CZ20014271A3 - 4-fenylpyrimidinové deriváty - Google Patents

4-fenylpyrimidinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20014271A3
CZ20014271A3 CZ20014271A CZ20014271A CZ20014271A3 CZ 20014271 A3 CZ20014271 A3 CZ 20014271A3 CZ 20014271 A CZ20014271 A CZ 20014271A CZ 20014271 A CZ20014271 A CZ 20014271A CZ 20014271 A3 CZ20014271 A3 CZ 20014271A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxylic acid
methyl
pyrimidine
bistrifluoromethylbenzyl
methylamide
Prior art date
Application number
CZ20014271A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Boes
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Patrick Schnider
Heinz Stadler
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20014271A3 publication Critical patent/CZ20014271A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

4-Fenylpyrimidinové deriváty
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce
kde
R1 je vodík nebo halogen;
R2 je vodík, halogen, nižší alkyl nebo nižší alkoxy;
R a R1 mohou mohou být společné se dvěma atomy uhlíku v kruhu -CH=CH-CH=CH-;
R3 je halogen, trifluormethyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxy; R4/R4 jsou navzájem nezávisle vodík nebo nižší alkyl;
R5 je nižší alkyl, nižší alkoxy, amino, fenyl, hydroxy-nižší alkyl, kyano-nižší alkyl, karbamoyl-nižší alkyl, pyridyl, pyrimidinyl, - (CH2) n-piperazinyl, který je případně substituován jednou nebo více alkylovými skupinami nebo skupinami hydroxy-nižší alkyl, -(CH2) n-morfolinyl,
- (CH2) n-piperidinyl, - (CH2) n+i-imidazolyl, nižší alkylsulf anyl, nižší alkylsulfonyl, benzylamino, -NH- (CH2) n+1-imidazolyl, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfonyl, benzylamino,
-NH- (CH2)n+1-N(R4) 2, - (CH2)n+1-N(R4)2, -O- (CH2) n+i-morf olinyl,
-0-(CH2) η+1-piperidinyl nebo —0—(CH2)n+i— N(R4 ')2, kde R4 je vodík nebo nižší alkyl; a n je 0 až 2; a je ~C (O)N(R4) - nebo -N (R4 ) C (O)-;
X a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se vyznačují cennými farmaceutickými vlastnostmi. S překvapením bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou cenné antagonísty receptoru neurokininu 1 (NK-1, substance P). Substance P je v přírodě se vyskytující undekapeptid patřící do tachykininové rodiny peptidů, které se tak nazývají vzhledem k jejich okamžitému kontraktilnímu působení na extravaskulární tkáně hladkých svalů. Receptor pro substanci P je členem superrodiny G protein-kopulovaných receptorů.
Neuropeptidový receptor pro substanci P (NK-1) je široce distribuován po celém nervovém systému savce (zejména mozku a spinálních nervových uzlinách), cirkulačním systému a periferních tkáních (zejména duodenumu a jejunumu) a jsou zahrnuty v regulaci řady rozmanitých biologických postupů. Centrální a periferní působení savčí tachykininové substance P je spojováno z řadou zánětlivých stavů, zahrnujících migrénu, revmatickou artritidu, astma a zánětlivou nemoc tlustého střeva a rovněž při vyvolání emetického reflexu a modulaci chorob centrálního nervového systému (CNS) jako je
Parkinsonova choroba (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), úzkost (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) a deprese (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Přehled o užitečnosti antagonistů tachykininového receptoru při bolesti, bolesti hlavy, zejména migrény, Alzheimrovy choroby, násobné skleróze, zmírnění v důsledku vynechání morfinu, kardiovaskulárních změnách, edemu, jako je edem způsobený tepelným poraněním, chronických zánětlivých nemocech, jako je revmatická artritida, astmatická nebo bronchiální hyperaktivita a ostatních respiračních nemocech, zahrnujících alergickou rinitidu, zánětlivé nemoci střeva, zahrnující ulcerativní kolitidu a Crohnovu nemoc, poranění oka • · ·· ·· «· ·· • · · · · · · · · ·· · • · · · ··· « • · ··· ··· ··· ··· ·· ···· ·· ···* a oční záněty je uveden v „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists, J. Auton. Pharmacol. 13, 23-93, 1993.
Dále, antagonisty receptoru neurokininu 1 jsou vyvíjeny pro léčbu řady fyziologických chorob spojených s přebytkem nebo nerovnováhou tachykininu, zejména substance P. Příklady stavů, kde je substance P implikována zahrnují choroby centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese a psychóza (WO 95/16679, WO 95/18124 a WO 95/23798).
Antagonisty receptoru neurokininu-1 jsou dále užitečné pro léčbu kinetózy a pro léčbu vyvolanou zvracením.
Dále, v The New England Journal of Medicine, díl 340, č. 3 190-195, 1999 je popsána redukce zvracení způsobená cisplatinou, selektivním antagonistem receptoru neurokininu-1.
Dále US patent 5 972 938 popisuje způsob léčby psychoimunologické nebo psychosomatické choroby podáním tachykininového receptoru, jako je antagosnist receptoru NK-1.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, příprava shora uvedených sloučenin, léčiva, která je obsahují a jejich příprava a rovněž použití shora uvedených sloučenin při regulaci nebo prevenci chorob, zejména chorob uváděných shora nebo pro přípravu odpovídajících léčiv.
Nejvýhodnější indikace v souladu s předkládaným vynálezem jsou ty indikace, které zahrnují choroby centrálního nervového systému, například léčbu nebo prevenci určitých depresivních chorob nebo zvracení, kdy se podají antagonisty receptoru NK-1. Hlavní depresivní epizoda je definována jako perioda alespoň dvou týdnů, během které trvá většinu dne nebo téměř
• · celý den depresivní nálada nebo ztráta jakéhokoliv zájmu nebo téměř všech aktivit.
Pro obecné termíny použité v předkládaném popisu platí následující definice, bez ohledu zda se výrazy používají samotné nebo v kombinaci.
Jak se zde používá, výraz „nižší alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyi, n-butyl, i-butyl, terc-butyl apod. Výhodné alkylové skupiny jsou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz „nižší alkoxy označuje skupinu, kde alkylové zbytky jsou definovány shora a které jsou vázány přes atom kyslíku.
Výraz „halogen označuje chlor, jod, fluor a brom.
Výraz „farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová apod.
Příklady výhodných sloučenin jsou sloučeniny, ve kterých X je -C(O)N(R4 )-, kde R4 je methyl a R5 je piperazinyl, případně substituovaný jednou nebo více methylovými skupinami, například následující sloučeniny:
(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl ) -2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové,
9 9 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • »9 · · · * • · · · 9 · 9 ·
999 ·«· ·· 9999 99 ···· (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-4-(2-bromfenyl)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-piperazin-1-yl-pyrimidin-5-karboxylové;
(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-4- (2-chlorfenyl)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-piperazin-1-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(4-methylpiperazin- 1-yl) -4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-piperazin-1-yl-4-0-tolylpyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-(2-methoxyfenyl)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl) -2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-(2-fluorfenyl)pyrimidin-5-karboxylové, « · (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-naftalen-l-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-naftalen-l-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-naftalen-l-y1-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4- fluor fenyl) -2- (4-methylpiperazin-l-yl) pyrimi din-5-karbox.ylové a
(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-karboxylové
Dále se preferuji sloučeniny, ve kterých X je -C (0) N (R4)kde R4'' je methyl a R5 je morfolinyl nebo -O(CH2)2- je morfolinyl.
Mezi takové sloučeniny patři:
(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl) -2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3, 5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)pyrimidin-5-karboxylové,
• * ♦· 44 4· • ·· * * ♦ · · * · 4 4 4 · • ♦ · 4 4 4 4 4 • * 4 4 4 · • · ···· · -· 4444 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-karboxylove, (3,5-bistrífluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-morfolin-4-yl-4-naftalen-l-yl-pyrimidin-5-karboxylové a (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-karboxylové
Dále se preferuji sloučeniny, ve kterých X je -C(O)N(R4 )-,
R4 je methyl a R5 je -NH (CH2) 2N (CH3) 2, -0 (CH2) 2N (CH3) 2 nebo
-0 (CH2) 3N (CH3) 2, například následující sloučeniny:
(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-dimethylaminoethylamino)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-dimethylaminoethoxy)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(3-dimethylaminopropoxy)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(2-dimethylaminoethoxy) -4~o-tolylpyrimidin-5-karboxylové nebo (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(3-dimethylaminopropoxy ) -4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové.
Výhodné jsou dále sloučeniny, kde X je -N(R4 )C(0)-, R4 je methyl a R5 je morfolinyl nebo piperazinyl, případně substituovaný nižším alkylem, například následující sloučeniny:
2- (3,5-bistrifluormethylfenyl) -N-methyl-N-[2- (4-methylpiperazin-l-yl) -4-o-tolylpyrimidin-5-yl]izobutyramid a
2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)izobutyramid a
Předkládané sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit metodami známými ve stavu techniky, například postupy popsanými dále, které zahrnují
·· ··
a) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce
(R3)n
1-1 kde R, R1-R5 a n mají význam uvedený shora, nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce ·· ·· ·· ·· * ** 1 « * « 9 « · ♦ · · ·
• · · 9 9 4
4 9 119 11 9 119
se sloučeninou obecného vzorce
V za získání sloučeniny obecného vzorce
kde R1-R5 a n mají význam uvedený shora, nebo
c) modifikaci jednoho nebo více substituentů R1 až R5 v rámci definic uvedených shora, a je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Podle postupu varinty a) se ke směsi sloučeniny obecného vzorce II, například methyl-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyrimidin-3-yl]aminu a sloučeniny III, například 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-2-methylpropionylchloridu v dichlormethanu se přidá DIPEA (N-ethyldiizopropylamin) a
• · · • · ·♦·· ·· ·· • · 9
směs se míchá při teplotě mezi 35 až 40 °. Žádaná sloučenina obecného vzorce 1-1 se získá po čištění v dobrých výsledcích.
Postup varianty b) popisuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce 1-2. Reakce se provede konvenčním způsobem, například v rozpouštědle, jako je dichlormethan v přítomnosti triethylaminu, EDCI (hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu) a HOBT (1-hydroxybenzotriazol). Směs se zahřívá 12 hodin při teplotě 20 °.
Tvorba soli se provádí při teplotě místnosti podle způsobů, které jsou odborníkům známé. Přicházejí v úvahu nejen anorganické kyseliny, ale i organické kyseliny. Hydrochlorídy, hydrobromidy, sírany, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod. jsou příklady takových solí.
Následující schémata 1 až 6 popisují postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I podrobněji. Výchozí materiály vzorce V, VIII, X, XIV a XVIII jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit metodami známými ve stavu techniky.
Ve schématech se použijí následující zkratky:
THF tetrahydrofuran
DIPEA N-ethyldiizopropylamin
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
EDCI hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-Ν'et hylkarbodiimidu m-CPBA m-chlorperbenzoová kyselina
DPPA difenylfosforylazid
DMF dimethylformamid
NEt3 triethylamin ·· ·· Φ· ·· • » * « · ·
Schéma 1
Substituenty mají význam uvedený shora.
