ES2257294T3 - Derivados de 4-fenil-pirimidina. - Google Patents

Derivados de 4-fenil-pirimidina.

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ES2257294T3
ES2257294T3 ES00927234T ES00927234T ES2257294T3 ES 2257294 T3 ES2257294 T3 ES 2257294T3 ES 00927234 T ES00927234 T ES 00927234T ES 00927234 T ES00927234 T ES 00927234T ES 2257294 T3 ES2257294 T3 ES 2257294T3
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bis
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Michael Boes
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Patrick Schnider
Heinz Stadler
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

compuestos de la fórmula general en donde R1 es hidrógeno ó halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7 ó alcoxilo C1- 7; R1 y R2 pueden ser junto con los dos átomos de carbono del anillo -CH=CH-CH=CH-; R3 es halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-7 ó alcoxilo C1-7; R4/R4¿ son independientemente uno de otro hidrógeno ó alquilo C1-7; R5 es alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, amino, fenilo, hidroxi-alquilo C1-7, ciano-alquilo C1-7, carbamoílo-alquilo C1-7, piridilo, pirimidilo, - (CH2)n-piperazinilo, el cual se encuentra substituído opcionalmente por uno o dos grupos alquilo C1-7 ó por hidroxi-alquilo C1-7, -(CH2)n-morfolinilo, - (CH2)n-piperidinilo, -(CH2)n+1-imidazolilo, alquilo C1-7 sulfanilo, alquilo C1-7-sulfonilo, bencilamino, NH-(CH2)n+1N(R4¿¿)2, -(CH2)n+1N(R4¿¿)2, - O-(CH2)n+1-morfolinilo, -O-(CH2)n+1-piperi-dinilo ó -O-(CH2)n+1N(R4¿¿)2, en donde R4 es hidrógeno ó alquilo C1-7; y n es O-2; X es -C(O)N(R4¿¿)- ó-N(R4¿¿)C(O)-; y sales derivadas de una adición ácida farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de 4-fenil-pirimidina.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
1
en donde
R^{1} es hidrógeno ó halógeno;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior ó alcoxilo inferior;
R^{1} y R^{2} pueden ser junto con los dos átomos de carbono del anillo -CH=CH-CH=CH-;
R^{3} es halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior ó alcoxilo inferior;
R^{4}/R^{4'} son independientemente uno de otro hidrógeno ó alquilo inferior;
R^{5} es alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino, fenilo, hidroxi-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, carbamoílo-alquilo inferior, piridilo, pirimidilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, el cual se encuentra substituído opcionalmente por uno o dos grupos alquilo inferior ó por hidroxi-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-morfolinilo, -(CH_{2})_{n}-piperidinilo, -(CH_{2})_{n+1}-imidazolilo, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfonilo, bencilamino, -NH-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, -(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, -O-
(CH_{2})_{n+1}-morfolinilo, -O-(CH_{2})_{n+1}-piperidinilo ó -O-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, en donde R^{4} es hidrógeno ó alquilo inferior; y
n es O-2;
X es -C(O)N(R^{4''})- ó-N(R^{4''})C(O)-;
y sales derivadas de una adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales se caracterizan por propiedades terapéuticas valiosas. Sorprendentemente se ha hallado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P). La sustancia P es un undecapéptido que se produce de modo natural, perteneciente a la familia de péptidos de la taquiquinina, llamándose así esta última por su rápida acción contráctil en el tejido muscular liso extravascular.
El receptor de la sustancia P es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G.
Los receptores neuropeptídicos de la sustancia P (NK-1) se encuentran distribuidos ampliamente en el sistema nervioso mamífero (especialmente cerebro y ganglios medulares), el sistema circulatorio y tejidos periféricos (especialmente el duodeno y yeyuno) y están involucrados en la regulación de un número de diversos procesos biológicos.
Las acciones central y periférica de la sustancia P taquiquinina de mamífero se han asociado con numerosos estados inflamatorios incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma y enfermedad del intestino inflamado, así como la mediación del reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervios central (SNC), tales como la enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Fys., 1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Las evidencias de la utilidad de los antagonistas del receptor de taquiquinina contra el dolor, cefalea, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación del síndrome de abstinencia de la morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como edema causado por lesión térmica, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias, incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares, se presentan en "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Farmacol., 13, 23-93, 1993.
Además, los antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 están siendo desarrollados para el tratamiento de un número de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o desequilibrio de taquiquinina, en concreto de sustancia P. Ejemplos de estados en los que se ha implicado la sustancia P incluyen trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 and WO 95/23798).
Los antagonistas del receptor de la neuroquinina-1 también son útiles para el tratamiento de la cinetosis y para el tratamiento del vómito inducido.
Además, en The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, se ha descrito la reducción de emesis inducida por cisplatina por un antagonista selectivo del receptor de neuroquinina-1.
Además, la US 5.972.938 describe un método para el tratamiento de un trastorno psicoinmunológico o psicosomático mediante la administración de un antagonista de receptor de taquiquinina, tal como el receptor de NK-1.
Los objetos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I y las sales derivadas farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, los medicamentos que los contengan y su elaboración, así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos de la clase referida al principio o en la elaboración de los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones que más se prefieren de acuerdo con la presente invención son aquéllas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos o emesis, por la administración de antagonistas de receptores de NK-1. Un episodio depresivo grande se ha definido como un período de al menos dos semanas durante las cuales, durante la mayor parte del día o casi durante todo el día, se experimenta un estado depresivo o la pérdida de interés o placer en todas o casi todas las actividades.
Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. En la forma en la que se ha empleado aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo con una cadena lineal o ramificada de 1-7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares.
Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término "alcoxi inferior" denota un grupo en el que los residuos alquilo son como se han definido anteriormente, los cuales están unidos mediante un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" denota cloro, yodo, fluoro y bromo.
El término "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.
Los ejemplares preferidos son compuestos, en los que X es -C(O)N(R^{4''})-, en donde R^{4''} es metilo, y R^{5} es piperazinilo, substituído opcionalmente por uno o dos grupos metilo, por ejemplo los siguientes compuestos:
ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-
amida,
ácido (3R,5S)-4-(2-bromo-fenil)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis trifluorometil-bencil)–metil-amida,
ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis trifluorometil-bencil)-metil-
amida,
ácido (3R,5S)-4-(2-cloro-fenil)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 2-piperazin-1-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-
amida,
ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-5-carboxílico-(3,5-bis-trifluorometil-
bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-
amida,
ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-
amida,
ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-(2-fluoro-fenil)-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-
amida,
ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-naftalen-1-il-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-naftalen-1-il-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida y
ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-
amida.
Otros compuestos que también son preferidos son aquéllos en los que X es -C(O)N(R^{4''})-, en donde R^{4} es metilo y R^{5} es morfolinilo u -O(CH_{2})_{2}-morfolinilo.
Ejemplos de dichos compuestos son:
ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-
amida,
ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidina-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 2-morfolin-4-il-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida y
ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida.
Otros compuestos preferidos son compuestos en los que X es -C(O)N(R^{4''})-, R^{4''} es metilo y R^{5} es -NH(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}, -O(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2} ó -O(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2}, por ejemplo los siguientes compuestos:
ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etil-amino)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etoxi)-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(3-dimetilamino-propoxi)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida ó
ácido 2-(3-dimetilamino-propoxi)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida.
