SK7612003A3 - Pyrimidine derivatives - Google Patents

Pyrimidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK7612003A3
SK7612003A3 SK761-2003A SK7612003A SK7612003A3 SK 7612003 A3 SK7612003 A3 SK 7612003A3 SK 7612003 A SK7612003 A SK 7612003A SK 7612003 A3 SK7612003 A3 SK 7612003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
compound
formula
bis
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
SK761-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Stadler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SK7612003A3 publication Critical patent/SK7612003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

isfové deriváty pyrimidínu, spôsob ich prípravy a ich
01-910-03-Če použitie ako liečiv
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových derivátov pyrimidínu, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako liečiv.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa konkrétne týka zlúčenín so všeobecným vzorcom I
kde
R1 je nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, fenylová skupina, -S-alkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, -S(O)2-alkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, skupina -N(R)-(CH2)n-N(R)2, skupina -O-(CH2)n-N(R)2, skupina -N(R)2, alebo cyklická terciárna aminoskupina ktorá môže obsahovať jeden ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, a kde táto skupina môže byť viazaná k pyrimidínovému kruhu prostredníctvom mostíka -O(CH2)n-O;
. v V ’
R je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, atóm halogénu alebo trifluórmetylová skupina;
R3/R3' je nezávisle atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
R4 je nezávisle atóm halogénu, trifluórmetylová skupina alebo nižšia alkoxyskupina;
R5 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
R je nezávisle atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je skupina -C(O)N(R)- alebo skupina -N(R)C(O)-;
Y je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO2- alebo skupina -N(R)-;
n je 1, 2, 3 alebo 4; a m je O, 1 alebo 2;
a ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich soli majú cenné terapeutické vlastnosti. Bolo prekvapivo zistené, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú antagonisty receptora Neurokinínu 1 (NK-1, látky P). Látka P je prírodný undekapeptid patriaci do tachykinínovej skupiny peptidov, ktoré boli takto nazvané, pretože rýchlo kontrakčne pôsobia na extravaskulárne hladké svalové tkanivo. Receptor látky P je členom superskupiny receptorov kondenzovaných k proteínu G.
Neuropeptidový receptor látky P (NK-1) je veľmi rozšírený v nervovom systéme cicavcov (predovšetkým v mozgu a miechových uzlinách), obehovom systému a periférnych tkanivách (predovšetkým v dvanástniku a lačníku) a zahrnúť do regulácie mnohých rôznych biologických procesov.
Centrálne a periférne pôsobenie tachykinínovej látky P cicavcov je spojené s mnohými zápalovými stavmi, vrátane migrény, reumatoidnej artritídy, astmy a zápalového ochorenia čriev a taktiež so sprostredkovaním dávivého reflexu a moduláciou ochorenia centrálneho nervového systému (CNS), ako je Parkinsonova choroba (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), úzkosť (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) a depresia (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Dôkazy o využiteľnosti antagonistov receptora tachykinínu pri bolesti, bolesti hlavy, predovšetkým pri migréne, Alzheimerovej chorobe, mnohopočetnej skleróze, úľave pri odvykaní morfínu, kardiovaskulárnych zmenách, opuchu, ako je opuch spôsobený tepelným poranením, chronických zápalových ochoreniach, ako je reumatoidná artritída, astmatickej/ bronchiálnej hyperreaktivite a ďalších dýchacích ochoreniach, vrátane alergickej nádchy, zápalových ochoreniach čriev, vrátane ulceratívnej kolitídy a Crohnovej choroby, poraneniach oka a očných zápalových ochoreniach sú uvedené v „Tachykinin Receptor a Tachykinin Receptor Antagonists“, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Ďalej antagonisty receptora neurokinínu 1 sa vyvíjajú s cieľom liečenia mnohých fyziologických ochorení spojených s nadbytkom alebo nerovnováhou tachykinínu, predovšetkým látky P. Medzi príkladmi ochorení, pri ktorých je zahrnutá látka
P, patrí ochorenie centrálneho nervového systému, ako je úzkosť, depresie a psychózy (WO 95/16679, WO 95/18124 a WO 95/23798).
Antagonisty receptora neurokinínu-1 sú ďalej vhodné pri liečení bolesti pri pohybe a na liečenie indukovaného zvracania.
Okrem toho v The New England Journal oj Medicín, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999 je opísané zníženie emézy indukovanej cisplatínom pomocou salektívneho antagonistu receptora neurokinínu-1.
Ďalej US 5,972,938 uvádza spôsob liečenia psychoimunologických alebo psychosomatických ochorení pomocou podávania antagonistu receptora tachykinínu, ako je antagonista receptora NK-1.
Užitočnosť antagonistov receptora neurokinínu 1 pri liečení určitých foriem urinárnej inkontinencie je opísaná v „Neuropeptides, 32(1), 1 - 49, (1998)“ a „Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297 - 303, (1999)“.
Life Sci., (2000), 67(9), 985-1001 uvádza, že astrocyty exprimujú funkčné receptory mnohých neurotransmitérov vrátane látky P, ktorá je dôležitým stimulom reaktívnych astrocytov pri vývoji CNS, infekcii a poraneniach. U mozgových nádorov sa malígne gliové bunky pochádzajúce z astrocytov spúšťajú pomocou tachykinínov prostredníctvom receptorov NK1 počas uvoľnenia rozpustných mediátorov a počas zvyššienia rýchlosti proliferácie. Preto môžu byť salektívny antagonisty receptora NK-1 vhodní ako terapeutický prístup k liečeniu malígnych gliómov pri liečbe rakoviny.
V Náture (London) (2000), 405(6783), 180-183 sa uvádza, že myši s genetickým narušením receptora NK-1 vykazujú stratu vplyvu morfínu. Antagonisty receptora NK-1 môžu byť teda vhodné pri liečení abstinenčných symptómov pri odvykaní od drog, ako sú opiáty a nikotín a znížení ich užívania a túžby po nich.
O antagonistoch receptora NK-1 sa uvádza, že majú taktiež výhodný účinok na liečenie traumatických poranení mozgu (príspevok Prof. Nimmo na International Tachykinin Conference 2000 v La Grande Motte, France, 17.-20. október 2000 s názvom „Neurokinín 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury“ (Authors: A.J. Nimmo, C.J. Bennett, X.Hu, I. Cernak, R. Vink).
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú ďalej vhodné na liečenie benígnej hyperplázie prostaty (BPH), ktorá je bežná u starších mužov. BPH môže byť ďalej progresívny a môže viesť k retencii moču, infekciám, kamienkom v močovom mechúri a zlyhaniu ľadvín. Táto indikácia je uvedená v EP 01109853.0.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sa môžu taktiež použiť vo forme predliečiv, napríklad vo forme N-oxidov. Predliečivá môžu zvýšiť vhodnosť liečiva podľa predkladaného vynálezu v zmysle absorpcie, farmakokinetiky pri distribúcii a transportu do mozgu.
Predmetom podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický prijateľné soli, prípravy vyššie uvedených zlúčenín, liečivá, ktoré ich obsahujú a ich výroba a taktiež použitie vyššie uvedených zlúčenín pri kontrole alebo prevencii ochorení, predovšetkým ochorení a porúch takého druhu, ktorý je uvedený vyššie alebo pri výrobe týchto liečiv.
Podľa predkladaného vynálezu znamená výraz „nižšia alkylová skupina“ nasýtenú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka napríklad vybranú zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, ibutylová skupina, 2-butylová skupina, t-butylová skupina a podobne. Výhodné sú nižšie alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka.
Výraz „atóm halogénu“ znamená atóm chlóru, atóm jódu, atóm fluóru a atóm brómu.
Výraz „nižšia alkoxyskupina“ znamená skupinu, kde alkylová skupina je definovaná vyššie a ktorá je viazaná prostredníctvom atómu kyslíka.
Výraz „cyklický terciárny amin“ znamená päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, kde jeden atóm dusíka je vždy viazaný k pyrimidínovému kruhu a ktorý môže ďalej obsahovať atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, napríklad pyrolidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolínylová skupina, tiomorfolínylová skupina, tiomorfolin-1,1-dioxoskupina alebo tiomorfolin-l-oxoskupina.
Výraz „farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ“ zahŕňa soli s anorganickými a organickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, octová kyselina, jantárová kyselina, vínna kyselina, metánsulfónová kyselina, p-toluénsulfónová kyselina a podobne.
Najvýhodnejšími indikáciami podľa predkladaného vynálezu sú tie, ktoré zahŕňajú ochorenia centrálneho nervového systému, napríklad liečenie alebo prevenciu niektorých depresívnych ochorení alebo emézy pomocou podávania antagonistov receptora NK-1. Hlavný depresívny stav je definovaný ako obdobie najmenej dvoch týždňov, počas ktorých sa väčšinu dňa a takmer každý deň, vyskytuje buď depresívna nálada alebo strata záujmu alebo celkovej nálady alebo takmer všetkých aktivít.
