TW550258B - 4-phenyl-pyrimidine derivatives - Google Patents

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TW550258B
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trifluoromethyl
phenyl
acid
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Michael Bos
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
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Hoffmann La Roche
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Description

550258
五、發明說明（1 ) 本發明係有關 、^ 阔如下通式之化合物及有關其醫藥上可接受 之酸加成鹽
其中 R爲鼠或自素； R2爲氮’自素，較低碳烷基或較低碳烷氧基； 1 〇 R和R△與兩碳原子可一起爲-CH=CH-CH = CH-; V爲画素’三氟甲基，較低碳烷基或較低碳烷氧基； R /R彼此各別爲氫或較低碳烷基； R5爲較低碳烷基，較低碳烷氧基，胺基，苯基，羥基-較低 碳烷基，氰基-較低碳烷基，胺甲醯基·較低碳烷基，吡 咬基’喃淀基，-(CH2)n_六氫吡畊基，其視情況經一或兩 個較低碳:基或輕基_較低碳烷基所取代，_(CH2)n^ #木 基’ -(CH2)n-六氫吡啶基，-(CH2)n+1-咪唑基，較低碳烷 基-硫fe基，較低礙燒基-確醯基，爷胺基， -NH-(CH2)n+1N(R4，，)2 ? -(CH2)n+1N(R4")2 , .〇.(CH2)n+i-^ p林基，-0-((：Η2)η+1-六氫吡啶基或 _〇-(ί：Η2)η+1Ν(Ι^4")2，其 中R爲氫或較低碳燒基；以及 η 爲 0-2 ; -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550258 A7 五、發明說明（2 ) X 馬-C(0)N(R4，，）·或.n(r4”)c(〇)-。 氅心U匕口物及其鹽之特徵爲具有重要的醫療性質。頃 &牙地I現，本發明人 a · ’、 的w…,Ώ 合物馬神經激肽ΗΝΚ-υ物質） 的拮抗劑，p物質苠缺 切貝7 過速内源胜家族。'後者屬於胜肤的心搏 使發生快速收縮作用而:名:對…外平滑肌組織具有 ρ物貝的文體爲G蛋白質偶合受體亞目的—員。 貝（ΝΚ 1)的神經肽受體廣佈於哺乳動物之神經系統 中(特，，大腦和脊髓神經節），循環系統中以及末梢組織 中(特別是十二指腸和空腸），並且參與調節許多不同的生 物病變。哺乳動物心搏過速p物質的中框及末梢作用與眾 多發炎性疾病（包括偏頭痛、風濕性關節炎、氣喘、和發炎 性腸病症）有關，並且與催吐反射的居間作用以及中區神經 系統（CNS)不適症，像是帕金氏症（Neur〇sci. Ru.，1996, 7, 187-214) ’ 焦慮症（Can 】phys，1997, 75, 6i2 62i)與憂慮 症（Science，1998, 281，1640-1645)的調節有關。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 u "過速义骨豆及心搏過速受體拮抗劑，Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol.，13，23-93，1993中對於以下疾病之心搏過速受 體拮抗劑有效性之證據有一總覽式的介紹，此等疾病有疼 痛、頭痛、特別是偏頭痛，Alzheimer’s疾病、多發性硬化 、嗎4的稀釋作用，心臟血管的變化，水腫（像是因熱傷害 導致的水腫），慢性發炎疾病（像是風濕性關節炎、氣喘/支 氣管反應過敏症）和其它呼吸方面的疾病（包括過敏性鼻炎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550258 A7 B7 五、發明說明（3 ) ，腸發炎疾病，包括潰瘍性結腸炎與局部性迴腸炎，目艮疾^ 與眼部發炎疾病）。 此外，神經激肽1受體拮抗劑刻正研發中，以供治療許 多與心搏過速内源胜，特別是P物質，過量或不均衡有關 之生理不適症。其中牵涉P物質疾病的例子包括中樞神經 系統的不適症，像是憂慮症，抑鬱症及精神異常（wo 95/16679，WO 95/18124 與 W095/23798)。 神經激肽1受體拮抗劑可進一步用來治療暈車症，以及 治療謗發性嘔吐症。 此外，英國醫學期刊爲340卷，3 190-195號，1999中 曾敘述利用選擇性神經激肽丨受體拮抗劑可降低順鉑引發 之口區吐。 再者，US 5,972,938描述藉心搏過速受體，譬如nkm 焚體拮抗劑之投藥治療精神免疫或身心不適症之方法。 本發明之標的爲式I化合物及其醫藥上可接受鹽類，上 述化合物之製法’含彼等之藥，以及其等之製造和上述化 合物在疾病控制或預防上的用途，特別是指早發性類的疾 病和失碉病症，或是上述化合物于對應藥物製造上的用途 根據本發明之最佳指徵爲那些包括中樞神經系统不a 某 至 的病徵，例如經由NK-1受體枯户甸、把_ 此抽4 又把尨說劑·^投藥治療或預防 或唱吐情況。兹定義顯著抑修歷程係爲期3 心，主：：其間絕大部份的時間，幾乎是每-天，若為 U 3低沈忒是對幾乎所有的事 J爭長失興趣或無法獲得滿足 550258 五、發明說明（4 ) 本文所用-般性詞語的^ ' 獨出現或合併使用。如本文 ” ^ 不論所指係單 含1 -7個碳原子的線型戈用^低妷烷基”乙詞係代表 基、異丙基、正-丁基、異二、基第?列如甲基、乙基、丙 較佳之較低碳燒基爲含1，二3二等。 ”較低竣燒氧基”乙詞代表其中燒基殘 ： 其係經由一氧原子連接的基團。 、疋我如上，且 Π齒素”乙詞代表氯、碘、氟和溴。 "醫藥上可接受之酸加成鹽”乙詞 的鹽類，譬如氯氣酸、碑酸、疏酸、；；有；幾與有= 、反Λ晞二酸、順丁晞二酸、乙酸、丁二酸=酸甲： 抗-續酸、對-甲苯磺酸等等。 - 較佳（例示化合物爲其中χ爲_c⑼n(r4,,)_者，立中r4" 爲甲基，且R 5爲六氫罐，視情況經-或二個甲基取代 ，例如下列化合物： 雙-三氟甲基-芊基甲基-醯胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3R，5SM-(2_溴-苯基）_2_(3,5-二甲基_六氫㈣」-基）_喊啶 -5 -美cfe(3,5-雙-二氟甲基_爷基）_甲基-酿胺， 4 (2->臭-冬基）-2-ττ氫井-1-基密淀幾酸—雙·三氟 甲基-苄基）-甲基-醯胺， 4-(2 -氯-苯基）-2-(4-甲基-六氫吡畊-^基卜嘧啶-5_後酸（3,5-雙•三氟甲基-苄基）-曱基-醯胺， (3R，5S)-4-(2-氯-苯基）-2-(3,5-二甲基-六氫吡畊小基）-嘧啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550258 A7 五、發明說明（5 -5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基-醯胺， 4-(2_氯-苯基）-2-六氫吡畊-1-基-嘧啶-5-卷船 ，夂^ (3,5-雙-三氟 甲基-芊基）-甲基-醯胺， 2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-4-鄰·甲苯基-藏— *哫羧酸（3,5- 雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺， (311，5 8)-2-(3,5-二甲基-六氫吡畊_1_基）_4, 、、 1 _ Υ笨基-嘧呢 -5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）·甲基-醯胺， 2 -六氫吡畊-1-基_4_鄰·甲苯基-嘧啶-5-羧酸η ^ ^ 雙-三氟甲 基-苄基）-甲基-醯胺， 4-(2-甲氧基-苯基）-2-(4-甲基-六氫吡畊-1·某〗 卷）_嚅啶-5-羧酸 (3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基_醯胺， (311，58)-2_(3,5-二甲基-六氫？比畊-1_基）_4-(2-甲^ # 、 τ氧基-苯基）- 嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基_醯胺， 4-(2-甲氧基-苯基）-2-六氫吡畊-1-基-嘧啶_5-羧酸（3 5_雙_ 二氟甲基-爷基）-甲基-g盛胺， 4-(4-氟-苯基）-2-(4-甲基-六氫p比4-1-基）-喊咬-5-羧酸（3,5- 雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺， 4-(2 -氟-本基）-2-(4 -甲基-六氫？比_-1·基）—口密淀-5-後酸（3,5_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺， (3R，5S)-2-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基）-4-(2-氟-苯基）-嘧啶 -5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺， 4-(4-氟·苯基）_2·六氫吡畊-1-基-嘧啶-5-羧酸（3,5·雙-三氟 甲基-苄基）-甲基- si胺， 4-(4-氟-2-甲基-苯基）-2-(4-甲基-六氫吡畊-卜基）-嘧咬-5-羧 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550258 A7 B7 五、發明說明（6 ) 酸（3,5-雙-三氣甲基-爷基）-甲基-8&胺’ (311，58)-2-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基）-4-(4-氟-2-甲基-苯 基）-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺， 4-(4-氟-2-甲基-苯基）-2-六氫吡畊-1-基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺， 2-(4 -甲基-六氫井-1-基）-4 -莕-1-基-喃症-5-瘦酸（3,5 -雙- 三氣甲基-爷基）_甲基-醞胺’ (3尺，58)-2-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基）-4-茶-1-基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）·甲基·醯胺， 4-茶-1-基- 2- ΤΓ氯被喷-1-基-哺淀-5-致酸（3,5_雙-二氣甲基_ 爷基）-甲基-S盈胺’ 4-(2 -氯-4-氣-苯基）-2-(4 -甲基-7T氣p比呼-1-基）-喊ρ定-5-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺，和 4-(2-氯-4-氟-苯基）-2-六氫吡畊-1-基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙- 三氣甲基-爷基）-甲基-酿胺。 進一步較佳之化合物係其中X爲-C(0)N(R4’>者，其中 R4’’爲甲基且R5爲嗎啉基或-〇(CH2)2-嗎啉基。 此類化合物的實例有： · 4-(2 -澳-苯基）-2-嗎淋-4-基-喃淀-5-瘦酸（3,5-雙-二痕j甲基-苄基）-甲基-醯胺， 4-(2-氟-苯基）-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺， 4-(2 -氯-苯基）-2-(2-嗎琳-4-基-乙乳基）-口密症_5·叛狡（3，5 -雙 -三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅2事項再填寫本頁) I ϋ 1 1 ^-r«»J ϋ 1 ϋ ί .1 ϋ I ,. 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 2-嗎淋-4-基-4-鄰-甲苯基-喃咬-5-瘦酸（3，5-雙-三氟甲基 基）-甲基-醯胺， 4-(2 -甲氧基-苯基）-2-嗎淋-4 -基-喊p定-5-羧酸（3,5-雙·三氟 甲基-苄基）-甲基-醯胺， 4-(4-^-2 -甲基-麥基）-2 -嗎琳-4-基-口密淀歡酸（3,5-雙-三 氟甲基-苄基）-甲基-醯胺， 2-嗎4-4-基-4-茬-卜基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基 )-甲基-醯胺，和 4-(2-氯-4-氟-苯基）-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟 甲基-苄基）-甲基-醯胺。 較佳之化合物進一步有其中X係·<:(ο)ν(ιι4Π)-，R4"爲甲 基且 R5 爲-NH(CH2)2N(CH3)2，-〇(CH2)2N(CH3)2 或 -0(CH2)3N(CH3)2者，例如下列化合物： 4-(2 -氣-苯基）-2-(2 - 一甲胺基-乙胺基）-口密淀-5-瘦酸（355 -雙_ 三氟曱基-苄基）-甲基-醯胺， 4-(2 -氯-苯基）-2-(2-二甲胺基-乙氧基）_P密唉巧_叛酸（3,5-雙_ 三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺， 4-(2 -氯：苯基）-2-(3-二甲胺基-丙氧基）-π密淀-5-叛酸（3,5 -雙_ 三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺， 2-(2-二甲胺基-乙氧基）-4-鄰-甲苯基密咬-5-幾酸（3,5 -雙_ 三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺，或 2-(3-一甲胺基-丙氧基）-4-鄰-甲苯基-p密淀-5-叛酸（3,5 -雙_ 三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺。 較佳之化合物另有其中X係-N(R4n)C(0)-，R4”爲甲基且 -10- 本紙張尺度適财關家標準（CNS)A4規格⑽X 297公f _) ' ---— _1·----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 550258 A7 五 、發明說明（8 B7 ，/ :、土或’、氯P比呼基（視情況經較低碳燒基所取代）者 例如下列化合物： 小心f —氟甲基-苯基叫甲基善[2-(4-甲基-六氫批口井 2 (3基广卜甲苯基如，-異丁酿胺和 。，5-雙_三氟甲基-苯基^… 笨基_嘧啶土-Ν·(2、嗎啉-4-基-4-鄰-甲 仿基）-異丁醯胺。 邊式I化合物及其醫藥上可接受職 法製備，例如，利用下、十，、、+现T以本技藝已知之方 a、入 β用下述〈万法製備，jt勺姑 a)令下式化合物 其包括 - NHR4 與下式化合物反應 ,(R\ Ο cr R V. in 形成下式化合物 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）
550258 A7 B7 其中R^R5和η具有上述定義 或 b)令下式化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與下式化合物反應
NHR
R R (R )n 訂---------, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
V 以獲得下式化合物 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550258 A7 B7 五、發明說明（10 ) R4 ,R4 ,(R3 I-2 其中rLr5和11具有上述定義，或 C)在上述定義範圍内改變—或多個取代基〜，以及若 =需要’將所得化合物轉換爲一種醫藥上可接受之酸加成 =方^ a)，將删A (N•乙基：異丙基·胺）加入溶於二 合物’例如甲基例4·甲基·六氫说。井小 基）-4-鄰-甲苯基-嘧啶_3_基 9 Μ ^ . 與式111化合物，例如 又-二狀甲基-苯基）_2-甲基-丙I氯之中，並于35-40 皿度下職孩混合物。純化後獲得高產率所希之式Μ 化合物。 :::b)説明式IV化合物與式ν化合物反應形成式工_2 &物。Μ反應係以傳統方式進行，例如在溶劑（如二氯甲 幻中，三乙胺，EDCI(N_(3_二甲基胺基丙基）春乙基-碳 化一亞胺氫氯化物）及H0BT (1_羥基_笨幷三唑）存在下。 2〇下攪拌該混合物約1 2小時。 鹽的形成係根據本身屬已知以及對任何網於本枝藝人士 爲熟悉之方法進行。所考量者不僅是含無機酸的鹽類，亦 包括含有機酸之鹽類。氯氯化物’氣溪化物，硫酸鹽，硝 _ - 13- i紙張尺度適用中國國家鮮（CNS)A4規格咖χ 297公董 550258 A7 B7 HOBT EDCI m-CPBA DPPA DMF NEt, 五、發明說明（11 酸鹽，檸檬酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，曱堍、 % 鹽’對-甲苯績酸鹽等等爲此類鹽的實例。 以下之流裎圖丨·6較爲詳盡地説明了式{化合物的製備 方法。式V，VI„，Χ，χιν和χνιπ起始物爲已知化合物 ’並且可根據本技藝已知之方法製備。 流程圖中，使用下列縮寫： / THF 四氫呋喃 DIPEA Ν-乙基二異丙胺 b輕基苯幷三唑 N-(3-二甲基胺基丙基）-N，-乙基-碳化二亞胺氣 氯化物 間-氯過苯甲酸 二苯基_ sl疊氮化物 一甲基甲酿胺 三乙胺 流程圖 ------------裝--------訂--------- 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(CH3〇)2CHN(CH3)2 雜環化學期刊，18，183，(1981) R VIII 〇
IX -k. -14- 550258 A7 B7 五、發明說明（12 )
取代基表示如上。 流程圖2
NaH, DMF "r^v~^ 1-3
------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y=鹵素 R4"=較低碳烷基 取代基表示如上。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550258 A7 B7 五、發明說明（13 ) 流程圖
R'SO.Y 0°C, NEt3
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) R，爲較低碳烷基且Y爲_素。A爲譬如-N(R4)2的胺基，六 氫外b p井基，嗎17林基，六氫？比p定基或咪哇基。其餘的取代基 示於上文。 流程圖4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
取代基表示如上 -16 -
I-8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 550258 五、發明說明（14 ) 流程圖5
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此一反應型態描述於 Bioorg & Med. Chem·，Vol. 5，No. 2, 437-444 頁，1997 0 R!-R4與n具有如上所示定義’ B爲較低碳览氧基’ -0-(CH2)n + 1N(R4)2，-〇-(CH2)n+i4 p林基或- 〇-(CH2)n+1-六氫 吡淀基且A，爲胺基，譬如_n(r4)2，六氫吡畊基，其視情況 被取代，嗎淋基，六氫吡啶基，咪唑基，芊基胺或 -NH-(CH2)n+1N(R4)2。 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550258 A7 B7 五、發明說明（15 ) 流程圖6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