Schéma 2
Y - halogen R4 = nižší alkyl
Substituenty mají význam uvedený shora.
•fc fcfc ·· ·· • · · fc ♦ fc fc • · · · · fcfc fcfcfc fcfc «* fcfc fcfc ··«·
R' je alkyl a Y je halogen. A je aminoskupina, jako je -N(R4)2, piperazinyl, morfolinyl, piperidinyl nebo imidazolyl.
Zbývající substituenty mají význam uvedený shora.
Schéma 4
Definice substituentů je uvedena shora ·· ·· • » · .
• · · ·· ·« * ·» « • » ♦ • · · »· ·*·· • · · ·· ····
Schéma 5
Tento 2, str.
typ reakce je popsán v Bioorg 437-444, 1997.
& Med. Chem., díl 5,
R1-R4 a n mají význam uvedený shora, B je nižší alkoxy,
-0-(CH2) n+iN (R4) 2, -0-(CH2) n+i-morfolinyl nebo -O-(CH2)n+ipiperidinyl a Az je aminoskupina, jako je -N(R4)2, piperazinyl, případně substituovaný, morfolinyl, piperidinyl, imidazolyl, benzylamin nebo -NH-(CH2) n+iN (R4) 2 .
• · ♦· 44 ·· ··
4« ·· · · 4 4 * « 4 · • 4 4 · 4 4 4 4 « 4 4 4 4 4 4 4 » 4
1-16
R1-R4 a n mají význam uvedený shora, B je nižší alkoxy,
-0- (CH2) n+iN (R4) 2/ -0- (CH2) n+i-morfolinyl nebo
-0-(CH2)n+i-piperidinyl a A' je aminoskupina, jako je -N(R4)2, piperazinyl, případně substituovaný, morfolinyl, piperidinyl, imidazolyl, benzylamin nebo -NH- (CH2) n+iN (R4) 2 · ·· ·· > Φ Φ 1 ·· ···· ·· 99
Φ Φ Φ Φ • · ·
Φ Φ Φ
Φ Φ 9
Φ· 9999
Jak bylo uvedeno dříve, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisty receptoru neurokininu 1 (NK-1, substance P).
Sloučeniny byly zkoumány podle postupů uvedených dále.
Afinita testovaných sloučenin k receptoru NK1 se hodnotila pro lidské receptory NK1 v CHO buňkách infikovaných lidským receptorem NK1 (za použití Semliki-ho virového expresního systému) a radioznačeným s [3H] substancí P (finální koncentrace 0,6 nM). Vazebná zkouška se prováděla v pufru HEPES (50 mM, pH 7,4) obsahující BSA (0,04 %), leupeptin (8 μς/ιηΐ) , MnCl2 (3 mM) a fosforamidon (2 μΜ). Vazebné zkoušky se skládaly z 250 μΐ membránové suspenze (l,25xl05 buněk/zkumavku), 0,125 μΐ pufrového vytěsňovacího činidla a 125 μΐ [3H] substance P.
Křivky byly určeny alespoň sedmi koncentracemi pro každou sloučeninu. Zkumavky se inkubovaly 60 minut při teplotě místnosti a potom se obsah zkumavek rychle filtroval za vakua přes GF/C filtry předem namočené po dobu 60 minut v PEI (0,3 %) s 2x2 ml promytím pufrem HEPES (50 mM, pH 7,4).
Radioaktivita, která zůstala na filtru se měřila scintilačním . čítačem. Všechny zkoušky se prováděly triplicitně v alespoň 2 oddělených pokusech.
Afinita k receptoru NK-1 udávaná jako pKi je u vhodných sloučenin v rozsahu 8,00 až 9,20. Příklady takových sloučenin jsou následující:
(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid 4-(2-chlorfenyl)- 2-(2-dimethylaminoethoxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny 8,45
• · 4
4 4
4444
(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid 4-(2-chlorfenyl)- 2-(3-dimethylaminoethoxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny 8,11
(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid 4-(2-chlorfenyl)- 2-(3-dimethylaminopropoxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny 8,76
(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid 4-(4-fluor-2- methylfenyl)-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny 9, 14
(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2-(4- methylpiperazin-l-yl)-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5- karboxylové kyseliny 8,54
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli se mohou použít ve formě léčiv, například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání může být také rektální, například ve formě čípků nebo parenterální, ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty pro přípravu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí. Jako takové excipienty pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle se může použít laktóza, kukuřičný škrob a jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli atd.
Vhodné excipienty pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.
• fc • fc • fc fcfc • fcfcfcfc • fcfc fc • fcfc · • fcfc fc fcfc fcfcfcfc
Vhodné excipienty pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza atd.
Vhodné excipienty pro injekční voda, alkoholy, polyoly, glycerol, roztoky jsou například rostlinné oleje atd.
Vhodné excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.
Dále, farmaceutické prostředky mohou obsahovat konzervační činidla, solubilizéry, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromáty, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskující činidla nebo antioxidanty. Mohou dále obsahovat i jiné terapeuticky cenné substance.
Dávka se může podávat v širokých mezích, bude závislá na individuálních požadavcích v každém případě. Obecně v případě orálního podání činí vhodná denní dávka okolo 10 až 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I, ačkoliv v nezbytném případě může být podána i vyšší dávka.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Všechny teploty se udávají ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-methyl-4- fenylpyrimídin-5-karboxylové *
9 9 • >99
9 9
9··φ
9 * 9
9999
a) 3,5-Bistrifluormethylbenzylamid kyseliny 2-methyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,50 g (2,33 mmol) kyseliny 2-methyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové, 0,65 ml (4,47 mmol) triethylaminu, 0,44 g (2,33 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,44 g (2,33 mmol) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu ve 40 ml CH2C12 se přidá 0,68 g (2,8 mmol) 3,5-bistrifluormethylbenzylaminu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Reakční směs se zředí 20 ml CH2C12< promyje se 50 ml 0,5N HCl a 50 ml H20. Vodné vrstvy se zpětně extrahují 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), filtrují a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát) a tak se získá 0,80 g (78 %) 3, 5-bistrifluormethylbenzylamidu kyseliny 2-methyl-4fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 188,5 až 189,5 °.
b) (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyselin 2-methyl 4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,67 g (1,52 mmol) 3,5-bistrifluormethylbenzylamidu kyseliny methyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové v 10 ml N,N-dimethylf ormamidu se přidá 0,08 g (1,98 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) a reakční směs se 1 hodinu míchá. Po přidání 0,15 ml (2,4 mmol) methyljodidu při 0 0 se reakční směs 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi 50 ml H2O, 50 ml solanky a 50 ml CH2C12. Fáze se oddělí, vodná vrstva se dvakrát promyje 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/hexan 4:1) a tak se získá 0,50 g (72 %) (3,5-bistrif luormethylbenzyl ) methylamidu kyseliny 2-methyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (El) :
453 (M+) .
·* fcfc • fcfc · • · · • · fc • fcfc • fc fcfcfcfc • fc fcfc • fcfc fc • · · • fcfc · • fcfc • fc fcfcfcfc
Příklad 2 (3,5-Dichlorbenzyl)methylamid kyseliny 2-methyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým k tomu, který je popsán v příkladu 1 a) se z kyseliny 2-methyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové a 3,5dichlorbenzylaminu získá 3,5-dichlorbenzylamid kyseliny 2methyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové, t.t. 194 až 195 °, který methyluje tak jak je uvedeno v příkladu 1 b) a tak se získá (3,5-dichlorbenzyl)methylamid kyseliny 2-methyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (El) :
385 (M+) .
Příklad 3 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl) -2-methylpyrimidin-5-karboxylově
a) Ethylester kyseliny 2-(2-brombenzoyl)-3-dimethylaminoakrylové
K roztoku 25,9 g (95,5 mmol) ethylesteru kyseliny 3-(2-bromfenyl ) -3-oxopropionové v 200 ml toluenu se po dobu jedné hodiny přidává 18,21 g (152 mmol) N,N-dimethylformamiddimethylacetlu rozpuštěného ve 100 ml toluenu. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při 100 °. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1) a tak se získá 25 g (80 %) ethylesteru kyseliny 2-(2-brombenzoyl)-3-dimethylaminoakrylové jako světle hnědá pevná látka.
b) Ethylester kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylpyrimidin-5-karboxylové • v ·· • » · · • · fl • · fl fl c · · • er fl·»· • fc »· • · · · • · · fc · · · ··· ·· ·*··
K čerstvě připravenému roztoku sodiumethanolátu (připravenému z 0,77 g (33,7 mmol) Na ve 100 ml ethanolu) se přidá 3,18 g (33,7 mmol) acetamidinhydrochloridu. Po 10 minutách se přidá roztok 10,0 g (30,6 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(2-brombenzoyl)-3-dimethylaminoakrylové ve 120 ml ethanolu a reakční směs se 16 hodin zahřívá při 80 °. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozdělí mezi 100 ml H20 a 100 mml CH2C12. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 100 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1) a tak se získá 8,3 g (84 %) ethylesteru kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylpyrimidin-5-karboxylové ve formě hnědého oleje.
c) Kyselina 4-(2-bromfenyl)-2-methylpyrimidin-5-karboxylová
K roztoku 8,3 g (25,8 mmol) ethylesteru kyseliny 4-(2-bromfenyl ) -2-methylpyrimidin-5-karboxylové v 10 ml ethanolu se přidá 1,55 g (38,6 mmol) NaOH ve 20 ml H20. Po jednohodinovém míchání se reakční směs promyje 100 ml diethyletheru. pH vodné fáze se 25% HC1 upraví na 1 a poté se dvakrát extrahuje 200 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSOj , filtrují se a odpaří se a tak se získá 7,0 g (92 %) kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bledě žluté pěny.
d) (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,5 g (1,71 mmol) kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylpyrimidin-5-karboxylové, 0,47 ml (3,41 mmol) triethylaminu,
0,26 g (1,71 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,32 g (1,71 mmol) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu ve 40 ml CH2C12 se přidá 0,52 g (2,0 mmol) (3,5-bistrifluor21
methylbenzyl)methylaminu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Reakční směs se zředí 20 ml CH2C12, promyje se 50 ml 0,5N HCI a 50 ml H2O. Vodné vrstvy se zpětně extrahují 50 ml CH2C12.
Spojené organické vrstvy se suší (MgSOj, filtrují a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografii (SiO2, ethylacetát) a tak se získá 0,7 g (77 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 121,5 až 122,5 °.
Příklad 4
3,5-Bistrifluormethylbenzylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,5 g (1,71 mmol) kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylpyrimidin-5-karboxylové, 0,47 ml (3,41 mmol) triethylaminu, 0,26 g (1,71 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,32 g (1,71 mmol) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu ve 40 ml CH2C12 se přidá 0,49 g (2,05 mmol) 3,5-bistrifluormethylbenzylaminu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Reakční směs se zředí 20 ml CH2C12, promyje se 50 ml 0,5N HCI a 50 ml H2O. Vodné vrstvy se zpětně extrahují 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografii (SiO2, CH2Cl2/MeOH) a tak se získá 0,4 g (45 %) 3,5-bistrifluormethylbenzylamidu kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 137,5 až 138,5
Příklad 5 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2,4-difenylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 1 a) se z kyseliny 2,4-difenylpyrimidin-5-karboxylové a 3,5-bistrif luorm.ethylbenzylaminu získá 3,5-bistrifluormethylbenzylamid kyseliny 2,4-difenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. > 220 °, který se methyluje tak jak je to popsáno v příkladu 1 b) a tak se získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2,4-difenylpyrimidin-5karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 516,2 (M+H+) .