Výhodné sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde X je skupina -C(O)N(CH3)- a Y je skupina -O-. Príklady výhodných zlúčenín z tejto skupiny sú zlúčeniny, kde R1 je cyklický terciárny amín, napríklad nasledujúce zlúčeniny:
(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylovej kyseliny, (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-piperazin-l-yl-
4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylovej kyseliny alebo (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(2-chlórfenoxy)2-(4-metylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboxylovej kyseliny.
v
Ďalšími výhodnými zlúčeninami z vyššie uvedené skupiny sú zlúčeniny, kde R1 je skupina -O-(CH2)n-cyklický terciárny amín alebo skupina -O-(CH2)-NR2. Týmito zlúčeninami sú (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-(2-morfolin-4yl-etoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylovej kyseliny alebo (3,5 -b i s tri fluór mety lbenzyl)metylamid 2-(2dimetylamino-etoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylovej kyseliny.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde X je skupina -N(CH3)C(O) a Y je skupina -O-. Medzi príklady výhodných zlúčenín z tejto skupiny patrí zlúčeniny, kde R1 je -S-nižšia alkylová skupina, napríklad nasledujúci zlúčeniny:
2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(2metylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)izobutyramid,
2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-2metylsulfanylpyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid alebo
2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenoxy)-2metylsulfanylpyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami z vyššie uvedenej skupiny sú zlúčeniny, kde R1 je cyklický terciárny amín, napríklad následujúce zlúčeniny:
2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(2-morfolin-4y 1-4 -o-tolyloxypyrimidin-5-y l)izobuty r amid,
2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]izobutyramid,
2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(2-piperazin -1 y 1-4-o-tolyloxypyrimidin-5-y l)-izobuty r amid,
2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy )-2-(4metylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid,
2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-2piperazin- l-ylpyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid,
2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenoxy)-2morfolin-4-ylpyrimidin~5-yl]-N-metylizobutyramid,
2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenoxy )-2-(4metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-yl)-N-metylizobutyramid alebo
2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenoxy)-2piperazin-l-ylpyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid.
Výhodnými zlúčeninami z tejto skupiny sú ďalej zlúčeniny, kde R1 je skupina -N(R)(CH2)nNR2, napríklad nasledujúce zlúčeniny:
2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-[2-(2-dimetylaminoetylamino)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid alebo
2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-[2-(2-dimetylaminoetylamino)-4-(4-fluórfenoxy)pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami z tejto skupiny sú zlúčeniny, kde R1 je skupina -O(CH2)n cyklický terciárny amín alebo skupina -O(CH2)nNR2, napríklad nasledujúce zlúčeniny:
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-[2-(2-morfolin4-yl-etoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl]-izobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(2-chlór-fenoxy)-2(2-morfolin-4-yletoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylaminoetoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[2-(3-dimetylaminopropoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylaminoetoxy)-4-(4-fluórfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[2-(3-dimetylaminopropoxy)-4-(4-fluórfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylaminoetoxy)-4-(2-chlórfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid alebo
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-(2-(3-dimetylaminopropoxy)-4-(2-chlórfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu pripraviť pomocou postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, napríklad pomocou postupov opísaných nižšie.
Tento spôsob zahŕňa
a) reakciu zlúčeniny so vzorcom II
Y
R2
so zlúčeninou so vzorcom III
m za vzniku zlúčeniny so vzorcom la
m kde Y, R1, R2, R3, R3 , R4, R a m majú významy uvedené vyššie, alebo
b) reakciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom IV
so zlúčeninou so všeobecným vzorcom V
za vzniku zlúčeniny so vzorcom Ib
(R4)m
Ib kde Y, R1, R2, R3, R3'
R4, R a m majú významy uvedené vyššie, alebo
c) reakciu zlúčeniny so vzorcom VI
so zlúčeninou so všeobecným vzorcom VII
VII za vzniku zlúčeniny so vzorcom Ib
kde hal je atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu a Y, R1, R2,
R3, R3 , R4, R a m majú významy uvedené vyššie alebo
d) reakciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom VIII
so zlúčeninou so všeobecným vzorcom V
za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom Ib
kde Y, R1, R2, R3, R3', R4, R a m majú významy uvedené vyššie, alebo
e) alkyláciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom Ibl alebo
Ial
alebo za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom Ib alebo la
kde Y, R1, R2, R3, R3 , R4, R a m majú významy uvedené vyššie, alebo
f) transformáciu zlúčeniny so vzorcom 1-1
na zlúčeninu so všeobecným vzorcom 1-2
kde X, Y, R1, R2, R3, R3 , R4 a m majú významy uvedené vyššie, alebo
g) reakciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom 1-2
so zodpovedajúcim cyklickým alebo necyklickým amínom za vzniku zlúčeniny so vzorcom 1-3
alebo so zodpovedajúcim alkoholom za vzniku zlúčeniny so vzorcom 1-4
kde Y, X, R1, R2, R3, R3 , R4 a m majú významy uvedené vyššie,
A je skupina -N(R)-(CH2)n-N(R)2, skupina -N(R)2 alebo cyklický terciárny amín so vzorcom
a B je nižšia alkoxyskupina, skupina -O-(CH2)n-N(R)2 alebo skupina
/(CH2)n-Oa R5 je rovnaká, ako je definované vyššie alebo
h) modifikáciu jedného alebo viacerých substituentov R1, R2, R3, R3 , R4 nebo R v súlade s definíciami uvedenými vyššie a pokiaľ je to vhodné, zmenu získanej zlúčeniny na jej farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ.
V súlade s variantom spôsobu a) sa DIPEA (Netyldiizopropylamín) pridá k zmesi zlúčeniny so vzorcom II a zlúčeniny so vzorcom III v dichlórmetáne a zmes sa mieša pri teplote 25 až 40 °C. Požadovaná zlúčenina so vzorcom la sa izoluje po čistení v dobrom výťažku.
Variant procesu b) opisuje reakciu zlúčeniny so vzorcom
IV so zlúčeninou so vzorcom V za vzniku zlúčeniny so vzorcom lb. Reakcia sa uskutočňuje vhodným spôsobom, napríklad v rozpúšťadle, ako je toluén, v prítomnosti trietylamínu. Zmes sa zahrieva 1 hodinu na bod varu.
Podľa variantu spôsobu c) sa pripraví zlúčenina so vzorcom Ib. Táto reakcia sa uskutočňuje s DIPEA (Netyldiizopropylamínom), ktorý sa pridá k zmesi zlúčeniny so vzorcom VI a zlúčeniny so vzorcom VII v dichlórmetáne.
v
Ďalší spôsob prípravy zlúčeniny so vzorcom Ib je opísaný vo variante spôsobu d). Zlúčenina so vzorcom VIII sa nechá reagovať so zlúčeninou so vzorcom V v prítomnosti EDCI (1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid) a HOBT (hydrát 1hydroxybenzotriazolu) a trietylamínu vhodným spôsobom.
Zlúčeniny so vzorcom la alebo Ib sa môžu pripraviť pomocou alkylácie -NH-mostíkujúce skupiny so zodpovedajúcim nižším alkyljodidom v prítomnosti hydridu sodného v dimetylformamide podľa variantu spôsobu e) vhodným spôsobom.
Podľa variantu spôsobu f) sa zlúčenina so vzorcom 1-1 reaguje s m-CPBA v dichlórmetáne so súčasným získaním v
zlúčeniny so vzorcom 1-2. Dalej sa táto zlúčenina môže nachať reagovať so zodpovedajúcim cyklickým amínom, ako je morfolin, piperazín alebo metylpiperazín za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny so vzorcom 1-3 alebo so zodpovedajúcim alkoholom, ako je 2-dimetylaminoetanol alebo N-(2-hydroxyetyl)morfolín za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny so vzorcom 1-4 podľa vyriantu spôsobu g).
Tvorba soli sa uskutočňuje pri izbovej teplote podľa spôsobov, ktoré sú bežné a ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Do úvahy prichádzajú nie len soli s anorganickými kyselinami, ale taktiež soli s organickými kyselinami. Príklady solí sú hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty a podobne.
Nasledujúce schémy 1 až 4 znázorňujú spôsoby prípravy
zlúčenín so všeobecným vzorcom I podrobnejšie.
Východiskovými látkami sú známe zlúčeniny alebo zlúčeniny,
ktoré sa môžu pripraviť pomocou spôsobov, ktoré sú
odborníkom v tejto oblasti dobre známe.
V schémach sa používajú nasledujúce skratky:
DIPEA N-etyldiizopropyl-amín
EDCI l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid
HOBT hydrát 1-hydroxybenzotriazolu
DMF dimetylformamid
m-CPBA m-chlórperbenzoová kyselina
DPPA difenylfosforylazid
Schéma 1
R1, R2, R3, R3 , a R4 majú významy uvedené vyššie a R je nižšia alkylová skupina.