Se prefieren otros compuestos, en los que X es-N(R^{4''})C(O)-, R^{4''} es metilo y R^{5} es morfolinilo ó piperazinilo, substituído opcionalmente por alquilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos:
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-il]-isobutiramida y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-isobutiramida.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos conocidos en el campo, por ejemplo, por los procesos descritos a continuación, los cuales comprenden
a) la reacción de un compuesto de fórmula
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con un compuesto de fórmula
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para dar un compuesto de fórmula
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en donde R^{1}-R^{5} y n tienen los significados dados anteriormente, ó
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b) la reacción de un compuesto de fórmula
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con un compuesto de fórmula
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para dar un compuesto de fórmula
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en donde R^{1}-R^{5} y n tienen los significados dados anteriormente, ó
c) la modificación de uno o más substituyentes R^{1}-R^{5} dentro de las definiciones dadas anteriormente, y si se desea, la conversión del compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la variante a) del proceso, a una mezcla de un compuesto de fórmula II, por ejemplo metil-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-3-il]amina, y un compuesto de fórmula III, por ejemplo cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metilpropionilo en diclorometane, se añade DIPEA (N-etildiisopropil-amina) y la mezcla se agita a temperaturas entre 35-40°C. El compuesto deseado con fórmula I-1 se obtiene con buen rendimiento tras su purificación.
La variante b) del proceso describe la reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V para dar un compuesto de fórmula I-2. La reacción se lleva a cabo de forma convencional, por ejemplo en un solvente, tal como diclorometano en presencia de trietilamina, EDCI (hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida) y HOBT (1-hidroxi-benzotriazol). La mezcla se agita durante 12 horas a 20ºC.
La formación de la sal se realiza a temperatura ambiente de acuerdo con métodos que son conocidos por sí mismos y que resultan familiares a cualquier experto en el campo. Entran en consideración no sólo sales con ácidos inorgánicos, sino también sales con ácidos orgánicos.
Hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metanosulfonatos, p-toluensulfonatos y similares son ejemplos de dichas sales.
Los siguientes esquemas 1-6 describen en más detalle los procesos para llevar a cabo la preparación de compuestos de fórmula I. Los materiales de partida de las fórmulas V, VIII, X, XIV y XVIII son compuestos conocidos y se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en el campo.
En los esquemas se han empleado las siguientes abreviaciones:
THF tetrahidrofurano
DIPEA N-etildiisopropil-amina
HOBT 1-hidroxi-benzotriazol
EDCI hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
m-CPBA ácido m-cloroperbenzóico
DPPA difenilfosforilazida
DMF dimetilformamida
NEt_{3} trietilamina
Esquema 1
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Los substituyentes se han definido anteriormente.
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Esquema 2
9
Y= halógeno
R^{4''}= alquilo inferior
Los substituyentes se han definido anteriormente.
Esquema 3
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R' es alquilo inferior e Y es halógeno. A es un grupo amina tal como -N(R_{4})_{2}, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo ó imidazolilo. Los substituyentes restantes se han definido anteriormente.
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Esquema 4
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La definición de los substituyentes se ha dado anteriormente.
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Esquema 5
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Este tipo de reacción se describe en Bioorg. & Med. Chem., Vol.5, No 2, pp437-444, 1997
R^{1}-R^{4} y n tienen los significados dados anteriormente, B es alcoxilo inferior, -O-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{n+1}-morfolinilo ó -O-(CH_{2})_{n+1}-piperidinilo y A' es un grupo amina tal como -N(R^{4})_{2}, piperazinilo, substituído opcionalmente, morfolinilo, piperidinilo, imidazolilo, bencilamina ó -NH-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4})_{2}.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 6
13
R^{1}-R^{4} y n tienen los significados dados anteriormente, B es alcoxilo inferior, -O-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{n+1}-morfolinilo ó -O-(CH_{2})_{n+1}-piperidinilo y A' es un grupo amina tal como -N(R^{4})_{2}, piperazinilo, substituído opcionalmente, morfolinilo, piperidinilo, imidazolilo, bencilamina ó -NH-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4})_{2}.
Como se ha mencionado al principio, los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables, poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha hallado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, substancia P).
La afinidad de los compuestos del test por el receptor NK_{1} se evaluó con receptores NK_{1} humanos en células CHO infectadas con el receptor NK_{1} humano (usando el sistema de expresión del virus Semliki) y sustancia P radiomarcada con [^{3}H] (concentración final 0,6 nM). Los ensayos de unión se realizaron en tampón HEPES (50 mM, pH 7,4) con BSA (0,04%), leupeptina (8 \mug/ml), MnCl_{2} (3mM) y fosforamidón (2 \muM). Los ensayos de unión consistieron en 250 \mul de suspensión de membrana (1,25x10^{5} células/tubo de ensayo), 0,125 \mul de tampón de agente de desplazamiento y 125 \mul de sustancia P [H^{3}]. Las curvas de desplazamiento se determinaron con al menos siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente, tras lo cual los contenidos de los tubos se filtraron rápidamente al vacío a través de filtros GF/C previamente humedecidos durante 60 minutos con PEI (0,3%) con 2 lavados de 2 ml cada uno con tampón HEPES (50 mM, pH 7,4). La radioactividad retenida en los filtros se midió por contaje de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por triplicado en al menos dos experimentos por separado.
La afinidad por el receptor NK-1, dada como pKi, se encuentra entre 9,00-9,20 para los compuestos preferidos.
Ejemplos de dichos compuestos son los siguientes:
14
Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables, se pueden usar como medicamentos, p.e. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, p.e. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración, sin embargo, se puede realizar rectalmente, p.e., en forma de supositorios, o parenteralmente, p.e. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables se pueden preparar con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc, se pueden usar como dichos excipientes, p.e. para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son p.e. aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Excipientes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son p.e., agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Excipientes adecuados para soluciones inyectables son p.e., agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Excipientes adecuados para supositorios son p.e. aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Éstas también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y podría, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, sería apropiada una dosis diaria de entre 10 y 1000 mg por persona de un compuesto de la fórmula general I, aunque el citado límite superior se puede superar cuando sea necesario.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius.
Ejemplo 1 Ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida a) Ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico 3,5-bis-trifluorometil-bencilamida
A una solución de 0,50 g (2,33 mmol) de ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico, 0,65 ml (4,47 mmol) de trietilamina, 0,44 g (2,33 mmol) de 1-hidroxi-benzotriazol y 0,44 g (2,33 mmol) de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida en 40 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,68 g (2,8 mmol) de 3,5-bis-trifluorometil-bencilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con 50 ml de HCl 0,5 N y 50 ml de H_{2}O. Las capas acuosas se reextrajeron con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo) obteniéndose 0,80 g (78%) de ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico 3,5-bis-trifluorometil-bencilamida en forma de sólido incoloro, p.f. 188,5-189,5°.
b) Ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
A una solución de 0,67 g (1,52 mmol) de ácido metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico 3,5-bis-trifluorometil-bencilamida en 10 ml de de N,N-dimetilformamida, se añadieron 0,08 g (1,98 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Tras la adición de 0,15 ml (2,4 mmol) de yoduro de metilo a 0º, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se distribuyó entre 50 ml de H_{2}O, 50 ml de salmuera y 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron, la capa acuosa se lavó dos veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo/hexano 4:1), obteniéndose 0,50 g (72%) de ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (EI): 453 (M^{+}).
Ejemplo 2 Ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dicloro-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 a), a partir de ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico y 3,5-diclorobencilamina, se obtuvo ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico 3,5-dicloro-bencilamida en forma de sólido incoloro, p.f. 194-195°, el cual se metiló como se describe en el Ejemplo 1 b), obteniéndose ácido 2-metil-4-fenilpirimidin-5-carboxílico (3,5-dicloro-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (EI): 385 (M^{+}).