Příklad 6 (3,5-Dichlorbenzyl)methylamid kyseliny 2,4-difenylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 1 a) se z kyseliny 2,4-difenylpyrimidin-5-karboxylové a 3,5-dichlorbenzylaminu získá 3,5-bischlorbenzylamid kyseliny 2,4-difenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. > 220 °, která se methyluje tak jak je to popsáno v příkladu 1 b) a tak se získá (3,5-dichlorbenzyl)methylamid kyseliny 2,4-difenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP) : 448 (M+H+) .
Příklad 7 (3,5-Dichlorbenzyl)methylamid kyseliny 4-fenyl-2-propylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 1 a) se z kyseliny 4-fenyl-2-propylpyrimidin-5-karboxylové a 3,5-dichlorbenzylaminu získá 3,5-dichlorbenzylamid kyseliny 4-fenyl'2-propylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 183 °, který se methyluje tak jak je to popsáno v příkladu 1 b a tak se získá (3,5-dichlorbenzyl)methylamid kyseliny
4-fenyl-2-propylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (El) : 413 (M+) .
Kyselina 4-fenyl-2-propylpyrimidin-5-karboxylová použitá jako výchozí substance se získá následovně:
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 3 b) vycházeje z ethylesteru kyseliny 2-benzoyl-3-dimethylaminoakrylové a hydrochloridu butyramidinu, a následnou hydrolýzou, která je popsána v příkladu 3 c) se získá kyselina 4-fenyl-2-propylpyrimidin-5-karboxylová.
Příklad 8 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-fenyl-2-propylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 1 a) se z kyseliny 4-fenyl-2-propylpyrimidin-5-karboxylové a 3,5-bistrifluormethylbenzylaminu získá 3,5-bistrifluormethylbenzylamid kyseliny 4-fenyl-2-propylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 194 0 až 195 °, která se methyluje tak jak je to popsáno v příkladu 1 b) a tak se získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-fenyl-2-propylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP) : 482,3 (M+H+) .
Příklad 9 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-fenyl-2-pyridin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 3 d) se z kyseliny 4-fenyl-2-pyridin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové a • φ ··· ί> · · ··· ··· ©· ···· ·· ···· (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-fenyl-2-pyridin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, t.t. 143 ° až 144 °.
Kyselina 4-fenyl-2-pyridin-4-ylpyrimidin-5-karboxylová, která se používá jako výchozí substance, se získá následovně:
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 3 b) vycházeje z ethylesteru kyseliny 2-benzoyl-3dimethylaminoakrylové a hydrochloridu isonikotinamidinu, a následnou hydrolýzou, která je popsána v příkladu 3 c) se získá kyselina 4-fenyl-2-pyridin-4-ylpyrimidin-5-karboxylová.
Příklad 10 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-fenyl[2,2 ]bipyrimidinyl-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 3 d) se z kyseliny 4-fenyl-[2,2 ']bipyrimidinyl-5-karboxylové a (3,5— -bistrifluormethylbenzyl)methylaminu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-fenyl-[2,2 'Jbipyrimidinyl-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 172 ° až 173 °.
Kyselina 4-fenyl-[2,2 ']bipyrimidinyl-5-karboxylová, která se používá jako výchozí substance, se získá následnovně:
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 3 b) vycházeje z ethylesteru kyseliny 2-benzoyl-3-dimethylaminoakrylové a hydrochloridu pyrimidin-2-karboxamidinu, a následnou hydrolýzou, která je popsána v příkladu 3c), se získá kyselina 4-fenyl-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylová.
Příklad 11
3.5- Bistrifluormethylbenzylamid kyseliny 2-methyl-4-naftalen-1-ylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 1 a) se z kyseliny 2-methyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové a
3.5- bis(trifluormethyl)benzylaminu získá 3,5-bistrifluormethylbenzylamid kyseliny 2-methyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5karboxylové ve formě bezbarvého oleje, t.t. 146,7 0 až 146,9 °. Kyselina 2-methyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylová, která se použije jako výchozí substance, se získá následovně:
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 3 a) - 3 c) vycházeje z ethylesteru kyseliny 3-naftalen-l-yl-3-oxopropionové a N,N-dimethylformamiddimethylacetalu a získá se kyselina 2-methyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylová.
Příklad 12 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-methyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 1 b) se z 3,5-bistrifluormethylbenzylamidu kyseliny 2-methyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové a methyljodidu získá (3,5-bistrif luormethylbenzyl) methylamid kyseliny 2-methyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 164,9 0 až 165,2 °.
Příklad 13 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-methylpyrimidin-5-karboxylové β 4 4 9 99 ·· ·· • 4« 4 · · 9 ···« • · 999 ··· ·4· 444 44 4 999 94 «···
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 3 d) se z kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-methylpyrimidin-5-karboxylové a (3,5-bistrifluormethyibenzyl)methylaminu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-methylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 140 0 až 141 °.
Kyselina 4-(2-methoxyfenyl)-2~methylpyrimidin-5-karboxylová, která se použije jako výchozí substance, se získá následovně:
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 3 a) - 3 c) vycházeje z ethylesteru kyseliny 3-(2-methoxyfenyl)-3-oxopropionové a N,N-dimethylformamiddimethylacetalu se získá kyselina 4-(2-methoxyfenyl)-2-methylpyrimidin-5-karboxylová.
Příklad 14 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-methylsulf anyl-4-f enylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 3 g (12,18 mmol) kyseliny 2-methylsulfanyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové, 3,32 ml (24,36 mmol) triethylaminu, 1,84 g (12,18 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 2,33 g (12,81 mmol) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu ve 170 ml CH2CI2 se přidá 3,76 g (14,62 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu. Reakční směs se 16 hodin míchá. Reakční směs se zředí 100 ml CH2C12/· promyje se 100 ml 0,5N HC1 a 100 ml H2O. Vodné vrstvy se zpětně extrahují 100 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografii (SiO2, CH2Cl2/ethylacetát) a tak se získá 4,15 g (67 %) (3,5bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfanyl» · * · ·» * · • » · · · · · ·
-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 119,1 až 119,8 °.
Příklad 15 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-methylsulfonyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 4,15 g (85,5 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfanyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve 170 ml CH2C12 se přidá 5,27 g (21,4 mmol) kyseliny 3-chlorperbenzoové (70 %) při 5 0 a reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po přidání 150 ml nasyceného roztoku NaHCCb se vrstvy oddělí, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCCb, suší se (Na2SO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/methanol 40:1) a tak se získá 4,20 g (95 %) (3,5bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, MS (El) : 517 (M+) .
Příklad 16 (3,5-Bístrífluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,5 g (0,97 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové v 10 ml dioxanu se přidá 0,27 ml (2,42 mmol) 1-methylpiperazinu. Reakční směs se 16 hodin míchá. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml H2O. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12/ spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/methanol 9:1) a tak se fc fc · · ·· fcfc ·· fcfc fcfc fc fc· · * ·· « • fc fcfc fcfcfc · « fc·»· fcfcfcfc · • fc fcfcfc fcfcfc •fcfc fcfcfc ·» ···· fcfc fcfc·· získá 0,4 g (77 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP) : 538,3 (M+H+) .
Příklad 17 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-benzylamino-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,4 g (0,77 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové v 10 ml dioxanu se přidá 0,21 ml (1,923 mmol) benzylaminu. Reakční směs se 16 hodin míchá. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml H2O.
Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/methanol 40:1) a tak se získá 0,2 g (47 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-benzylamino-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, 117,2 až 118,1 °.
Příklad 18 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-morfolin-4-yl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,4 g (0,77 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové v 10 ml dioxanu se přidá 0,17 ml (1,93 mmol) morfolinu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml H2O.
Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší (MgSOJ, filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/methanol 40:1) a tak se získá 0,21 g (52 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-morfolin-4-yl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, 168,1 až 168,4 °.
Příklad 19 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-fenyl-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,5 g (0,96 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové v 10 ml dioxanu se přidá 0,208 g (2,15 mmol) piperazinu. Reakční směs se 16 hodin míchá. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml H2O. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší (MgSOJ , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografii (SiO2, směs CH2Cl2/methanol 40:1) a tak se získá 0,42 g (83 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-fenyl-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 524,1 (M+H+) .
Příklad 20 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,5 g (0,96 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové v 10 ml dioxanu se přidá 0,276 g (2,15 mmol) cis-2,6-dimethylpiperazinu. Reakční směs se 16 hodin míchá. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml H2O. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografii (SiO2, směs CH2Cl2/methanol • · · · · · 44 4 · • · · · 4 · 4 4 4 «4 ·
4 · · 4 4 4 » • · »4« 444 • 44 444 44 4··4 ·· «444
40:1) a tak se získá 0,51 g (96 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl) methylamidu kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 552,1 (M+H+) .
Příklad 21 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(2-dimethylaminoethylamino)-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,4 g (0,77 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové v 10 ml dioxanu se přidá 0,211 ml (1,93 mmol) 2-dimethylaminoethylaminu. Reakční směs se 16 hodin míchá. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml H20. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografii (SiO2, směs CH2Cl2/methanol/NH4OH 140:10:1) a tak se získá 0,22 g (54 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl ) methylamidu kyseliny 2-(2-dimethylaminoethylamino)-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 109,5 až 110,3 °.
Příklad 22 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-fenyl-2-piperidin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,5 g (0,96 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové v 10 ml dioxanu se přidá 0,183 g (2,15 mmol) piperidinů. Reakční směs se 16 hodin míchá. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml H2O. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické • · ·« · · · · *· k · « · 4 9 9 9 4 » · · • 9 9 9 · 9 9 9
9 · 9 · 9 9 9 9 9
9 9 9 · 9 9 9
999 999 99 9999 99 999· vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/ethylacetát 20:1) a tak se získá 0,48 g (95 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-fenyl-2-piperidin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové ve formě voskové bledě žluté pevné látky, MS (ISP):
523,2 (M+H+) .
Příklad 23 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-[4-(2-hydroxyethyl ) piperazin-l-yl]-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,5 g (0,96 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-fenylpyrimidin-5karboxylové v 10 ml dioxanu se přidá 0,28 g (2,15 mmol) N-(2-hydroxyethyl)piperazinu. Reakční směs se 16 hodin míchá. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml H20. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/MeOH 6:1) a tak se získá 0,43 g (78 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě voskové bledě žluté pevné látky, MS (ISP): 568,2 (M+H+) .