Schéma 2
R1, R2, R3, R3 , R4 a Y majú významy uvedené vyššie a R je nižšia alkylová skupina.
Schéma 3
R2, R3, R3, R4, X, Y a m majú významy uvedené vyššie, A je skupina -N(R)-(CH2)n-N(R)2, skupina -N(R)2 alebo cyklický terciámy amín so vzorcom alkoxyskupina, skupina
nižšia
-O-(CH2)n-N(R)2 alebo skupina
/(CH2}n-Oa R5 je opísaná vyššie.
Schéma 4
XIV
R, R1, R2, R3, R3 ’ R4, Y a m majú významy definované vyššie.
Ako už bolo uvedené, zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický prijateľné adičné soli majú cenné farmakologické vlastnosti. Bolo zistené, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú antagonistami receptora Neurokinínu 1 (NK-1, látka P).
Zlúčeniny boli podrobené nasledujúcim testom.
Afinita testovaných zlúčenín k receptoru NKj bola hodnotená na humánnych receptoroch NKi na CHO bunkách infikovaných humánnym receptorom NKi (s použitím exprimačného systému Semliki vírusu) a rádioznačených [3H]látkou P (konečná koncentrácia 0,6 nM). Väzbové testy sa uskutočňovali v pufri HEPES (50 mM, pH 7,4) obsahujúcom BSA (0,04 %), leupeptín (8 pg/ml), MnCl2 (3 mM) a fosforamidón (2 μΜ). Väzbové testy pozostávali z 250 μΐ o membránovej suspenzie (1,25x10 buniek/testovacia skúmavka), 0,125 μΐ pufru nahradzovacieho činidla a 125 μΐ [3H]látky P. Krivky nahradenia sa určili pri najmenej siedmych koncentráciách zlúčeniny. Testovacie skúmavky sa inkubovali 60 minút pri izbovej teplote a potom sa obsah skúmaviek rýchle filtroval vo vákuu cez filtry GF/C vopred impregnované 60 minút PEI (0,3 %), premyté 2 x 2 ml pufra HEPES (50 mM, pH 7,4). Zadržaná rádioaktivita filtrov sa merala pomocou scintilaČného odčítania. Všetky testy sa uskutočňovali trojnásobne najmenej v dvoch oddelených pokusoch.
Afinita opísaných zlúčenín k receptoru NK-1 uvedená ako pKi sa pohybuje v rozmedzí 6,00 až 9,38.
Príklady hodnôt pK, pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Príklad číslo pKi
1 7,38
4 8,54
7 8,33
11 6,77
15 7,55
19 6,71
23 7,01
29 6,50
39 7,79
Príklad číslo pKi
44 7,70
49 9,04
52 9,10
63 8,02
73 7,49
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli sa môžu použiť ako liečivá, napríklad vo forme farmaceutických kompozícií. Farmaceutické kompozície sa môžu podávať perorálne, napríklad vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Podávanie sa však taktiež môže uskutočňovať rektálne, napríklad vo forme čípkov, alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli sa môžu spracovať s farmaceutický inertnými, anorganickými alebo organickými prísadami na prípravu tabliet, poťahovaných tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl. Ako tieto prísady na prípravu tabliet, dražé a tvrdých toboliek sa môžu použiť laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli a tak ďalej.
Vhodnými prísadami pre mäkké želatínové kapsuly sú napríklad rastlinné oleja, vosky, tuky, polotuhé a kvapalné polyoly a tak ďalej.
Vhodnými prísadami na prípravu roztokov a sirupov sú napríklad voda, polyoly, sacharóza, invertovaný cukor, glukóza a tak ďalej.
Vhodnými prísadami na prípravu injekčných roztokov sú napríklad voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rastlinné oleja a tak ďalej.
Vhodnými prísadami pre čipky sú napríklad prírodné alebo stužené oleja, vosky, tuky, polotuhé alebo kvapalné polyoly a tak ďalej.
Ďalej môžu farmaceutické kompozície obsahovať konzervačné látky, solubilizéry, stabilizátory, zvlhčovadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, príchute, soli upravujúce osmotický tlak, pufre, maskujúce činidlá alebo antioxidanty. Môžu taktiež obsahovať ďalšie terapeuticky výhodné látky.
Dávkovanie sa môže pohybovať v širokom rozmedzí a bude sa samozrejme upravovať podľa individuálnych požiadaviek v každom konkrétnom prípade. Všeobecne, v prípade perorálneho podávania bude vhodná denná dávka 10 až 1000 mg zlúčeniny so všeobecným vzorcom I na osobu, ale dávka sa môže v prípade potreby pohybovať taktiež nad horným limitom.
Na ilustráciu predkladaného vynálezu slúžia nasledujúce neobmedzujúce príklady. Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celsia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamid 2-metylsulfanyl4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
a) etylester 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5karboxylovej kyseliny
K roztoku 5,40 g (23,31 mmol) etylesteru 4-chlór-2metylsulfanyl-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny v 150 ml acetonitrilu sa pridá 3,26 g (30,17 mmol) o-kresolu a 30,25 g (92,83 mmol) CS2CO3 a reakčná zmes sa mieša 14 hodín pri izbovej teplote. Suspenzia sa naleje do ľadovej vody a extrahuje sa dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia a získa sa 7,0 g (99 %) etylesteru 2-mety lsulfany 1-4-o-tolyl oxy-pyrimidin-5-karboxylovej kyseliny, ktorý sa priamo použije v ďalšom kroku.
b) 2-Metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pvrimidin-5-karboxylová kyselina
K roztoku 7,0 g (23,0 mmol) etylesteru 2-metylsulfanyl4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny v 50 ml etanolu sa pridá roztok 1,37 g (34,50 mmol) hydroxidu sodného v 30 ml vody a získaná zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. pH roztoku sa pomocou 25% kyseliny chlorovodíkovej upraví na hodnotu 1. Zmes sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Získaná pevná látka sa dvakrát trituruje 10 ml diizopropyléteru, filtruje sa a odparí sa so získaním 3,00 g (47 %) 227 metylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISN): 257,1 (M-H)'.
c) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamid 2-metylsulfany 1-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku 1,0 g (3,62 mmol) 2-metylsulfanyl-4-otolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny v 60 ml CH2C12 sa pridá 1,0 ml (7,24 mmol) trietylamínu, 0,554 g (3,62 mmol) 1hydroxybenzotriazolu a 0,69 g (3,62 mmol) hydrochloridu N-(3dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu 1,11 g (4,34 mmol) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamín. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 20 ml dichlórmetánu, premyje sa 50 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml vody. Vodné fázy sa znovu extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/metanol 40:1 a získa sa 1,80 g (96 %) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamidu 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (EI): 515 (M+).
Príklad 2 (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamid 2-metánsulfonyl4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku 1,70 g (3,30 mmol) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamid 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5karboxylovej kyseliny v 70 ml dichlórmetánu sa pri 5 °C pridá k 2,03 g (8,24 mmol) 3-chlórperbenzoovej kyseliny (70 %) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. Po pridaní 150 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa vrstvy oddelia, organická fáza sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/etylacetát 9:1 a získa sa 1,50 g (83 %) (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metylamidu 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP):
548,1 (M+H)+.
Príklad 3 (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamid 2-morfolin-4-yl4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,2 g (0,37 mmol) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamidu 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5karboxylovej kyseliny v 10 ml dioxánu sa pridá 0,08 ml (0,91 mmol) morfolínu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na 50 ml dichlórmetánu a 50 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu, spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/metanol 40:1 a získa sa 0,18 g (88 %) (3,5-bis-trifluórmetbol-benzyl)-metylamidu 2-morfolin-4-y 14-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja, MS (ISP): 555,2 (M+H)+.
Príklad 4 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-(4-metylpip er azin-l-y l)-4-o-1 o lyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,25 g (0,46 mmol) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamidu 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5karboxylovej kyseliny v 10 ml dioxánu sa pridá 0,12 ml (1,14 mmol) 1-metylpiperazínu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na 50 ml dichlórmetánu a 50 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu, spojené organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 140/10/1 a získa sa 0,2 g (77 %) (3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)-metylamidu 2-(4metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 563,3 (M+H)+.
Príklad 5 (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamid 2-piperazin-l-yl4-o-tolyloly-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,32 g (0,58 mmol) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamidu 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5karboxylovej kyseliny v 10 ml dioxánu sa pridá 0,125 g (1,46 mmol) piperazínu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na 50 ml dichlórmetánu a 50 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu, spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 110:10:1 a získa sa 0,25 g (77 %) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamidu 2-piperazin-l-yl-4-otolyloxy-pyrimidín-5karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP):
554,2 (M+H)+.
Príklad 6 (3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)-metylamid 2-(2-dimetylamino-etylamino)-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,25 g (0,46 mmol) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamidu 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5~ karboxylovej kyseliny v 10 ml dioxánu sa pridá 0,125 ml (1,14 mmol) 2-dimetylaminoetylamínu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na 50 ml dichlórmetánu a 50 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu, spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 140:10:1 a získa sa 0,15 g (59 %) (3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)-metylamidu 2-(2-dimetylamino-etylamino)-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 556,2 (M+H)+.