卜*16 -18- ------------裝--------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用·中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550258 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（16 ) R -R與n具有如上所示定義，B爲較低碳烷氧基， -〇-(CH2)n+lN(R4)2’ 4(CH2)n+i，啉基或 _〇_(cH2)n+i_ 六氫 吡哫基且A’爲胺基，譬如_N(R4)2，六氫吡啡基，其視情況 被取代，嗎啉基，六氫吡啶基，咪唑基，芊基胺或 -NH-(CH2)n+iN(R4)2。 如W所述，式I化合物及其醫藥上可利用鹽具有有價値 的醫樂性質。頃發現本發明化合物爲神經激肽1 (ΝΚ-1，p 物質）受體的拮抗劑。 茲根據下文所述試驗檢測該等化合物。 測試化合物對於NK!受體的親合力係針對感染有人類 NK !受體（利用Semliki病毒表示系統）並且經[3h]物質P ( 最終濃度爲0.6 nM)放射性標記之CHO細胞中的人類NK! 受體作評估。結合測定於包含BSA (0.04 %) leupeptin (8 微克/毫升），MnCl2(3 mM)及磷醯胺（2 μΜ)的HEPES緩衝 液（50 mM，pH 7.4)中進行。結合分析品由250微升的薄膜 懸浮液（1.25 X 1 05細胞/檢測試管），0.125微升的置換試劑 缓衝液及125微升的[3H]物質P所組成。置換曲線由至少 七種不同濃度的化合物決定。檢測試管於室溫下培育60分 鐘，之後於眞空下透過GF/C濾紙，將試管内含物作快速地 過濾，該濾紙先行浸泡含2 X 2毫升HEPES緩衝液（50 mM ，pH 7.4)之PEI (0.3 %)歷時60分鐘。利用閃爍計數的方 式測量濾紙上留下的放射性。所有檢測在至少2各別實驗 中以3部份進行。 對較佳化合物而言，NK-1受體的親合力（以pKi表示）範 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — - I I I C請先間讀背面Μ浲意事頊再填寫本 訂---------^9— 550258 五 、發明說明 (17 園在8·〇〇_9 % 、叫 iid^-三f $2其（21乙甲基胺基-乙氧基}一密淀-5-叛酸 __ 三氟土甲)_至_(i- ~、甲胺基-乙氧基广喊咬-5-竣酸 ί^ίι^-三氟%-至-(i_ΐ\甲胺*基-丙氧基）H5-竣酸 __ 基-…-幾酸 "基-…瘦酸 8.45 8.11 ，例如，其醫藥上可利用酸加成塵可使用作爲藥物 鍵劑'^醫藥製劑之型式。該醫藥製劑可以錠劑、塗覆 之型式、硬式及軟式明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液 腸進行y二口服給藥。然而給藥可以例如栓劑之型式經直 式τ =疋例如以注射溶液的型式作非經腸的投藥。 性之無2。物及其醫藥上可利用酸加成鹽可經醫藥上爲惰 覆鍵、或有機’武形劑丁以加工處理，供製作鉸劑、經塗 二^二、糖衣及硬式明膠膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生 + 3石、硬脂酸或其鹽可使用作爲這類賦形劑，例如供 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 疋浏、糖衣和硬式明膠膠囊之用。 络對毒人式明膠膠囊而言，適當的賦形劑包括例如蔬菜油， 職’脂防，半固態及液態多之多元醇等。 製造糖漿用之適當賦形劑包括例如水、多元醇、蔗糖、 轉化糖、葡萄糖等等。 製造注射溶液之適當賦形劑包括例如水、醇、多元醇、 丙三醇、蔬菜油等等。 -20- 550258 Α7 Β7 五、發明說明（18 ) 供栓劑用之適當賦形劑包括例如天然油或硬化油、臘、 脂肪、半液態或液態多元醇等等。 再者，此醫藥製劑可包含防腐劑、溶解化劑、安定劑、 濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、加味劑、改變滲透壓 的鹽類、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其也可包含其它醫 藥上有益物質。 劑量可作大幅度地變化，當然需符合每一特殊情況下的 個別需求。雖然當有需要時亦可超過上述上限値，但通常 若爲口服給藥，每人約10到1000亳克通式！化合物的日 給藥量應屬適當。 下列實例係供説明本發明並非作限制用。所有溫度皆以 攝氏表示。 實例1 2 -甲基-4-苯基-嘧啶_5_羧酸（3,5-雙_三氟甲基_苄基）_甲基_ 醯胺 羧酸一^5-雙基-芊某醯胺 將〇·68克（2.8毫莫耳）的3,5-雙-三氟甲基_苄基胺加入溶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於40毫升（^2(：12中之〇5〇克（2.33毫莫耳）2_甲基_4_苯基· 嘧啶-5-羧酸，〇·65亳升（4·47毫莫耳）三乙胺，〇44克（2·33 毫莫耳）1-羥基-苯幷三唑與0.44克（2·33毫莫耳）Ν_(3_二甲 基胺基丙基）-Ν，-乙基碳化二亞胺鹽酸化物的溶液中。攪拌 该反應混合物16小時。該反應混合物用2〇毫升cH2Ci2稀 釋，用50毫升0.5NHC1w〇毫升h2〇清洗。用丄』升 CH2Cl2反萃取水層。結合的有機層予以乾燥（啊〇小過 本紙張尺度適财關家鮮（⑽^^咖χ撕2。） 550258 A7 _______ B7 五、發明說明（19 ) 濾和蒸發。殘餘物以層析法（si02，乙酸乙酯）純化，獲得 0.80克（78%)爲無色固體的2-甲基-4_苯基_嘧啶-5-羧酸3,5_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙-三氟甲基-苄基醯胺，熔點爲188.5-1895〇。 b) 2-,U^4-苯基喊U-#酸Γ3.5-臀三氟甲基芊甚」 -醯胺 將0 · 0 8克（1 · 9 8毫莫耳）的氫化鈉（6 〇 %於礦油中的分散液 )加入0.67克（1.52毫莫耳）溶於1〇毫升N，N-二甲基甲醯胺 中之甲基-4-苯基-嘧啶_5_羧酸3,5_雙—三氟甲基_芊基醯胺 的/容液中並擾摔该反應混合物1小時。〇。下添加〇 · 1 5亳升 (2 ·4毫莫耳）甲基碘之後，於室溫下攪拌該反應混合物3小 時。該反應混合物分佈於5〇毫升Η2〇，50毫升鹽水和50 毫升CHWh之間。分離層相，用5〇毫升CH2C12清洗水層 二次。結合的有機層予以乾燥（Mgs〇4)，過濾和蒸發。殘餘 物以層析法（Si〇2，乙酸乙酯/己烷4 : 1)純化，獲得〇 5〇克 (72%)爲無色油狀物的2-甲基_4_苯基-喊啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基芊基）-甲基-醯胺，MS (EI) : 453 (M + )。 實例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-甲基-4-苯基-嘧啶-5_羧酸（3,5-二氯-苄基）-甲基-醯胺 以類似實例la)所述方式，自2_甲基_4_苯基_嘧啶_5_羧酸 和3，5-一氣苄基胺獲得爲無色固體，熔點爲1 94_ 1 9 5。的2_ 甲基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸3,5-二氯-苄基醯胺，其以實例lb) 所述方法丁以甲基化’獲得爲無色油狀物的2 -甲基-4 -苯基 -口密啶-5_瘦酸（3,5-二氣-苄基）_甲基-醯胺，]^8(£：1):385 (M + )。 — - - ZZ - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550258 A7 五、發明說明（2〇 ) 實例3 4-(2-溴·苯基）-2-甲基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基_爷夷 )-甲基-醯胺 & gJ_2-(2-溴-苯甲醯基）·3-二甲基胺-丙醯酸匕西^ 將18.21克（152毫莫耳）溶於100毫升甲苯的ν，Ν-二甲夷 甲驗胺-二甲基乙縮酸加入25.9克（95.5毫莫耳）溶於2〇〇古 升甲苯之3-(2-溴-苯基）-3-氧-丙酸乙酯的溶液中歷時丨小 時。1〇〇°下攪拌反應混合物1.5小時。蒸發溶劑並以層^ 法（Si02，CH2Cl2/Me0H 40: 1)純化殘餘物，獲得25克（8日〇%) 爲淡棕色固體的2-(2-溴苯甲醯基）-3_二甲基胺-丙醯酸^ 酉I 〇 笨某）-2-甲基-嘧啶-5·# _ 將3.18克（33.7毫莫耳）的鹽酸乙脒加入乙醇鋼（由〇·77 克（33.7毫莫耳）溶於100毫升乙醇的鈉製得）的新鮮製備溶 液中。10分鐘後，添加10.0克（30.6毫莫耳）溶於12〇毫升 乙醇中之2-(2-溴-苯甲醯基）-3-二曱基胺-丙醯酸乙酯的溶 股中’並於80。下加熱該反應混合物16小時。溶劑蒸發後 ，殘餘物分佈於1〇〇毫升仏〇和1〇〇毫升CH2Cl2之間:用 100毫升CH/h萃取水相兩次。結合的有機層予以乾燥 (MgS〇4)，過濾和蒸發。殘餘物以層析法（以〇2， CH2Cl2/Me〇H4〇: υ純化，獲得8.3克（84%)爲淡棕色=狀 物的4-(2-溴-苯基）_2_甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯。 苯某V2-甲某-嘧啶-5-羧酸 將1.55克（38·6毫莫耳）溶於20亳升h2〇之Na〇H加入 狀度準（CNS)A4規格⑵0 x 297石石 ------------··_ 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ! I 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（21 ) 8.3克（25.8耄莫耳）溶於10毫升乙醇之4-(2-溴-苯基卜2_甲 基-嘧啶-5-瘦酸乙酯的溶液中。攪拌1小時後，用1〇〇毫升 二乙醚清洗該反應混合物。用25%的HC1調整水相的pH 爲1，然後用200毫升萃取水相兩次。結合的有機 層予以乾燥（MgSCU)，過濾和蒸發，獲得7·〇克（92%)爲淡 黃色發泡體的4-(2-溴·苯基）-2 -甲基-嘧啶·5-瘦酸。 41 4_(2_溴-炎基）-2 -甲基-嘧淀- 酸（3·5_警-三氧甲芊 基）-甲基-酉I月安 將0.52克（2·0毫莫耳）的（3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基胺 加入溶於40毫升CH2C12中之0.5克（1.71毫莫耳）4_(2-溴· 苯基）-2-甲基密淀-5-瘦酸，0.47毫升（3.41毫莫耳）三乙胺 ，0.26克（1.71毫莫耳）1-羥基-苯幷三唑與〇_32克（1.71毫 莫耳）N-(3-二甲基胺基丙基）-Nf-乙基碳化二亞胺鹽酸化物 的溶液中。攪摔該反應混合物1 6小時。該反應混合物用 20毫升CH2C12稀釋，用50毫升0.5NHC1和50毫升H20 清洗。用50毫升CHWh反萃取水層。結合的有機層予以 乾燥（MgS〇4) ’過滤和蒸發。殘餘物以層析法（§丨〇2，乙酸 乙酉旨）純化，獲得0.7克（77%)爲無色固體的4-(2-溴-苯基）_2-甲基密啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基基）_甲基·醯胺，熔點 爲 121.5-122.50 。 實例4 4-(2-溴-苯基）-2-甲基-嘧啶-5-羧酸3,5-雙-三氟甲基-苄基 醯胺 將〇·49克（2.05毫莫耳）的3,5-雙·三氟甲基爷基胺加入溶 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝---I----訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奢· 550258
於40毫升CH2C12中之〇·5克（171毫莫耳）心（2_溴-苯基）_2· 甲基-嘧啶-5-羧酸，〇·47毫升（3·4ι毫莫耳）三乙胺，〇·26克 (1·71毫莫耳）1-羥基-苯幷三唑與〇 32克（1 71亳莫耳）ν_(3_ 二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸化物的溶液中。 攪拌該反應混合物16小時。該反應混合物用2〇亳升CH2Cl2 稀釋，用50毫升〇·5 N HC1和50毫升H2〇清洗。用50毫 升CHWh反萃取水層。結合的有機層予以乾燥（MgS〇4)， 過濾和蒸發。殘餘物以層析法（Si〇2, CH2Cl2/MeOH)純化， 獲得〇·4克（45%)爲無色固體的4-(2_溴_苯基）_2_甲基-嘧啶 -5 -美1敗3，5 -雙-二氟甲基《«芊基醯胺，溶點爲^37.5-138.50 實例5 2,4_二苯基-嘧啶-5_羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基_醯 胺 以類似實例la)所述方式，自2,4-二苯基_嘧啶乃_羧酸和 I 3雙-二鼠甲基* +基胺獲得爲無色固體，溶點大於220° 的2,4-二苯基-嘧啶-5-羧酸3,5_雙·三氟甲基_苄基醯胺，其 以實例ib)所述方法予以甲基化，獲得爲無色油狀物的2,4_ 二苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基-醯胺， MS (ISP) : 516·2 (M + H + )。 實例6 2,4-二苯基-嘧啶-5_羧酸（3,5-二氯苄基）_甲基-酸胺 以類似實例la)所述方式，自2,4-二苯基-嘧啶_5-羧酸和 3，5-二氣-苄基胺獲得爲無色固體，溶點大於22〇。的2，4-二 丨 _25_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）' ---------- ------------·_ 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（23 苯基·嘧哫-5-竣酸3,5-雙-氯_苄基醯胺，其以實例lb)所述 方法予以甲基化，獲得爲無色油狀物的2,4_二苯基-嘧啶 長酸（3,5-二氯节基）_ 甲基 _醯胺，ms (ISP) : 448 (M + H+)。 實例7 4-苯基-2-丙基-嘧啶羧酸（3,5-二氯芊基卜甲基-醯胺 以類似實例la)所述方式，自仁苯基-2-丙基-嘧啶羧酸 和3，5_二氣爷基胺獲得爲無色固體，熔點爲183°的4-苯基 -2·丙基-嘧啶-5-羧酸3,5-二氣·苄基醯胺，其以實例lb)所 逑方法予以甲基化，獲得爲無色油狀物的仁苯基·2_丙基一 嘧哫-5-羧酸（3,5_二氯-苄基甲基_醯胺，MS (EI): 413 (M+) 〇 使用作爲起始物之4-苯基丙基·嘧啶-5-羧酸係以下列 方式獲得： 以類似實例3b)所述方式，自2-芊醯基-3·二甲胺基-丙醢 酸乙酯和丁脒鹽酸化物，接著以實例3c)所述方法予以皂化 ’獲得4·苯基-2-丙基-p密咬-5 -竣酸。 實例8 4 -苯基-2·丙基·嘧啶-5_羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺 以類似實例la)所述方式，自4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-羧酸 和3，5-雙-三氟甲基-苄基胺獲得爲無色固體，炫點爲 194M95°的4-苯基-2_丙基-嘧啶_5-羧酸3,5-雙-三氟甲基-苄基醯胺，其以實例1 b)所述方法予以甲基化，獲得爲無色 油狀物的4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄 -26- M氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------装------—訂--------- C請先聞讀背面之涑意事頊再填寫本頁) 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______B7__ 五、發明說明（24 ) 基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 482.3 (M+H + )。 實例9 4-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5·羧酸（3,5-雙-三氟甲基_苄基）_ 甲基-醯胺 以類似實例3 d)所述方式，自4 -苯基-2 - p比淀-4 -基_ p密淀_ 5 _ 叛阪和（3,5 -雙-二氟甲基·卞基）-甲基胺獲得爲無色固體，溶 點爲143°-144°的4-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-羧酸（3,5_雙_ 三氟甲基-苄基）_甲基-醯胺。 使用作爲起始物之4-苯基- 2-ρ比淀-4-基密淀-5-羧酸係以 下列方式獲得： 以類似實例3b)所述方、式」自2-芊醯基-3-二甲胺基-丙酿 酸乙酯和異因脒鹽酸化物，接著以實例3c)所述方法予以良 化，獲得4-苯基-2_吡啶-4-基-嘧啶-5-叛酸。 實例1 0 4 -苯基-[2,2*]雙喊啶基-5_叛酸（3,5-雙-三氟甲基·爷基）_甲 基-醯胺 以類似實例3d)所述方式，自4_苯基-[2,2，]雙嘧啶基·％ 羧酸和（3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基胺獲得爲無色固體，熔 點爲172 -173的4-苯基_[2,2’]雙喃啶基-5-羧酸（3,5-雙-三 氣甲基基）-甲基-S盛胺。 使用作爲起始物之4-苯基-[2，2’]雙嘧啶基-5-羧酸係以下 列方式獲得： 以類似實例3b)所述方式，自2_苄醯基-3-二甲胺基-丙醯 酸乙酯和嘧啶-2-羧脒鹽酸化物，接著以實例3勾所述方法 -27· -------------------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2$ 297公釐） 550258 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（25 予以皂化’獲得4 -苯基-[2，2’]雙p密淀基—5-幾酸。 實例1 1 2 -甲基-4-莕-1-基-嘧啶-5-羧酸3，5-雙-三氟甲基-苄基醯胺 以類似實例la)所述方式，自2-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-羧酸和3,5-雙-(三氟甲基）-苄基胺獲得爲無色固體，熔點爲 146.7°-146.9°的2 -甲基-4-萘_1-基_嘧啶-5-幾酸3,5-雙-三氟 甲基-节基醯胺。 使用作爲起始物之2 -甲基-4-萘-1-基-嘧啶_5_瘦酸係以下 列方式獲得： 以類似實例3a)-3c)所述方式，自3_莕·丨-基·％氧_丙酸乙 酉旨和N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛獲得2·甲基 基-π密淀-5 -叛酸。 實例12 2-甲基_4_莕-1-基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙·三氟甲基-苄基）_甲 基-S&胺 以類似貫例1 b)所述方式，自2 -甲基-4 -萘-1 -基-π密淀-5 _ 岁k酸3，5 -雙-二氟甲基-芊基醯胺和甲基磁獲得爲無色固體 ，熔點爲164.9M65.2。的2·曱基-4-莕-1-基_嘧啶-5-羧酸 (3,5-雙-三孰甲基-爷基）_甲基_醯胺。 實例13 4-(2-甲氧基-苯基）-2-甲基_嘧啶-5-羧酸（3,5-雙_三氟甲基_ 芊基）-甲基-醯胺 以類似實例3d)所述方式，自4-(2-甲氧基-苯基）-2-甲基_ 嘧啶-5-羧酸和（3,5-雙-三氟甲基_苄基）_甲基胺獲得爲無色 I I I I · I I I I--I ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -28 550258 A7 B7 3-(2-甲氧基-苯基l·3_ 甲基乙縮醛獲得4-(2- 五、發明說明（26 ) 固體，熔點爲140Μ4Γ的4-(2-甲氧基·苯基）-2-甲基^密啶 -5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）_甲基-醯胺。 