Ejemplo 3 Ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida a) Ácido 2-(2-bromo-benzoil)-3-dimetilamino-acrílico etil éster
A una solución de 25,9 g (95,5 mmol) de ácido 3-(2-bromo-fenil)-3-oxo-propiónico etil éster en 200 ml de tolueno, se añadieron durante 1 hora 18,21 g (152 mmol) de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal disueltos en 100 ml de tolueno. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a 100°. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 40:1), obteniéndose 25 g (80%) de ácido 2-(2-bromo-benzoil)-3-dimetilamino-acrílico etil éster en forma de sólido de color marrón claro.
b) Ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico etil éster
A una solución recién preparada de etanolato sódico (preparada a partir de 0,77 g (33,7 mmol) de Na en 100 ml de etanol), se añadieron 3,18 g (33,7 mmol) de acetamidinhidrocloruro. Tras 10 minutos, se añadió una solución de 10,0 g (30,6 mmol) de ácido 2-(2-bromo-benzoil)-3-dimetilamino-acrílico etil éster en 120 ml de etanol y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 80°. El solvente se evaporó, el residuo se distribuyó entre 100 ml de H_{2}O y 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 40:1), obteniéndose 8,3 g (84%) de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico etil éster en forma de aceite de color marrón claro.
c) Ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico
A una solución de 8,3 g (25,8 mmol) de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico etil éster en 10 ml de etanol, se añadieron 1,55 g (38,6 mmol) de NaOH en 20 ml de H_{2}O. Tras agitación durante 1 hora, la mezcla de reacción se lavó con 100 ml de dietiléter. El pH de la fase acuosa se ajustó a 1 con HCl al 25% y entonces se extrajo dos veces con 200 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron, obteniéndose 7,0 g (92%) de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color amarillo claro.
d) Ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
A una solución de 0,5 g (1,71 mmol) de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico, 0,47 ml (3,41 mmol) de trietilamina, 0,26 g (1,71 mmol) de 1-hidroxi-benzotriazol y 0,32 g (1,71 mmol) de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida en 40 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,52 g (2,0 mmol) de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con 50 ml de HCl 0,5N y 50ml de H_{2}O. Las capas acuosas se reextrajeron con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo), obteniéndose 0,7 g (77%) de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido incoloro, p.f. 121,5-122,5°.
Ejemplo 4 Ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico 3,5-bis-trifluorometil-bencilamida
A una solución de 0,5 g (1,71 mmol) de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico, 0,47 ml (3,41 mmol) de trietilamina, 0,26 g (1,71 mmol) de 1-hidroxi-benzotriazol y 0,32 g (1,71 mmol) de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida en 40 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,49 g (2,05 mmol) de 3,5-bis-trifluorometilbencilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con 50 ml de HCl 0,5N y 50 ml de H_{2}O. Las capas acuosas se reextrajeron con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH) obteniéndose 0,4 g (45%) de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico 3,5-bis-tri-fluorometil-bencilamida en forma de sólido incoloro, p.f. 137,5-138,5°.
Ejemplo 5 Ácido 2,4-difenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 a), a partir de ácido 2,4-difenil-pirimidin-5-carboxílico y 3,5-bis-trifluorometil-bencilamina, se obtuvo ácido 2,4-difenil-pirimidin-5-carboxílico 3,5-bis-trifluorometil-bencilamida en forma de sólido incoloro, p.f.> 220°, el cual se metiló como se describe en el Ejemplo 1 b), obteniéndose ácido 2,4-difenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 516,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 6 Ácido 2,4-difenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dicloro-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 a), a partir de ácido 2,4-difenil-pirimidin-5-carboxílico y 3,5-dicloro-bencilamina, se obtuvo ácido 2,4-difenil-pirimidin-5-carboxílico 3,5-bis-cloro-bencilamida en forma de sólido incoloro, p.f. > 220°, el cual se metiló como se describe en el Ejemplo 1 b), obteniéndose ácido 2,4-difenilpirimidin-5-carboxílico (3,5-diclorobencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 448 (M+H^{+}).
Ejemplo 7 Ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-diclo-ro-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 a), a partir de ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico y 3,5-diclorobencilamina, se obtuvo ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico 3,5-dicloro-bencilamida en forma de sólido incoloro, p.f. 183°, el cual se metiló como se describe en el Ejemplo l b), obteniéndose ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dicloro-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (EI): 413 (M^{+}).
El ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como substancia de partida se obtuvo del siguiente modo:
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3b), partiendo de ácido 2-benzoil-3-dimetilamino-acrílico etil éster e hidrocloruro de butiramidina, y tras llevar a cabo la saponificación como se describe en el Ejemplo 3c), se obtuvo ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico.
Ejemplo 8 Ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 a), a partir de ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico y ácido 3,5-bis-trifluorometil-bencilamina-4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico, se obtuvo 3,5-bis-trifluorometil-bencilamida en forma de sólido incoloro, p.f. 194°-195°, el cual se metiló como se describe en el Ejemplo 1 b), obteniéndose ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 482,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 9 Ácido 4-fenil-2-piridin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 d), a partir de ácido 4-fenil-2-piridin-4-il-pirimidin-5-carboxílico y (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina se obtuvo ácido 4-fenil-2-piridin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido incoloro, p.f. 143°-144°. El ácido 4-fenil-2-piridin-4-il-pirimidin-5-carboxílico utilizado como substancia de partida se obtuvo del siguiente modo:
De forma análoga a la descrita en el ejemplo 3 b), a partir de ácido 2-benzoil-3-dimetilamino-acrílico etil éster e hidrocloruro de isonicotinamidina, seguido por saponificación como se describe en el Ejemplo 3c), se obtuvo ácido 4-fenil-2-piridin-4-il-pirimidin-5-carboxílico.
Ejemplo 10 Ácido 4-fenil-[2,2']-bipirimidinil-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 d), a partir de ácido 4-fenil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico y (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina se obtuvo ácido 4-fenil-[2,2']-bipirimidinil-5-carboxílico (3,5-bis-tri-fluorometil bencil)-metil-amida en forma de sólido incoloro, p.f. 172°-173°.
El ácido 4-fenil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico utilizado como substancia de partida se obtuvo del siguiente modo:
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 b), a partir de ácido 2-benzoil-3-dimetilamino-acrílico etil éster e hidrocloruro de pirimidin-2-carboxamidina, seguido por saponificación como se describe en el ejemplo 3c), se obtuvo ácido 4-fenil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico.
Ejemplo 11 Ácido 2-metil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico 3,5-bis-trifluorometil-bencilamida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 a), a partir de ácido 2-metil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico y 3,5-bis-(trifluorometil)-bencilamina, se obtuvo ácido 2-metil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico 3,5-bis-trifluorometil-bencilamida en forma de sólido incoloro, p.f. 146,7°-146,9°.
El ácido 2-metil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico utilizado como substancia de partida se obtuvo del siguiente modo:
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3a)-3c), a partir de ácido 3-naftalen-l-il-3-oxo-propiónico etil éster y N,N-dimetilformamida-dimetilacetal, se obtuvo ácido 2-metil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico.
Ejemplo 12 Ácido 2-metil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 b), a partir de ácido 2-metil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico 3,5-bis-trifluorometilbencilamida y yoduro de metilo, se obtuvo ácido 2-metil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido incoloro, p.f. 164,9°-165,2°.
Ejemplo 13 Ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 d), a partir de ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico y (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina, se obtuvo ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido incoloro, p.f. 140°-141°.
El ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como substancia de partida se obtuvo del siguiente modo:
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3a)-3c), a partir de ácido 3-(2-metoxi-fenil)-3-oxo-propiónico etil éster y N,N-dimetilformamida-dimetilacetal, se obtuvo ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico.
Ejemplo 14 Ácido 2-metilsulfanil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
A una solución de 3 g (12,18 mmol) de ácido 2-metilsulfanil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico, 3,32 ml (24,36 mmol) de trietilamina, 1,84 g (12,18 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 2,33 g (12,81 mmol) de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida en 170 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 3,76 g (14,62 mmol) de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con 100 ml de HCl 0,5N y 100 ml de H_{2}O. Las capas acuosas se reextrajeron con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/etilacetato) obteniéndose 4,15 g (67%) de ácido 2-metilsulfanil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido incoloro, p.f. 119,1-119,8°.
Ejemplo 15 Ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida
A una solución de 4,15 g (85,5 mmol) de ácido 2-metilsulfanil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 170 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 5,27 g (21,4 mmol) de ácido 3-cloroperbenzóico (70%) a 5° y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la adición de 150 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}, las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/metanol 40:1), obteniéndose 4,20 g (95%) de ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida en forma de sólido incoloro, MS (EI): 517 (M^{+}).