Príklad 7 (3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)-metylamid 2-(2-morfolin-4y 1-etoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,2 g (0,37 mmol) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamidu 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5karboxylovej kyseliny v 10 ml acetonitrilu sa pridá 0,066 ml (0,55 mmol) N-(2-hydroxyetyl)morfolínu a 0,595 g (1,83 mmol) Cs2CO3. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na 50 ml dichlórmetánu a 50 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu, spojené organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 140:10:1 so získaním 0,12 g (54 %) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamidu 2-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP); 599,1 (M+H)+.
Príklad 8 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-(2-dimetylaminoetoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,25 g (0,46 mmol) 2-metánsulfonyl-4-otolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamidu v 10 ml acetonitrilu sa pridá 0,069 ml (0,68 mmol) 2-dimetylaminoetanolu a 0,743 g (2,28 mmol) CS2CO3. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na 50 ml dichlórmetánu a 50 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu, spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 140:10:1 a získa sa 0,15 g (59 %) (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metylamidu 2-(2-dimetylamino-etoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidín-
5-karboxylovej kyseliny vo forme svetložltého oleja, MS (ISP):
557,3 (M+H)+.
Príklad 9 (3,5-dimetoxy-benzyl)metylamid 2-metylsulfanyl-4-otolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade lc), sa z 2-metylsul fany 1-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a (3,5-dimetoxy-benzyl)metylamínu pripraví (3,5dimetoxybenzyl)-metylamid 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja, MS (EI): 439,1 (M+).
Príklad 10
2-Metánsulfony 1-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (3,5-dimetoxy-benzyl)metylamid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 2, sa z (3,5-dimetoxy-benzyl)metylamidu 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 3-chlórperbenzoovej kyseliny pripraví (3,5-dimetoxy-benzyl)-metylamid 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 472,1 (M+H)+.
Príklad 11 (3,5-dimetoxybenzyl)-metylamid 2-(4-metyl-piperazin-l yl)-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 4 sa z (3,5-dimetoxy-benzyl)metylamidu 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 1-metylpiperazínu pripraví (3,5-dimetoxy-benzyl)-metylamid 2-(4-metyl-piperazinl-yl)-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 492,3 (M+H)+.
Príklad 12 (3,5-dimetoxybenzyl)-metylamid 2-(2-dimetylaminoetoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 8 sa z (3,5-dimetoxybenzyl)metylamidu 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 2-dimetylaminoetanolu pripraví (3,5-dimetoxybenzyl)metylamid 2-(2-dimetylaminoetoxy)-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja, MS (ISP): 481,4 (M+H)+.
Príklad 13 (3,5-dimetylbenzyl)metylamid 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade lc, sa z 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a (3,5-dimetylbenzyl)metylamínu pripraví (3,5-dimetylbenzyl)metylamid 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja, MS (ISP): 408,3 (M+H)+.
Príklad 14 (3,5-dimetylbenzyl)metylamid 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 2, sa z (3,5-dimetyl-benzyl)-metylamidu 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 3-chlórperbenzoovej kyseliny pripraví (3,5-dimetylbenzyl)metylamid 2-metán34 sulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 440,4 (M+H)+.
Príklad 15 (3,5-dimetylbenzyl)metylamid 2-(4-metylpiperazin-1 -y 1)4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 4, sa z (3,5-dimetylbenzyl)metylamidu 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 1-metylpiperazínu pripraví (3,5-dimetylbenzyl)metylamid 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-otolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bielej peny, MS (ISP): 460,5 (M+H)+.
Príklad 16 (3,5-dimetylbenzyl)metylamid 2-(2-dimetylamino-etoxy)4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 8, sa z (3,5-dimetylbenzyl)metylamidu 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 2-dimetylaminoetanolu pripraví (3,5-dimetylbenzyl)metylamid 2-(2-dimetylaminoetoxy)-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja, MS (ISP): 449,5 (M+H)+.
Príklad 17
3,5-dichlórbenzylamid 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade lc), sa z 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 3,5-dichlórbenzylamínu pripraví 3,5-dichlórbenzylamid 2-mety lsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme svetložltého oleja, MS (EI): 433 (M+).
Príklad 18
3,5-dichlórbenzylamid 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 2, sa z
3.5- dichlórbenzylamidu 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín5-karboxylovej kyseliny a 3-chlórperbenzoovej kyseliny pripraví
3.5- dichlór-benzylamid 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy- pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP): 466,2 (M+H)+.
Príklad 19
3,5-dichlórbenzylamid 2-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-otolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 4, sa z
3.5- dichlórbenzylamidu 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy- pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 1-metylpiperazínu pripraví
3.5- dichlórbenzylamid 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP): 486,3 (M+H)+.
Príklad 20 (3,5-dichlórbenzyl)metylamid 2-metylsulfanyl-4-otolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,6 g (1,8 mmol) 3,5-dichlór-benzylamidu 2metylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny v 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 0,096 g (2,4 mmol) hydridu sodného (60% disperzia v minerálnom oleji) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Po pridaní 0,18 ml (2,9 mmol) metyljodidu pri 0 °C sa reakčná zmes mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa extrahuje na 50 ml vody, 50 ml soľanky a 50 ml dichlórmetánu. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/etylacetát 19/1 a získa sa 0,5 g (61 %) (3,5-dichlórbenzyl)metylamidu 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme svetložltého oleja, MS (EI): 447,1 (M+).
Príklad 21 (3,5-dichlórbenzyl)metylamid 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 2, sa z (3,5-dichlórbenzyl)-metylamidu 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 3-chlórperbenzoovej kyseliny pripraví (3,5-dichlórbenzyl)metylamid 2met ánsulfony 1-4 - o-t o lyloxypy r imidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 480,2 (M+H)+.
Príklad 22 (3,5-dichlórbenzyl)metylamid 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 4, sa z (3,5-dichlórbenzyl)-metylamidu 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 1-metylpiperazínu pripraví (3,5-dichlórbenzyl)metylamid 2-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-otolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 500,2 (M+H)+.
Príklad 23 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-metylsulfanyl-4fenoxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade la), sa z etylesteru 4-chlór-2-metylsulfanyl-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a fenolu pripraví etylester 2-metylsulfanyl-4-fenoxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny, ktorý sa zmydelní podľa postupu opísaného v príklade lb) a nechá sa reagovať s (3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)-metylamínom podľa postupu opísaného v príklade lc) so získaním (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metylamidu 2-metylsulfanyl-4-fenoxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (TSP): 501 (M+).
Príklad 24 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-metánsulfonyl4-fenoxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 2, sa z (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamidu 2-metylsulfanyl-4fenoxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 3-chlórperbenzoovej kyseliny pripraví (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamid 2-metánsulfonyl-4-fenoxy-pyrimidín-5karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (TSP): 533 (M+).
Príklad 25 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-(4-metylpiperazin-1-yl)-4-fenoxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 4, sa z (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamidu 2-metánsulfonyl-4fenoxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 1-metylpiperazínu pripraví (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamid 2-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-fenoxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP): 554,2 (M+H)+.
Príklad 26 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(2-chlórfenoxy)2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade la), sa z etylesteru 4-chlór-2-metylsulfanyl-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 2-chlórfenolu pripraví etylester 4-(2-chlór-fenoxy)-2metylsulfanylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny, ktorý sa zmydelní podľa postupu opísaného v príklade lb) a reaguje s (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metyl-amínom podľa postupu opísaného v príklade lc) so získaním (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamidu 4-(2-chlórfenoxy)-2-(4-metylpiperazin-l-yl)39 pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP): 536,2 (M+H)+.
Príklad 27 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(2-chlórfenoxy)2-metánsulfonylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 2, sa z (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamidu 4-(2-chlórfenoxy)-2-(4metylpiperazin-l-yl)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 3chlórperbenzoovej kyseliny pripraví (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(2-chlórfenoxy)-2-metánsulfonyl-pyrimidín-
5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP): 560,0 (M+H)+.
Príklad 28 (3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)-metylamid 4-(2-chlórfenoxy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 4, sa z (3,5-bistrífluórmetylbenzyl)metylamidu 4-(2-chlór-fenoxy)-2metánsulfonyl-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 1-metylpiperazínu pripraví (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metylamid 4(2-chlór-fenoxy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidín-5karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP): 588,2 (M+H)+.
Príklad 29 (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(2-metoxyfenoxy)-2-(4-metylpiperazin-l -y l)py r imidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade la), sa z etylesteru 4-chlór-2-metylsulfanyl-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 2-metoxyfenolu pripraví etylester 4-(2-metoxyfenoxy)-2-metylsulfanyl-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny, ktorý sa zmydelní podľa postupu opísaného v príklade lb) a reaguje s (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metyl-amínom podľa postupu opísaného v príklade lc) so získaním (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metylamidu 4-(2-metoxy-fenoxy)-2-(4metylpiperazin-l-yl)-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP): 532,1 (M+H)+.