Příklad 24 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(2-morfolin-4-ylethoxy)-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,5 g (0,96 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve 20 ml acetonitrilu se přidá 0,15 g (1,16 mmol) N(2-hydroxyethyl)morfolinu a 1,57 g (4,83 mmol) Cs2CO3. Reakční • · ·» ·· ·· *· • · 4 4 · « · * 4 4 4 4
9 4 4 4 4 4 4 · 4449 9494 4
44449494
444 444 44 4444 44 4444 směs se 16 hodin míchá. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2CI2 a 50 ml H2O. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/MeOH 40:1) a tak se získá 0,39 g (68 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-(2-morfolin-4-ylethoxy)-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bledě žlutého oleje, MS (ISP): 569, 2 (M+H+) .
Příklad 25 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-fenyl-2-(2-piperidin-l-ylethoxy)pyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,5 g (0,96 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve 20 ml acetonitrilu se přidá 0,15 g (1,16 mmol)
N-(2-hydroxyethyl)piperidinu a 1,57 g (4,83 mmol) Cs2CO3. Reakční směs se 16 hodin míchá. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml H2O. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, směs CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200:10:1) a tak se získá 0,47 g (85 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-fenyl-2-(2-piperidin-l-ylethoxy)pyrimidin-5-karboxylové ve formě bledě žlutého oleje, MS (ISP): 567,2 (M+H+) .
Příklad 26 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(2dimethylaminoethoxy)-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové • 9
• 9 99
9 9
9« 9999
Κ roztoku 0,5 g (0,96 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve 20 ml acetonitrilu se přidá 0,10 g (1,16 mmol) 2-dimethylaminoethanolu a 1,57 g (4,83 mmol) CS2CO3. Reakční směs se 16 hodin míchá. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml H2O. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12/ spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografii (SiO2, směs CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) a tak se získá 0,43 g (82 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-(2-dimethylaminoethoxy)-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bledě žlutého oleje, MS (ISP) : 527,2 (M+H+) .
Příklad 27 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(3-dimethylaminopropoxy)-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,5 g (0,96 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve 20 ml acetonitrilu se přidá 0,14 ml (1,16 mmol) 2-dimethylaminopropanolu a 1,57 g (4,83 mmol) Cs2CO3. Reakční směs se 16 hodin míchá. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml H2O. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografii (SiO2, směs CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) a tak se získá 0,50 g (95 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-(3-dimethylaminopropoxy)-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bledě žlutého oleje, MS (ISP): 541,2 (M+H+) .
Příklad 28 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-methoxy-434
ΦΦ φφ φφ • φ · · • φφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφ φφφφ · φ «φφφ
-fenylpyrimidin-5-karboxylové
Κ suspenzi 0,4 g (0,77 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl) methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové v 10 ml methanolu se přidá 0,10 g (1,93 mmol) sodiummethanolátu (95 %). Reakční směs se 16 hodin míchá. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2CI2 a 50 ml H2O. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2CI2, spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/MeOH 40:1) a tak se získá 0,23 g (63 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methoxy-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 101,2 až 102 °.
Příklad 29 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-karbamoylmethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 3 d) se z kyseliny 2-karbamoylmethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové a (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu získá (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)methylamid kyseliny 2-karbamoylmethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 161 0 až 163 °. Kyselina 2-karbamoylmethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylová, která se používá jako výchozí substance se získá následovně:
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 3 b) vycházeje z ethylesteru kyseliny 2-benzoyl-3-dimethylaminoakrylové a hydrochloridu malonamidinu a následnou hydrolýzou, která je popsána v příkladu 3 c) se získá kyselina 2-karbamoylmethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylová.
·· 99 ··
• 9 · 9 9 9
9999 99 9999
Příklad 30 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-kyanmethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,50 g (1,01 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-karbamoylmethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové a 0,17 ml pyridinu v 10 ml dioxanu se přidá 0,15 ml (1,06 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctovcé a výsledná reakční směs se míchá 1 hodinu při 50 °. Reakční směs se vlije na směs led/H2O a třikrát se extrahuje 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSOJ , filtrují a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/MeOH 30:1) a tak se získá 0,25 g (51 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-kyanmethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 114 až 116 °.
Příklad 31 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-hydroxymethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 3 d) se z kyseliny 2-hydroxymethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové a (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-hydroxymethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (El) :
469 (M+) .
Kyselina 2-hydroxymethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylová, která se používá jako výchozí materiál, se získá následovně:
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 3 b) vycházeje z ethylesteru kyseliny 2-benzoyl-3-dimethylaminoakrylové a hydrochloridu 2-hydroxyacetamidinu a následným ·· ·· • 9 9 9 • · fc • fc fc· • fcfc · • · · zmýdelněním, které je popsáno v příkladu 3 c) se získá kyselina 2-hydroxymethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylová.
Příklad 32 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-dimethylaminomethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
a) 5-[ (3,5-Bistrifluormethylbenzyl) methylkarbamoyl]-4-fenylpyrimidin-2-ylmethylester kyseliny methansulfonové
K roztoku 2,64 g (5,62 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-hydroxymethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové a 1,17 ml (8,44 mmol) triethylaminu ve 30 ml CH2C12 se při 0 0 přidá 0,479 ml (6,19 mmol) methansulfonylchloridu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Reakční směs se vlije do nasyceného roztoku NaHCCb a třikrát se extrahuje 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), filtrují a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/ethylacetát 8:1) a tak se získá 2,30 g (74 %) 5-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) methyl karbamoyl]-4-f eny lpyrimidin-2-ylme thyl esteru kyseliny methansulfonové ve formě bezbarvého viskózního oleje, MS (ISP) : 548, 1 (M+H+) .
b) (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-dimethylaminomethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,40 g (0,73 mmol) 5-[ (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-4-fenylpyrimidin-2-ylmethylesteru kyseliny methansulfonové v 5 ml CH2C12 se přidá 1 ml 5,6M roztoku dimethylaminu v ethanolu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do H2O a třikrát se extrahuje 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší
00 ·· 00
0 0 0 0 0 0
0 0 0 ·
0 · 0 0 0
0 · 0 0
0000 0* 0000
0 0 (MgSO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/MeOH 20:1) a tak se získá
0,33 g (90 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-dimethylaminomethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 497,2 (M+H+) .
Příklad 33 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-morfolin-4-ylmethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,40 g (0,73 mmol) 5-[ (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methyl karbamoyl]-4-f enylpyrimidin-2-ylmethyle steru kyseliny methansulfonové v 5 ml CH2C12 se přidá 0, 095 ml (1,10 mmol) morfolinu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do H2O a třikrát se extrahuje 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/MeOH 10:1) a tak se získá 0,33 g (88 %) (3,5-bistrif luormethylbenzyl ) methylamidu kyseliny 2-morfolin-4-ylmethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bledě žluté voskové pevné látky, MS (ISP): 539, 3 (M+H+) .
Příklad 34 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,40 g (0,73 mmol) 5-[ (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-4-fenylpyrimidin-2-ylmethylesteru kyseliny methansulfonové v 5 ml CH2C12 se přidá 0,12 ml (1,1 mmol) Nmethylpiperazinu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se vlije do H2O a třikrát se extrahuje 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), filtrují a • φ odpaří se. Zbytek se čistí chromatografii (SiO2/ směs
CH2Cl2/MeOH 10:1) a tak se získá 0,31 g (77 %) (3,5-bistrif luormethylbenzyl ) methylamidu kyseliny 2-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bledě žluté voskové pevné látky, MS (ISP): 552,2 (M+H+) .
·« φ* φ · φ φ • φ φ φφφ • φ φ •Φ «φφφ φφ φφ « · φ φ φ φ · φφφ φ • · · φφ φφφφ
Příklad 35 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-fenyl-2-piperidin-l-ylmethylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,40 g (0,73 mmol) 5-[3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-4-f eny lpyr imidin-2-ylmethyl esteru kyseliny methansulfonové v 5 ml CH2C12 se přidá 0,11 ml (1,1 mmol) piperidinu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se vlije do H2O a třikrát se extrahuje 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografii (SiO2, směs CH2Cl2/MeOH 10:1) a tak se získá 0,32 g (81 %) (3,5-bistrif luormethylbenzyl) methylamidu kyseliny 4-fenyl-2-piperidin-l-ylmethylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bledě žluté voskové pevné látky, MS (ISP): 537,2 (M+H+) .
Příklad 36 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-imidazol-l-ylmethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové (
K roztoku 0,40 g (0,73 mmol) 5-[ (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-4-fenylpyrimidin-2-ylmethylesteru kyseliny methansulfonové a 0,04 g (0,80 mmol) ethanolátu sofného v 15 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,59 g (0,88 mmol) imidazolu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi H2O ·· ·ν • * » · φ » · • · * φφφ »· «»·Φ
Φ· ·«
Φ 9 * Φ • · Φ • Φ · • · · «Φ ΦΦΦΦ a CH2CI2. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje 50 ml CH2C12.
Spojené organické vrstvy se suší (MgSOJ, filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/MeOH 10:1) a tak se získá 0,24 g (63 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl) methylamidu kyseliny 2-imidazol-l-ylmethyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bledě žluté pevné látky, MS (ISP) : 520,2 (M+H+) .
Příklad 37 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové
a) Ethylester kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2 methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové
K suspenzi 3,81 g (46,54 mmol) octanu sodného a 6,47 g (23,27 mmol) síranu S-methylizothiomočoviny ve 100 ml N,N-dimethylformamidu se přidá roztok 6,90 g (21,15 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(2-brombenzoyl)-3-dimethylaminoakrylové ve 20 ml N,N-dimethylformamidu a výsledná reakční směs se 16 hodin míchá při 90 °. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 100 ml CH2C12 a 100 ml H2O. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 100 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSOJ , filtrují a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2C12) a tak se získá 5,20 g (69 %) ethylesteru kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bledě zeleného olej e.
b) Kyselina 4-(2-bromfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylová
K roztoku 5,10 g (14,4 mmol) ethylesteru kyseliny 4-(2-bromfenyl) -2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové v 10 ml ·
ethanolu se přidá 10 ml 2N roztoku NaOH. Po· jednohodinovém míchání se k žlutému roztoku přidá 50 H2O a 50 ml CH2C12. pH vodné fáze se 25% HCl upraví na 1, fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 200 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), filtrují a odpaří se a tak se získá 4,60 g (98 %) kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové ve formě ne zcela bílé pevné látky.
c) (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 2 g (6,15 mmol) kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové, 1,71 ml (12,3 mmol) triethylaminu, 0,94 g (6,15 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 1,17 g (6,15 mmol) N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu v 70 ml CH2C12 se přidá 1,63 g (6,34 mmol) (3,5bistrifluormethylbenzyl)methylamidu. Reakční směs se 16 hodin míchá. Reakční směs se zředí 50 ml CH2C12, promyje se 50 ml 0,5N HCl a 50 ml H2O. Vodné vrstvy se zpětně extrahují 75 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/MeOH 40:1) a tak se získají 3,0 g (86 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylsulf anylpyrimidin-5-karboxylové ve formě žluté pěny, MS (ISP): 566, 564 (M+H+) .
Příklad 38 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 15, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové a 3• 9 chlorperbenzoové kyseliny získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP): 598, 596 (M+H+) .