Ejemplo 16 Ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
A una solución de 0,5 g (0,97 mmol) de ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,27 ml (2,42 mmol) de 1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/metanol 9:1), obteniéndose 0,4 g (77%) de ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-fenilpirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 538,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 17 Ácido 2-bencilamino-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida
A una solución de 0,4 g (0,77 mmol) de ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,21 ml (1,923 mmol) de bencilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/metanol 40:1) obteniéndose 0,2 g (47%) de ácido 2-bencilamino-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido incoloro, 117,2-118,1°.
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Ejemplo 18 Ácido 2-morfolin-4-il-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida
A una solución de 0,4 g (0,77 mmol) de ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,17 ml (1,93 mmol) de morfolina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2},CH_{2}Cl_{2}/metanol 40:1), obteniéndose 0,21 g (52%) de ácido 2-morfolin-4-il-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido incoloro, 168,1-168,4°.
Ejemplo 19 Ácido 4-fenil-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida
A una solución de 0,5 g (0,96 mmol) de ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,208 g (2,15 mmol) de piperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2},CH_{2}Cl_{2}/metanol 40:1), obteniéndose 0,42 g (83%) de ácido 4-fenil-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP):524,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 20 Ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
A una solución de 0,5 g (0,96 mmol) de ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,276 g (2,15 mmol) de cis-2,6-dimetil piperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/metanol 40:1), obteniéndose 0,51 g (96%) de ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluo-rometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP):552,1(M+H^{+}).
Ejemplo 21 Ácido 2-(2-dimetilamino-etilamino)-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
A una solución de 0,4 g (0,77 mmol) de ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,211 ml (1,93 mmol) de 2-dimetilaminoetilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{4}OH 140:10:1), obteniéndose 0,22 g (54%) de ácido 2-(2-dimetilaminoetilamino)-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-tri-fluorometil-bencil)metil-amida en forma de sólido incoloro, p.f. 109,5-110,3°.
Ejemplo 22 Ácido 4-fenil-2-piperidin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida
A una solución de 0,5 g (0,96 mmol) de ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,183 g (2,15 mmol) de piperidina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/etilacetato 20:1), obteniéndose 0,48 g (95%) de ácido 4-fenil-2-piperidin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido céreo de color amarillo claro, MS (ISP):523,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 23 Ácido 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
A una solución de 0,5 g (0,96 mmol) de ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,28 g (2,15 mmol) de N-(2-hidroxietil)piperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 6:1), obteniéndose 0,43 g (78%) de ácido 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido céreo de color amarillo claro, MS (ISP): 568,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 24 Ácido 2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
A una solución de 0,5 g (0,96 mmol) de ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 20 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,15 g (1,16 mmol) de N-(2-hidroxietil)morfolina y 1,57 g (4,83 mmol) de Cs_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 40:1), obteniéndose 0,39 g (68%) de ácido 2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite de color amarillo claro, MS (ISP): 569,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 25 Ácido 4-fenil-2-(2-piperidin-1-il-etoxi)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
A una solución de 0,5 g (0,96 mmol) de ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 20 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,15 g (1,16 mmol) de N-(2-hidroxietil)piperidina y 1,57 g (4,83 mmol) de Cs_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 200:10:1), obteniéndose 0,47 g (85%) de ácido 4-fenil-2-(2-piperidin-1-il-etoxi)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite de color amarillo claro, MS (ISP): 567,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 26 Ácido 2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
A una solución de 0,5 g (0,96 mmol) de ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 20 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,10 g (1,16 mmol) de 2-dimetilamino-etanol y 1,57 g (4,83 mmol) de Cs_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 110: 10: 1), obteniéndose 0,43 g (82%) de ácido 2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite de color amarillo claro, MS (ISP): 527,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 27
Ácido 2-(3-dimetilamino-propoxi)-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
A una solución de 0,5 g (0,96 mmol) de ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 20 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,14 ml (1,16 mmol) de 2-dimetilamino-propanol y 1,57 g (4,83 mmol) de Cs_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 110:10: 1), obteniéndose 0,50 g (95%) de ácido 2-(3-dimetilamino-propoxi)-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite de color amarillo claro, MS (ISP): 541,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 28 Ácido 2-metoxi-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida
A una suspensión de_{ }0,4 g (0,77 mmol) de ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 10 ml de metanol, se añadieron 0,10 g (1,93 mmol) de metanolato sódico (95%). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH:Cl_{2}/MeOH 40:1) obteniéndose 0,23 g (63%) de ácido 2-metoxi-4-fenilpirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido incoloro, p.f. 101,2-102°.
Ejemplo 29 Ácido 2-carbamoilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 d), a partir de ácido 2-carbamoilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico y (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amina, se obtuvo ácido 2-carbamoilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido incoloro, p.f.161°-163°. El ácido 2-carbamoilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como substancia de partida se obtuvo del siguiente modo:
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3b), a partir de ácido 2-benzoil-3-dimetilamino-acrílico etil éster e hidrocloruro de malonamidina, seguido por saponificación como se describe en el Ejemplo 3c), se obtuvo ácido 2-carbamoilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico.
Ejemplo 30 Ácido 2-cianometil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida
A una solución de 0,50 g (1,01 mmol) de ácido 2-carbamoilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida y 0,17 ml de piridina en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,15 ml (1,06 mmol) de anhídrido de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a 50°. La mezcla de reacción se colocó en hielo/H_{2}O y se extrajo tres veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 30:1), obteniéndose 0,25 g (51%) de ácido 2-cianometil-4-fenil-pirimidin-5carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido incoloro, p.f.114-116°.
Ejemplo 31 Ácido 2-hidroximetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 d), a partir de ácido 2-hidroximetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico y (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amina, se obtuvo ácido 2-hidroximetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (EI): 469 (M^{+}). El ácido 2-hidroximetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como la substancia de partida se obtuvo del siguiente modo:
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 b), a partir de ácido 2-benzoil-3-dimetilamino-acrílico etil éster e hidrocloruro de 2-hidroxi-acetamidina seguido por saponificación como se describe en el Ejemplo 3c), se obtuvo ácido 2-hidroximetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico.
Ejemplo 32 Ácido 2-dimetilaminometil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida a) Ácido metanosulfónico 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4fenil-pirimidin-2-ilmetil éster
A una solución de 2,64 g (5,62 mmol) de ácido 2-hidroximetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-tri-fluorometil-bencil)-metil-amida y 1,17 ml (8,44 mmol) de trietilamina en 30 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,479 ml (6,19 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a 0º. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se colocó en una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo 3 veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 8:1) obteniéndose 2,30 g (74%) de ácido metanosulfónico 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-fenil-pirimidin-2-il-metil éster en forma de aceite viscoso incoloro, MS (ISP): 548,1 (M+H^{+}).
b) Ácido 2-dimetilaminometil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
A una solución de 0,40 g (0,73 mmol) de ácido metanosulfónico 5-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-carba-moil]-4-fenil-pirimidin-2-ilmetil éster en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió 1 ml de una solución 5,6 mmol de dimetilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se colocó en H_{2}O y se extrajo tres veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 20:1) obteniéndose 0,33 g (90%) de ácido 2-dimetilaminometil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 497,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 33 Ácido 2-morfolin-4-ilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida
A una solución de 0,40 g (0,73 mmol) de ácido metanosulfónico 5-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-carba-moil]-4-fenil-pirimidin-2-ilmetil éster en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,095 ml (1,10 mmol) de morfolina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de se colocó en H_{2}O y se extrajo tres veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:l), obteniéndose 0,33 g (88%) de ácido 2-morfolin-4-ilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido céreo de color amarillo claro, MS (ISP): 539,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 34 Ácido 2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
A una solución de 0,40 g (0,73 mmol) de ácido metanosulfónico 5-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-carba-moil]-4-fenil-pirimidin-2-ilmetil éster en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,12 ml (1,1 mmol) de N-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y entonces se colocó en H_{2}O y se extrajo tres veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1), obteniéndose 0,31 g (77%) de ácido 2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido céreo de color amarillo claro, MS (ISP): 552,2(M+H^{+}).