使用作爲起始物之4-(2-甲氧基-苯基）-2-甲基·嘧啶叛 酸係以下列方式獲得： 以類似實例3a)-3c)所述方式，庭 氧-丙酸乙酯和N，N_二甲基甲醯胺 甲氧基·苯基）-2-甲基-嘧啶-5-羧酸。 實例14 2 -甲基硫基-4-苯基- π密淀_5_羧酸（3,5-雙-三氟甲基·节基 )-甲基-醯胺 將3.76克（14.62毫莫耳）的（3，5·雙-三氟甲基-苄基）_甲基· 胺加入溶於170毫升Ci^Cb中之3克（12.18毫莫耳）2-甲基 石瓦坑基-4-苯基-p密症-5-叛酸，3.32毫升（24.36毫莫耳）三乙 胺，1.84克（12.18毫莫耳）1-羥基-苯幷三唑與2 33克（1281 毫莫耳）N-(3 - 一'甲基胺基丙基）_N、乙基碳化二亞胺鹽酸化 物的溶液中。攪拌該反應混合物1 6小時。該反應混合物用 100毫升CH2C12稀釋，用100毫升〇·5 N HC1和100亳升 Η 2 Ο清洗。用1 0 0毫升C Η2 C12反萃取水層。結合的有機； 予以乾燥（MgSCU)，過濾和蒸發。殘餘物以層析法（Si〇2， CHAh/乙酸乙酯）純化，獲得4.15克（67%)爲無色固體的 2 -甲基硫烷基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基_爷基 )-甲基·醯胺，熔點爲1 19.1-1 19.8°。 實例15 2 -曱基磺醯基-4-苯基-嘧啶_5·羧酸（3,5-雙-三氟甲基_字基 -29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------—------訂---- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 樣· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -30- A7 五、發明說明（27 ) )-甲基-醯胺 將5.27克（21.4耄莫耳）3·氯過苯甲酸（7〇%)於5。下加入 4.15克（85.5耄莫耳）溶於17〇毫升ch2C12之2 -甲基硫虎基 -4-苯基_嘧啶-5-羧酸（3,5-雙·三氟曱基-苄基甲基_醯胺的 溶液中，並於室溫下攪拌該反應混合物3小時。添加1 5 〇 毫升之飽和NaHC〇3溶液後，分離層相，用飽和NaHC03 溶液清洗有機相，乾燥（Na2S04)，過濾和蒸發。殘餘物以 層析法（Si02 ’ CH2C12/甲醇40 : 1)純化，獲得4.20克（95%) 爲無色固體的2 -甲基磺醯基_4_苯基-嘧啶羧酸（3,5_雙_ 三氟甲基·苄基）-甲基-醯胺，MS (EI) : 517 (M + )。 實例16 2_(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-4-苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙_三 氟甲基-爷基）-甲基-醯胺 將0.27耄升（2.42毫莫耳）的1-甲基六氫吡畊加入〇·5克 (0.97毫莫耳）溶於1〇亳升二噁烷之甲基磺醯基苯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基·醯胺的溶液中。 攪拌該反應混合物16小時。溶劑蒸發後，殘餘物分佈於 50耄升CH2C12及50毫升h20間。用50毫升CH2C12萃取 水層，結合的有機層予以乾燥（MgS〇4)，過濾和蒸發。殘餘 物以層析法（Si〇2, CH2C12/甲醇9: 1)純化，獲得〇·4克（77〇/〇) 爲無色油狀物的2-(4-甲基·六氫吡畊]•基）_4-苯基·嘧啶 叛酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基甲基-醯胺，MS (Isp) ·· 538 3 (M + H+)。 · 表紙張尺度適用中國國豕4示準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 -ϋ ϋ ϋ .^1 ϋ ϋ I ^^1 11 11 ^1 Μϋ ^^1 _1 I I ^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 550258 ______B7 _ 五、發明說明（28 ) 實例1 7 2-芊胺基苯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-苄基）_甲 基-醯胺 將0_21毫升（1.923毫莫耳）的苄基胺加入〇.4克（〇77亳 莫耳）溶於10毫升二噁烷之2-甲基磺醯基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺的溶液中。攪拌該 反應混合物1 6小時。溶劑蒸發後，殘餘物分佈於5 〇毫升 CH2C12及50毫升Η20間。用50毫升ch2C12萃取水層， 結合的有機層丁以乾燥（MgSO4)，過滤和蒸發。殘餘物以層 析法（Si02，CH2C12/甲醇40 : 1)純化，獲得〇 2克（47%)爲 無色固體的2-爷基胺基_4_苯基-喊淀_5_幾酸（3,5 -雙-三氣 甲基-芊基）·甲基-醯胺，熔點爲117.2-118.1。。 實例18 2-嗎琳-4-基-4-苯基-p密淀-5-幾酸（3,5-雙·三氟甲基-节基）_ 甲基-醯胺 將0·17毫升（1.93毫莫耳）的嗎it林加入0.4克（〇·77毫莫耳 )么於10毫升一嗯之2-甲基確醯基-4-苯基—密淀叛酸 (3，5·雙-二氟甲基-苄基）-甲基-醯胺的溶液中。攪拌該反應 混合物16小時。溶劑蒸發後，殘餘物分佈於5〇亳升cHah 及50毫升Ηβ間。用50毫升萃取水層，結合的有 機層予以乾燥（MgSCU)，過濾和蒸發。殘餘物以層折法（Si〇2 ，CHAV甲醇4〇: 1)純化，獲得on克（52%)爲無色固體 的2-嗎啉-4-基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5·雙-三氟甲基·苄基 )-甲基-醯胺，熔點爲168.1-168.4°。 ^紙張尺度適财闕家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公羞） ------I---— 裝-------—訂！丨 ί· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 31 - 550258 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（29 實例1 9 4-本基-2_六氫吡畊_；1_基_嘧啶羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊 基）-甲基-醯胺 知0.208克（2.15晕莫耳）的六氫p比畊加入〇 5克（〇 96毫 莫耳）落於10亳升二噁烷之甲基磺醯基苯基-嘧啶_5_ I故（3，5 -雙-二氟甲基_苄基）_甲基_醯胺的溶液中。攪拌該 反應混合物16小時。溶劑蒸發後，殘餘物分佈於5〇毫升 CH2C12& 50亳升H2〇間。用50毫升CH2C12萃取水層， 、、泛的有機層丁以乾燥（M g S 〇4 )，過滤和蒸發。殘餘物以層 析法（Si02，CH2C12/甲醇 40 : 1)純化，獲得 〇·42 克（83%) 爲播色油狀物的4_苯基-2·六氫p比p井_ 1 -基·哺淀_5-羧酸（3,5_ 雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 524·1 (M+H + ) 實例20 (3R，5S)-2-(3,5 -二甲基-六氫吡畊·卜基苯基·嘧症·5_羧 酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基 > 甲基·醯胺 將0.276克（2.15毫莫耳）的順-2,6·二甲基-六氫吡畊加入 〇·5克（0.96毫莫耳）溶於1〇毫升二噁烷之2-甲基磺醯基_4_ 苯基-哺喊-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基酿胺的溶 液中。攪拌該反應混合物16小時。溶劑蒸發後，殘餘物分 佈於50毫升CRCl2及50毫升Η20間。用50毫升CH2C12 萃取水層’結合的有機層予以乾燥（MgS04)，過濾和蒸發。 殘餘物以層析法（Si〇2, Ci^CV甲醇40: 1)純化，獲得0.51 克（96%)爲無色油狀物的（3R，5S)-2-(3，5-二甲基-六氫吡畊 ----------丨^^· -----^« — — — — — 1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
550258 A7 B7 五、發明說明（3〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1-基）-4-苯基-嘧啶_5•羧酸（3,5-雙.三氟甲基_苄基甲基_ 醯胺，MS (ISP) : 552.1 (M十H + )。 實例2 1 2 -（2-二甲基胺基-乙胺基）_4·•苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5_雙-三氟 甲基-苄基）-甲基-醯胺 將0.211毫升（1.93毫莫耳）的2-二甲基胺基乙胺加入0.4 克（〇·77毫莫耳）溶於1〇毫升二噁烷之2-甲基磺醯基-4-苯基 •嘧咱>5-羧酸（3,5-雙·三氟甲基-苄基甲基-醯胺的溶液中 。攪拌該反應混合物1 6小時。溶劑蒸發後，殘餘物分佈於 50毫升CH2C12及50毫升H20間。用50毫升CH2C12萃取 水層，結合的有機層予以乾燥（MgS04)，過濾和蒸發。殘餘 物以層析法（Si02，CH2C12/甲醇/NH4OH 140 : 10 : 1)純化 ，獲得0_22克（54%)爲無色固體的2_(二曱基胺基-乙胺基 )-4-笨基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基-醯胺， 熔點爲 109.5-1 10.3°。 實例22 4-苯基-2-穴氫7比_-1-基-喊咬-5-叛酸（3,5-雙-三說甲基_爷 基）-甲基-酿胺 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將0.183克（2· 15毫莫耳）的六氫吡畊加入〇 5克（〇·%毫 莫耳）溶於1 〇當升二嗯燒之2 -甲基續酿基_ 4 -苯基-π密咬_ 5 _ 叛酸（3,5-雙-二氟甲基-卞基）·甲基-酸胺的溶液中。攪拌該 反應混合物1 6小時。溶劑蒸發後，殘餘物分佈於5 〇亳升 CH2C12及50耄升Η2〇間。用50毫升CH2C12萃取水層， 結合的有機層予以乾燥（MgSCU)，過濾和蒸發。殘餘物以層 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550258 A7 B7 五、發明說明（3!) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 析法（Si02, CH2C12/乙酸乙酯20: 1)純化，獲得0.48克（95%) 爲虫鼠質淡黃色固體的4 -苯基-2 -六氫p比p井-1 -基-η密症-5 -叛酸 (3,5 -雙·三氟甲基·苄基）_甲基-醯胺，ms (ISP) : 523.2 (M + H + ) 〇 實例23 2-[4-(2-备基乙基）_穴氯p比η井-1-基]_4·苯基-π密淀-5-幾酸 (3,5·雙-三氟甲基-苄基）_甲基-醯胺 將0.28克（2.15毫莫耳）的N-(2_羥基乙基）六氫吡畊加入 〇·5克（0.96毫莫耳）溶於1〇毫升二噁烷之2-甲基磺醯基—4-苯基-嘧啶-5-複酸（3,5-雙-三氟甲基·苄基）_甲基醯胺的溶 液中。攪;拌該反應混合物16小時。溶劑蒸發後，殘餘物分 佈於50毫升CH2C12及50毫升H20間。用50毫升CH2C12 萃取水層，結合的有機層予以乾燥（MgS04)，過濾和蒸發。 殘餘物以層析法（Si02, CH2Cl2/MeOH 6: 1)純化，獲得0.43 克（78%)爲躐質淡黃色固體的2-[4·(2-羥基-乙基）_六氫吡畊 -1-基]-4·苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 568.2 (Μ+Η+)。 實例24 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）·4-苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟 甲基-爷基）-甲基-酸胺 將0.15克（1.16毫莫耳）的Ν-(2-羥乙基）嗎啉和1.57克 (4.83毫莫耳）Cs2C03加入〇·5克（0.96毫莫耳）溶於20毫升 乙腈之2·甲基磺醯基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲 基-苄基）-甲基-醯胺的溶液中。攪拌該反應混合物 1 6小時 _____ -34- 本、、·氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550258 A7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 '發明說明（32 。溶劑蒸發後，殘餘物分佈於5〇毫并Γ1 π m 毛ττ 及5〇亳升 間。用50毫升C^Ci2萃取水層，結合的有機層予以 乾燥（MgSCU)，過濾和蒸發。殘餘物以層析法， CHWh/MeOH 4〇 : 1)純化，獲得ο·”克（68%)爲淡黃色2油 狀物的2-(2·嗎啉-4-基-乙氧基）-4-苯基·嘧啶_5_羧酸（3,5-雙 -三氟甲基苄基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 569.2 (M+H + )。又 實例25 4笨基- 2-(2-ττ氫p比畊-1-基·乙氧基）_喊淀巧_幾酸（、5_雙_ 二氣甲基-爷基）-曱基-sit胺 將〇·15克（1.16毫莫耳）的Ν·(2_羥乙基）六氫吡畊和157 克（4.83毫莫耳）Cs2C03加入0.5克（0.96毫莫耳）溶於2〇毫 升乙腈之2 -甲基續g蠢基-4-苯基- π密淀·5 -幾酸（3,5 -雙_三氟 甲基-芊基）-甲基-醯胺的溶液中。攪拌該反應混合物i 6小 時。溶劑蒸發後，殘餘物分佈於50毫升CH2C12及50亳升 H2〇間。用50毫升CH/l2萃取水層，結合的有機層予以 乾燥（MgSCU)，過濾和蒸發。殘餘物以層析法（si〇2， CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200 : 10 : 1)純化，獲得 〇 47 克（85%) 爲淡黃色油狀物的4 -苯基-2 - (2 -六氫？比p井· 1 _基乙氧基）_ 口密 淀-5·叛fe(3,5-雙-三氟甲基-爷基）_甲基·酿胺，ms (ISP) ·· 567.2 (M + H + ) 〇 實例26 2-(2-二甲胺基-乙氧基）-4-苯基-嘧啶-5·幾酸（3,5-雙-三氟甲 基-节基）-甲基-醯胺 將〇· 10克（1.16毫莫耳）的2-二甲胺基-乙醇和1.57克 -35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 、發明說明（33 ) (4.83毫莫耳)Cs2C(»A 0.5克(0.96毫莫耳)溶於2〇毫升 乙腈之2-甲基磺醯基-4-苯基-嘧啶巧_羧酸（3,5_雙_三氟曱 基-芊基)-甲基-醯胺的溶液中。攪拌該反應混合# 16小時 。溶劑蒸發後，殘餘物分佈於5〇毫升CH2Cl2& 5〇毫升 H2〇間。50毫升⑶从萃取水層，結合的有機層予以 乾燥（MgS〇4)，過濾和蒸發。殘餘物以層析法（si〇2，CH2Ci2/ Me〇H/NH4〇H 110: 10: υ純化，獲得 〇 43 克（82%)爲淡黃 色油狀物的2-(2-二甲胺基-乙氧基）_4_苯基-嘧啶羧酸 (丑’弓-雙-二氟甲基-苄基卜甲基-醯胺，^^^:^·〕 (M + H+)。 實例27 2-(3·二甲胺基-丙氧基）-4-苯基·嘧啶-5•羧酸（3,5_雙_三氟甲 基-苄基）-甲基-醯胺 將0.14耄升（1.16耄莫耳）的2-二甲胺基_丙醇和157克 (4.83毫莫耳）Cs2C03加入〇·5克（〇 96毫莫耳）溶於2〇毫升 乙腈之2·甲基磺醯基-4-苯基-嘧啶_5_羧酸（3,5-雙_三氟甲 基-芊基）-甲基-醯胺的溶液中。攪拌該反應混合物16小時 。洛劑瘵發後，殘餘物分佈於5〇亳升CH2C12及5〇毫升 H2〇間。用50毫升萃取水層，結合的有機層予以 乾燥（MgSCU)，過濾和蒸發。殘餘物以層析法（Si〇2, CH2Cl2/ MeOH/NH4OH 110 : 1〇 : 1)純化，獲得 〇 5〇 克（95%)爲淡黃 色油狀物的2-(3-二甲胺基-丙氧基）_4_苯基_嘧啶_5_羧酸 ㈠^-雙-三氟甲基-苄基卜甲基-醯胺，^^^”）：^^^^ (M + H+)。 ---------- I--I! — 訂丨 ----- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -36 550258
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（34 ) 貫例2 8 2-甲氧基苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5_雙_三氟甲基·苄基）_甲 基-醯胺 將0.10克（1·93耄莫耳）的乙醇鈉加入〇4克（〇7?毫莫耳 )各於耄升甲醇之2 -甲基橫酿基苯基-哺淀羧酸 (3，5 -雙-二氟甲基-芊基）-甲基-醯胺的溶液中。檀拌該反應 混合物16小時。溶劑蒸發後，殘餘物分佈於5〇亳升cH2Cl2 及50毫升％0間。用50毫升CHWl2萃取水層，結合的有 機層予以乾燥（MgS〇4)，過濾和蒸發。殘餘物以層析法（si〇2 ，CH2Cl2/MeOH 40 : 1)純化，獲得〇 23克（63%)爲無色固 體的2-甲氧基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基_苄基 )-甲基-醯胺，熔點爲101.2-102°。 實例29 2 -胺基甲酿基甲基-4 -苯基密淀_5_複酸（3,5-雙-三氟甲美_ 芊基）-甲基-醯胺 以類似實例3d)所述方式，自2-胺基甲醯基甲基-4-苯基_ 嘧啶-5-羧酸和（3,5-雙-三氟甲基-爷基）-甲基胺獲得爲無色 固體，熔點爲16Γ-163°的2-胺基甲醯基甲基-4-笨基淀 -5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基-醯胺。 使用作爲起始物之2-胺基甲醯基甲基-4-苯基-嘧唉幾 酸係以下列方式獲得： 以類似實例3b)所述方式，自2-芊醯基-3-二甲胺基-丙醯 酸乙酯和丙二脒鹽酸化物，接著以實例3c)所述方法予以包 化，獲得2-胺基曱醯基甲基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------"•丨-----訂----丨！ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550258 A7 B7 五、發明說明（35 ) 實例30 2-胺基甲醯基甲基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-亨基）-甲基_醯胺 將0.15毫升（1.06毫莫耳）的三氟乙酸酐加入〇·50克（1.01 毫莫耳）溶於10毫升二噁烷之2-胺基甲醯基甲基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）·甲基-醯胺和〇·ΐ7毫 升吡啶的溶液中，並於50。下攪拌所得反應混合物1小時 。將該反應混合物傾入冰/H20中，並用50毫升CH2C12萃 取三次。結合的有機層予以乾燥（MgS04)，過濾和蒸發。殘 餘物以層析法（Si02，CH2Cl2/MeOH 30 ·· 1)純化，獲得0.25 克（51%)爲無色固體的2-胺基甲醯基甲基-4-苯基-嘧啶-5- 羧酸（3,5_雙·三氟甲基-芊基）_甲基_醯胺，熔點爲114·116。 〇 實例31 2-羥甲基-4·苯基-嘧啶-5_羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基甲 基-醯胺 以類似實例3d)所述方式，自2-羥甲基-4-苯基-喊啶-5-竣酸和（3，5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基胺獲得爲無色油狀物 的2-羥甲基-4-苯基-嘧啶·羧酸（3,5-雙_三氟甲基-苄基> 甲基-酸胺，MS (ΕΙ) : 469 (Μ + )。 使用作爲起始物之2-羥甲基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸係以下 列方式獲得： 以類似實例3b)所述方式，自2-苄醯基-3-二甲胺基·丙醯 酸乙和2-备基-乙脒鹽酸化物，接著以實例3c)所述方法 尺用中國國家標準’_(cns)A4規格g -----------0, Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂--- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -38 X 297 公 f ) 550258