Příklad 39 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-amino-4-(2-bromfenyl)pyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 0,42 g (0,7 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové ve 30 ml N,N-dimethylformamidu se po dobu 10 minut přivádí proud NH3. Reakční roztok se 4 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 20 ml CH2C12 a 20 ml H2O. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 30 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSOJ , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) a tak se získá 0,29 g (77 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamídu kyseliny 2-amino-4-(2-bromfenyl)pyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP): 535, 1, 533, 1 (M+H+) .
Příklad 40 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl) -2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 16, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-bromfenyl) -2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a 1-methylpiperazinu získá (3, 5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin«9 9 ·
9999
-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP): 618,1, 616,1 (M+H+) , na který se obvyklým způsobem působí kyselinou fumarovou a tak se získá fumarát (3,5-bistrifluormethylbenzyl) methylamidu kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl ) pyrimidin-5-karboxylové (1:1), t.t. 179 až 180 °.
Příklad 41 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-4-(2-bromfenyl)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 20, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové a cis-2,6-dimethylpiperazinu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-4-(2-bromfenyl)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)pyrímidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP):
632,0, 630, 0 (M+H+) .
Příklad 42 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 19, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-bromfenyl) -2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a piperazinu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP): 603, 9, 601,9 (M+H+) .
Příklad 43 • · · · ·« ·· ·· • · · · · · · · · ·· · • · · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ···» (3, 5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 18, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a morfolinu se získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP) : 605, 603 (M+H+) .
Příklad 44 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 37 c) se z kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové a (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu získá(3,5bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-methylsulfanylpyrímidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny,
MS (El): 519 (M+) .
Kyselina 4-(2-chlorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylová, která se používá jako výchozí látka, se získá následovně:
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 37 a, b), se z ethylesteru kyseliny 2-(2-chlorbenzoyl)-3-dimethylaminoakrylové a síranu S-methylizothiomočoviny a následným zmýdelněním získá kyselina 4-(2-chlorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylová ve formě bílé pěny.
Příklad 45 • · · · · · · · • · · · · · · · 9 9 9 • · ·
9 9 99 9 9 9 9999 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 15, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové a 3chlorperbenzoové kyseliny získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl) methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP): 552, 0 (M+H+) .
Příklad 46 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl) -2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 16, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a 1-methylpiperazinu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP) : 572,1 (M+H+) , na který se obvyklým způsobem působí kyselinou fumarovou a tak se získá fumarát (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5karboxylové (1:1), t.t. 174,8 až 175,8 °.
Příklad 47 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-4-(2-chlorfenyl)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové • 49 · • 9 49
I «4 I •· «994
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 20, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a cis-2,6dimethylpiperazinu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-4-(2-chlorfenyl)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP) : 586, 1 (M+H+) ·
Příklad 48 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorf enyl) -2-piperazin.-l-ylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 19, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlorfenyl) -2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a piperazinu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP): 558,2 (M+H+) , na kterou se obvyklým způsobem působí kyselinou fumarovou a tak se získá fumarát (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlorfenyl)~2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové (1:1), t.t. 123 až 126 °.
Příklad 49 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid. kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 18, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a morfolinu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(246
-chlorfenyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové, jako bílá pěna, MS (ISP): 559, 1 (M+H+) .
Příklad 50 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-dimethylaminoethylamino)pyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 21, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlorfenyl) -2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a 2-dimethylaminoethylaminu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-dimethylaminoethylamino)pyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP): 560,2 (M+H+) .
Příklad 51 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-morfolin-4-ylethoxy)pyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 24, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlorfenyl ) -2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a N-(2-hydroxyethyl) morfolinu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-morfolin-4-ylethoxy)pyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP) : 603, 0 (M+H+) .
Příklad 52 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl) -2-(2-dimethylaminoethoxy)pyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 26, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlorfenyl) -2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a 2-dimethylaminoethanolu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-dimethylaminoethoxy)pyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 561,2 (M+H+) .
Příklad 53 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(3-dimethylaminopropoxy)pyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 27, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlorfenyl) -2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a 2-dimethylaminopropanolu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(3-dimethylaminopropoxy)pyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 575,1 (M+H+) .
Příklad 54 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 37 c) se z kyseliny 2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové a (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl ) methylamid kyseliny 2-methylsulfanyl-4-otolylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (El): 499 (M+) .
• · · · ·« · · · · • · ·· · « · · · * · · • · ·· · · · φ • · ··· · · · ··· · · · »» ··«· ΐ· ····
Kyselina 2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylová, která se používá jako výchozí látka, se získá následovně:
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 37 a),
b) se z ethylesteru kyseliny 2-(2-methylbenzoyl)-3-dimethylaminoakrylové a síranu S-methylizothiomočoviny a následným zmýdelněním získá kyselina 2-methylsulfanyl-4-o-tolyl-pyrimidin-5-karboxylová ve formě bílé pěny.
Příklad 55 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-methylsulfony1-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 15, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové a 3-chlorperbenzoové kyseliny získá (3, 5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-methylsulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP): 532, 1 (M+H+) .
Příklad 56 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, která je popsán v příkladu 16, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové a 1-methylpiperazinu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP) : 552, 1 (M+H+) , na který se obvyklým způsobem působí kyselinou fumarovou a tak se získá fumarát (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-(4-me49 • · <9 9999 thylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové (1:1), t.t. 151,5 až 152,5 °.
Příklad 57 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 20, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové a cis-2,6-dimethylpiperazinu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP): 566,3 (M+H+) , na který se obvyklým způsobem působí kyselinou fumarovou a tak se získá fumarát (3,5-bistrifluormethylbenzyl ) methylamidu kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové (1:0,5), t.t. 203,5 až 204,5 °.
Příklad 58 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-piperazin-l-yl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 19, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové a piperazinu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-piperazin-l-yl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP): 538,3 (M+H+) , na který se obvyklým způsobem působí kyselinou fumarovou a tak se získá fumarát (3,5-bistrifluormethylbenzyl ) methylamidu kyseliny 2-piperazin-l-yl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové (1:1), t.t. 149,5 až 151,5 °.
Příklad 59 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 18, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové a morfolinu, získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (El) : 538 (M+) .
Příklad 60 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(2-dimethylaminoethoxy)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 26, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové a 2-dimethylaminoethanolu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(2-dimethylaminoethoxy)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP) : 541,2 (M+H+) .
Příklad 61 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(3-dimethylaminopropoxy)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 27, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové a 2-dimethyl51
· 9 ·· «··· ·· ·· φ · · · • · 9 aminopropanolu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(3-dimethylaminopropoxy)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP) : 555,2 (M+H+) .
Příklad 62 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl )-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 37 c, se z kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové a (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylaminu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl) -2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (El): 515 (M+) .
Kyselina 4-(2-methoxyfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové použitá jako výchozí materiál se získá následovně:
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 37 a), b) se získá z ethylesteru 2-(2-methoxybenzoyl)-3-dimethylakrylové kyseliny a sulfátu S-methylizothiomočoviny a následným zmýdelněním kyselina 4-(2-methoxyfenyl)-2-methylsulf anylpyrimidin-5-karboxylová ve formě bílé pěny.
Příklad 63 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 15, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové a 3-chlorperbenzoové kyseliny získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)44 44
4 4 4
44 • 4 4 4 ♦ ·« 4 4 ·
4 4
4444
4 4
4 4444 methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 548,1 (M+H+)
Příklad 64 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 16, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-methoxyfenyl ) -2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a 1-methylpiperazinu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna. MS (ISP): 568,5 (M+H+) .
Příklad 65 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-(2-methoxyfenyl)pyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 20,' se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-methoxyfenyl ) 2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a cis-2,6-dimethylpiperazinu získá (3,5-bístrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-(2-methoxyfenyl) pyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP):
582,2 (M+H+) .
Příklad 66 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl )-2-piperazin-1-ylpyrimidin-5-karboxylové • fcfc fcfc fcfc fcfc * · · · · · « · « φ fc · · «fc· ·» ··«« fcfc · ·· ·
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 19, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a piperazinu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP) : 554,2 (M+H+) .
Příklad 67 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 18, se z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a morfolinu získá (3, 5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, t. t. 190,8 až 192,0 °.
Příklad 68 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 37 c) se získá z 4-(4-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny a (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (El) : 503 (M+) .
Příklad 69 ·· ·· 44 •4*4 *44 4 * 4 4 · 4 «4* *44 ·44 ·· ···« 99 4444 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 15 se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4(4-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové a 3chlorperoxybenzoové kyseliny (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (El) : 535 (M+) .
Příklad 70 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 16 se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny
4- (4-fluorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a 1-methylpiperazinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin5- karboxylové jako bílá pěna, MS (El) : 555 (M+) , který se zpracuje obvyklým způsobem s kyselinou fumarovou a získá se fumarát (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny
4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové (1:1), t.t. 144,5 až 145,5 °.
Příklad 71 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2- (3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-(4-fluorfenyl)pyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 20 se získá z • · »· (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(4-fluorfenyl) -2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a cis-2,6-dimethylpiperazinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-(4-fluorfenyl) pyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 570,2 (M+H+) , který se zpracuje obvyklým způsobem kyselinou fumarovou a získá se fumarát (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-(4-fluorfenyl)pyrimidin-5-karboxylové (1:0,5), t.t. 220 až 223 °.
Příklad 72 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluorfenyl) -2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 19, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a piperazinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluorfenyl) -2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 542,2 (M+H)+, který se zpracuje obvyklým způsobem kyselinou fumarovou a získá se fumarát (3,5-bistrif luormethylbenzyl ) methylamidu kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-2piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové (1:1), t.t. 155 až 158 °.
Příklad 73 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluorfenyl) -2-morfolin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 18, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(4-fluorfenyl )-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a morfolinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluor56 fenyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 543,2 (M+H)+.
Příklad 74 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-fluorfenyl )-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 37 c) se získá z kyseliny 4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové a (3, 5-bis-trifluormethylbenzyl)methylaminu (3,5-bistrif luormethylbenzyl ) methylamid kyseliny 4-(2-fluorfenyl)-2methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pevná látka, teploty tání 109,5 až 110 °.
Kyselina 4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové použitá jako výchozí materiál se získá následovně:
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 37 a), b) se získá z ethylesteru 2-(2-fluorbenzoyl)-3-dimethylakrylové kyseliny a sulfátu S-methylízothiomočovíny a následným zmýdelněním kyselina 4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulf anylpyrimidin-5-karboxylová ve formě bílé pěny.
Příklad 75 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-fluorfenyl )-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 15 se získá z (3, 5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4(2—fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové a 3chlorperoxybenzoové kyseliny (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfonyl57 • fc fcfc ·· «· fcfc · fc fc· · • · · · « a • · · · · · • fc ···· ·· ·«·· pyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (El): 536,2 (M+H+) .
Příklad 76 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 16, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a 2-methylpiperazinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimídin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 556,1 (M+H)+.
Příklad 77 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)—2—
-(3,5-dimethylpiperazin—1-yl)-4-(2-fluorfenyl)pyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 20, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a cis-2,6-dimethylpiperazinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-(2-fluorfenyl)pyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP):
570,2 (M+H+) .