Ejemplo 35 Ácido 4-fenil-2-piperidin-1-ilmetil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida
A una solución de 0,40 g (0,73 mmol) de ácido metanosulfónico 5-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-carba-moil]-4-fenil-pirimidin-2-ilmetil éster en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,11 ml (1,1 mmol) de piperidina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y entonces se colocó en H_{2}O y se extrajo tres veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1), obteniéndose 0,32 g (81%) de ácido 4-fenil-2-piperidin-1-ilmetil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido céreo de color amarillo claro, MS (ISP): 537,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 36 Ácido 2-imidazol-1-ilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida
A una solución de 0,40 g (0,73 mmol) de ácido metanosulfónico 5-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-carba-moil]-4-fenil-pirimidin-2-ilmetil éster y 0,04 g (0,80 mmol) de etanolato sódico en 15 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 0,59 g (0,88 mmol) de imidazol. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se distribuyó entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se extrajo dos veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1), obteniéndose 0,24 g (63%) de ácido 2-imidazol-1-ilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido de color amarillo claro, MS (ISP): 520,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 37 Ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida a) Ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico etil éster
A una suspensión de 3,81 g (46,54 mmol) de acetato de sodio y 6,47 g (23,27 mmol) de sulfato de S-metilisotiourea en 100 ml de N,N-dimetilformamida, se añadió una solución de 6,90 g (21,15 mmol) de ácido 2-(2-bromo-benzoil)-3-dimetilamino-acrílico etil éster en 20 ml de N,Ndimetilformamida y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a 90°. El solvente se evaporó y el residuo se distribuyó entre 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y 100 ml de H_{2}O. La fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose 5,20 g (69%) de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico etil éster en forma de aceite de color verde claro.
b) Ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico
A una solución de 5,10 g (14,4 mmol) de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico etil éster en 10 ml de etanol, se añadieron 10 ml de una solución 2N de NaOH. Tras agitación durante 1 hora, se añadieron 50 ml de H_{2}O y 50 ml de CH_{2}Cl_{2} a la solución amarillenta. El pH de la fase acuosa se ajustó a 1 con HCl 25%, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 200 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron obteniéndose 4,60 g (98%) de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido de color blanco.
c) Ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
A una solución de 2 g (6,15 mmol) de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico, 1,71 ml (12,3 mmol) de trietilamina, 0,94 g (6,15 mmol) de 1hidroxibenzotriazol y 1,17 g (6,15 mmol) de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida en 70 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 1,63 g (6,34 mmol) de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con 50 ml de HCl 0,5N y 50ml de H_{2}O. Las capas acuosas se reextrajeron con 75 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 40:1) obteniéndose 3,0 g (86%) de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 566, 564 (M+H^{+}).
Ejemplo 38 Ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metanosulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metanosulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 598, 596 (M+H^{+}).
Ejemplo 39 Ácido 2-amino-4-(2-bromo-fenil)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida
A una solución de 0,42 g (0,7 mmol) de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 30 ml de N,Ndimetilformamida se introdujo un flujo de NH_{3} durante 10 minutos. La solución de reacción se agitó durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se distribuyó entre 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y 20 ml de H_{2}O. La fase acuosa se extrajo dos veces con 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 140:10:1), obteniéndose 0,29 g (77%) de ácido 2-amino-4-(2-bromo-fenil)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 535,1, 533,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 40 Ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y 1-metilpiperazina, se obtuvo ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 618,1, 616,1 (M+H^{+}), la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida fumarato (l:l), p.f. 179-180°.
Ejemplo 41 Ácido (3R,5S)-4-(2-bromo-fenil)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y cis-2,6-dimetil-piperazina, se obtuvo ácido (3R,5S)-4-(2-bromo-fenil)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 632,0, 630,0 (M+H^{+}).
Ejemplo 42 Ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y Piperazina, se obtuvo ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 603,9, 601,9 (M+H^{+}).
Ejemplo 43 Ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y morfolina, se obtuvo ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 605, 603 (M+H^{+}).
Ejemplo 44 Ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 c), a partir de ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (EI): 519 (M^{+}).
El ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como substancia de partida se obtuvo del siguiente modo:
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 a), b), a partir de ácido 2-(2-cloro-benzoil)-3-dimetilamino-acrílico etil éster y sulfato de S-metilisotiourea seguido por saponificación, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco.
Ejemplo 45 Ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metanosulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metanosulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 552,0 (M+H^{+}).
Ejemplo 46 Ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y 1-metilpiperazina, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(4-metil-piperazina1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 572,1 (M+H^{+}), la cual se trató con ácido fumárico del modo usual, obteniéndose ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida fumarato (1:1), p.f. 174,8-175,8°.
Ejemplo 47 Ácido (3R,5S)-4-(2-cloro-fenil)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y cis-2,6-dimetilpiperazina, se obtuvo ácido (3R,5S)-4-(2-cloro-fenil)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 586,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 48 Ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y piperazina, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 558,2 (M+H^{+}), la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose ácido 4-(2-clorofenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida fumarato (1:1), p.f.123-126°.
Ejemplo 49 Ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y morfolina, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 559,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 50 Ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil- amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 21, a partir de ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y 2-dimetilaminoetilamina, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 560,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 51 Ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 24, a partir de ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y N-(2-hidroxietil)morfolina se obtuvo ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 603,0 (M+H^{+}).
Ejemplo 52 Ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etoxi)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 26, a partir de ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida y 2-dimetilamino-etanol se obtuvo ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etoxi)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 561,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 53 Ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(3-dimetilamino-propoxi)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 27, a partir de ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y 2-dimetilamino-propanol, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(3-dimetilamino-propoxi)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 575,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 54 Ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 c), a partir de ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amina, se obtuvo ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-ltrifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (EI): 499 (M^{+}).
El ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como la substancia de partida se obtuvo del siguiente modo:
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 a), b), a partir de ácido 2-(2-metil-benzoil)-3-dimetilamino-acrílico etil éster y sulfato de S-metilisotiourea seguido por saponificación, se obtuvo ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco.
Ejemplo 55 Ácido 2-metilsulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo ácido 2-metilsulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP):532,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 56 Ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de ácido 2-metilsulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida y 1-metilpiperazina, se obtuvo ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 552,1 (M+H^{+}), la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida fumarato (1:1), p.f.151,5-152,5°.
Ejemplo 57 Ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil- amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de ácido 2-metilsulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida y cis-2,6-dimetilpiperazina, se obtuvo ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 566,3 (M+H^{+}), la cual se trató con ácido fumárico del modo usual, obteniéndose ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida fumarato (1:0,5), p.f. 203,5-204,5°.
Ejemplo 58 Ácido 2-piperazin-1-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de ácido 2-metilsulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida y piperazina, se obtuvo ácido 2-piperazin-1-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 538,3 (M+H^{+}), la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose ácido 2-piperazin-1-il-4-o-tolilpirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida fumarato (1:1), p.f. 149,5-151,5°.
Ejemplo 59 Ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de ácido 2-metilsulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida y morfolina, se obtuvo ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (EI): 538 (M^{+}).
Ejemplo 60 Ácido 2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 26, a partir de ácido 2-metilsulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida y 2-dimetilamino-etanol, se obtuvo ácido 2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-o-tolilpirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 541,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 61 Ácido 2-(3-dimetilamino-propoxi)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 27, a partir de ácido 2-metilsulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida y 2-dimetilamino-propanol, se obtuvo ácido 2-(3-dimetilamino-propoxi)-4-o-tolilpirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluo-rometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 555,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 62
Ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 c), a partir de ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina, se obtuvo ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (EI):515(M^{+}).
El ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como substancia de partida se obtuvo del siguiente modo:
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 a), b), a partir de ácido 2-(2-metoxi-benzoil)-3-dimetilamino-acrílico etil éster y sulfato de S-metilisotiourea seguido por saponificación, se obtuvo ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco.