Príklad 30 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(2-metoxyfenoxy)-2-metánsulfonylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 2, sa z (3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)-metylamidu 4-(2-metoxy-fenoxy)-
2- (4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a
3- chlórperbenzoovej kyseliny pripraví (3,5-bis-trifluórmetyl- benzyl)-metylamid 4-(2-metoxy fenoxy)-2-metánsulfonylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP): 564,2 (M+H)+.
Príklad 31 (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(2-metoxy fenoxy)-2-(4-metylpiperazin-l -y l)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 4, sa z (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamidu 4-(2-metoxyfenoxy)-2metánsulfonylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 1-metylpiperazínu pripraví (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metylamid 4-(2metoxyfenoxy)-2-(4-metylpiperazin-l-yl)-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP):
534,1 (M+H)+.
Príklad 32 (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamid 2-(2-dimetylaminoetylamino)-4-(2-metoxyfenoxy)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 6, sa ž (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamidu 4-(2-metoxyfenoxy)-2metánsulfonylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 2-dimetylaminoetylamínu pripraví (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamid 2-(2-dimetylamino-etylamino)-4-(2-metoxyfenoxy)pyrimidín-5karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP): 572,1 (M+H)+.
Príklad 33 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(2-fluórfenoxy)2-metánsulfonyIpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade la), sa z etylesteru 4-chlór-2-metylsulfanylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 4-fluórfenolu pripraví etylester 4-(4-fluór-fenoxy)-2metylsulfanylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny, ktorý sa zmydelní podľa postupu opísaného v príklade lb) a reaguje s (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamínom podľa postupu opísaného v príklade lc) so získaním (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamidu 4-(4-fluórfenoxy)-2-metánsulfonylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP): 520,1 (M+H+).
Príklad 34 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(4-fluórfenoxy)2-metánsulfonylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 2, sa z (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamidu 4-(4fluórfenoxy)-2metánsulfonylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 3chlórperbenzoovej kyseliny pripraví (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(4-fluórfenoxy)-2-metánsulfonylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP): 552,0 (M+H)+.
Príklad 35 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(4-fluórfenoxy)2-(4-metylpiperazin-1 -yl)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 4, sa z (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamidu 4-(4-fluórfenoxy)-2metánsulfonylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 1-metylpiperazínu pripraví (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(443 fluórfenoxy)-2-(4-metylpiperazin-l-yl)-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bielej peny, MS (EI): 571 (M+).
Príklad 36 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(4-fluórfenoxy)2-piperazin-l-yl-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 5, sa z (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamidu 4-(4-fluórfenoxy)-2metánsulfonylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a piperazínu pripraví (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(4-fluórfenoxy)-2-piperazin-l-yl-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 558,2 (M+H)+.
Príklad 37 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-(2-dimetylaminoetylamín)-4-(4-fluórfenoxy)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 6, sa z (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamidu 4-(4-fluórfenoxy)-2metánsulfonylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a dimetylaminoetylamínu pripraví (3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)metylamid 2-(2-dimetylaminoetylamino)-4-(4-fluór-fenoxy)pyrimidín-5karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP):
560,2 (M+H)+.
Príklad 38 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-(2-dimetylamino etoxy )-4 -(4-fluór fenoxy)pyrimidí n-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 8, sa z (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamidu 4-(4-fluórfenoxy)-2metánsulfonylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 2-dimetylaminoetanolu pripraví (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metylamid 2-(2-dimetylaminoetoxy)-4-(4-fluórfenoxy)-pyrimidín-5karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP):
561,3 (M+H)+.
Príklad 39 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-pyridin-4-yl-4o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
a) etylester 4-chlór-2-pyridin-4-yl-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Suspenzia 4,78 g (19,5 mmol) etylesteru 4-hydroxy-2pyridin-4-yl-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny v 20 ml POC13 sa zahrieva 1 hodinu na bod varu. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a naleje sa do 100 ml ľadovej vody. pH roztoku sa upraví na 8 pomocou nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje trikrát 80 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/metanol 40/1 a získa sa 4,34 g (84 %) etylesteru 4-chlór-2-pyridin-4-yl45 pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme žltej pevnej látky,
MS (EI): 263,1 (M+).
b) etylester 2-pyridin-4-yl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5karboxylovej kyseliny
Suspenzia 0,6 g (2 28 mmol) etylesteru 4-chlór-2-pyridin-
4- yl-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny, 0,27 g (2 50 mmol) okresolu a 2,97 g (9,10 mmol) Cs2CO3 v 15 ml acetonitrilu sa mieša 17 hodín pri izbovej teplote. Suspenzia sa naleje do 150 ml vody a extrahuje sa trikrát 90 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou etylacetát/metanol 100/1 so získaním 0,74 g (97 %) etylesteru 2-pyridin-4-yl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-
5- karboxylovej kyseliny vo forme žltej pevnej látky, MS (EI):
335,1 (M+).
c) 2-Pyridin-4-yl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylová kyselina
K roztoku 0,70 g (2,08 mmol) etylesteru 2-pyridin-4-yl-4o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny v 20 ml etanolu sa pridá roztok 0,12 g (3,12 mmol) hydroxidu sodného v 10 ml vody a získaná zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. pH roztoku sa upraví na 3 pomocou 25% kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa sušiía nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Získaná pevná látka sa dvakrát trituruje 10 ml etanolu, filtruje sa a suší sa so získaním 0,60 g (94 %) 2-pyridin-4-yl-4-otolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (EI): 307,1 (M+).
d) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamid 2-pyridin-4-yl-
4- o-toly 1 oxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,35 g (1,14 mmol) 2-pyridin-4-yl-4-otolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny v 20 ml dichlórmetánu sa pridá 0,32 ml (2,28 mmol) trietylamínu, 0,15 g (1,14 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,22 g (1,14 mmol) N-(3dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu hydrochloridu a 0,33 g (1,37 mmol) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamínu. Reakčná zmes sa zriedi 20 ml dichlórmetánu a premyje sa 50 ml vody. Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/metanol 19/1 a získa sa 0,33 g (53 %) (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamidu 2-pyridin-4-yl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 547,1 (M+H)+.
Príklad 40 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(4-fluórfenoxy)2-pyridin-4-ylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 39 b), sa z etylesteru 4-chlór-2-pyridin-4-ylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a 4-fluórfenolu pripraví etylester 4-(4-fluórfenoxy)-2pyridin-4-yl-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny, ktorý sa zmydelní podľa postupu opísaného v príklade 39 c) a reaguje s (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metyl-amínom podľa postupu opísaného v príklade 39 d) so získaním (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamidu 4-(4-fluórfenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidín-
5- karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 551,0 (M+H) + .
Príklad 41 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-metyl-4-otolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 39 b), sa z etylesteru 4-chlór-2-metylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a o-kresolu pripraví etylester 2-metyl-4-otolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny, ktorý sa zmydelní podľa postupu opísaného v príklade 39 c) a reaguje s (3,5bistrifluórmetylbenzyl)metylamínom podľa postupu opísaného v príklade 39d) so získaním (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamidu 2-metyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (EI): 483 (M+).
Príklad 42 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-fenyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 39 b) sa z etylesteru 4-chlór-2-fenyl-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny a o-kresolu pripraví etylester 2-fenyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylovej kyseliny, ktorý sa zmydelní podľa postupu opísaného v príklade 39 c) a reaguje s (3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)-metyl-amínom podľa postupu opísaného v príklade 39 d) a získa sa (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metylamid 2-fenyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 546,1 (M+H)+.