Příklad 78 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové • · ·» 44 ·· 94
9 9 4 14 4 4
9 < · < * • 4 · 4 4 · ·· ·»Μ 99 9494
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 19, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a piperazinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 542,2 (M+H)+, který se zpracuje obvyklým způsobem kyselinou fumarovou a získá se fumarát (3,5-bistrif luormethylbenzyl ) methylamidu kyseliny 4-(2-fluorfenyl)-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové (1:1), t.t. 124,8 až 125,1 °.
Příklad 79 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-fluorfenyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 18, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a morfolinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-fluorfenyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 542 (M+H)+.
Příklad 80 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 37 c) se získá z kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové a (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylaminu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-flUor59
9« ··
9 9 9 · 9 • 9 φ • · ·
9·Φ· «9 • 9 9 • 9 9 · 9
9 · #· «999
-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidín-5-karboxylové kyseliny jako bílá pevná látka, MS (El) 517 (M+) .
Kyselina 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové použitá jako výchozí materiál se získá následovně:
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 37 a), b) se získá z ethylesteru 2-(4-fluor-2-methylbenzoyl)-3-dime thylakrylové kyseliny a sulfátu S-methylizothiomočoviny a následným zmýdelněním kyselina 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-me thylsulfanylpyrimidin-5-karboxylová ve formě bílé pěny.
Příklad 81 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 15 se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4- (4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové a 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (3,5-bistrifluormethylbenzyl) methylamid kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (El) : 549 (M+) .
Příklad 82 (3,5-Bístrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluor2-methylfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 16 se získá z (3, 5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4•fc ·· • · · · •fc fcfc * fc » « fcfcfc • · • · ► fc»·· fc fcfc··
-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a 1-methylpiperazinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(4-methylpíperazín-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 570,2 (M+H+) , který se zpracuje obvyklým způsobem s kyselinou fumarovou a získá se fumarát (3,5-bistrifluormethylbenzyl ) methylamidu kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové (1:1), t.t. 185,0 až 186,5
Příklad 83 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)pyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 20, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a cis-2,6-dimethylpiperazinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)pyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP): 548,1 (M+H+) , který se zpracuje kyselinou fumarovou obvyklým způsobem a získá se fumarát (3,5-bistrif luormethylbenzyl) methylamidu kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)pyrimidin-5-karboxylové (1:0,5), t.t. 228 až 230 °.
Příklad 84
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 19, se získá z (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové
(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a piperazinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4—fluor-2-methylfenyl)-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 556,1 (M+H)+, který se zpracuje obvyklým způsobem kyselinou fumarovou a získá se fumarát (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-fluor-2-methylfenyl)-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové (1:1), t.t. 143 až 145 °.
Příklad 85 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 18, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a morfolinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 557,1 (M+H)+.
Příklad 86 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-methylsulf any1-4-naftalen-1-ylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 37 c) se získá z kyseliny 2-methylsulfanyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové a (3,5)-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu (3,5-bistrif luormethylbenzyl) methylamid kyseliny 2-methylsulfanyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS .(El): 535 (M+) .
• · ··· ··· ·· ···· ·
Kyselina 2-methylsulfanyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové použitá jako výchozí materiál se získá následovně:
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 37 a), b) se získá z ethylesteru 3-dimethylamino-2-(naftalen-l-karbonyl)akrylové kyseliny a sulfátu S-methylizothiomočoviny a následným zmýdelněním kyselina 2-methylsulfanyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylová ve formě bílé pěny.
Příklad 87 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-methylsulfonyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 15 se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfanyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové a 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-methylsulfonyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 568,1 (M+H+) .
Příklad 88 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(4-methylpiperazin-l-yl) -4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 16 se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové a 1- methylpiperazinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, t.t. 170,6 až 170,9 °.
Příklad 89
(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R, 5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4—naftalen-l-ylpyrimidin-5karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 20, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové a cis-2,6-dimethylpiperazinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé pěny, MS (ISP): 602,1 (M+H+) , který se zpracuje kyselinou fumarovou obvyklým způsobem a získá se fumarát (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové (1:0,5), t.t. 247 až 249 °.
Příklad 90 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-naftalen-l-yl-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 19, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové a piperazinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-naftalen-l-yl-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 574,2 (M+H+) , která se zpracuje obvyklým způsobem kyselinou fumarovou a získá se fumarát (3,5-bistrifluormethylbenzyl) methylamidu kyseliny 4-naftalen-l-yl-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové (1:1), t.t. 176 až 178 °.
Příklad 91
(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-morfolin-4-yl-4-naftalen-1-ylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 18 se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfanyl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové a morfolinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-morfolin-4yl-4-naftalen-l-ylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP) : 575, 1 (M+H+) .
Příklad 92 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-fenyl-2-pyridin-3-ylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 3d) se získá z kyseliny 4-fenyl-2-pyridin-3-ylpyrimidin-5-karboxylové a (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu (3,5-bistrifluormethylbenzyl ) methylamid kyseliny 4-fenyl-2-pyridin-3-ylpyrimidin-5-karboxylové jako bezbarvá pevná látka, t.t. 127 až 128 °.
4-Fenyl-2-pyridin-3-ylpyrimidin-5-karboxylová kyselina použitá jako výchozí látka se získá následovně:
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 3b), vycházeje z ethylesteru 2-benzoyl-3-dimethylaminoakrylové kyseliny a hydrochloridu 3-amidinopyridinu a následným zmýdelněním se získá 4-fenyl-2-pyridin-3-ylpyrimidin-5-karboxylová kyselina, MS (El) : 277 (M+) .
Příklad 93 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 37 c) se získá z kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové a (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylaminu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 538,1 (M+H+) .
Kyselina 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové použitá jako výchozí materiál se získá následovně:
Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 37 a), b) se získá z ethylesteru 2-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)-3-dimethylakrylové kyseliny a sulfátu S-methylizothiomočoviny a následným zmýdelněním kyselina 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylová ve formě bílé pěny.
Příklad 94 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 15 se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové a 3-chlor-perbenzoové kyseliny (3,5-bistrifluormethylbenzyl) methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-methyl sulfonylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP):
570, 1 (M+H+) .
Příklad 95 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor66
-4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karbo xylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 16, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a 1-methylpiperzinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 590, 1 (M+H+) .
Příklad 96 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 18, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a morfolinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-morfolin-4-yl)pyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 577,0 (M+H+) .
Příklad 97 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 19, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a piperazinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4- (2-chlor-4-fluorfenyl)-2-piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové jako bílá pěna, MS (ISP): 576, 0 (M+H+) .
Příklad 98 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-(2-dimethylaminoethoxy)pyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 26, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a 2-dimethylaminoethanolu (3., 5-bistrif luormethylbenzyl) methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-(2-dimethylaminoethoxy)pyrimidin-5-karboxylové jako bezbarvý olej, MS (ISP): 579,1 (M+H+) .
Příklad 99 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor4-fluorfenyl)-2-(3-dimethylaminopropoxy)pyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 27, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a 2-dimethylaminopropanolu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-(3-dimethylaminopropoxy)pyrimidin-5-karboxylové jako bezbarvý olej, MS (ISP): 593,1 (M+H+) .
Příklad 100 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-(2-morfolin-4-ylethoxy)pyrimidin-5-karboxylové • · 44 4· 44 44
4 4 4 · 4 4 4 4 · · · • · · 4 4 · 4 4 • 4 4 4 4 4 4 · 4 4 · · · 4 ···
444 444 44 4444 44 ····
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 24, se získá z (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-karboxylové a N-(2-hydroxyethyl)morfolinu (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-(2-morfolin-4-ylethoxy)pyrimidin-5-karboxylové jako světle žlutý olej, MS (ISP): 621,0 (M+H+) .
Příklad 101 (3,5-Dimethoxybenzyl)methylamid kyseliny 2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 3,00 g (11,52 mmol) kyseliny 2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové v 70 ml CH2C12 se přidá 3,21 ml (23,05 mmol) triethylaminu, 1,55 g (11,52 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 2,20 g (11,52 mmol) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylkarbodiimidu a 2,29 g (12,68 mmol) (3,5-dimethoxybenzyl)methylaminu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Reakční směs se zředí 100 ml CH2C12, promyje se 100 ml 0,5N HCl a 100 ml H2O. Vodná vrstva se zpětně extrahuje 100 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí chromatografii (CH2Cl2/MeOH) a získá se 4,20 g (86 %) (3,5-dimethoxybenzyl)amidu 2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej, MS (ISP): 424,1 (M+H)+.
Příklad 102 (3,5-Dimethoxybenzyl)methylamid kyseliny 2-methylsulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
• • 4 44 4 4 4 4 4 44 4 «4 4 4
4 4
• • 4 4 4 4 4 4 4
• 4 • 444 • 4 4· 4 4444 4 4 4 4 4 4444
K roztoku 4,00 g (9,44 mmol) (3,5-dimethoxybenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové ve 100 ml CH2CI2 se přidá při teplotě 5 0 5,82 g (23,61 mmol) 3-chlorperbenzoové kyseliny (70%) a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 100 ml nasyceného roztoku NaHCC>3, vrstvy se oddělí, organická fáze se promyje s nasyceným roztokem NaHCCb, suší se (Na2SO4), filtruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2,
CH2Cl2/ethylacetát 4:1) a získá se 2,00 g (46 %) (3,5dimethoxybenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové jako bezbarvá pěna, MS (ISP): 456, 5 (M+H+) .
Příklad 103 (3,5-Dimethoxybenzyl)methylamid kyseliny 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 16 se získá z (3,5-dimethoxybenzyl)methylamidu kyseliny 2-methansulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové a 1-methylpiperazinu (3,5-dímethoxybenzyl)methylamid kyseliny 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové jako bezbarvý olej, MS (ISP) : 476, 3 (M+H+) .
Příklad 104 (3,5-Dimethoxybenzyl)methylamid kyseliny 2-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 18 se získá z (3,5-dimethoxybenzyl)methylamidu kyseliny 2-methansulfonyl• · ·· ·» ·· ·· I 1« · • · · · · « · · Λ · · • · » · · ·«· ♦·· ·· ·«·· • « »· ι·
• 99
9999
-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové a morfolinu (3,5-dimethoxybenzyl)methylamid kyseliny 2-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové jako bezbarvá pěna, MS (ISP) : 463, 3 (M+H+) .
Příklad 105 (3,5-Dimethoxybenzyl)methylamid kyseliny 2-(2-dimethylaminoethylamino)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 21 se získá z (3,5-dimethoxybenzyl)methylamidu kyseliny 2-methansulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové a 2-dimethylaminoethylamiu (3,5-dimethoxybenzyl)methylamid kyseliny 2-(2-dimethylaminoethylamino)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové, jako světle žlutý olej, MS (ISP): 464,4 (M+H+) .
Příklad 106 (3,5-Dimethoxybenzyl)methylamid kyseliny 2-(2-dimethylaminoethoxy)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 26 se získá z (3,5-dimethoxybenzyl)methylamidu kyseliny 2-methansulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové a 2-dimethylaminoethanolu (3,5-dimethoxybenzyl)methylamid kyseliny 2-(2-dimethylaminoethethoxy)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové, jako světle žlutý olej, MS (El): 465, 3 (M+H+) .