Ejemplo 63 Ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 548,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 64 Ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y 1-metilpiperazina, se obtuvo ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 568,5 (M+H^{+}).
Ejemplo 65 Ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y cis-2,6-dimetilpiperazina, se obtuvo ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazina1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 582,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 66 Ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y piperazina, se obtuvo ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP):554,2(M+H^{+}).
Ejemplo 67 Ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y morfolina, se obtuvo ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluo-rometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, p.f. 190,8-192,0°.
Ejemplo 68 Ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 c), a partir de ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amina, se obtuvo ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (EI): 503 (M^{+}).
Ejemplo 69 Ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonilpirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-tri-fluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (EI): 535 (M^{+}).
Ejemplo 70 Ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y 1-metilpiperazina, se obtuvo ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperazina1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (EI):555(M^{+}), la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual obteniéndose ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida fumarato (1:1), p.f. 144,5-145,5°.
Ejemplo 71 Ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y cis-2,6-dimetilpiperazina, se obtuvo ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazinal-il)-4-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 570,2 (M+H^{+}), la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluorofenil)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida fumarato (1:0,5), p.f. 220-223°.
Ejemplo 72 Ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y piperazina, se obtuvo ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 542,2 (M+H^{+}), la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual obteniéndose ácido 4-(4-fluorofenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida fumarato (1:1), p.f. 155-158°C.
Ejemplo 73 Ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y Morfolina, se obtuvo ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 543,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 74 Ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 c), a partir de ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina, se obtuvo ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidina5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido de color blanco, p.f.109,5-1 10°.
El ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como substancia de partida se obtuvo del siguiente modo:
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 a), b), a partir de ácido 2-(2-fluoro-benzoil)-3-dimetilamino-acrílico etil éster y sulfato de S-metilisotiourea seguido por saponificación, se obtuvo ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco.
Ejemplo 75 Ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-metilsulfonilpirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 536,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 76 Ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y 1-metilpiperazina, se obtuvo ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperazinal-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 556,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 77 Ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-(2-fluoro-fenil)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y cis-2,6-dimetilpiperazina, se obtuvo ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazina1-il)-4-(2-fluoro-fenil)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 570,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 78 Ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y piperazina, se obtuvo ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 542,2 (M+H^{+}), la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose ácido 4-(2-fluorofenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida fumarato (1:1), p.f. 124,8-125,1°.
Ejemplo 79 Ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y morfolina, se obtuvo ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluo-rometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (EI): 542 (M^{+}).
Ejemplo 80 Ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 c), a partir de ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina, se obtuvo ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido de color blanco, MS (EI):517(M^{+}).
El ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como substancia de partida se obtuvo del siguiente modo:
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 a), b), a partir de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-benzoil)-3-dimetilamino-acrílico etil éster y sulfato de S-metilisotiourea seguido por saponificación, se obtuvo ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco.
Ejemplo 81 Ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo ácido 4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (EI): 549 (M^{+}).
Ejemplo 82 Ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida y 1-metilpiperazina, se obtuvo ácido 4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 570,2 (M+H^{+}), la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida fumarato (1:1), p.f. 185,0-186,5°.
Ejemplo 83 Ácido (3R,5S)-2-(3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de ácido 4-(4fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida y cis-2,6-dimetilpiperazina, se obtuvo ácido (3R,5S)-2-(3,5dimetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-
amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 548,1 (M+H^{+}), la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual obteniéndose ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida fumarato (1:0,5), p.f. 228-230°.
Ejemplo 84 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida y piperazina, se obtuvo ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 556,1 (M+H^{+}), la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual obteniéndose ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida fumarato (1:1), p.f. 143-145°.
Ejemplo 85 Ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida y morfolina, se obtuvo ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 557,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 86 Ácido 2-metilsulfanil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 c), a partir de ácido 2-metilsulfanil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico y (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amina, se obtuvo ácido 2-metilsulfanil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (EI): 535 (M^{+}). El ácido 2-metilsulfanil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico utilizado como substancia de partida se obtuvo del siguiente modo:
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 a), b), a partir de ácido 3-dimetilamino-2-(naftalen-1-carbonil)-acrílico etil éster y sulfato de S-metilisotiourea seguido por saponificación, se obtuvo ácido 2-metilsulfanil-4-naftalen-1-ilpirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco.
Ejemplo 87 Ácido 2-metilsulfonil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de ácido 2-metilsulfanil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo ácido 2-metilsulfonil-4-naftalen-1-ilpirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 568,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 88 Ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-naftalen-1-il-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de ácido 2-metilsulfonil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilo bencil)-metil-amida y 1-metilpiperazina, se obtuvo ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-tri-fluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido de color blanco, p.f. 170,6-170,9°.
Ejemplo 89 Ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)- metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de ácido 2-metilsulfonil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y cis-2,6-dimetilpiperazina, se obtuvo ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazina-1-il)-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 602,1 (M+H^{+}), la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual obteniéndose ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-naftalen-1-ilpirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida fumarato (1:0,5), p.f. 247-249°.
Ejemplo 90 Ácido 4-naftalen-l-il-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de ácido 2-metilsulfonil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y piperazina, se obtuvo ácido 4-naftalen-1-il-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 574,2 (M+H^{+}), la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose ácido 4-naftalen1-il-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida fumarato (1:1), p.f. 176-178°.
Ejemplo 91 Ácido 2-morfolin-4-il-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de ácido 2-metilsulfonil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida y morfolina, se obtuvo ácido 2-morfolin-4-il-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 575,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 92 Ácido 4-fenil-2-piridin-3-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 d), a partir de ácido 4-fenil-2-piridin-3-il-pirimidin-5-carboxílico y (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amina, se obtuvo ácido 4-fenil-2-piridin-3-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de sólido incoloro, p.f. 127°-128°.
El ácido 4-fenil-2-piridin-3-il-pirimidin-5-carboxílico utilizado como material de partida se obtuvo del siguiente modo:
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 b), a partir de ácido 2-benzoil-3-dimetilamino-acrílico etil éster e hidrocloruro de 3-amidinopiridina, seguido por saponificación como se describe en el Ejemplo 3c), se obtuvo ácido 4-fenil-2-piridin-3-ilpirimidin-5-carboxílico, MS (EI): 277 (M^{+}).
Ejemplo 93 Ácido 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 c), a partir de ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amina, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 538,1 (M+H^{+}).
El ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como substancia de partida se obtuvo del siguiente modo:
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De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 a), b), a partir de ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-3-dimetilamino-acrílico etil éster y sulfato de S-metilisotiourea seguido por saponificación, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco.
Ejemplo 94 Ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 570,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 95 Ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida y 1-metilpiperazina, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 590,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 96 Ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-o trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida y morfolina, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 577,0 (M+H^{+}).
Ejemplo 97 Ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida y piperazina, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 576,0 (M+H^{+}).
Ejemplo 98 Ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etoxi)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 26, a partir de ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida y 2-dimetilamino-etanol, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etoxi)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 579,1(M+H^{+}).
Ejemplo 99 Ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(3-dimetilamino-propoxi)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)- metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 27, a partir de ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida y 2-dimetilamino-propanol, se obtuvo ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(3-dimetilamino-propoxi)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 593,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 100 Ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 24, a partir de ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida y N-(2-hidroxietil)morfolina se obtuvo ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en forma de aceite de color amarillo claro, MS (ISP): 621,0 (M+H^{+}).
Ejemplo 101 Ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetoxi-bencil)-metilamida
A una solución de 3,00 g (11,52 mmol) de ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en 70 ml de CH_{2}Cl_{2}, 3,21 ml (23,05 mmol) de trietilamina, 1,55 g (11,52 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 2,20 g (11,52 mmol) de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida, se añadieron 2,29 g (12,68 mmol) de (3,5-dimetoxi-bencil)-metilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con 100 ml de HCl 0,5N y 100 ml de H_{2}O. Las capas acuosas se reextrajeron con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2},CH_{2}Cl_{2}/MeOH), obteniéndose 4,20 g (86%) de ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dime-toxi-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 424,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 102 Ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetoxi-bencil)metil-amida
A una solución de 4,00 g (9,44 mmol) de ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dime-toxi-bencil)-metil-amida en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 5,82 g (23,61 mmol) de ácido 3-cloroperbenzóico (70%) a 5° y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la adición de 100 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}, las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 4:1) obteniéndose 2,00 g (46%) de ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetoxi-bencil)-metil-amida en forma de espuma incolora, MS (ISP): 456,5 (M+H^{+}).