Príklad 43 (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamid 4-o-tolyloxy[2,2’Jbipyrimidiny 1-5-karboxylovej kyseliny
a) etylester 4-hydroxy-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylovej kyseliny
K čerstvo pripravenému roztoku etanolátu sodného v etanole (pripraveného z 0,44 g (18,92 mmol) Na v 20 ml etanolu) sa pridá 1,50 g (9,46 mmol) hydrochloridu pyrimidin-2karboxamidínu. Po 10 minutách sa pri 0 °C pridá 1,89 ml (9,46 mmol) dietyletoxymetylenmalonátu a získaná suspenzia sa mieša 12 hodín. Po pridaní 20 ml vody sa pH upraví na 5 a vodná fáza sa extrahuje trikrát dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa trituruje 5 ml diizopropyléteru, filtruje sa a suší sa so získaním 1,62 g (70 %) etylesteru 4-hydroxy[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylovej kyseliny vo forme svetložltého prášku, MS (El): 246,1 (M+).
b) etylester 4-chlór-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylovej kyseliny
Suspenzia 1,62 g (6,5 mmol) etylesteru 4-hydroxy[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylovej kyseliny v 16 ml POC13 sa zahrieva 1 hodinu na bod varu pod spätným chladičom. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a naleje sa do 100 ml ľadovej vody. pH roztoku sa upraví na 8 pomocou nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa trikrát extrahuje 80 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/metanol 95/5 so získaním 1,43 g (82 %) etylesteru
4-chlór-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylovej kyseliny vo forme svetlohnedej pevnej látky, MS (EI): 264,1 (M+).
c) etylester 4-o-tolyloxy-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku 1,43 g (5,4 mmol) etylesteru 4-chlór-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylovej kyseliny v 35 ml acetonitrilu sa pridá 0,5 g (7,0 mmol) o-kresolu a 7,0 g (21,6 mmol) CS2CO3 a reakčná zmes sa mieša 14 hodín pri izbovej teplote. Suspenzia sa naleje do ľadovej vody a dvakrát sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/metanol 19/1) a získa sa 0,96 g (53 %) etylesteru 4-o-tolyloxy-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylovej kyseliny vo forme svetložltej pevnej látky, MS (ISP): 337,2 (M+H)+.
d) 4-o-tolyloxy-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylová kyselina
K roztoku 0,33 g (0,98 mmol) etylesteru 4-o-tolyloxy[2,2']-bipyrimidinyl-5-karboxylovej kyseliny v 15 ml etanolu sa pridá 3,68 ml 0,4N NaOH a získaný roztok sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. pH roztoku sa upraví na 4 pomocou IN kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa trikrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Získaná pevná látka sa dvakrát trituruje dietyléterem, filtruje sa a suší so získaním 0,26 g (85 %) 4-o-tolyloxy-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylovej kyseliny vo forme svetložltej pevnej látky, MS (ISN): 307,3 (M-H)’.
e) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamid 4-o-tolyloxy[2,2']-bipyrimidinyl-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,25 g (0,83 mmol) 4-o-tolyloxy-[2,2'lbipyrimidinyl-5-karboxylovej kyseliny v 15 ml dichlórmetánu, 0,23 ml (1,6 mmol) trietylamínu, 0,13 g (0,83 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,16 g (0,83 mmol) hydrochloridu N-(3dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu sa pridá 0,25 g (1 mmol) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamínu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 20 ml CH2C12, premyje sa 50 ml 0,5N HCI a 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/metanol 19/1 a získa sa 0,39 g (86 %) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamidu 4-o-tolyloxy[2,2']-bipyrimidinyl-5-karboxylovej kyseliny vo forme svetložltej peny, MS (ISP): 548,1 (M+H)+.
Príklad 44 (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-tiomorfolin-4yl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,79 g (1,44 mmol) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamidu 2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5karboxylovej kyseliny v 40 ml dioxánu sa pridá 0,34 ml (3,6 mmol) tiomorfolínu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na 50 ml CH2C12 a 50 ml H2O. Vodná vrstva sa extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou CH2Cl2/MeOH 40:1 a získa sa 0,48 g (59 %) (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamidu 2-tiomorfolin51
4-yl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP): 571,1 (M+H)+.
Príklad 45 (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamid 2-(l,l-Dioxo-lX6tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,44 g (0,77 mmol) (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamidu 2-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny v 25 ml CH2C12 sa pri 5 °C pridá 0,48 g (1,93 mmol) 3-chlórperbenzoovej kyseliny (70 %) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Po pridaní 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa vrstvy oddelia, organická fáza sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou CH2Cl2/etylacetát 4:1 a získa sa 0,42 g (91 %) (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metylamidu 2-(1,1dioxo-lX6-tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP): 602,9 (M+H)+.
Príklad 46
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-izobutyramid
a) terc-butylester (2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-karbámovej kyseliny
K roztoku 1,90 g ( 6,88 mmol) 2-metylsulfanyl-4-otolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny, 0,95 ml (6,88 mmol) trietylamínu a 1,29 ml (1,37 mmol) t-butanolu v 25 ml THF, sa pridá 1,47 ml (6,88 mmol) difenylfosforylazidu a získaný roztok sa zahrieva 12 hodín na bod varu pod spätným chladičom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na dichlórmetán a vodu. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát 80 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetánu a etylacetátu 40/1 a získa sa 1,70 g (71 %) terc-butylesteru (2metylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-karbámovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP): 348,2 (M+H)+.
b) terc-butylester metyl-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-karbámovej kyseliny
K roztoku 1,60 g (4,61 mmol) terc-butylesteru (2metylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-karbámovej kyseliny v 20 ml Ν,Ν-dimetylformamid sa pridá 0,25 g (6,4 mmol) hydridu sodného (60% disperzia v minerálnom oleji) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Pri 0 °C sa pridá 0,48 ml ( 7,83 mmol) metyljodidu a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do 100 ml ľadovej vody a trikrát sa extrahuje 80 ml
dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom
sodným, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou
chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou
CH2Cl2/etylacetát 19:1 so získaním 1,60 g (98 %) terc-
buty les téru mety l-(2-mety lsulfany 1-4-o-toly loxypyrimidin-5-y 1)karbámovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja, MS (EI): 361 (M+)
c) Metyl-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)amín
K roztoku 1,60 g (4,43 mmol) terc-butylesteru metyl-(2metylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-karbámovej kyseliny v 20 ml dichlórmetánu sa pridá 2 ml trifluóroctovej kyseliny a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 40 °C. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a pH roztoku sa upraví na 10 pomocou IN roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáza sa extrahuje trikrát 80 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia so získaním 1,10 g (95 %) metyl-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-amínu vo forme bielej pevnej látky, MS (EI): 261 (M+).
d) 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)izobutyramid
K roztoku 1,10 g (4,21 mol) metyl-(2-metylsulfanyl-4-otolyloxy-pyrimidin-5-yl)amínu a 1,44 ml (8,42 mmol) N-etyldiizopropylamínu v 30 ml dichlórmetánu sa pridá roztok 1,87 g (5,89 mmol) 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-2-metyl-propionylchloridu v 5 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naleje do 50 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa trikrát extrahuje 80 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou hexán/etylacetát 2:1 so získaním 2,10 g (92 %) 2-(3,5-bistrifluórmetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-izobutyramidu vo forme bielej peny, MS (ISP):
544,2 (M+H)+.
Príklad 47
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-(2-metánsulfonyl-4-otolyloxypyrimidin-5-yl)-N-metylizobutyramid
K roztoku 2,00 g (3,68 mmol) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5yl)-izobutyramidu v 80 ml dichlórmetánu sa pri 5 °C pridá 2,26 g (9,20 mmol) 3-chlórperbenzoovej kyseliny (70 %) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. Po pridaní 150 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa vrstvy oddelia, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou CH2Cl2/etylacetát 19:1 so získaním 1,90 g (83 %) 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-(2metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-N-metyl-izobutyramidu vo forme bielej peny, MS (EI): 575 (M+).
Príklad 48
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(2-morfolin-4yl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)izobutyramid
K roztoku 0,2 g (0,35 mmol) 2-(3,5-bis-trÍfluórmetylfenyl)-N-(2metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin~5-yl)-Nmetyl-izobutyramidu v 10 ml dioxánu sa pridá 0,076 ml (0,87 mmol) morfolínu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na 50 ml dichlórmetánu a 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje 50 ml
CH2C12, spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou CH2Cl2/metanol 50:1 so získaním 0,17 g (84 %) 2-(3,5-bistrifluórmetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)izobutyramidu vo forme bielej peny, MS (ISP):
583,2 (M+H)+.
Príklad 49
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]izobutyramid
K roztoku 0,22 g (0,38 mmol) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-(2metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-Nmetyl-izobutyramidu v 10 ml dioxánu sa pridá 0,106 ml (0,96 mmol) 1-metylpiperazínu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na 50 ml CH2C12 a 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu, spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1 so získaním 0,119 (48 %) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-Nmetyl-N-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloxypyrimidin-5yl]-izobutyramidu vo forme bielej peny, MS (ISP): 596,2 (M+H)+.
Príklad 50
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(2-piperazin-lyl-4-o-tolyloaypyrimidin-5-yl)izobutyramid
K roztoku 0,30 g (0,52 mmol) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-(2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-N56 metyl-izobutyramidu v 10 ml dioxánu sa pridá 0,112 g (1,3 mmol) piperazínu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na 50 ml CH2C12 a 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu, spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1 so získaním 0,20 g (66 %) 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-metylN-(2-piperazin-l -yl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)izobutyramidu vo forme bielej peny, MS (ISP): 582,2 (M+H)+.
Príklad 51
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etylamino)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid
K roztoku 0,25 g (0,43 mmol) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-(2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-Nmetyl-izobutyramidu v 10 ml dioxánu sa pridá 0,119 ml (1,09 mmol) 2-dimetylaminoetylamínu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na 50 ml CH2C12 a 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu, spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou CH2Cl2/metanol/NH4OH 140:10:1 so získaním 0,20 g (79 %) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etylamino)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramidu vo forme bielej peny, MS (ISP): 584,2 (M+H)+.