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（36 ) 予以包化，獲得2-幾基甲基_4·苯基-㈣·5_叛酸。 實例32 2-一甲基胺基甲基-4_苯基_嘧啶巧_羧酸〇,5•雙·三氟甲基一 爷基）-甲基·•醯胺 甲紀續酸^三氟甲基·芊某〗·甲某-胺基ψ^_^_ 1-..4-苯基-喊甲基酯 將0.479笔升（6.19毫莫耳）的甲烷磺醯氯加入溶於3〇毫 升CHei2中之2.64克（5.62毫莫耳）2-羥甲基-4-苯基-嘧啶 -5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基_苄基）_甲基-醯胺和117毫升 (8 · 44笔莫耳）二乙胺的溶液中。攪拌該反應混合物i 6小時 。將該反應混合物傾入飽和NaHC03溶液中並用50毫升 CH2Cl2萃取三次。結合的有機層予以乾燥（MgSCU)，過濾 和蒸發。殘餘物以層析法（Si〇2，CH2C12/乙酸乙酯8 : 1)純 化獲得2·3 0克（74%)爲無色黏稠油狀物的甲烷磺酸 5-[(3,5-雙_三氟甲基_苄基）_甲基-胺基甲醯基]_4_苯基-嘧啶 -2-基甲基酯，MS (ISP) : 548.1 (Μ + Η + )。 ^~^^一甲基胺基甲基-4_笨基-。密淀-5-藉_门.5-螯-三氟甲 基-苄基V甲基_酿胺 將5.6毫升溶於乙醇中的二甲胺溶液加入〇.4〇克（0.73 毫莫耳）溶於5毫升CH2C12之甲貌續酸5-[(3,5-雙-三氟甲 基-芊基）·甲基-胺基甲醯基]-4-苯基-嘧啶-2-基甲基酯的溶 液中。室溫下攪拌該反應混合物16小時。將該反應混合物 傾入H2〇中並用50毫升CH2C12萃取三次。結合的有機層 予以乾燥（MgSCU)，過濾和蒸發。殘餘物以層析法（Si〇2， -39 ~ 本紙張尺度適财關家標準（CNS)A4規格⑵〇 X 297公釐) " " ' -------------·裝--------訂i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550258 A7 B7
CH2Cl2/MeOH 20 : 1)純化，獲得〇·33克（9〇%)爲無色油狀 物的2-二甲基胺基甲基-4-苯基·喃淀-5-幾酸（3 5-雙_二氣 甲基-苄基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 497.2 (M + H+)。 實例33 2 -嗎淋-4-基甲基-4-苯基·嘧啶-5-幾酸（3,5-雙-三氣甲基 基）-甲基-醯胺 將0.095毫升（1.10毫莫耳）嗎4加入0.40克（0.73毫莫耳 )溶於5毫升CHWl2之甲燒續酸5·[(3,5-雙-三氟甲基_爷義 )-甲基-胺基甲醯基]-4-苯基-喊淀-2-基甲基酯的溶液中。室 溫下攪拌該反應混合物16小時。將該反應混合物傾入Η^〇 中並用50耄升CH2Cl2萃取三次。結合的有機層予以乾燥 (MgSCU)，過濾和蒸發。殘餘物以層析法（Si〇2， CH/h/MeOH 10 : 1)純化，獲得0.3 3克（8 8%)爲淡黃色壤 質固體的2_嗎琳-4-基甲基-4-苯基-喃p定-5-叛酸（3,5 -雙-二 氟甲基-苄基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 539.3 (M + H + )。 實例34 2-(4 -甲基-六氫p比畊-1-基甲基）-4 -苯基-嘧淀-5-羧酸（3,5-雙 -三氟甲基-爷基）-甲基-醯胺 將0.12毫升（1.1毫莫耳）N-甲基六氫吡畊啉加入〇·4〇克 (〇·73毫莫耳）溶於5毫升之甲烷磺酸5-[(3,5_雙-三 氟甲基-爷基）-甲基-胺基甲酸基]-4-苯基密淀_2_基甲基酉旨 的溶液中。室溫下攪拌該反應混合物16小時，然後將該反 應混合物傾入H2〇中並用50毫升CHzCl2萃取三次。結合 的有機層予以乾燥（MgS〇4)，過濾和蒸發。殘餘物以層析法 ____ -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） ------------0. Μ Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> ----訂— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明說明（38 ) (Si02 ’ CH2Cl2/MeOH 10 : 1)純化，獲得 〇 31 克（77%)爲淡 黃色壎質固體的2-(4_甲基-六氫p比畊-1 _基甲基）_4_苯基-嘧 啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基_醯胺，MS (ISP): 552.2 (M + H + ) ° 實例3 5 4 -苯基-2-六氫ρ比淀-1-基甲基-p密淀_5-幾酸（3,5-雙-三氟甲 基-字基）-甲基-S盛胺 將〇·11毫升（1.1毫莫耳）六氫吡啶加入〇4〇克（0.73毫莫 耳）溶於5毫升CHWh之甲烷磺酸5-[(3，5-雙-三氟甲基-爷 基）-甲基-胺基甲醯基]-4-苯基-嘧啶基甲基酯的溶液中 。室溫下揽摔該反應混合物16小時，然後將該反應混合物 傾入H2〇中並用50耄升CHWl2萃取三次。結合的有機層 丁以乾燥（MgS〇4)，過濾和蒸發。殘餘物以層析法（Μ%， CH2Cl2/MeOH 10: 1)純化，獲得〇·32克（81%)爲淡黃色蠟 貝固骨豆的4 -冬基- 2- 7Τ氩ρ比咬-1-基甲基_口密。定_5_幾酸（3，^_雙 -二氟甲基-爷基）-甲基-酸胺，MS (ISP) : 53ΉΜ + Η〇。 實例36 2-脒唑-1-基甲基-4-苯基-嘧啶-5·羧酸（3,5_雙_三氟甲基_芊 基）-甲基-酸胺 將0.59克（0.88毫莫耳）的脒唑加入溶於15亳升Ν，Ν_: 甲基甲醞胺之0_40克（0.73毫莫耳）甲烷磺酸5_[(3,5_雙三 氟甲基-苄基）-甲基-胺基甲醯基卜4_苯基·嘧啶_2_基甲基酯 和0.04克（0.80毫莫耳）乙醇鈉的溶液中。室溫下攪拌該反 應混合物16小時。蒸發該反應混合物，殘餘物分佈於Η2〇 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（39 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 和CH2Cl2間。用50毫升CH2Cl2萃取水層兩次。結合的有 機層予以乾燥（MgS〇4)，過滤和蒸發。殘餘物以層析法（si〇2 ’ CH2Cl2/Me〇H 1〇 : 1)純化，獲得〇·24克（63%)爲淡黃色 固體的2-脉唆-1-基甲基-4-苯基-喊淀_5_幾酸（3,5_雙-三氟 甲基·爷基）·甲基-醯胺，MS (ISP) : 520.2 (Μ + Η+)。 實例3 7 4-(2-溴-苯基）-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-羧酸（3，5_雙_三氟甲基 -芊基）-甲基-a蠢胺 gj 4 - (2 _>臭-笨基）-2 -甲基硫fe基· 口密唾-5 -舞酸乙西导 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將6_90克（21.15毫莫耳）溶於20毫升N，N_二甲基甲醯胺 之2-(2•溴·芊醯基）-3-二甲基胺基-丙醯酸乙酯的溶液立刻 加入溶於100毫升N，N-二甲基甲醯胺之3·81克（46 54毫莫 耳）乙酸鈉和6.47克（23.27毫莫耳）S-甲基異硫脲硫酸鹽的 懸浮液中，並於90°下攪拌該反應混合物16小時。蒸發溶 劑，殘餘物分佈於1〇〇毫升和1〇〇毫升H2〇間。用 1 〇 〇毫升C Η2 C12萃取水相兩次。結合的有機層子以乾燥 (M g S 0 4) ’過滤和療發。殘餘物以層析法（s丨〇 2，c η 2 C12)純 化，獲得5·20克（69%)爲淡綠色油狀物的4-(2-溴_苯基）_2_ 甲基硫烷基嘧啶-5-羧酸乙酯。 114-(2-溴-笨基）-2-甲基硫烷某-嘧啶-5-#酸 將10毫升2 N NaOH溶液加入5.10克（14.4亳莫耳）溶於 10當升乙醇之4-(2·溴·苯基）·2 -甲基硫fe基咬幾酸乙 酉旨的溶液中。攪拌1小時後，添加50毫升Ha和5〇毫升 CH^Cl2至呈黃色溶液。用25%的HC1調整水相的pH爲1 - 42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550258 A7 _________B7____ 五、發明說明（4〇 ) ，分離層相，然後用200毫升CH2Cl2萃取水相兩次。結合 的有機層予以乾燥（MgSCU)，過濾和蒸發，獲得4.60克 (98%)爲灰白色固體的4_(2_溴_苯基）_2_甲基硫烷基_嘧啶 -5-羧酸。 c) 4-1_2->臭-苯基）口密啶_5_栽酸〇.5_雙-三氟 甲基-爷基）·甲基-酉！脖 將1_63克（6_34毫莫耳）的（3,5_雙_三氟甲基_苄基）曱基_ 胺加入落於70 φ升CH2C12中之2克（6.15毫莫耳）4-(2-溴-苯基）-2-甲基硯烷基-嘧啶_5·羧酸，171毫升（123毫莫耳） 二乙胺，0.94克（6· 1 5毫莫耳）1_經基-苯幷三唆與J · 17克 (6· 15毫莫耳）N-(3-二甲基胺基丙基）-N，-乙基碳化二亞胺的 溶液中。攪拌該反應混合物1 6小時。該反應混合物用5〇 φ升CH2C12稀釋’用50毫升〇.5 N HC1和50毫升H20清 洗。用75毫升CI^Cl2反萃取水層。結合的有機層予以乾 燥（MgS04) ’過濾和蒸發。殘餘物以層析法（Si〇2，ch2C12/ MeOH 40 : 1)純化’獲得3.0克（86%)爲白色發泡體的4-(2- 溴-苯基）-2 -甲基硫烷基-嘧啶-5-瘦酸（3，5-雙·三氟甲基-芊 基）-甲基-醯胺，MS(ISP): 566，564 (M + H + )。 實例3 8 4-(2-溴-苯基）-2 -甲烷磺醯基-嘧啶-5-複酸（3,5-雙_三氟甲基 -爷基）·甲基-S盛胺 以類似實例1 5所述方式，自4-(2-溴·苯基）-2-曱基硫烷 基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基-醯胺和3-氯 過苯甲酸，獲得爲白色發泡體的4-(2-溴-苯基）-2-甲燒磺醯 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550258 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（41 基-嘧啶_5_羧酸（3,5-雙_三氟甲基-下基 > 甲基_醯胺，MS (ISP) : 598，596 (M + H + ) 0 實例3 9 2-胺基-4-(2-溴_苯基）·嘧啶-5-羧酸（3,5_雙·三氟甲基-苄基 )-甲基-醯胺 10分鐘之内，將nh3流導入〇·42克（〇·7毫莫耳）溶於30 毫升N，N-二甲基甲醯胺之4-(2-溴-本基）_2-甲基績酿基嘧 啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）_甲基醯胺的溶液中。攪 拌反應溶液4小時。蒸發溶劑，殘餘物分佈於2〇亳升CH2C12 和20毫升H20間。用30毫升萃取水相兩次。結合 的有機層予以乾燥（MgS04)，過濾和蒸發。殘餘物以層析法 (Si〇2，CH2Cl2/Me0H/NH40H 140 : 10 : U純化，獲得 0.29 克（77%)爲白色發泡體的2 -胺基- 本基）密症-5-叛 酸（3,5-雙_三氟甲基-苄基）_甲基_醯胺’乂8(18?):535.1， 533.1 (M+H+) 〇 實例40 4-(2-溴-苯基）-2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-嘧啶-5_羧酸（3,5_ 雙·二氟甲基-爷基）-甲基-醯胺 以類似實例16所述方式，自4-(2-溴-苯基）-2·甲基磺醯 基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基_醯胺和1-甲 基六氳吡畊，獲得爲白色發泡體的4-(2-溴-苯基）-2-(4-甲基 -六氫吡畊-1-基）_嘧啶_5-羧酸（3,5_雙-三氟甲基·芊基甲基 -酿胺，MS (ISP) : 618.1，616.1 (M + H + )，其以一殺方式用 反式丁烯二酸處理，得4气2-溴-苯基）-2_(4_甲基-六氫吡畊 丨x 297公釐） — 裝 — — ！ — — 訂--I--— I — —^w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550258
、發明說明（42 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -卜基嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺反式 丁烯二酸鹽（1 : 1)，熔點爲179-180。。 實例41 (3R，5S)-4-(2-溴苯基）-2-(3,5-二甲基-六氫吡畊]-基）_，咬 -5-羧酸（3,5·雙-三氟甲基_芊基）·甲基-醯胺 以類似實例20所述方式，自4-(2-溴-苯基）-2-甲基硫境 基-嘧啶·5·羧酸（3，5-雙·三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺和順 -2,6-二甲基-六氫吡畊，獲得爲白色發泡體的（311，5 8)-442_ 澳-苯基）-2_(3,5-二甲基-六氫ρ比畊-1-基）-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基l·甲基-醯胺，MS (ISP) : 632.0，630.0 (M + H + )。 實例42 4-(2-溴-苯基）-2-六氫吡畊_1-基·嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟 甲基-苄基）-甲基-醯胺 以類似實例19所述方式，自4-(2-溴-苯基）-2-甲基磺醯 基密症-5-瘦酸（3,5·雙-三氟甲基-爷基）-甲基-酸胺和7T氫 吡畊，獲得爲白色發泡體的4-(2-溴-苯基）-2-六氫毗畊-1-基-嘧啶-5-羧酸（3,5·雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 603·9，601.9 (M+H + ) 〇 實例43 4-(2-溴-苯基）-2-嗎啉-4-基-嘧啶_5_羧酸（3,5·雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺 以類似實例18所述方式，自4-(2-溴-苯基）-2-萝基磺醯 基·嘧啶-5 _羧酸（3,5·雙三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺和嗎啉 ___- 45-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' . ---裝 -----—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------— 五、發明說明（43 ) ，獲得爲自色發泡體的4你1苯基）-2-嗎琳冰基-㈣-5-焱酸（3,5-雙-一氟甲基_卞基）_甲基_酉盛胺，奶（阶）：6〇5, 603 (M+H+)。 貫例44 4_(2_氯-苯基）-2-甲基硫燒基·D密唉_5_幾酸（3,5·雙-三氟甲基 -芊基）_甲基-醯胺 以類似實例37c)所述方式，自4普氯·苯基…甲基硫燒 基H5-複酸和（3,5-雙-三氟甲基_爷基）_甲基胺獲得爲白 色發泡體的4-(2-氣-苯基）_2_甲基硫烷基-嘧啶_5_羧酸（3,5_ 雙-三氟甲基-卞基）-甲基-醯胺，Ms (EI) : 519 (M+)。 使用作爲起始物之4-(2-氣-苯基）-2_甲基硫烷基_嘧啶·％ 羧酸係以下列方式獲得： 以類似實例37a)，b)所述方式，自2_(2•氣·苄醯基）_3_二 甲胺基-丙醯酸乙酯和S-甲基異硫脲硫酸鹽，接著予以皂化 ，獲得爲白色發泡體的4-(2-氣-苯基）-2-甲基硫览基_嘧啶 -5-羧酸。 實例45 4-(2_氯-苯基）-2-甲烷磺醯基·口密啶_5-瘦酸（3,5_雙_三氟甲基 -苄基）-甲基-醯胺 以類似實例15所述方式，自4-(2-氯·苯基）-2-甲基硫燒 基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基·醯胺和3_氯 過苯甲酸，獲得爲白色發泡體的4-(2-氯-苯基）-2-甲燒續酸 基-嘧啶-5·羧酸（3，5_雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺，Ms (ISP) : 552.0 (M+H+)。 -----—---------------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} # -46- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550258 A7 B7 五、發明說明（44 ) 實例46 4-(2·氯-苯基）-2-(4-甲基-六氫吡畊基）_嘧啶羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）_甲基-醯胺 以類似實例16所述方式，自4-(2-氯-苯基）_2_甲基磺醯 基-p密淀-5-梭敗（3,5-雙二氣甲基基）_甲基-酿胺和1-甲 基六氫吡畊，獲得爲白色發泡體的4-(2-氯·苯基）-2-(4-甲基 -六氫吡畊-卜基）·嘧啶·5_羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基 •醯胺，MS (ISP) : 572.1 (Μ+Η+)，其以一般方式用反式丁 晞二酸處理，得4-(2-氯-苯基）-2-(4-甲基-六氫p比p井-1-基）_ 嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺反式丁烯二 酸鹽（1 : 1)，溶點爲 174.8-175.8°。 實例47 (3R,5S)-4-(2-氯-苯基）-2-(3,5_二甲基-六氫吡畊-1-基）·嘧啶 -5_羧酸（3，5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺 以類似實例20所述方式，自4_(2-氯-苯基）-2 -甲基續醯 基密淀-5 -叛酸（3,5_雙-三氟甲基·爷基）-甲基-酿胺和順 -2,6-二甲基-六氫17比啡，獲得爲白色發泡體的（3R，5 S)-4-(2-氣-苯基）-2-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基）-嘧啶-5-敌酸（3,5-雙-三氟甲基·芊基）-甲基·醯胺，MS (ISP) : 586.1 (M + H + ) 〇 實例48 4-(2-氣-苯基）-2-六氫吡畊-1-基-嘧啶-5·羧酸（3,5 -雙-三氟 甲基-芊基）-甲基-醯胺 以類似實例1 9所述方式’自4-(2-氯-苯基）-2- f基橫醢 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