Ejemplo 103 Ácido 2-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetoxi-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetoxi-bencil)-metil-amida y 1-metilpiperazina se obtuvo ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il) 4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetoxi-bencil)-metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 476,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 104 Ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetoxi-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetoxi-bencil)-metilamida y morfolina, se obtuvo ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetoxi-bencil)-metil-amida en forma de espuma incolora, MS (ISP): 463,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 105 Ácido 2-(2-dimetilamino-etilamino)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetoxi-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 21, a partir de ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetoxi-bencil)-metilamida y 2-dimetilaminoetilamina, se obtuvo ácido 2-(2-dimetilamino-etilamino)-4-o-tolilpirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetoxi-bencil)-metil-amida en forma de aceite de color amarillo claro, MS (ISP): 464,4 (M+H^{+}).
Ejemplo 106 Ácido 2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetoxibencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 26, a partir de ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetoxi-bencil)-metilamida y 2-dimetil-aminoetanol, se obtuvo ácido 2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetoxi-bencil)-metil-amida en forma de aceite de color amarillo claro, MS (EI): 465,3(M+H^{+}).
Ejemplo 107 Ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetil-bencil)-metilamida
A una solución de 2,60 g (9,99 mmol) de ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en 70 ml de CH_{2}Cl_{2}, 2,78 ml (19,98 mmol) de trietilamina, 1,34 g (9,99 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 1,91 g (9,99 mmol) de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, se añadieron 1,78 g (11,99 mmol) de (3,5-dimetoxi-bencil)-metilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con 100 ml de HCl 0,5N y 100 ml de H_{2}O. Las capas acuosas se reextrajeron con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 40:1), obteniéndose 3,20 g (82%) de ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetil-bencil)-metil-amida en forma de aceite de color amarillo claro, MS (EI):
391(M^{+}).
Ejemplo 108 Ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetil-bencil)-metilamida
A una solución de 3,20 g (8,17 mmol) de ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetil-bencil)-metil-amida en 70 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 3,52 g (20,43 mmol) de ácido 3-cloroperbenzóico (70%) a 5° y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la adición de 100 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}, las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 4:1) obteniéndose 2,55 g (73%) de ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetil-bencil)metil-amida en forma de espuma incolora, MS (EI): 423 (M^{+}).
Ejemplo 109 Ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetilbencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetil-bencil)-metil-amida y 1-metilpiperazina, se obtuvo ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetil-bencil)-metil-amida en forma de espuma incolora, MS (ISP): 444,5 (M+H^{+}).
Ejemplo 110 Ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetil-bencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetil-bencil)-metilamida y morfolina, se obtuvo ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetil-bencil)-metil-amida en forma de espuma incolora, MS (EI): 430 (M^{+}).
Ejemplo 111 Ácido 2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetilbencil)-metil-amida
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 26, a partir de ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetil-bencil)-metil-amida y 2-dimetilaminoetanol se obtuvo ácido 2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetil-bencil)-metil-amida en forma de aceite de color amarillo claro, MS (ISP):433,5 (M+H^{+}).
Ejemplo 112 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-metilsulfa-nil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-isobutiramida a) Ácido (2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-carbá-mico terc.-butil éster
A una solución de 2,33 g (8,95 mmol) de ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico, 1,25 ml de trietilamina (8,95 mmol) y 1,68 ml (17,9 mmol) de t-butanol en 30 ml de TE, se añadieron 1,97 ml (8,95 mmol) de difenilfosforilazida y la solución resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 15:1) obteniéndose 1,95 g (65%) de ácido (2metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-carbámico terc.-butil éster en forma de sólido incoloro, MS (TSP): 331 (M^{+}).
b) Ácido metil-(2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-yl)-carbámico terc.-butil éster
A una solución de 1,9 g (5,73 mmol) de ácido (2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-carbámico terc.-butil éster en 15 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 0,29 g (7,45 mmol) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Tras la adición de 0,57 ml (9,17 mmol) de yoduro de metilo a 0º, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se distribuyó entre 75 ml de H_{2}O, 75 ml de salmuera y 75 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron, la capa acuosa se lavó dos veces con 75 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 15:1), obteniéndose 1,95 g (98%) de ácido metil-(2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-carbámico terc.-butil éster en forma de aceite incoloro. MS (TSP): 345 (M^{+}).
c) Metil-(2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-amina
Una solución de 1,95 g (5,64 mmol) de ácido metil-(2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) carbámico terc-butil éster en 30 ml de MeOH/HCl (2N) se agitó a 50° durante 3 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 40 ml de NaOH y 40 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron, la capa acuosa se lavó dos veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 10:1), obteniéndose 1,30 g (94%) de metil-(2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-amina en forma de sólido de color blanco, MS (EI):245 (M^{+}).
d) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-metilsulfanil-4-o-tolilpirimidin-5-il)-isobutiramida
A una solución de 1,30 g (5,3 mmol) de metil-(2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)amina y 1,36 ml (7,95 mmol) de N-etildiisopropilamina en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió una solución de 1,30 g (5,3 mmol) de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se colocó en 50 ml de una solución de NaOH 0,5N. Las fases se separaron, la capa acuosa se lavó dos veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 10:1), obteniéndose 2,30 g (82%) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-isobutiramida en forma de sólido de color blanco, p.f. 124-125°, MS (ISP): 528,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 113 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 2,20 g (4,17 mmol) de ácido 2-metilsulfanil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 2,57 g (10,43 mmol) de ácido 3-cloroperbenzóico (70%) a 5° y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la adición de 100 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}, las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 10:1), obteniéndose 2,30 g (98%) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-N-metil-isobutiramida en forma de espuma incolora, MS (ISP): 560,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 114 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolilpirimidin-5-il]-isobutiramida
A una solución de 0,5 g (0,89 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-N-metil-isobutiramida en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,25 ml de (2,23 mmol) de 1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 110:10:1), obteniéndose 0,37 g (71%) de 2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-il]-isobutiramida en forma de sólido incoloro, p.f. 149°-151°, MS (ISP): 580,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 115 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-isobutiramida
A una solución de 0,4 g (0,71 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-N-metil-isobutiramida en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,19 ml de (2,14 mmol) de morfolina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo) obteniéndose 0,34 g (84%) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-il)isobutiramida en forma de sólido incoloro, p.f. 151°-152°, MS (ISP): 567,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 116 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2-dimetilamino-etil-amino)-4-o-tolilpirimidin-5-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,35 g (0,63 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-N-metil-isobutiramida en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,20 ml (1,88 mmol) de 2-dimetilaminoetilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) obteniéndose 0,23 g (64%) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2-dimetilamino-etilamino)-4-o-tolil-pirimidin-5-il]-N-metil-isobutiramida en forma de sólido incoloro, p.f. 143°-144°, MS (ISP): 568,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 117 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-o-tolil-pirimidin-5-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,4 g (0,71 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-N-metil-isobutiramida en 15 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,09 ml (0,93 mmol) de 2-dimetilamino-etanol y 1,17 g (3,57 mmol) de Cs_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y 40 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 40 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 110:10:1) obteniéndose 0,36 g (88%) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-o-tolil-pirimidin-5-il]-N-metil-isobutiramida en forma de sólido incoloro, p.f. 140°-141°, MS (ISP): 569,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 118 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-4-o-tolilpirimidin-5-il]–isobutiramida
A una solución de 0,4 g (0,71 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-N-metil-isobutiramida en 15 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,12 g (0,93 mmol) de N-(2-hidroximetil)-morfolina y 1,17 g (3,57 mmol)de Cs_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y 40 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 40 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 110:10:1) obteniéndose 0,35 g (80%) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(2morfolin-4-il-etoxi)-4-o-tolil-pirimidin-5-il]-isobutira-mida en forma de espuma incolora, MS(ISP): 611,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A
Los comprimidos con la siguiente composición se pueden producir de modo convencional:
mg/comprimido
Substancia activa 5
Lactosa 45
Almidón de maíz 15
Celulosa microcristalina 34
Estearato magnésico 1
\hskip1cm Peso del comprimido 100 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B
Las cápsulas de la siguiente composición están elaboradas:
mg/cápsula
Substancia activa 10
Lactosa 155
Almidón de maíz 30
Talco 5
\hskip1cm Peso del relleno de la cápsula 200
La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz se mezclan en primer lugar utilizando un mezclador y después un aparato triturador. La mezcla se devuelve al mezclador, se añade talco y se mezcla todo. Mediante un aparato se rellenan cápsulas de gelatina dura con dicha mezcla.