Príklad 52
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(2-morfolin4-yl-etoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl]-izobutyramid
K roztoku 0,4 g (0,7 mmol) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-(2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-Nmetyl-izobutyramidu v 20 ml acetonitrilu sa pridá 0,126 ml (1,04 mmol) N-(2-hydroxyetyl)morfolínu a 1,13 g (3,48 mmol) Cs2CO3. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na 50 ml CH2C12 a 50 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu, spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou CH2Cl2/MeOH 40:1 so získaním 0,30 g (69 %) 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(2morfolin-4-yl-etoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl]-izobutyramidu vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 627,2 (M+H)+.
Príklad 53
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylaminoetoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid
K roztoku 0,25 g (0,43 mmol) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-(2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)~Nmetyl-izobutyramidu v 10 ml acetonitrilu sa pridá 0,066 ml (0,65 mmol) 2-dimetylaminoetanolu a 0,70 g (2,14 mmol) Cs2CO3. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na 50 ml CH2C12 a 50 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu, spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou CH2C12/MeOH/NH4OH 110:10:1 so získaním 0,18 g (71 %) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[2-(2dimetylaminoetoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramidu vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 585,2 (M+H)+.
Príklad 54
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[2-(3-dimetylaminopropoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid
K roztoku 0,30 g (0,52 mmol) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-(2-metánsulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-Nmetyl-izobutyramidu v 20 ml acetonitrilu sa pridá 0,061 ml (0,78 mmol) 2-dimetylaminopropanolu a 0,85 g (2,61 mmol) Cs2CO3. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na 50 ml CH2C12 a 50 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu, spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1 so získaním 0,20 g (64 %) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[2-(2dimetylamino-propoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramidu vo forme bezfarebného oleja, MS (ISP): 599,2 (M+H)+.
Príklad 55
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-2metylsulfanylpyrimídin-5-yl]-N-metylizobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 46 a) sa z 4-(4-fluórfenoxy)-2-metylsulfanyl-pyrimidín-5-karboxy59 lovej kyseliny, difenylfosforylazidu a t-butanolu pripraví tercbutylester [4-(4-fluór-fenoxy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-ylJkarbámovej kyseliny, ktorý sa metyluje a potom odchráni pomocou trifluóroctovej kyseliny podľa postupu opísaného v príklade 43 b)c). Získaný [4-(4-fluór-fenoxy)-2-metylsulfanylpyrimidin-5-yl]metylamín reaguje s 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-2-metyl-propionylchloridom podľa postupu opísaného v príklade 43 e) so získaním 2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-[4(4-fluór-fenoxy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramidu vo forme bielej peny, MS (EI): 547 (M+).
Príklad 56
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-2metánsulfonylpyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 47 sa z 2-(3,5-bis-trifluórmety lfenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramidu a 3-chlórperbenzoovej kyseliny pripraví 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N[4-(4-fluór-fenoxy)-2-metánsulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid vo forme bielej peny, MS (ISP): 580,2 (M+H)+.
Príklad 57
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-2morfolin-4-ylpyrimidin-5-yl)-N-metyl-izobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 48, sa z 2-(3,5-bis-trifluórmety l-fenyl)-N-[4-(4-fluór-fenoxy)-2-metánsulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramidu a morfolínu pripraví 2-(3,5-bis-trifluórmety l-fenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-260 morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 587,2 (M+H)+.
Príklad 58
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-2-(4metylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 49, sa z 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluór-fenoxy)-2-metánsulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramidu a 1-mety.lpiperazínu pripraví 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(4fluórfenoxy)-2-(4-metylpiperazin-1 -yl)-pyrimidin-5-yl]-Nmetylizobutyramid vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 600,1 (M+H)+.
Príklad 59
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-2piperazin-l-ylpyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 50, sa z 2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-2~metánsulfonylpyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramidu a piperazínu pripraví 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(4fluór-fenoxy)-2piperazin-l-yl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 586,2 (M+H)+.
Príklad 60
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etylamín)-4-(4-fluórfenoxy)pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 51, sa z 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-2-metánsulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramidu a 2-dimetylaminoetylamínu pripraví 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[2-(2dimetylaminoetylamino)-4-(4-fluórfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-Nmetylizobutyramid vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 588,3 (M+H)+.
Príklad 61
2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-2-(2morfolin-4-yletoxy)pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 52, sa z 2-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-2-metánsulfonylpyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramidu a N-(2-hydroxyetyl)morfolínu pripraví 2-(3,5-bistrifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(4fluórfenoxy)-2-(2-morfolin-4-yl-etoxy)pyrimidin-5-yl]-Nmetylizobutyramid vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 631,1 (M+H)+.
Príklad 62
2-(3,5-bis-trifIuórmetylfenyl)-N-[2-(2-dimetylaminoetoxy)-4-(4-fluórfenoxy)pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 53, sa z 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-2-metánsulfonylpyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramidu a 2-dimetylaminoetanolu pripraví 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[2-(2dimetylaminoetoxy)-4-(4-fluór-fenoxy)pyrimidin-5-yl]-Nmetylizobutyramid vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 5 89,2 (M+H)+.
Príklad 63
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[2-(3-dimetylaminopropoxy)-4-(4-fluórfenoxy)pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 54, sa z 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-2-metánsulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramidu a 2-dimetylaminopropanolu pripraví 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[2-(2dimetylaminoetoxy)-4-(4-fluór-fenoxy)-pyrimidin-5-yl]-Nmetyl-izobutyramid vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 603,1 (M+H)+.
Príklad 64
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenoxy)-2metylsulfanylpyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 46 a), sa z 4-(2-chlórfenoxy)-2-metylsulfanylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny, difenylfosforylazidu a t-butanolu pripraví tercbutylester [4-(2-chlórfenoxy)-2-metylsulfanylpyrimidin-5-ylJkarbámovej kyseliny, ktorý sa metyluje metyljodidom a potom odchráni pomocou trifluóroctovej kyseliny pomocou postupu opísaného v príklade 43 b)c). Získaný [4-(2-chlór-fenoxy)-2metylsulfanylpyrimidin-5-yl]metylamín reaguje s 2-(3,5-bistrifluórmetyl-fenyl)-2-metyl-propionylchloridom podľa postupu opísaného v príklade 43 e) so získaním 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyI)-N-[4-(2-chlór-fenoxy)-2-metylsulfanylpyrimidin-5-yl]-Nmetyl-izobutyramidu vo forme bielej peny, MS (ISP): 564,2 (M+H)+.
Príklad 65
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenoxy)-2metánsulfonylpyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 47, sa z 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(2-chlór-fenoxy)-2-metylsulfanylpyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramidu a 3-chlórperbenzoovej kyseliny pripraví 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N[4-(2-chlór-fenoxy)-2-metánsulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid vo forme bielej peny, MS (ISP): 596,1 (M+H)+.
Príklad 66
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenoxy)-2morfolin-4-ylpyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 48, sa z 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(2-chlór-fenoxy)-2metánsulfonyl-pyrimidin-5-y l]-N-metyl-izobutyramidu a morfolínu pripraví 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4(2-chlórfenoxy)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 603,0 (M+H)'.
Príklad 67
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(2-chlór-fenoxy)-2(4-metyl-piperazin-lyl)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 49, sa z 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(2-chlór-fenoxy)-2metánsulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramidu a 1metylpiperazínu pripraví 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(264 chlór fenoxy )-2 - (4-me ty lpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 616,1 (M+H)+.
Príklad 68
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenoxy)-2piperazin-l-yl-pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 50, sa z 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(2-chlór-fenoxy)-2metánsulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramidu a piperazínu pripraví 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(2chlór-fenoxy)-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 602,1 (M+H)+.
Príklad 69
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(2-chlór-fenoxy)-2(2-morfolin-4-yletoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 52, sa z 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenoxy)-2-metánsulfonylpyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramidu a N-(2-hydroxyetyl)morfolínu pripraví 2-(3,5-bistrifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(2chlór-fenoxy )-2-(2-morfolin-4-y l-etoxy)pyrimidin-5-yl]-Nmetyl-izobutyramid vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 647,1 (M+H)+.
Príklad 70
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[2-(2-dimetylaminoetoxy)-4-(2-chlórfenoxy)pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 53, sa z 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4~(2-chlórfenoxy)-2-metánsulfonylpyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramidu a 2-dimetylaminoetanolu pripraví 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[2-(2dimetylaminoetoxy)-4-(2-chlór-fenoxy)-pyrimidin-5-yl]-Nmetylizobutyramid vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 605,0 (M+H)+.