550258 五、發明說明（45 ) 基-嘧啶_5·羧酸（3,5_雙_三氟甲基_苄基）_甲基_醯胺和六氫 吡畊，獲得爲白色發泡體的4_(2_氯-苯基）_2_六氫吡畊-卜 基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基_苄基）_甲基-醯胺，Ms (ISP): 558.2 (M+H+)，其以一般方式用反式丁晞二酸處理 ，得4-(2-氣-苯基）-2-六氳吡畊·ι_基-嘧啶羧酸（3,5-雙_ 二氣甲基-卞基）-甲基-S盔胺反式丁晞二酸鹽（1 : 1)，溶點爲 123-126° 〇 實例49 4-(2-氯-苯基）-2-嗎琳-4-基-喃淀-5-叛酸（3,5-雙-三亂甲基_ 芊基）-甲基-醯胺 以類似實例1 8所述方式，自4-(2-氯-苯基）-2-甲基磺醯 基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲;S：-芊基）_甲基-醯胺和嗎啉 ，獲得爲白色發泡體的4-(2 -氣-苯基）_2•嗎p林-4-基-p密淀- 5· 叛酸（3,5-雙-三氟甲基·苄基）甲基·醯胺，MS (ISP) : 559.1 (M + H+)。 實例50 4-(2-氣笨基）-2-(2-二甲基胺基·乙胺基密症-5-叛酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基甲基-醯胺 以類似實例21所述方式，自4-(2-氯-苯基）-2-甲基磺醯 基-口密淀-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-爷基）_甲基-酸胺和2 -二 甲基胺基乙胺，獲得爲白色發泡體的4-(2-氣-苯基）-2-(2-二甲基胺基-乙胺基）·嘧啶羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）- 甲基-醯胺，MS (ISP) : 560·2 (M+H+)。 實例51 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —ϋ ^^1 —ϋ ^^1 ^^1 —ϋ 1 ϋ ^^1 ΜΙΜ BIB 置 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明（46 ) 4-(2-氣·苯基）-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）·嘧啶-5-羧酸（3，5-雙 -三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺 以類似實例24所述方式，自4-(2-氯-苯基甲基磺醯 基-嘧啶-5-瘦酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺和N-(2-羥乙基）嗎啉，獲得爲白色發泡體的4-(2-氯-苯基）-2-(2-嗎 琳-4-基-乙氧基）_喊咬-5-叛敗（3,5-雙-三氟甲基_爷基）_甲基 -醯胺，MS (ISP) : 603.0 (M + H + )。 實例52 4-(2_氣-苯基）-2-(2-二甲胺基-乙氧基）-,淀_5-叛酸（3,5-雙· 三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺 以類似實例2 6所述方式’自4 - (2 -氣-苯基）_ 2 _甲基續醯 基密淀-5-複酸（3,5 -雙-二氟甲基-卞基）-甲基-醯胺和2 -甲 基胺基·乙醇，獲得爲無色油狀物的4-(2-氯-苯基）_2-(2-二 甲胺基·乙氧基广嘧啶-5·羧酸（3,5-雙-三氟甲基-节基 > 甲基 -醯胺，MS (ISP) : 561.2 (M+H + )。 實例53 4-(2 -氣-苯基）-2-(3-二甲胺基-丙氧基）-。密咬_5 -致酸（3,5 -雙· 三氣甲基-爷基）-甲基醯胺 以類似實例27所述方式，自4-(2-氯·苯基）_2-甲基續醯 基-嘧淀-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺和2_二 甲胺基-丙醇，獲得爲無色油狀物的4-(2-氯_苯基卜2-(3-二 甲胺基-丙氧基密淀-5·叛酸（3,5-雙-三氟甲基_;基）·甲基 -酿胺，MS (ISP) : 575.1 (M+H + )。 -49 -----裝-------訂·!—丨！！ *^1^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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< U 1 <1 V 550258 A7 五、發明說明（47 ) 實例54 2-甲基硫烷基-4-鄰-甲笼宜、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 承基-哂哫-5-羧酸（3,5-雙-三氟曱基- 爷基）-甲基·酿胺 以類似實例37c)所述古斗 、、 万式，自2-甲基硫烷基-4-鄰-甲苯 基-p密淀-5 -叛酸和（3，5 -螯_二^ _二氟甲基-卞基）-甲基胺獲得爲白 色發泡體的2-甲基錢基·4_鄰-甲苯基Κ5_叛酸（3,5_ 雙-三氟甲基-爷基）-甲基過胺，ms(ei):499 (m+)。 使用作爲起始物之21 j： ί云p甘< * ^ # 、、产 T基硫^元基-4-鄰-甲本基-口密呢- 5- 羧酸係以下列方式獲得： 以類似實例37a)，b)所述方式，自2_(2_甲基_苄醯基 二甲基胺基-丙醯酸乙酯和s_甲基異硫脲硫酸鹽中，接著予 以色化，獲得白色發泡體的孓甲基硫烷基_4_鄰_甲苯基_嘧 淀-5-羧酸。 實例55 2-甲基磺醯基-4-鄰-甲苯基_嘧啶羧酸（3,5_雙_三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似實例1 5所述方式，自2_甲基硫烷基-4-鄰-甲苯基 -嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基-醯胺和3-氯過 苯甲酸，獲得爲白色發泡體的2-甲基磺醯基-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5·雙-三氟甲基·芊基）_甲基-醯胺，]y[S (ISP) ：532.1 (M + H + ) 〇 實例56 2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺 50 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550258 A7 B7 五、發明說明（48 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 以類似實例1 6所述方式，自2-甲基磺醯基_4_鄰-甲苯基 -嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺和丨_甲基 六氫吡畊，獲得爲白色發泡體的2-(4-甲基-六氫吡畊.^基 )-4-鄰·甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙.三氟甲基-苄基）_甲基· 醯胺，MS (ISP): 552.1 (M+H+)，其以一般方式用反式丁缔 二酸處理，得2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-4-鄰-甲苯基·鳴咬 -5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺反式丁晞二酸鹽 (1 : 1)，熔點爲 151·5-152·5°。 實例57 (3R?5S)-2-(355 --一 甲基"穴 基）_4_鄰-甲苯基-p密唉 -5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似實例20所述方式，自2-甲基磺醯基-4-鄰-甲苯基 -口密咬-5-幾酸（3,5-雙-三象甲基-爷基）-甲基-§盔胺和順_2,6_ 二甲基六氫吡畊，獲得爲白色發泡體的（3R，5S)-2-(3,5-:^ 基-六氫1f7比呼-1-基）-4-鄰甲苯基_。密淀-5-瘦酸（3,5 -雙-三氣 甲基-芊基）-甲基·醯胺，MS (ISP) : 566·3 (M+H + )，其以— 般方式用反式丁烯二酸處理，得（3R，5S)-2-(3,5-二甲基_六 氣^7比'"井-1-基）-4-鄰-甲苯基-喊症_5-叛酸（3,5-雙‘三氣甲基_ 芊基）-甲基-醯胺反式丁晞二酸鹽（1 : 〇·5)，溶點爲 203.5-204.50 〇 實例58 2-7^氯^?比呼-1-基-4-鄰-甲苯基-。密症-5-複酸（3,5-雙-三氟曱 基-爷基）-甲基·疏胺 以類似實例19所述方式，自2-甲基磺醯基-4-鄰-甲苯基 51 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------B7__ 五、發明說明（49 ) •喊啶-5_羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺和六氫吡 呼，獲得爲白色發泡體的2_六氫吡畊-1-基-4-鄰-甲苯基-嘧 淀_5_羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺，MS (ISP): 5 38.3 (M+H + )，其以一般方式用反式丁晞二酸處理，得2-六氳吡畊-1-基-4-鄰-甲苯基·嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基 -苄基）-甲基-醯胺反式丁晞二酸鹽（1 : 1 )，熔點爲 149.5-151.50。 實例59 2-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙_三氟甲基-苄 基）_甲基·醯胺 以類似實例18所述方式，自2-甲基磺醯基-4-鄰-甲苯基 -嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺和嗎啉，獲 仔爲白色發泡體的2 -嗎琳-4 -基-4 -鄰-甲苯基-ρ密症-5 -叛酸 (3,5_雙-三氟甲基_苄基）-甲基-醯胺，河8$1):538 (^1+)。 實例60 2-(2-二甲胺基-乙氧基）-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5·羧酸（3，5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺 以類似實例26所述方式，自2-曱基磺醯基-‘鄰-甲苯基 -嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺和 2-甲基 胺基-乙醇，獲得爲無色油狀物的2-(2-二甲胺基-乙氧基）-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺 ，MS (ISP) : 541.2 (M+H + ) 〇 實例61 2-(3-二甲胺基-丙氧基）-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙- -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550258 A7 ----- --- B7 ____ 五、發明說明（5〇 ) 二氟甲基-苄基）-甲基-醯胺 以類似實例27所述方式，自2-甲基磺醯基_4_鄰_甲苯基 -嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基__基）_甲基_醯胺和2_二$ 胺基-丙醇，獲得爲無色油狀物的2-(3-二甲胺基·丙氧基）_4_ 鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）_甲基_醯胺 ，MS (ISP) : 555.2 (M+H+) 〇 實例62 4-(2 -甲氧基-苯基）-2 -甲基硫虎基—密淀致酸（3,5-雙-三氟 甲基-爷基）-甲基-酸胺 以類似實例37c)所述方式，自4-(2-甲氧基_苯基）-2-甲基 硫烷基·嘧啶-5-羧酸和（3，5-雙-三氟甲基-苄基甲基胺獲得 爲白色發泡體的4-(2-甲氧基-苯基）-2_甲基硫烷基-嘧啶_5_ 叛酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基·醯胺，ms (EI): 515 (M+) 〇 使用作爲起始物之4-(2·甲氧基-苯基）-2-甲基硫烷基·嘧 啶-5·羧酸係以下列方式獲得： 以類似實例37a)，b)所述方式，自2-(2-甲氧基-苄a&基）·3-二甲基胺基-丙醯酸乙酯和S-甲基異硫脲硫酸鹽·中，接著予 以皀化，獲得白色發泡體的4-(2-甲氧基-苯基）_2_甲基硫烷 基-嘧啶-5-羧酸。 實例6 3 4-(2 -甲氧基-苯基）-2 -甲基續醯基- π密淀·5_叛酸（3,5 -雙·三氟 甲基-芊基）·甲基-醯胺 以類似實例15所述方式，自4-(2-甲氧基-苯基）-2-甲基 __-53- 本紙張尺度適用中ΐ國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' ' 一 -------------·-裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明說明（51 ) 硫烷基嘧啶-5-羧酸（3,5-雙，三氟甲基-苄基甲基-醯胺和 3 -氯過苯甲酸，獲得爲白色發泡體的4-(2 -甲氧基-苯基）-2-甲基磺醯基-嘧啶-5-羧酸（3,5_雙-三氟甲基-芊基兴甲基·醯 胺，MS (ISP) : 548.1 (M+H + ) 〇 實例64 4-(2 -甲氧基-苯基）-2·(4_甲基六氫吡畊 (3,5 -雙三孰甲基·爷基）_甲基-g盡胺 以類似實例16所述方式，自4_(2·甲氧基-苯基）-2-甲基 磺醯基-嘧啶_5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-苄基卜甲基·醯胺和 1 -甲基六氫吡畊，獲得爲白色發泡體的4-(2-甲氧基-苯基 )-2-(4·甲基-六氫吡畊-1-基）-嘧啶-5-羧酸（3,5_雙-三獻甲基 -芊基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 568.5 (M+H+)。 實例65 (3R，5S)_2-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基甲氧基_苯基）_ 嘧啶-5-羧酸（3,5-雙·三氟甲基-苄基）_甲基·醯胺 以類似實例20所述方式，自4-(2-甲氧基-苯基>2_甲基 磺醯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙·三氟甲基-芊基）_ 順-2,6-二甲基六氨峨呼，獲得爲白色二 (3 R,5S)-2-(3?5-一 甲基比畔基）-4_(2 -甲氧旲苯某）_ 嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基·苄基）-甲基-醯胺，二s (^ρ) ：582.2 (Μ + Η + ) 〇 實例66 4-(2_甲氧基-苯基）-2-六氫吡畊·1_基-嘧啶-5_羧酸（3,5_雙_ 三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺 I---— — — — — — — I-----^01 — — — — — — —^w. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -54- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550258 A7 ----- B7 五、發明說明（52 ) 以類似實例19所述方式，自4-(2-甲氧基-苯基）-2-甲基 ㈣醯基_嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）_甲基-醯胺和 六氫吡畊，獲得爲白色發泡體的4-(2-甲氧基-苯基）-2-六氫 p比畊-1-基-嘧啶-5·羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺 ，MS (ISP) : 554.2 (M+H + )。 實例67 4-(2-甲氧基-苯基>2-嗎啉-4·基-嘧啶·5-羧酸（3,5-雙-三氟 甲基基）-甲基-酿胺 以類似實例18所述方式，自4-(2-甲氧基-苯基）-2-甲基 磺醯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙·三氟曱基-苄基）-甲基-醯胺和 嗎啉，獲得爲白色發泡體的4-(2-甲氧基_苯基）-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基·醯胺，熔點爲 190.8-192.0°。 實例68 4-(4-氟-苯基）-2-曱基硫烷基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基 -爷基）-甲基-ii胺 以類似實例37c)所述方式，自4-(4 -氟·苯基）-2 -甲基硫烷 基嘧啶-5-羧酸和（3，5-雙·三氟甲基·苄基）-甲基胺獲得爲白 色發泡體的4-(4 -氟苯基）_2_甲基硫纪基密淀-5-叛酸（3，5 _ 雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺，MS (EI) : 503 (M+)。 實例69 4-(4 -氟-苯基）-2 -甲基續醯基密淀-5-叛酸（3,5-雙-三氟甲基 -芊基）-甲基-醯胺 以類似實例15所述方式，自4-(4-氟_苯基）-2-甲基硫烷 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------I----裝i丨！！丨訂----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #· 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7 _ --_______ 五、發明說明（53 ) 基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基—苄基）_甲基_醯胺和3_氣 過苯甲酸，獲得爲白色發泡體的4-(4-氟-苯基）_2•曱基磺醯 基-嘧啶-5-瘦酸（3,5-雙-三氟甲基—苄基）_甲基-醯胺，ms (EI) : 535 (M+)。 實例70 4-(4 -氣__基）-2_(4 -甲基·ττ氫ρ比卩井_1_基）_口密淀叛酸（3 5 雙-三氟甲基-芊基）_甲基·醯胺 以類似實例1 6所述方式，自4-(4_氟-苯基>2-甲基磺驢 基密淀-5-複酸（3,5-雙·二氟甲基-爷基）·甲基-醯胺和ι_甲 基六氫吡畊，獲得爲白色發泡體的4-(4-氟-苯基）_2·(4_甲基 -六氫吡畊-1-基）-嘧啶_5-幾酸（3,5-雙·三氟甲基-苄基）_甲基 醯胺，MS (ΕΙ) : 5 55 (Μ+)，其以一般方式用反式丁晞二酸 處理，得4-(4-氟-苯基）-2-(4-甲基-六氫吡呼+基卜嘧咬_5_ 叛酸（3，5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺反式丁晞二酸鹽〇 ·· 1)，熔點爲 144.5-145.5°。 實例71 (3R，5S)-2-(3,5_—甲基- 比啡-1-基）-4-(4 -氟-苯基）-喊咬 -5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基·苄基）-甲基醯胺 以類似實例20所述方式，自4-(4-氟-苯基）_2•甲基續驢 基-嘧啶-5-瘦酸（3，5-雙-三氟甲基-芊基）_甲基-醯胺和順 -2,6-二甲基六氫吡畊’獲得爲白色發泡體的（3化，58)-2-(3，；5_ 二甲基-六氫外b"1 井-1-基）-4-(4-氟-苯基）-喊淀-5-叛酸（3,5-雙 -三氟曱基-苄基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 570.2 (M+H + )，其 以一般方式用反式丁晞二酸處理，得（3R，5S)-2-(3,5-二甲基 _______ 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ^ ------------裝--------訂--------- Γ%先閱磧背面之注意事項再填寫本頁) 550258 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（54 ) -六氫吡畊-1-基）-4-(4-氟-苯基）-嘧啶·5·羧酸（3,5-雙_三氟 甲基-苄基）-甲基-醯胺反式丁晞二酸鹽（1 : 〇·5)，熔點爲 220-223。。 實例72 4-(4-氟-苯基）-2-7^氫说啡-1-基_,咬_5-幾酸（3,5-雙_三氟 甲基-苄基）-甲基-醯胺 以類似實例19所述万式，自4-(扣氟-苯基）_2_甲基磺醯 基·嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）·甲基-醯胺和六氫 吡畊，獲得爲白色發泡體的4-(拉氟-苯基）_入六氫吡畊·卜 基-嘧啶·5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-苄基卜甲基_醯胺，MS (ISP) : 542.2 (M + H + )，其以一般方式用反式丁烯二酸處理 ，得4-(4-氟-苯基）-2-六氫吡畊-1-基-嘧啶_5_羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-®盛胺反式丁缔二酸鹽（1 : 1 )，熔點爲 1 55-158〇C。 實例73 4-(4-氟-苯基）-2•嗎啉-4-基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙·三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺 以類似實例18所述方式，自4-(4-氟-苯基）-2-甲基磺醯 基-嘧啶-5-瘦酸（3，5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺和嗎啉 ，獲得爲白色發泡體的4_(4_氟-苯基）-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5· 羧酸^^-雙-三氟甲基-芊基卜甲基-醯胺，1^^8?)·· 543·2 (M + H+) 〇 實例74 4-(2-氟-苯基）-2 -甲基硫烷基4密啶-5-叛酸（3,5-雙-三氟甲基 -57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂----