Příklad 107 (3,5-Dimethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-methylsulfanyl-4-otolylpyrimidin-5-karboxylové • ·
K roztoku 2,60 g (9,99 mmol) 2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 70 ml CH2CI2 se přidá 2,78 ml (19,98 mmol) triethylaminu, 1,34 g (9,99 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 1,91 g (9,99 mmol) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylkarbodiimidu a 1,78 g (11,99 mmol) (3,5-dimethoxybenzyl)methylaminu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Reakční směs se zředí 100 ml.CH2Cl2, promyje se 100 ml 0,5N HC1 a 100 ml H2O. Vodná vrstva se zpětně extrahuje 100 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí chromatografii (CH2Cl2/MeOH 40:1) a získá se 3,20 g (82 %) (3,5-dimethylbenzyl)methylamidu 2methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny jako světle žlutý olej MS (El) : 391 (M+) .
Příklad 108 (3,5-Dimethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-methansulfonyl-4-otolylpyrimidin-5-karboxylové
K roztoku 3,20 g (8,17 mmol) (3,5-dimethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové v 70 ml CH2C12 se přidá při teplotě 5 0 3,52 g (20,43 mmol) 3-chlorperbenzoové kyseliny (70%) a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 100 ml nasyceného roztoku NaHCCb, vrstvy se oddělí, organická fáze se promyje s nasyceným roztokem NaHCO3, suší se (Na2SO4), filtruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatografii (SiO2,
CH2Cl2/ethylacetát (4:1) a získá se 2,55 g (73 %) (3,5-dimethylbenzyl ) methylamidu kyseliny 2-methansulfonyl-4-otolylpyrimidin-5-karboxylové jako bezbarvá pěna, MS (El): 423 (M+) .
Příklad 109 • · • · « ·
(3,5-Dimethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 16 se získá z (3,5-dimethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methansulfonyl-4o-tolylpyrimidin-5-karboxylové a 1-methylpiperazinu (3,5-dimethylbenzyl) methylamid kyseliny 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-otolylpyrimidin-5-karboxylové jako bezbarvý olej, MS (ISP):
476, 3 (M+H+) .
Příklad 110 (3,5-Dimethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 18 se získá z (3,5-dimethoylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methansulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové a morfolinu (3,5-dimethylbenzyl ) methylamid kyseliny 2-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové jako bezbarvá pěna, MS (El) : 430 (M+) .
Příklad 111 (3,5-Dimethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(2-dimethylaminoethoxy)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 26 se získá z (3,5-dimethylbenzyl)methylamidu kyseliny 2-methansulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové a 2-dimethylaminoethanolu (3,5-dimethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(2-dimethylaminoethethoxy)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové jako světle žlutý olej, MS (ISP): 433,5 (M+H+) .
Příklad 112 • · ·· ·
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)izobutyramid
a) terc-Butylester (2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5yl)karbamové kyseliny
K roztoku 2,33 g (8,95 mmol) 2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny, 1,25 ml triethylaminu (8,95 mmol) a 1,68 ml (17,9 mmol) terc-butanolu v 30 ml THF se přidá
1,97 ml (8,95 mmol) difenylfosforylazidu a vzniklý roztok se zahřívá při zpětném toku 12 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi CH2C12 a H2O. Vodná fáze se extrahuje dvakrát CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) , filtrují a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2/ethylacetát 15:1) a získá se 1,95 g (65 %) terc-butylesteru (2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)karbamové kyseliny jako bezbarvá pevná látka, MS (TSP) : 331 (M+) .
b) terc-Butylester methyl-(2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)karbamové kyseliny
K roztoku 1,9 g (5,73 mmol) terc-butylesteru methyl-(2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)karbamové kyseliny v 15 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,29 g (7,45 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Po přidání 0,57 ml (9,17 mmol) methyljodidu při 0 0 se reakční směs míchá 3 hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi 75 ml H2O, 75 ml solanky a 75 ml CH2C12. Fáze se rozdělí, vodná fáze se promyje dvakrát 75 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4), filtrují a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2/ethylacetát 15:1) a získá se 1,95 g (98 %) terc-butylesteru methyl-(2-methylsulfanyl-4-o-tolyl-
pyrimidin-5-yl)karbamové kyseliny jako bezbarvý olej. MS (TSP) : 345 (M+) .
c) Methyl-(2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)amin
Roztok 1,95 g (5,64 mmol) terc-butylesteru methyl-(2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)karbamové kyseliny v 30 ml MeOH/HCl (2N) se míchá při 50 0 po dobu 3 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 40 ml IN NaOH a 40 ml CH2CI2. Fáze se rozdělí a vodná fáze se promyje dvakrát 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4), filtrují a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2,
CH2Cl2/ethylacetát 10:1) a získá se 1,30 g (94 %) methyl-(2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)aminu jako bílá pevná látka, MS (El) : 245 (M+) .
d) 2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-methylsulf anyl- 4 -o- to lylpyrimidin-5-yl) izobutyramid
K roztoku 1,30 g (5,3 mmol) methyl-(2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)aminu a 1,36 ml (7,95 mmol) N-ethyldiizopropylamínu v 15 ml CH2C12 se přidá 1,30 g (5,3 mmol) 2-(3,5-trifluormethylfenyl)-2-methylpropionylchloridu v 5 ml CH2C12 a reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 50 ml 0,5N roztoku NaOH. Fáze se rozdělí, vodná vrstva se promyje dvakrát s 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4), filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2/ethylacetát 10:1) a získá se 2,30 g (82 %) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-methylsulfanyl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)izobutyramidu jako bílá pevná látka, t.t. 124 až 125 °C, MS (ISP): 528,2 (M+H+) .
Příklad 113 • · • · • · · ·
2-(3, 5-Bistrifluormethylfenyl)-N-(2-methansulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)-N-methylizobutyramid
K roztoku 2,20 g (4,17 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu 2-methylsulfanyl-4-fenylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 50 ml CH2C12 se přidá při 5 0 2,57 g (10,43 mmol) 3-chlorperbenzoové kyseliny (70%) a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání 100 ml nasyceného roztoku NaHCO3 se vrstvy rozdělí, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3, suší se (Na2SO4) , filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2,
CH2Cl2/ethylacetát 10:1) a získá se 2,30 g (98 %) 2-(3,5-bistrif luormethylfenyl) -N-(2-methansulfony1-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)-N-methylizobutyramidu jako bezbarvá pěna, MS (ISP): 560,2 (M+H+) .
Příklad 114
2- (3, 5-Bistrifluormethylfenyl) -N-methyl-N-[2- (4-methylpiperazin-l-yl ) -4-o-tolylpyrimidin-5-yl]izobutyramid
K roztoku 0,5 g (0,89 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N(2-methansulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)-N-methylizobutyramidu v 10 ml dioxanu se přidá 0,25 ml (2,23 mmol) 1-methylpiperazinu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2C12 a 50 'ml H20. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) a získá se 0,37 g (71 %) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyrimidin-5-yl]izobutyramidu jako bezbarvá pevná látka, t.t 149 až 151 °, MS (ISP) : 580, 1 (M+H+) .
• 0 *
Příklad 115
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-morfolin-4-yl-4o-tolylpyrimidin-5-yl)izobutyramid
K roztoku 0,4 g (0,71 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N(2-methansulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)-N-methylizobutyramidu v 10 ml dioxanu se přidá 0,19 ml (2,14 mmol) morfolinu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml H2O. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), filtrují a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2/ethylacetát) a získá se 0,34 g (84 %) 2-(3,5-bistrif luormethylf enyl ) -N-methyl-N-(2-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)izobutyramidu jako bezbarvá pevná látka, t.t. 151 až 152 °, MS (ISP): 567,1 (M+H+) .
Příklad 116
2- (3,5-Bistrif luormethylf enyl) -N-[2- (2-dimethylaminoethylamino) -4-o-tolylpyrimidin-5-yl]-N-methylizobutyramid
K roztoku 0,35 g (0,63 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N(2-methansulfony1-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)-N-methylizobutyramidu v 10 ml dioxanu se přidá 0,20 ml (1,88 mmol) 2-dimethylaminoethylaminu. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml H2O. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), filtrují a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (Sio2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH) a získá se 0,23 g (64 %) 2-(3,5-bistrif luormethylf enyl) -N-[2-(2-dimethylaminoethylamino)-4-o-tolylpyrimidin-5-yl]-N-methylizobutyramidu jako bezbarvá pevná látka, t.t. 143 až 144 °, MS (ISP): 568,3 (M+H+)
Příklad 117
2- (3, 5-Bistrifluormethylfenyl) -N-[2- (2-dimethylaminoethoxy) -4-o-tolylpyrimidin-5-yl]-N-methylizobutyramid
K roztoku 0,4 g (0,71 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N(2-methansulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)-N-methylizobutyramidu v 15 ml ačetonitrilu se přidá 0,09 ml (0,93 mmol) 2-dimethylaminoethanolu a 1,17 g (3,57 mmol) CS2CO3. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 40 ml CH2CI2 a 40 ml H20. Vodná vrstva se extrahuje 40 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2,
CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) a získá se 0,36 g (88 %) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl) -N-[2- (2-dimethylaminoethoxy) -4-o-tolylpyrimidin-5-yl]-N-methylizobutyramidu jako bezbarvá pevná látka, t.t. 140 až 141 °, MS (ISP): 569,2 (M+H)+.
Příklad 118
2- (3, 5-Bistrifluormethylfenyl) -N-methyl-N-[2- (2-morfolin-4-ylethoxyethoxy) -4-o-tolylpyrimidin-5-yl]izobutyramid
K roztoku 0,4 g (0,71 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N(2-methansulfonyl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)-N-methylizobutyramidu v 15 ml ačetonitrilu se přidá 0,12 g (0,93 mmol)
N-(2-hydroxymethyl)morfolinu a 1,17 g (3,57 mmol) Cs2CO3. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi 40 ml CH2C12 a 40 ml H2O. Vodná vrstva se extrahuje 40 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (Sio2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) a získá se 0,35 g (80 %) • · · · ·«
2- (3,5-bistrifluormethylfenyl) -N-methyl-N-[2- (2-morfolin-4-ylethoxyethoxy) -4-o-tolylpyrimidin-5-yl]izobutyramidu jako bezbarvá pěna, MS (ISP): 611,1 (M+H+) .
Př Příklad A
Tablety následujícího prostředku se připraví obvyklým způsobem:
mg/tabletu
Aktivní látka 5
Laktóza 45
Kukuřičný škrob 15
Mikrokrystalická celulóza 34
Stearát hořečnatý 1
Hmotnost tablety 100
Příklad B
Připraví se kapsle následujícího prostředku mg/kapsli
Aktivní látka 10
Laktóza 155
Kukuřičný škrob 30
Talek 5
Hmotnost naplněné kapsle 200
Aktivní látka, laktóza a kukuřičný škrob se nejprve smísí v mixéru a poté v rozmělňovacím zařízení. Směs se vrátí do mixéru, přidá se talek a vše se důkladně smísí. Směs se plní plnícím zařízením do želatinových kapslí.