Ejemplo C
Se fabrican supositorios con la siguiente composición:
mg/supositorio
Substancia activa 15
Masa del supositorio 1285
\hskip1cm Total 1300
La masa del supositorio se funde en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla y se enfría a 45ºC. Enseguida, la sustancia activa finamente pulverizada se va añadiendo y se va agitando hasta que se ha dispersado completamente. La mezcla se deposita en moldes de supositorio del tamaño adecuado, se dejan enfriar, los supositorios se retiran de los moldes y se empaquetan individualmente en papel de cera o lámina de aluminio.

Claims (14)

1. compuestos de la fórmula general
15
en donde
R^{1} es hidrógeno ó halógeno;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-7} ó alcoxilo C_{1-7};
R^{1} y R^{2} pueden ser junto con los dos átomos de carbono del anillo -CH=CH-CH=CH-;
R^{3} es halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-7} ó alcoxilo C_{1-7};
R^{4}/R^{4'} son independientemente uno de otro hidrógeno ó alquilo C_{1-7};
R^{5} es alquilo C_{1-7}, alcoxilo C_{1-7}, amino, fenilo, hidroxi-alquilo C_{1-7}, ciano-alquilo C_{1-7}, carbamoílo-alquilo C_{1-7}, piridilo, pirimidilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, el cual se encuentra substituído opcionalmente por uno o dos grupos alquilo C_{1-7} ó por hidroxi-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-morfolinilo, -(CH_{2})_{n}-piperidinilo, -(CH_{2})_{n+1}-imidazolilo, alquilo C_{1-7}sulfanilo, alquilo C_{1-7}-sulfonilo, bencilamino, NH-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, -(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, -O-(CH_{2})_{n+1}-morfolinilo, -O-(CH_{2})_{n+1}-piperi-dinilo ó -O-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, en donde R^{4} es hidrógeno ó alquilo C_{1-7}; y
n es O-2;
X es -C(O)N(R^{4''})- ó-N(R^{4''})C(O)-;
y sales derivadas de una adición ácida farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es –C(O)N(R^{4''})-, R^{4''} es metilo y R^{5} es piperazinilo, substituído opcionalmente por uno o dos grupos metilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, el cual es
ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-
amida,
ácido (3R,5S)-4-(2-bromo-fenil)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis trifluorometil-bencil)–metil-amida,
ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis trifluorometil-bencil)-metil-
amida,
ácido (3R,5S)-4-(2-cloro-fenil)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 2-piperazin-1-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-
amida,
ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-5-carboxílico-(3,5-bis-trifluorometil-
bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-
amida,
ácido 4-(2-fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-
amida,
ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-(2-fluoro-fenil)-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(4-fluoro-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-piperazin-1-il-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-
amida,
ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-naftalen-1-il-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido (3R,5S)-2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida y
ácido 4-naftalen-1-il-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es –C(O)N(R^{4''})-, R^{4''} es metilo y R^{5} es morfolinilo o -O(CH_{2})_{2}-morfolinilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, el cual es
ácido 4-(2-bromo-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidina-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-
amida,
ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-morfolin-4-il-pirimidina-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida y
ácido 2-morfolin-4-il-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es -C(O)N(R^{4''})-, R^{4''} es metilo y R^{5} es-NH(CH_{2})_{2}
N(CH_{3})_{2},-O(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2} ó -O(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, el cual es
ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etil-amino)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etoxi)-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(3-dimetilamino-propoxi)-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida,
ácido 2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida ó
ácido 2-(3-dimetilamino-propoxi)-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida.
8. Un compuesto, en el que X es -N(R^{4''})C(O)-, R^{4''} es metilo y R^{5} es morfolinilo ó piperazinilo, substituído opcionalmente por alquilo C_{1-7}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, el cual es
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-pirimidin-5-il]-isobutiramida y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-isobutiramida.
10. Un medicamento que contenga uno o más compuestos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y los excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 10 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del receptor de NK-1.
12. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I tal y como se ha definido en la reivindicación 1, el cual comprende
a) la reacción de un compuesto de fórmula
16
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
17
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
18
en donde R^{1}-R^{5} y n tienen los significados dados anteriormente, ó
\newpage
b) la reacción de un compuesto de fórmula
19
con un compuesto de fórmula
20
para dar un compuesto de fórmula
21
en donde R^{1}-R^{5} y n tienen los significados dados anteriormente, ó
c) la modificación de uno o más substituyentes R^{1}-R^{5} dentro de las definiciones dadas anteriormente, y si se desea, la conversión del compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, siempre que se prepare por un proceso como se ha reivindicado en la reivindicación 12 o por un método equivalente.
14. El uso de un compuesto de fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la fabricación de un medicamento que contiene uno o mas compuestos de fórmula I para el tratamiento de migraña, artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestinos inflamatoria, vómito, enfermedad de Parkinson, ansiedad, depresión, dolor, jaqueca, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, abstinencia de morfina, cambios cardiovasculares, edemas, artritis reumatoide, hiperreactividad bronquial, rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad de Crohn, lesión ocular, enfermedades inflamatorias oculares, psicosis, indisposición motora o vómito inducido.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
WO2002022588A1 (fr) * 2000-09-14 2002-03-21 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de pyrimidine et nouveau derive de pyridine
HUP0303841A2 (hu) * 2001-02-20 2004-03-01 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-Diszubsztituált-5-pirimidinkarboxamid-származékok mint KCNQ káliumcsatorna modulátorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk
US20070099938A1 (en) * 2003-10-24 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antistress drug and medical use thereof
HUP0400405A3 (en) * 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
WO2006050476A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as ion channel modulators and methods of use
US7176205B2 (en) * 2005-02-22 2007-02-13 Hoffmann-La Roche Inc. Bi-pyridinyl derivatives as NK-1 antagonists
CN101128189A (zh) 2005-02-25 2008-02-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 药物物质分散性改善的片剂
AU2006259525B2 (en) * 2005-06-14 2012-05-24 Gpcr Therapeutics, Inc Pyrimidine compounds
CA2720229C (en) 2008-04-21 2015-02-17 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US8580805B2 (en) * 2010-08-31 2013-11-12 Hubert Maehr Pyrimidine carboxamide derivatives
CR20170387A (es) * 2015-01-30 2018-02-16 Basf Se Fenilpirimidinas herbicidas
RU2756055C2 (ru) * 2017-01-10 2021-09-24 Нэшнл Хелт Рисерч Инститьютс Гетероциклические соединения и их применение
KR102006547B1 (ko) * 2017-11-16 2019-08-01 서울대학교산학협력단 벤즈아미드 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4698340A (en) 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
DE3614060A1 (de) * 1986-04-23 1987-10-29 Schering Ag Pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
DE69428913T2 (de) 1993-12-29 2002-05-29 Merck Sharp & Dohme Substituierte morpholinderivate und ihre verwendung als arzneimittel
AU726522B2 (en) 1995-09-01 2000-11-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders

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CN1166643C (zh) 2004-09-15
MXPA01012089A (es) 2002-06-04
TW550258B (en) 2003-09-01

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