550258 五、發明說明（55 ) -爷基）-甲基-酸胺 以類似實例37c)所述方式，自4-(2-氟_苯基）_2_甲基硫烷 基-嘧啶-5-羧酸和（3,5-雙-三氟甲基—苄基）_甲基胺獲得爲白 色固fa的4-(2 -氟-苯基）-2 -甲基硫垸基^密淀-5_竣酸（3,5_雙 -三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺，熔點爲1〇9·5_11〇0。 使用作爲起始物之4-(2-氟-苯基）-2-甲基硫烷基-嘧啶 羧酸係以下列方式獲得： 以類似實例37a)，b)所述方式，自2-(2-氟·苄醯基）_3_二 甲基胺基-丙醯酸乙酯和S-甲基異硫脲硫酸鹽中，接著予以 皀化，獲得白色發泡體的4-(2-氟·苯基）_2_甲基硫烷基·嘧 淀-5-叛酸。 實例75 4-(2-氟-苯基）-2-甲基磺醯基-嘧啶-5-羧酸（3，5_雙-三氟甲基 -爷基）-甲基-醯胺 以類似實例15所述方式，自4_(2_氟_苯基-甲基硫烷 基-¾淀- 5-&fe(3,5_雙-二氟甲基_爷基）·甲基_酿胺和3-氣 過苯甲酸，獲得爲白色發泡體的4-(2-氟·苯基）_2_〒基磺醯 基-嘧啶_5·羧酸（3，5-雙-三氟甲基_苄基）_甲基ώ醯胺，MS (ISP) : 536.2 (M+H+) 〇 實例76 4-(2-氟-苯基）_2-(4-甲基-六氫吡畊小基嘧啶羧酸（3,5· 雙-三氟甲基-苄基）·甲基-醯胺 以類似實例16所述方式，自4-(2-氟·苯基）-2-萝基磺醯 基-嘧啶_5·羧酸（3,5·雙-三氟甲基-苄基甲基·醯胺和丨_甲 58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂—-----— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550258 Α7 Β7 五、發明說明（56 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 基六氫吡畊，獲得爲白色發泡體的4-(2-氟-苯基）-2-(4-甲基 -六氫吡畊-1-基）_嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）_甲基 -醯胺，MS (ISP) : 556·1 (M + H + )。 實例77 (3R，5S)-2-(3,5_二甲基-六氫吡呼-1-基）-4-(2-氟-苯基）·嘧啶 -5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基芊基）-甲基-醯胺 以類似實例20所述方式，自4-(2-氟-苯基）-2-甲基磺醯 基_嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基·醯胺和順 -2,6-二甲基六氫吡畊，獲得爲白色發泡體的（3R，5S)-2-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基）-4-(2-氟-苯基）-嘧啶_5_羧酸（3,5·雙 -三氟甲基芊基）-甲基_醯胺，MS (ISP) : 570.2 (Μ+Η+)。 實例78 4-(4-氟-苯基）-2-六氫吡畊-1-基嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟 甲基-苄基）-甲基-醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似實例19所述方式，自4-(2-氟-苯基）-2-甲基磺醯 基-p密症_5 -叛fe(3,5-雙-二氣甲基-爷基）-甲基-酿胺和六氯 吡畊，獲得爲白色發泡體的4-(4-氟-苯基）-2-六氩吡畊-1-基-嘧啶-5_羧酸（3，5·雙-三氟甲基·苄基）-甲基，醯胺，MS (ISP) : 542·2 (M + H + )，其以一般方式用反式丁烯二酸處理 ’得4-(2 -氟-苯基）-2 -六氫ρ比基-tr密症_5_幾酸（3,5-雙-三氟甲基-爷基）-甲基-Sf胺反式丁晞二酸鹽（1:1)，溶點爲 124.8-125.10。 實例79 4-(2 -氟-苯基）·2·嗎4木-4-基-口密淀-5-瘦酸（3,5-雙-三氣甲基- -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 55〇258 A7 B7 五 、發明說明（57 苄基）·甲基，胺 以類似實例18所述方式，自4-(2-氟-苯基）-2-甲基磺醯 基-喊淀-5_羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺和嗎啉 ’獲得爲白色發泡體的4-(2-氟·苯基）-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-幾酸（3,5_雙·三氟甲基-苄基）·甲基-醯胺，MS (EI):542 (M+) 實例80 4-(4•氟-2·甲基-苯基）_2·甲基硫烷基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙- 三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺 以類似實例37c)所述方式，自4-(4-氟-2-甲基-苯基）-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-羧酸和（3，5-雙-三氟甲基·芊基）-甲基胺 獲得爲白色固體的4-(4-氟-2-甲基-苯基）-2-甲基硫烷基-嘧 淀_5-羧酸（3,5-雙三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺，MS (EI): 517 (M+)。 使用作爲起始物之4-(4 -敦-2·甲基-苯基）-2-甲基硫燒基_ 嘧啶-5-羧酸係以下列方式獲得·· 以類似實例37a)，b)所述方式，自2-(4-氟_2-甲基-爷酿 基）-3-二甲基胺基-丙醯酸乙酯和S-甲基異硫脲硫酸鹽中， 接著予以皂化，獲得白色發泡體的4-(4-氟-2-甲基-苯基）_2_ 甲基硫烷基-嘧啶-5-羧酸。 實例81 4-(4-氟-2-甲基-苯基）-2 -甲基續醯基-嘧啶-5-叛酸（3,5-雙_ 三氟甲基-苄基甲基·醯胺 以類似實例15所述方式，自4-(4-氟-2-甲基-苯基）_2_甲 ---------- 裝------I I 訂·！---I I (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（58 ) 基硫烷基·嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺 和3-氯過苯甲酸，獲得爲白色發泡體的4-(4-氟-2-甲基_苯 基）-2-甲基磺醯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-芊基）-甲 基-醯胺，MS (EI) : 549 (M+)。 實例82 4-(4-象-2 -甲基-苯基）-2-(4 -甲基六氫井-1_基）-。密症_5_叛 酸（3,5-雙·三氟甲基-芊基）-甲基醯胺 以類似實例16所述方式，自4-(4-氟_2_甲基-苯基）-2-甲 基磺醯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺 和卜甲基六氫吡畊，獲得爲白色發泡體的4-(4-氟_2-甲基-苯基）-2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙三氟 甲基-芊基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 570_2 (M+H+)，其以一 般方式用反式丁晞二酸處理，得4-(4-氟-2-甲基-苯基）_2-六氫吡畊-1-基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基· 醯胺反式丁晞二酸鹽（1 : 1)，熔點爲185.0-186.5°。 實例83 (3尺，58)-2-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基）_4-(4-氟-2-甲基-苯 基）-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）·甲基·醯胺 以類似實例20所述方式，自4-(4-氟-2-甲基-苯基）-2-甲 基磺醯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-苄基）·甲基醯胺 和順-2,6-二曱基六氫吡畊，獲得爲白色發泡體的（3R，5S) -2-(3，5-二甲基-六氫吡畊-卜基）-4-(4-氟-2-甲基-苯基）-嘧啶 -5_羧酸（3,5-雙三氟甲基芊基）_甲基-醯胺，MS (ISP): 548.1 (M+H + )，其以一般方式用反式丁烯二酸處理，得 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ---------------I I I I ^ . I------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（59 ) (3R,5S)-2-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基）-4-(4-氟-2-甲基-苯 基）密淀-5-瘦酸（3,5-雙-三氟甲基-爷基）-甲基-醯胺反式丁 烯二酸鹽（1 ·· 0.5)，熔點爲 228-230°。 實例84 4-(4-氟-2-甲基-苯基）-2-六氫吡畊-1-基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺 以類似實例19所述方式，自4-(4-氟_2-甲基-苯基）-2-甲 基磺醯基-嘧啶_5-羧酸（3,5-雙·三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺 和六氫吡畊，獲得爲白色發泡體的4-(4-氟-2-甲基-苯基）·2· 六氫吡畊-1-基-嘧啶-5_羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基_ 醯胺，MS (ISP) : 556.1 (Μ+Η+)，其以一般方式用反式丁晞 二酸處理，得4-(2-敦-苯基）-2-六氫-基-p密淀-5-叛酸 (3，5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺反式丁烯二酸鹽（1: 1) ，熔點爲 143-145°。 實例85 4-(4-氟-2-甲基-苯基）-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三 氟甲基-芊基）-甲基-醯胺 以類似實例18所述方式，自4-(4-氟-2_甲基-·苯基）-2-甲 基磺醯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺 和嗎琳，獲得爲白色發泡體的4-(4-氟-2-甲基-苯基）-2-嗎琳 -4-基嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基·芊基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 557·1 (M + H + ) 〇 實例86 2 -甲基硫基-4·茶-1-基-喊ρ定-5-叛fe(3,5-雙-三氣甲基-亨 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------- 11 訂 ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6〇 ) 基）-甲基-酿胺 以類似實例37c)所述方式’自2-甲基硫燒基-4-莕-l-基-，咬-5-叛酸和（3,5 -雙-三氟甲基-爷基）-甲基胺獲得爲白色 發泡體的2-甲基硫烷基_4_莕-1 -基密淀-5-叛酸（3,5-雙-三 氣甲基基）-甲基-酿胺’ MS (EI) · 535 (M )。 使用作爲起始物之2-甲基硫燒基-4 -奈-1-基-喃症-5-叛酸 係以下列方式獲得： 以類似實例37a)，b)所述方式，自3·二甲基胺基-2-(莕-卜 羰基）-丙醯酸乙酯和S-甲基異硫脲硫酸鹽中，接著予以皀 化，獲得白色發泡體的2 -甲基硫基-4 -萘· 1 -基-p密咬> 5 -瘦 酸。 實例87 2-甲基磺醯基-4-萘-卜基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-甲基-醯胺 以類似實例15所述方式，自2-甲基硫烷基-4-莕-l-基-嘧咬-5·羧酸（3,5-雙-三氟甲基·苄基）·甲基-醯胺和3-氯過苯 甲酸，獲得爲白色發泡體的2·甲基磺醯基-4-莕-1-基·嘧啶 -5-幾酸（3,5-雙-三氟甲基-:^基）-甲基-醯胺，]^18(18?): 568.1 (M + H + ) 〇 實例88 2-(4-甲基·六氫吡畊-1-基）-4-莕-1-基·嘧啶-5-羧酸（3,5-雙· 三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺 以類似實例16所述方式，自2_甲基磺醯基-4-莕-l-基-口密喊-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）·甲基-醯胺和1 -甲基六 • 63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' " ---I---------------訂---I--111^_^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ _ 五、發明說明（61 ) 氫p比p井，獲得爲白色固體的2-(4 -甲基-六氫p比0井-1-基）-4_ 萘-1-基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基-醯胺， 溶點爲 170.6-170.9°。 實例89 (3尺，5 8)-2-(3,5-二甲基-六氫吡_-1-基）-4-萘-1-基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基醯胺 以類似實例20所述方式，自2-甲基磺醯基-4-萘-1-基-嘧啶_5_羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）·甲基-醯胺和順_2,6_ 二甲基-六氫吡畊，獲得爲白色發泡體的（3R，5S)-2-(3,5-: 甲基-六氫p比p井-1·基）-4-莕-1-基-，淀_5_瘦酸（3,5_雙-三氟 甲基-苄基）-甲基-醯胺，MS USP) : 602·1 (M+H+)，其以一 般方式用反式丁晞二酸處理，得（3R，5S)-2-(3,5-二甲基-六 氫p比畊_1_基）-4-莕-1-基-嘧啶_5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-甲基-醯胺反式丁晞二酸鹽（1 : 0.5)，熔點爲247-249° 〇 實例90 4-莕-1-基-2-六氫吡畊_1_基嘧啶-5-羧酸（3,5_雙-三氟甲基· 苄基）-甲基-醯胺 以類似實例19所述方式，自2-甲基磺醯基·4-萘_1-基_ 喃喊-5-瘦酸（3,5-雙-三氟甲基·芊基）·甲基-醯胺和六氫吡呼 ’獲得爲白色發泡體的4 -奈-1 -基-2 -六氫p比η井-1 _基-口密淀· 5 _ 竣酸（3,5-雙-三氟甲基-爷基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 574.2 (M + H+)，其以一般方式用反式丁埽二酸處理，得4-茶_；u 基-2-六氫吡畊-1-基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基_苄基）_ -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -64 - 5〇258