• · · · · • 4 · ··· ♦·····
Příklad C
Připraví se čípky následujícího složení mg/čípek
1285
1300
Aktivní látka Materiál pro čípky
Celkem
Materiál pro čípky se roztaví ve skleněné nebo ocelové nádobě, důkladně se smísí a ochladí na 45 °. Poté se přidá jemně prášková aktivní látka a směs se míchá dokud nedojde k úplné disperzi. Směs se nalije do forem na čípky vhodné velikosti, nechá se ochladit a čípky se odstraní z forem a jednotlivě se zabalí do voskového papíru nebo kovové folie.

Claims (16)

1. Sloučeniny obecného vzorce (R)n
R
R kde
R1 je vodík nebo halogen;
R2 je vodík, halogen, nižší alkyl nebo nižší alkoxy;
R a R1 mohou mohou být společné se dvěma atomy uhlíku v kruhu -CH=CH-CH=CH-;
R3 je halogen, trifluormethyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxy; R4/R4 jsou navzájem nezávisle vodík nebo nižší alkyl;
R5 je nižší alkyl, nižší alkoxy, amino, fenyl, hydroxy-nižší alkyl, kyano-nižší alkyl, karbamoyl-nižší alkyl, pyridyl, pyrimidinyl, - (CH2) n-piperazinyl, který je případně substituován jednou nebo více alkylovými skupinami nebo skupinami hydroxy-nižší alkyl, - (CH2) n-morfolinyl,
- (CH2) „-piperidinyl, - (CH2) n+i~imidazolyl, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfonyl, benzylamino, -NH-(CH2) n+1-N (R4 ) 2,
- (CH2) n+i-N (R4 )2, -O- (CH2) n+i-morfolinyl, -O-(CH2) „+i-piperidinyl nebo -O-(CH2) n+i-N (R4 ) 2, kde R4 je vodík nebo nižší alkyl; a n je 0 až 2; a
X je -C(O)N(R4)- nebo -N (R4 ) C (O)-;
a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
• · • · *
2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -C(O)N(R4 )-, kde R4 je methyl a R5 je piperazinyl, případně substituovaný jednou nebo více methylovými skupinami.
3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-4-(2-bromfenyl)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-karboxylové;
(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-4-(2-chlorfenyl)-2-(3, 5-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-karboxylově, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2- (3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-piperazin-1-yl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylově, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-(2-methoxyfenyl)pyrimidin-5karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-fluorfenyl) -2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)—2—
- (3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-(2-fluorfenyl)pyrimidin-5karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-karboxylove, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)pyrimidin- 5- karboxy love, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(4-methyl piperazin-l-yl)-4-naftalen-l-yl-pyrimidín-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny (3R,5S)-2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-naftalen-l-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-naftalen-l-yl-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-karboxylové.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -C (0) N (R4'')-, kde R4 je methyl a R5 je morfolinyl nebo -0 (CH2) 2-morfolinyl.
5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl) -2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-karboxylové, φφ Φ
83 1 .
• Φ φφ φφ φφφφ · • φ φ φ • · φ φ φ • φ φ · φ φ ·· ···< φφ φφφφ (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-morfolin-4-y1-4-naftalen-1-yl-pyrimidin-5-karboxylové.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -C(O)N(R4 )-, R4 je methyl a R5 je -NH (CH2) 2N (CH3) 2, -0 (CH2) 2N (CH3) 2 nebo -O(CH2)3N(CH3)2.
7. Sloučenina podle nároku 6, kterou je (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-dimethylaminoethylamino)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-dimethylaminoethoxy)pyrimidín-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4-(2-chlorfenyl)-2-(3-dimethylaminopropoxy)pyrimidin-5-karboxylové, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(2-dimethylaminoethoxy) -4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové nebo (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2-(3-dimethylaminopropoxy) -4-o-tolylpyrimidin-5-karboxylové.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -N(R4 )C(0)-, R4 je methyl a R5 je morfolinyl nebo piperazinyl, případně substituovaný nižším alkylem.
9. Sloučenina podle nároku 8, kterou je
2- (3,5-bistrif luormethylfenyl) -N-methyl-N-[2~ (4-methylpiperazin-l-yl) -4-o-tolylpyrimidin-5-yl]izobutyramid a
2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyrimidin-5-yl)izobutyramid.
10. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 9 a farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
11. Léčivo podle nároku 10 pro léčbu nemocí souvisejících s antagonisty receptoru NK-1.
12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce kde R, R1-R5 a n mají význam uvedený v nároku 1, nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce za získání sloučeniny obecného vzorce kde R^E5 a n mají význam uvedený v nároku 1, nebo • » z · » · · ··· ··· ··· ·· ···· ·· ····
c) modifikaci jednoho nebo více substituentů R1 až R5 v rámci definic uvedených shora, a je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
13. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 9, vyznačující se tím, že se připraví způsobem nárokovaným v nároku 12 nebo ekvivalentním způsobem.
14. Použití kterékoliv sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 9 pro léčbu nemocí.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 9 pro přípravu léčiva obsahující jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I pro léčbu nemocí, které souvisejí s receptorem NK-1.
16. Vynález jak je popsán shora.
CZ20014271A 1999-05-31 2000-05-24 4-fenylpyrimidinové deriváty CZ20014271A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99110483 1999-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014271A3 true CZ20014271A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=8238271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014271A CZ20014271A3 (cs) 1999-05-31 2000-05-24 4-fenylpyrimidinové deriváty

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6274588B1 (cs)
EP (1) EP1187815B1 (cs)
JP (1) JP3590592B2 (cs)
KR (1) KR100440106B1 (cs)
CN (1) CN1166643C (cs)
AR (1) AR024146A1 (cs)
AT (1) ATE317389T1 (cs)
AU (1) AU770786B2 (cs)
BR (1) BR0011127A (cs)
CA (1) CA2375671C (cs)
CO (1) CO5170520A1 (cs)
CZ (1) CZ20014271A3 (cs)
DE (1) DE60025918T2 (cs)
DK (1) DK1187815T3 (cs)
ES (1) ES2257294T3 (cs)
GC (1) GC0000191A (cs)
HK (1) HK1046528B (cs)
HR (1) HRP20010871A2 (cs)
HU (1) HUP0201315A3 (cs)
IL (2) IL146460A0 (cs)
JO (1) JO2261B1 (cs)
MA (1) MA26793A1 (cs)
MX (1) MXPA01012089A (cs)
MY (1) MY122731A (cs)
NO (1) NO321354B1 (cs)
NZ (1) NZ515407A (cs)
PE (1) PE20010153A1 (cs)
PL (1) PL353441A1 (cs)
PT (1) PT1187815E (cs)
RU (1) RU2243221C2 (cs)
SI (1) SI1187815T1 (cs)
TR (1) TR200103457T2 (cs)
TW (1) TW550258B (cs)
WO (1) WO2000073279A1 (cs)
YU (1) YU84901A (cs)
ZA (1) ZA200109163B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
WO2002022588A1 (fr) * 2000-09-14 2002-03-21 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de pyrimidine et nouveau derive de pyridine
HUP0303841A2 (hu) * 2001-02-20 2004-03-01 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-Diszubsztituált-5-pirimidinkarboxamid-származékok mint KCNQ káliumcsatorna modulátorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk
US20070099938A1 (en) * 2003-10-24 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antistress drug and medical use thereof
HUP0400405A3 (en) * 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
WO2006050476A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as ion channel modulators and methods of use
US7176205B2 (en) * 2005-02-22 2007-02-13 Hoffmann-La Roche Inc. Bi-pyridinyl derivatives as NK-1 antagonists
CN101128189A (zh) 2005-02-25 2008-02-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 药物物质分散性改善的片剂
AU2006259525B2 (en) * 2005-06-14 2012-05-24 Gpcr Therapeutics, Inc Pyrimidine compounds
CA2720229C (en) 2008-04-21 2015-02-17 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US8580805B2 (en) * 2010-08-31 2013-11-12 Hubert Maehr Pyrimidine carboxamide derivatives
CR20170387A (es) * 2015-01-30 2018-02-16 Basf Se Fenilpirimidinas herbicidas
RU2756055C2 (ru) * 2017-01-10 2021-09-24 Нэшнл Хелт Рисерч Инститьютс Гетероциклические соединения и их применение
KR102006547B1 (ko) * 2017-11-16 2019-08-01 서울대학교산학협력단 벤즈아미드 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4698340A (en) 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
DE3614060A1 (de) * 1986-04-23 1987-10-29 Schering Ag Pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
DE69428913T2 (de) 1993-12-29 2002-05-29 Merck Sharp & Dohme Substituierte morpholinderivate und ihre verwendung als arzneimittel
AU726522B2 (en) 1995-09-01 2000-11-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders

Also Published As

Publication number Publication date
GC0000191A (en) 2006-03-29
JO2261B1 (en) 2004-10-07
SI1187815T1 (sl) 2006-06-30
US6274588B1 (en) 2001-08-14
JP3590592B2 (ja) 2004-11-17
IL146460A (en) 2006-10-31
WO2000073279A1 (en) 2000-12-07
YU84901A (sh) 2004-09-03
EP1187815B1 (en) 2006-02-08
ES2257294T3 (es) 2006-08-01
DE60025918T2 (de) 2006-09-28
AU4567700A (en) 2000-12-18
PT1187815E (pt) 2006-06-30
PL353441A1 (en) 2003-11-17
NO20015700D0 (no) 2001-11-22
KR20020000826A (ko) 2002-01-05
HK1046528B (zh) 2005-02-25
HUP0201315A3 (en) 2003-02-28
MA26793A1 (fr) 2004-12-20
MY122731A (en) 2006-04-29
AU770786B2 (en) 2004-03-04
CA2375671A1 (en) 2000-12-07
RU2243221C2 (ru) 2004-12-27
HUP0201315A2 (hu) 2002-12-28
EP1187815A1 (en) 2002-03-20
KR100440106B1 (ko) 2004-07-14
NO321354B1 (no) 2006-05-02
TR200103457T2 (tr) 2002-04-22
JP2003500478A (ja) 2003-01-07
IL146460A0 (en) 2002-07-25
AR024146A1 (es) 2002-09-04
HRP20010871A2 (en) 2003-04-30
PE20010153A1 (es) 2001-02-08
BR0011127A (pt) 2002-02-19
DE60025918D1 (de) 2006-04-20
NO20015700L (no) 2001-11-22
NZ515407A (en) 2004-03-26
CN1353697A (zh) 2002-06-12
CO5170520A1 (es) 2002-06-27
HK1046528A1 (en) 2003-01-17
ZA200109163B (en) 2003-02-06
CA2375671C (en) 2009-08-25
DK1187815T3 (da) 2006-06-19
ATE317389T1 (de) 2006-02-15
CN1166643C (zh) 2004-09-15
MXPA01012089A (es) 2002-06-04
TW550258B (en) 2003-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6756380B1 (en) 5-phenyl-pyrimidine derivatives
CZ20014271A3 (cs) 4-fenylpyrimidinové deriváty
US6787539B2 (en) 2,4,5,-trisubstituted pyrimidine derivatives
AU2002227921A1 (en) Pyrimidine derivatives