友、發明說明（62 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基-醯胺反式丁烯一酸鹽（1 : i)，熔點爲176_178〇。 實例9 1 2-嗎啉-4-基-4-奈-1-基-嘧啶·5_羧酸（3,5_雙-三氟甲基-苄基 )-甲基-醯胺 以類似實例18所述方式，自2_甲基磺醯基萘_丨_基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基_芊基）_甲基-醯胺和嗎啉，獲 得爲白色發泡體的2-嗎啉_4_基_4-萘―丨—基_嘧啶_5_羧酸 (3,5-雙-三氟甲基-爷基）_甲基_醯胺，MS (Isp) : 575 1 (M + H+)。 實例92 4-苯基-2-吡啶-3-基-嘧啶_5-羧酸（3,5•雙_三氟甲基-苄基）· 甲基-醯胺 以類似實例3d)所述方式，自肛苯基吡啶基-嘧啶_5_ 竣酸和（3,5-雙-二氟甲基-苄基）_甲基胺獲得爲無色固體，熔 點爲127 -128的4-苯基_2-吡啶-3-基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙_ 三氟甲基-爷基）甲基-酸胺。 使用作爲起始物之4-苯基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-羧酸係以 下列方式獲得： 以類似貫例3 b)所述方式’自2 -爷驢基-3 -二甲胺基-丙酸 酸乙酯和異3-脒吡啶鹽酸化物，接著以實例3〇所述方法 丁以皂化’獲ί寸4 -苯基- 2-ρ比淀·3-基- π密淀-5-幾酸，jyjS (EI) :277 (M+)。 實例93 4-(2 -氯-4 -氟苯基）-2 -甲基硫基-喃淀-5-致酸（3，5 -雙-三氣 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨丨丨丨—丨丨！丨I丨丨丨丨—訂丨丨丨丨— — I- *^1^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550258 A7 _ B7 五、發明說明（63 ) 甲基-爷基）-甲基-醯胺 以類似實例37c)所述方式，自4-(2-氯-4-氟-苯基）-2-甲 基硫燒基由淀-5-叛酸和（3,5-雙-二氣甲基«爷基）_甲基胺獲 得爲白色發泡體的4-(2-氯-4-氟-苯基）-2-甲基硫烷基-嘧啶 -5-羧酸（3,5-雙_三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺，MS (ISP): 538.1 (M + H + ) 〇 使用作爲起始物之4-(2-氯_4-氟-苯基）-2-甲基硫烷基-嘧 啶-5-羧酸係以下列方式獲得： 以類似實例37a)，b)所述方式，自2-(2-氯-4-氟-芊醯基 )-3-二甲基胺基-丙醯酸乙酯和S-甲基異硫脲硫酸鹽中，接 著予以皂化，獲得白色發泡體的4·(2-氣-4-氟-苯基）-2-甲基 硫烷基-嘧啶-5-羧酸。 實例94 4-(2-氯-4-氟-苯基）-2-甲基磺醯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三 氟甲基-芊基）-甲基-醯胺 以類似實例15所述方式，自4-(2-氯-4-氟-苯基）-2-甲基 硫烷基-嘧啶-5·羧酸（3,5-雙_三氟甲基苄基）-甲基-醯胺和 3- 氯過苯甲酸，獲得爲白色發泡體的4-(2-氯-4-氟-苯基）-2-甲基磺醯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙·三氟甲基-苄基卜甲基醯 胺，MS (ISP) : 570.1 (M+H+)。 實例95 4- (2-氯-4-氟-苯基）-2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-嘧啶-5-叛酸 (3,5-雙-三氟甲基-爷基）-甲基-釅胺 以類似實例16所述方式，自4_(2_氯-4-氟-苯基）-2-甲基 -66- __ 度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ' -----------—— — — — — — ^--------—^^wi (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 550258 A7 ______B7___ 五、發明說明（64 ) 磺醯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺和 1-甲基六氫吡畊，獲得爲白色發泡體的4-(2-氯-4-氟-苯基 )-2-(4 -甲基-六氫吡畊-1-基）-嘧啶-5-叛酸（3,5-雙-三氟甲基 -苄基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 590.1 (M + H + )。 實例96 4-(2-氯-4-氟-苯基）-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟 甲基-爷基）-甲基-醯胺 以類似實例18所述方式，自4-(2-氯-4-氟·苯基）-2-甲基 磺醯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-雙-三氟曱基-苄基）-甲基-醯胺和 嗎淋，獲得爲白色發泡體的4-(2-氯-4 -氟·苯基）-2-嗎琳- 4-基·嘧啶-5-羧酸（3,5·雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 577.0 (M + H + ) 〇 實例97 4-(2-氣-4-氟-苯基）-2 -六氫说_ -1·基-p密淀-5-叛酸（3,5 -雙_ 三氣甲基基）-甲基_S盛胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以類似實例19所述方式，自4-(2-氯-4-氟-苯基）-2-甲基 績酿基-喊淀-5·叛酸（3,5-雙·三氟甲基-爷基）-甲基-酿胺和 六氫吡畊，獲得爲白色發泡體的4-(2-氯-4-氟·苯.基）-2-六氣 叶匕0井_1-基-。密淀-5-複酸（3,5-雙_二氟甲基_宇基）-甲基-驢胺 ，MS (ISP) ： 576.0 (M+H+) 〇 實例98 4-(2 -氣-4-象-苯基）-2-(2-二甲胺基-乙氧基）-π密淀-5-幾酸 (3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺 以類似實例26所述方式，自4-(2-氣-4 -氟-苯基）-2 -甲基 67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______ B7__ 五、發明說明（65 ) 績醯基-嘧啶_5·複酸（3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基·醯胺和 2-甲基胺基-乙醇’獲得爲無色油狀物的4-(2_氯-4-氟-苯基 )-2-(2-二甲胺基-乙氧基）·嘧啶-5·羧酸（3,5-雙-三氟甲基爷 基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 579·1 (M+H+)。 實例99 4_(2·氣-4 -氟-冬基）_2_(3_ 一甲胺基-丙氧基）-ϊι密淀-5-羧酸 (3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基-醯胺 以類似實例27所述方式，自4-(2-氯-4-氟-苯基）-2-甲基 績醯基-嘧啶-5_羧酸（3,5_雙·三氟甲基-芊基）·甲基-醯胺和 2 -二甲胺基-丙醇，獲得爲無色油狀物的4-(2 -氯-4 -氟-苯基 )-2-(3-二甲胺基-丙氧基）_嘧啶-5-羧酸（3,5-雙·三氟甲基-苄 基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 593.1 (M+H + )。 實例100 4-(2-氣-4-氟-苯基）-2-(2 -嗎琳-4-基-乙氧基）_ 口密淀-5-叛酸 (3,5-雙-三氟甲基基甲基-醯胺 以類似實例24所述方式，自4-(2-氯-4-氟-苯基）-2-甲基 磺醯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙三氟甲基-芊基）_甲基盛胺和 N-(2-經乙基）嗎p林’獲得爲淡黃色油狀物的4-(2-氯-4-氟-苯基）-2-(2-嗎琳-4-基-乙氧基）-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲 基-芊基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 621·〇 (M + H + )。 實例101 2-甲基硫烷基-4-鄰·甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-二甲氧基-芊 基）-甲基-醯胺 將2.29克（12.68毫莫耳）的（3,5-二甲氧基-芊基）-甲基-胺 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽x 297公餐） — — — — — — — — — — --------^ « — — — — — — I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550258
五、發明說明（66 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加入溶於70毫升CH2C12中之3·⑽克（Hu毫莫耳）2_甲基 硫烷基-4-鄰-甲苯基-嘧啶_5_羧酸，321亳升毫莫耳 )三乙胺」1.55克（11.52毫莫耳）1_輕基笨幷三唾與2.2〇克 (11_52 «莫耳）N-(3_二甲基胺基丙基）_N、乙基碳化二亞胺 鹽酸化物的溶液中。攪拌該反應混合物16小時。該反應混 合物用100毫升CH2Cl2稀釋，用1〇〇毫升〇 5nhci和1〇〇 毫升10清洗。用100毫升ch/!2反萃取水層。結合的有 機層予以乾燥（MgSCU)，過濾和蒸發。殘餘物以層析法（si〇2 ，CH2Cl2/MeOH)純化，獲得4·2〇克（86%)爲無色油狀物的 2 -甲基硫燒基_4-鄰-甲苯基·ρ密淀-5·瘦酸（3,5-二甲氧基-苄 基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 424.1 (Μ+Η+)。 實例102 2-甲烷磺醯基-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-二甲氧基-苄 基）-甲基-醯胺 將5.82克（23 _61毫莫耳）3-氯過苯甲酸（70%)於5。下加入 4-00克（9.44毫莫耳）溶於1〇〇毫升CH2C12之2-甲基硫烷基 -4-鄰·甲苯基·嘧啶_5_羧酸（3,5_二甲氧基-苄基）_甲基·醯胺 的溶液中，並於室溫下攪拌該反應混合物3小時。添加100 毫升之飽和NaHC03溶液後，分離層相，用飽和NaHC03 溶液清洗有機相，乾燥（Na2S04)，過濾和蒸發。殘餘物以 層析法（Si02，CH2Cl2/乙酸乙酯4: 1)純化，獲得2.00克（46%) 爲無色發泡體的2-甲烷磺醯基-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸 (3,5-二甲氧基-苄基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 456.5 (M + H + ) -69-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐T I--I--! 裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（67 ) 實例103 2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5·羧酸（3，5-二甲氧基基）_甲基-酿胺 以類似實例1 6所述方式，自2 -甲燒續II基-4 -鄰-甲苯基 -嘧啶-5-羧酸（3，5-二甲氧基-芊基）-甲基-醯胺和1-甲基六氫 吡畊，獲得爲無色油狀物的2-(4-甲基-六氫吡啩-1-基）-4_ 鄰-甲苯基-嘧啶-5_羧酸（3,5-二甲氧基-苄基）-甲基-醯胺， MS (ISP) : 476.3 (M + H + )。 實例104 2-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-二曱氧基-苄基 )-甲基-醯胺 以類似實例18所述方式，自2-甲烷磺醯基_4-鄰-甲苯基 -嘧啶-5-羧酸（3,5-二甲氧基-芊基）-甲基-醯胺和嗎啉，獲得 爲無色發泡體的2_嗎啉-4-基-4-鄰·甲苯基·嘧啶-5-羧酸 (3,5-二甲氧基-苄基）-甲基-醯胺，MS (ISP) : 463.3 (M+H+) 〇 實例105 2-(2-二甲基胺基-乙胺基）-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-二 甲氧基-苄基）-甲基-醯胺 以類似實例2 1所述方式，自2-甲燒橫醯基-4-鄰-甲苯基 -嘧啶-5-羧酸（3,5-二甲氧基-芊基）-甲基-醯胺和2-二甲基胺 基乙胺，獲得爲淡黃色油狀物的2-(2-二甲基胺基-乙胺基 )-4-鄰-甲苯基·嘧啶_5·羧酸（3,5_二甲氧基·苄基）-甲基-醯胺 ，MS (ISP) : 464.4 (M + H + ” ___ -70-_ _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） ----------- 裝·！---11 訂---------^91 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（68 ) 實例106 2-(2-二甲胺基_乙氧基）-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-幾酸（3，5-二甲 氧基-芊基）-甲基-醯胺 以類似實例26所述方式’自2_甲烷續醯基鄰-甲苯基 -口密矣-5·叛酸（3,5-二甲氧基-爷基）-甲基·酷胺和2-二甲基胺 基乙醇，獲得爲淡黃色油狀物的2-(2-二甲基胺基-乙氧基 )-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-二甲氧基-苄基）-甲基-醯胺 ，MS (El) : 465.3 (M+H+” 實例107 2 -甲基硫燒基-4-鄰-甲苯基-p密咬-5-幾酸（3,5·二甲基-爷基 )-甲基-醯胺 將1.78克（11.99毫莫耳）的（3,5-二甲氧基·苄基卜甲基-胺 加入溶於70毫升（1；112(1；12中之2.60克（9.99毫莫耳）2-甲基 石瓦坑基-4-鄰-甲苯基密淀-5-複酸，2.78亳升（19 98毫莫耳 )三乙胺，1.34克（9.99毫莫耳）1-羥基苯幷三唑與i.9l克 (9.99亳莫耳）Ν_(3·二甲基胺基丙基）_>^乙基碳化二亞胺鹽 酸化物的溶液中。攪拌該反應混合物16小時。該反應混合 物用1〇〇毫升ch2ci2稀釋，用1〇〇毫升〇 5 N HC1和1〇〇 毫升H2〇清洗。用100毫升CHA!2反萃取水層。结合的有 機層予以乾燥（MgS〇4)，過濾和蒸發。殘餘物以層杆法（si〇2 ’ CH2Cl2/MeOH 40 : υ純化，獲得3.2〇克（8^)爲淡黃色 油狀物的2-曱基硫烷基-4-鄰-甲苯基-嘧啶_5_羧睃（3,5-二 甲基·爷基）-甲基·醯胺，MS (ΕΙ) : 391 (Μ+)。 -----------裝--！丨！訂-！ ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -71 - 550258 A7
五、發明說明（69 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例108 2甲k飧g篮基-4-鄰_甲苯基-嘧啶羧酸二甲基_苄基 )-甲基-醯胺 將3.52克（2〇·43毫莫耳）3_氯過苯甲酸（7〇0/〇)於5。下加入 3_2〇克（8.17耄莫耳）溶於7〇毫升ch2C12之2-甲基硫烷基 -4-鄰_甲苯基^密咬_5_羧酸（3,5-二甲基-苄基）_甲基-醯胺的 /合液中’並於室溫下攪拌該反應混合物3小時。添加1 〇〇 笑升之飽和NaHC03溶液後，分離層相，用飽和NaHC03 溶液清洗有機相，乾燥（Na2S〇4)，過濾和蒸發。殘餘物以 層析法（Si〇2, CH2C12/乙酸乙酯4: 1)純化，獲得2.55克（73%) 爲無色發泡體的2-甲烷磺醯基-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5 —羧酸 實例109 2-(4 -甲基氫p比喷-1-基）-4-鄰-甲苯基密淀·5 -竣酸（3,5- 二甲基-苄基）-甲基-醯胺 以類似實例1 6所述方式，自2 -甲燒續酸基-4 -鄰-甲苯基 -嘧啶·5_羧酸（3,5·二甲基-芊基）-甲基-醯胺和1-甲基六氫吡 。井，獲得爲無色發泡體的2-(4-甲基-六氫吡畊基）_4_鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-二甲基-苄基）_甲基-醯胺，MS (ISP) : 444.5 (M+H + 卜 實例11 〇 2 -嗎啉-4-基-4-鄰·甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3，5-二甲基-芊基 甲基-醯胺 以類似實例1 8所述方式，自2-甲烷磺酿基-4-鄰-甲苯基 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） ---------I -----丨—訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（70 ) -嘧啶-5-羧酸（3,5-二甲基-苄基）-甲基-醯胺和嗎啉，獲得爲 無色發泡體的2-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5 _ 二甲基-芊基）-甲基-醯胺，MS (EI) : 430 (M + )。 實例111 2-(2-二甲胺基-乙氧基）-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5_二甲 基-苄基）_甲基-醯胺 以類似實例26所述方式，自2-甲虎績醯基-4-鄰-甲苯基 -α密咬-5-叛酸（3，5-二甲基-爷基）-甲基-醯胺和2-二甲基胺基 乙醇，獲得爲淡黃色油狀物的2_(2_二甲基胺基-乙氧基）_4_ 鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸（3,5-二甲基·苄基）_甲基-醯胺，MS (ISP) ·· 433.5 (M + H + ) 〇 實例112 2-(3,5-雙-二氣甲基-私基）-]^-甲基->^(2-甲基硫垸基-4-鄰-甲苯基密淀-5-基）-異丁醯胺 a) (2-甲基硫烷基-4-鄰-甲苯基二基胺1〒酩第& 丁基酯 將1.97 φ升(8.9耄莫耳)的二笨基磷醯疊氮化物加入溶 於30毫升而《2.33克（8.95毫莫耳）2_甲基破燒基_4_鄰_ 甲苯基-喊淀-5-幾酸，L25毫升三乙胺（8 95毫莫耳），及 L68毫升(17.9毫莫耳)第三丁醇的溶液中，並於迴流下加 熱所得溶液12小時。溶劑蒸發後，殘餘物分佈於〔HA 及H2〇之間。用CH2Cl2萃取水相兩次。結合的有機層予以 乾燥(Na2S04) ’過遽和蒸發。殘餘物以層析法（si〇2，cH2ci2/ 乙酸乙酉旨15:1)純化，獲得⑼克㈣）爲無色固體的（2- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -73 - 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明說明（71 ) 甲基硫烷基-4-鄰-甲笨基-嘧啶-5_基卜胺基甲酸第三丁基酯 ，MS (TSP) : 331 (M + ) 〇 bJ_甲基_(2.二！基...毯.....撼基二1：鄰-甲苯某-嘧啶-5-基V胺基甲酸 第三丁基酯 將0.29克（7.45毫莫耳）的氫化鈉（6〇%於礦油中的分散液 )加入1.9克（5.73毫莫耳）溶於毫升N，N-二甲基甲醯胺 中之（2-甲基硫烷基-4-鄰-甲苯基-嘧啶_5_基）_胺基曱酸第 三丁基酯的溶液中，並攪拌該反應混合物1小時。〇。下添 加0.57毫升（9.17毫莫耳）曱基碘之後，攪拌該反應混合物 3小時。該反應混合物分佈於75毫升H2〇，75毫升鹽水和 75毫升CH2C12之間。分離層相，用75毫升CH2C12清洗水 層一^人。結合的有機層丁以乾燥（N a 2 S〇4 )，過滤和蒸發。 殘餘物以層析法（Si〇2，CH2Ch/乙酸乙酯15 : 1)純化，獲 得1.95克（9 8%)爲無色油狀物的甲基- (2 -甲基硫烷基-4-鄰-甲苯基密咬-5-基）-胺基甲酸第三丁基，MS (TSP): 345 (M+) ο c )甲基-(2 -甲基硫j：完基-4 -鄰-甲笨基-喊淀-5 _某）·脖： 5 0°下，攪拌1.95克（5.64毫莫耳）溶於30毫升· Me OH/HC1 (2N)之甲基- (2 -甲基硫技基-4-鄰-甲苯基密咬基）_胺基 甲酸第三丁基gg的溶液中歷時3小時。溶劑蒸發後，殘餘 物分佈於40毫升1 N Na〇H及40毫升CH2Cl2間。分離層 相I ’用50毫升CHAh清洗水層兩次。結合的有機層予以 乾燥（NazSO4)，過滤和蒸發。殘餘物以層析法（§丨〇2，ch2ci2 /乙酸乙酯10 : 1)純化，獲得1.30克（94%)爲白色固體的甲 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「裝--------訂---------· 550258 A7
-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 550258 A7 Β7 五、發明說明（73 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶液清洗有機相，乾燥（Na2S〇4)，過濾和蒸發。殘餘物以 層析法（Si02，CH2C12/乙酸乙酯10 : 1)純化，獲得2·3〇克 (9 8%)爲無色發泡體的2_(3,5_雙_三氟甲基_苯基）_1^(2_甲 燒磺醯基-4-鄰-甲苯基-嘧啶_5·基）_Ν_甲基-異丁醯胺，Ms (ISP) : 560.2 (M + H + ) 〇 實例114 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N_甲基·Ν-[2-(4ι基-六氫吡畊 -1-基）·4·鄰-甲苯基·嘧啶_5_基卜異丁醯胺 將0.25耄升（2.23毫莫耳）的1-甲基六氫ρ比畊加入〇·5克 (〇·89毫莫耳）溶於1〇毫升二噁烷之2_(3,5-雙_三氟甲基_苯 基）-Ν-(2 -甲燒確醯基_4_鄰·甲苯基密淀_5-基）-Ν-甲基異 丁驢胺的溶液中。攪拌該反應混合物1 6小時。溶劑蒸發後 ，殘餘物分佈於50毫升CH2C12及50毫升Η20間。用50 毫升CHzCl2萃取水層，結合的有機層予以乾燥（MgS〇4)， 過濾和蒸發。殘餘物以層析法（Si〇2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110 : 10 ·· 1)純化，獲得0.37克（71%)爲無色固體的2-(3,5- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雙，三氟甲基-苯基）-N-甲基-N-[2-(4-甲基-六氫吡畊_l-基 )-4-鄰-甲苯基-嘧啶基]•異丁醯胺，熔點爲149_丨$ 1〇，ms (ISP) : 580.1 (M+H + )。 實例115 2-(3,5-雙·三氟甲基-苯基甲基-N-(2_嗎啉基-4-鄰-甲 苯基·嘧啶-5-基）_異丁醯胺 將〇· 19毫升（2.14毫莫耳）的嗎啉加入0.4克（0.71亳莫耳 )落於10毫升二噪燒之2_(3,5_雙_三氟甲基_苯基卜 _______ -76-本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公 550258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74 ) 烷磺醯基-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-基）-N-甲基-異丁醯胺的溶 液中。攪拌該反應混合物1 6小時。溶劑蒸發後，殘餘物分 佈於50毫升CH2C12及50毫升H20間。用50毫升CH2C12 萃取水層，結合的有機層予以乾燥（MgS04)，過濾和蒸發。 殘餘物以層析法（Si02，CH2C12/乙酸乙酯）純化，獲得0.34 克（84%)爲無色固體的2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基甲基 -N-(2-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-基）·異丁醯胺，熔點 爲 15M52。，MS (ISP) : 567.1 (M+H+)。 實例116 2-(3,5-雙-三氟甲基·苯基）-N-[2-(2-二甲胺基-乙胺基）_4_鄰 -甲苯基-嘧啶_5_基]-N·甲基-異丁醯胺 將〇_20毫升（1.88毫莫耳）的2·二甲基胺基乙胺加入0.35 克（0.63毫莫耳）溶於1〇毫升二噁烷之2-(3,5-雙·三氟甲基-苯基）_N-(2-甲烷磺醯基-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-基）-N-甲基-異丁醯胺的溶液中。攪拌該反應混合物16小時。溶劑蒸發 後，殘餘物分佈於50毫升CH2C12及50毫升H20間。用 50毫升CH2C12萃取水層，結合的有機層予以乾燥（MgS04) ，過濾和蒸發。殘餘物以層析法（Si02，CH2Cl2/MeOH/ NH4OH)純化，獲得0.23克（64%)爲無色固體的2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）_N-[2-(2-二甲胺基-乙胺基）-4-鄰-甲苯基· 嘧啶-5-基]-N-甲基-異丁醯胺，熔點爲143- 144°，MS (ISP) ·· 568.3 (M + H + ) 〇 實例Π7 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[2_(2-二甲胺基-乙氧基）-4_鄰 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 550258 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -甲苯基-嘧啶-5-基]·Ν·甲基-異丁醯胺 將0.09毫升（〇·93毫莫耳）的2_二甲胺基-乙醇和ιΐ7克 (3.57毫莫耳）Cs2C03加入0_4克（0.71毫莫耳）溶於15亳升 乙腈之2-(3,5-雙·三氟甲基-苯基）善（2-甲烷磺醯基_4_都_ 甲苯基-喊啶-5-基）-N-甲基-異丁醯胺的溶液中。攪摔該反 應混合物16小時。溶劑蒸發後，殘餘物分佈於4〇毫升 CH2C12及40毫升h20間。用40毫升CH2C12萃取水層， 結合的有機層予以乾燥（MgS〇4)，過濾和蒸發。殘餘物以層 析法（Si02 ’ CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110 : 10 : 1)純化，科得 0.36克（88%)爲無色固體的2_(3,5_雙-三氟甲基_苯爲 )-Ν-[2·(2_二甲胺基-乙氧基）·ζμ鄰-甲苯基-嘧啶-5-基]卞·甲 基-異 丁醯胺，熔點爲 140。-141°，MS (ISP) : 569.2 (Μ+Η)+ 〇 實例118 2-(3,5-雙-二氟甲基-苯基）-Ν-甲基-化[2_(2-嗎琳_4_基_乙氧 基）-4·鄰·甲苯基—密淀-5-基]-異丁醯胺 將0.12克（0.93毫莫耳）的Ν·(2·羥甲基）-嗎啉和ι·η克 (3.57毫莫耳）Cs2C03加入0.4克（0_71毫莫耳）溶於15毫升 乙腈之2_(3,5_雙-三氟甲基苯基）-N-(2-甲烷磺醯基_4_鄰_ 甲苯基-嘧啶-5-基）_N_甲基·異丁醯胺的溶液中。潰掉該反 應混合物16小時。溶劑蒸發後，殘餘物分你於4 〇毫升 CH2C12及40毫升H20間。用40毫升CH2C12萃取水層， 結合的有機層予以乾燥（MgSCU)，過濾和蒸發。殘餘物以層 析法（Si02，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110 : 10 : 〇 純化，獲得 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ♦ « ---------I I ^ i — — — — — — I------------I I I I I. i請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) 550258 A7 五、發明說明（76 ) 0.3 5克（80%)爲無色發泡體的2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）_N. 甲基-N-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-4-鄰-甲苯基·嘧啶-5-基]· 異丁 醯胺，MS (ISP) : 611.1 (M + H + )。 f例A 下列組成之錠劑係以一般方式製造： 毫克/鍵劑 活性物質 5 乳糖 45 玉脒澱粉 15 微晶纖維素 34 硬脂酸鎂 1 錠劑重量 100 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f例B 製造具有下列組成 < 膠囊： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 155 30 5 2〇〇 首先于一混合物中將活性物質，乳糖和玉脒澱粉予以 合，然後於一連通機器中加以混合。混合物回到該混合i 活性物質 乳糖 玉脒澱粉 滑石粉 膠囊填充重量 -79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · n ϋ H ϋ I ϋ ϋ I . 550258 A7 B7 五、發明說明（77 ) 中，然後將滑石粉加入並作充份地混合。利用機器，將混 合物填充於硬式明膠膠囊中。 實例C 製造具有下列組成之栓劑： 活性物質 栓劑物料 總重 毫克/松 15 1285 1300 栓劑物料于一玻璃或不銹鋼容器中加以熔化、充份混合 並冷部至4 5 °C。隨即加入微細粉末狀的活性物質並加以攪 拌’直到其完全分散爲止。將該混合物傾入適當大小的栓 劑模中’待其冷卻，爾後將栓劑自模中移除，並以臘紙或 金屬鉑作各別包裝。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • ^ — — — — — — — — — — i^w— -ml — — — ^ > — — — — — 1! — — — — — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 80- 表紙張尺度適财鮮（CNS)A4規格（ χ挪公髮）

Claims (1)

  1. 5 5 0 終、’* …一….，，w · β、 A B c D
    長08辯98沒1%利申請案 園替換本(92年2月) 1. 一種具有如下通式之化合物及其醫藥上可接受之酸加 成鹽
    其中 R1為氫或卣素； R2為氫，鹵素，C i -4烷基或C ! _4烷氧基； R1和R2與兩碳原子可一起為_CH = CH-CH = CH-; R3為鹵素，三氟甲基，Ci_4烷基或Cb4烷氧基； r4/r4’彼此各別為氫或CN4烷基； R為Cl·4燒基’ Ci.4fe氧基，胺基，苯基，幾基- Ci-4 烷基，氰基-Cw烷基，胺甲醯基-Cw烷基，吡啶基 ，嘧啶基，-(CH2)n-六氫吡畊基，其視情況經一或兩 個CN4烷基或羥基-Cw烷基所取代，-(CH2)n-嗎啉基 ，-(CH2)n•六氫吡啶基，-(CH2)n+1-咪唑基，Cm烷基 -硫坑基，Ci-4燒基-續酿基’爷胺基 ’ -NH-(CH2)n+1N(R4，，)2 ^ -(CH2)n+1N(R4")2 ^ -0-(CH2)n+1-嗎啉基，-0-(CH2)n+1-六氫吡啶基或-0-(CH2)n+1N(R4”)2 ，其中R4’’為氫或Cw烷基；以及 η 為 0-2 ; X 為-C(0)N(R4’’)·或-N(R4”）C(0)-。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 550258 六、申請專利範圍 2. 根據申請專利範園第1項之化合物，其中X為 -C(〇）N(R4”）-，R4”為甲基且R5為六氫吡畊基，視情況 一或二個甲基所取代。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其係 4-(2-溴-苯基）-2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-嘧啶-5-羧酸 (3,5-雙-三氣甲基-爷基）-甲基-酿胺， (3R，5S)-4-(2-溴-苯基）-2-(3,5-二甲基-六氫吡畊_1_基）-。密症_5_叛酸（3,5-雙-三敦甲基"爷基）-甲基-酿胺， 4-(2-溴-苯基）-2-六氫吡畊·1-基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三 氣Τ基^基）-甲基-酿胺’ 4-(2-氯-苯基）-2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-嘧啶-5-羧酸 (3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺， (311，5 5)-4-(2-氯-苯基）_2-(3,5_二甲基-六氫吡啩-1-基）· 口密淀-5-叛酸（3,5-雙-三氟甲基-爷基）-甲基-酿胺， 4-(2-氯-苯基）-2-六氫吡畊-1-基-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三 氟甲基-芊基）_甲基-醯胺， 2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-4-鄰-甲苯基-嘧啶-5-羧酸 (3,5_雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺， (3R，5S)-2-(3,5-二甲基氮π比呼-1-基）-4-鄰-甲苯基_ σ密違-5-叛酸（3，5-雙-三轨甲基-爷基）-甲基-酿胺， 2-7?氯ρ比啡·1-基-4-鄰-甲苯基-喃淀-5-瘦酸（3,5-雙·三 氟甲基-爷基）-甲基-酿胺’ 4-(2-甲氧基-苯基）-2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺， -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
    A B c D 550258 六、申請專利範圍 (3R，5S)-2_(3,5-二甲基-六氫吡畊-1_基>4_(2·甲氧基-苯 基）-嘧啶-5-羧酸（3,5-雙·三氟甲基-苄基）_甲基·醯胺， 4-(2 -甲氧基-冬基風p比p井-1_基-0密症_5·幾酸（3 $ 雙-三氟甲基-爷基）·甲基-酿胺， 4-(4-氟-苯基）-2-(4-甲基-六氫吡畊·丨—基 > 嘧啶羧酸 (3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺， 4-(2-氟-苯基）-2-(4-甲基-六氫吡啡小基）_嘧啶_5_幾酸 (3，5-雙-三氟甲基-爷基）·甲基- Si胺， (3R，5S)-2-(3，5-二甲基-六氫吡啡·氟_苯基 嘧啶-5-羧酸（3,5-雙-三氟甲基—芊基甲基-醯胺， 4-(4 -氟-苯基）-2-六氫p比卩井-1-基-喊淀-羧酸（3,5_雙_: 氟甲基-芊基）·甲基-醯胺， 4-(4-氟-2-甲基·苯基）-2-(4 -甲基-六氫吡畊-丨_基）_喃淀 -5-羧酸（3,5_雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺， (3尺，5 5)-2-(3,5-二甲基-六氫吡畊_1_基）_4-(4_氟-2_甲基 -苯基密症-5-瘦酸（3,5·雙-三氟甲基_芊基）-甲基_醯胺 ， 4-(4-氣-2-甲基-冬基）-2-：τ；風I?比呼-1-基-喃淀_5_幾酸 (3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺， 2-(4 -甲基-六氫β比呼-1-基）-4-審-1_基-口密咬-5_瘦酸（3 雙-三氟甲基-爷基）-甲基-酿胺， (3153)-2-(3,5-二甲基-六氫，比口井-1-基）_4.審小基_密淀 -5-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺與 4 -蕃-1-基-2-六氮ρ比呼-1-基-σ密症_5_幾酸（3,5_雙·二氟 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 550258
    甲基-苄基）-甲基-醯胺。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X為 ，R4”為甲基且R5為嗎啉基或-〇((：比）2_嗎 ^林墓。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其係 4·(2-溴-苯基>2-嗎啉-4-基-嘧啶_5_羧酸（3,5_雙_三氟甲 基-爷基）-甲基-醯胺， 4(2-氟-丰基）-2_嗎4-4-基_。密喊>5-幾酸（3,5-雙_三說甲 基·芊基）-甲基-醯胺， 4_(2•氯-苯基）_2_(2·嗎啉基-乙氧基）_嘧啶_5-羧酸 (3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲基·醯胺， 2-嗎啉-4-基-4-鄰·甲苯基·嘧啶_5•羧酸（3,5•雙_三氟甲 基-芊基）-甲基-醯胺， 4 (2 -甲氧基-本基）_2_嗎琳-4-基_ 口密淀-5-幾酸（3 5-雙-二 鼠甲基-卞基）-甲基-酿胺， 4-(4-氟-2-甲基-丰基）_2-嗎味-4_基-口密淀_5-叛酸（3,5-雙 -三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺，與 2-嗎啉-4-基_4·莕_1_基·嘧啶_5·羧酸（3,5_雙·三氟甲基· 苄基）-甲基-醯胺。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 X為 -C(0)N(R4’’）-，R4”為甲基且 R5 為-NH(CH2)2N(CH3)2， -0(CH2)2N(CH3)2 或-〇(CH2)3N(CH3)2。 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其係 4-(2-氯-苯基）-2-(2·二甲胺基-乙胺基）-嘧啶·5·羧酸 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    裝 m 550258 A B c D 六、申請專利範圍 (3,5-雙-二鼠甲基·卞基）《«甲基-酿胺， 4-(2-氯-苯基）-2-(2_二甲胺基-乙氧基）·嘧啶幾酸 (3,5-雙-三氟甲基-芊基）_甲基-醯胺， 4_(2·氯-苯基）-2-(3_二甲胺基-丙氧基）-嘧啶幾酸 (3,5_雙-三氟甲基-芊基甲基-醯胺， 2-(2·—甲胺基·乙氧基）-4-鄰·甲苯基- η密淀-5-叛酸（3,5_ 雙-二氟甲基-爷基）_甲基-I蠢胺，或 2-(3-二甲胺基-丙氧基）_4-鄰_甲苯基-嘧啶-5_叛酸（3,5_ 雙-三氟甲基-苄基）-甲基·醯胺。 8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中χ為 -N(R4")C(0)-，R4"為曱基且R5為嗎啉基或六氫吡畊基 ，視情況被Ci-4烷基所取代。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，其係 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）->^-甲基-化[2-(4-甲基-六氫 吡畊-1·基）-4_鄰-甲苯基-嘧啶-5-基]-異丁醯胺和 2-(3,5-雙_二氣甲基-丰基）-^^-甲基-]^-(2_嗎淋-4-基-4-鄭-甲苯基-α密咬_5_基）-異丁酿胺。 10. —種治療與ΝΚ-1受體拮抗劑有關之疾病之醫藥組合 物，其包含一或多個如申請專利範圍第1 _9項中任一項 之化合物及醫藥上可接受賦型劑。 11. 一種製備如申請專利範圍第i項所定義之式I化合物之 方法，該方法包括 a)令下式化合物 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 550258 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍
    與下式化合物反應 (R1)
    1-1 其中R^R5和η具有上述定義， 或 b)令下式化合物
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 550258
    A BCD 與下式化合物反應
    V 以獲得下式化合物
    其中Ri-R5和η具有上述定義，或 c)在上述足義範圍内改變一或多個取代基r1_r5，以 及 若有需要，將所得化合物轉換為一種醫藥上可接受之 酸加成鹽。 12.根據申請專利範圍第1 _9項中任一項之式I化合物，其 係用以製造一種治療與NK-1受體有關疾病之藥物，該 藥物包含一或多個式I化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
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