Príklad 71
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[2-(‘3-dimetylaminopropoxy)-4-(2-chlórfenoxy)pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 54, sa z 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenoxy)-2-metánsulfonylpyrimidin-5-y l]-N-metyl-izobutyramidu a 2-dimetylaminopropanolu pripraví 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[2-(2dimetylamino-etoxy)-4-(2-chlór-fenoxy)-pyrimidin-5-yl]-Nmetyl-izobutyramid vo forme bezfarebnej peny, MS (ISP): 619,1 (M+H)+
Príklad 72
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(2-metyl-4-otolyloxy-pyrimidin-5-yl)izobutyramid
a) terc-butylester (2-metyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)karbámovej kyseliny
K roztoku 2,50 g (10,24 mmol) 2-metyl-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny, 1,43 ml trietylamínu (10,24 mmol) a 1,9 ml (20,4 mmol) t-butanolu v 50 ml THF, sa pridá 2,2 ml (10,24 mmol) difenylfosforylazidu a získaný roztok sa 12 hodín zahrieva na bod varu pod spätným chladičom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje na dichlórmetán a vodu. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát 80 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/metanol 40:1 so získaním 1,83 g (56 %) terc-butylesteru (2-metyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-karbámovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, MS (ISP): 316,3 (M+H)+.
b) terc-butylester metyl-(2-metyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-
5-yl)-karbámovej kyseliny
K roztoku 1,83 g (5,80 mmol) terc-butylesteru (2-metyl4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-karbámovej kyseliny v 25 ml N,Ndimetylformamidu sa pridá 0,35 g (68,7 mmol) hydridu sodného (60% disperzia v minerálnom oleji) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Pri 0 °C sa pridá 0,65 ml (10,4 mmol) metyljodidu a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa naleje do 100 ml ľadovej vody a trikrát sa extrahuje 80 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou CH2Cl2/etylacetát 40:1 so získaním 1,90 g (99 %) terc-butylester metyl-(2-metyl-4-otolyloxy-pyrimidin-5-yl)-karbámovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja, MS (ISP): 330,4 (M+H) + .
c) Metyl-(2-mety 1-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-amín
K roztoku 1,90 g (5,77 mmol) terc-butylesteru metyl-(2metyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-karbámovej kyseliny v ml CH2C12 sa pridajú 2 ml trifluóroctovej kyseliny a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 40 °C. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a pH roztoku sa upraví na 10 pomocou IN roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáza sa extrahuej trikrát 80 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia so získaním 0,95 g (72 %) metyl(2-metyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-amínu vo forme žltej pevnej látky, MS (EI): 229,2 (M+).
d) 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-metyl-4o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-izobutyramid
K roztoku 0,4 g (1,74 mol) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(2-metyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-izobutyramidu a 0,6 ml (3,49 mmol) N-etyldiizopropylamínu v 15 ml CH2CI2 sa pridá roztok 0,78 g (2,44 mmol) 2-(3,5-bistrifluórmetyl-fenyl)-2-metyl-propionylchloridu v 5 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naleje do 50 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa trikrát extrahuje 80 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéle počas elúcie zmesou dichlórmetán/metanol 40:1 so získaním 0,82 g (94 %) 2-(3,5bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-metyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-izobutyramidu vo forme bielej peny, MS (ISP):
511,1 (M+H)+.
Príklad 73
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-fenyl-4-otolyloxy-pyrimidin-5-yl)izobutyramid
Analogickým spôsobom, ako je to opísané v príklade 72
a) sa z 2-fenyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny, difenylfosforylazidu a t-butanolu pripraví terc-butylester (2-fenyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-karbámovej kyseliny, ktorý sa metyluje metyljodidom a potom odchráni pomocou trifluóroctovej kyseliny podľa postupu opísaného v príklade 72
b) c). Získaný metyl-(2-fenyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-amín reaguje s 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-2-metyl-propionylchloridom podľa postupu opísaného v príklade 72 e) so získaním 2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-fenyl-4-o-tolyl- oxypyrimídin-5-yl)-izobutyramidu vo forme bielej peny, MS (ISP): 574,1 (M+H)+.
Príklad A
Zvyčajným postupom sa pripravia tablety s nasledujúcim zložením:
mg/tableta
Aktívna látka
Laktóza
Kukuričný škrob
Mikrokryštalická celulóza
Stearát horečnatý
Hmotnosť tablety
100
Príklad B
Pripravia sa kapsuly s nasledujúcim zložením:
mg/kapsula
Aktívna látka
Laktóza
155
Kukuričný škrob
Mastenec
Hmotnosť kapsuly 200
Aktívna látka, laktóza a kukuričný škrob sa najprv zmiešajú v mixéri a potom v roztieracom zariadení. Zmes sa vráti do mixéru, pridá sa k nej mastenec a dôkladne sa premieša. Zmes sa naplní strojovo do tvrdých želatínových kapsúl.
Príklad C
Pripravia sa čipky s nasledujúcim zložením:
mg/čípok
Aktívna látka15
Čipková hmota1285
Celkom1300
Čipková hmota sa roztaví v sklenenej alebo oceľovej nádobe, dôkladne sa premieša a ochladí sa na 45 °C. Potom sa pridá jemne rozmrvená prášková aktívna látka a zmes sa mieša, pokiaľ sa aktívna látka úplne nedisperguje. Zmes sa naleje do čipkových foriem s vhodnou veľkosťou, nechá sa vychladnúť, čipky sa potom vyberú z formy a jednotlivo sa balia do voskovaného papiera alebo kovovej fólie.

Claims (26)

1. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I kde
R1 je nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová · skupina, fenylová skupina, -S-alkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, -S(O)2-alkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, skupina -N(R)-(CH2)n-N(R)2, skupina -O-(CH2)n-N(R)2, skupina -N(R)2, alebo cyklická terciárna aminoskupina ktorá môže obsahovať jeden ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, a kde táto skupina môže byť viazaná k pyrimidínovému kruhu prostredníctvom mostíka -O(CH2)n-O;
R2 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, atóm halogénu alebo trifluórmetylová skupina;
R3/R3' je nezávisle atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
R5 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
R4 je nezávisle atóm halogénu, trifluórmetylová skupina alebo nižšia alkoxyskupina;
R je nezávisle atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je skupina -C(O)N(R)- alebo skupina -N(R)C(O)-;
Y je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO2- alebo skupina -N(R)-;
n je 1, 2, 3 alebo 4; a m je O,, 1 alebo 2;
a jej farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli.
2. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 1, kde X je skupina -C(O)N(CH3)- a y je skupina -0-.
3. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 2, kde R1 je cyklický terciárny amín.
4. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 3, ktorou je (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny, (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylamid 2-piperazin-l-yl4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny alebo (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 4-(2-chlórfenoxy)2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny.
5. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 2, kde R1 je skupina -O-(CH2)n-cyklický terciárny amín.
6. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 5, ktorou je (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-(2-morfolin4-y l-etoxy)-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny.
7. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 2, kde R1 je skupina -O-(CH2)-NR2.
8. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 7, ktorou je (3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metylamid 2-(2-dimetylaminoetoxy)-4-o-tolyloxypyrimidín-5-karboxylovej kyseliny.
9. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 1, kde X je skupina -N(CH3)C(O)- a y je skupina -O-.
10. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 9, kde R1 je -S- alkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu.
11. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 9, ktorou je
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-izobutyramid,
2-(3,5'bistrifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluórfenoxy)-2metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid alebo
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenoxy)-2metylsulfanylpyrimidin-5-yl]-N-metylizobutyramid.
12. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 9, kde R1 je cyklický terciárny amín.
13. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 12, ktorou je
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-morfolin-4yl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-izobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl]-izobutyramid3
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-piperazin-lyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-izobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluór-fenoxy)-2(4-metyl-piperazin-l -yl)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluór-fenoxy)-2piperazin-1 -yl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(2-chlór-fenoxy)-2morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(2-chlór-fenoxy)-2(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-yl)-N-metyl-izobutyramid alebo
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(2-chlór-fenoxy)-2piperazin-1 -yl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyraniid.
14. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 9, kde R1 je skupina -N(R)(CH2)nNR2.
15. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 14, ktorou je
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylaminoetylamino)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid alebo
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylaminoetylamino)-4-(4-fluórfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid.
16. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 9, kde R1 je skupina -O(CH2)ncyklický terciárny amín.
17. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 16, ktorou je
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(2-morfolin4-yl-etoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl]-izobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[4-(2-chlór-fenoxy)-2(2-morfolin-4-yletoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid.
18. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 9, kde R1 je skupina -O(CH2)nNR2.
19. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 18, ktorou je
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylaminoetoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[2-(3-dimetylaminopropoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylaminoetoxy)-4-(4-fluórfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-[2-(3-dimetylaminopropoxy)-4-(4-fluórfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid,
2-(3,5-bis-triíluórmetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylaminoetoxy)-4-(2-chlórfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid alebo
2-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-N-(2-(3-dimetylaminopropoxy)-4-(2-chlórfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-izobutyramid.
20. Liečivo vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viac zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 a farmaceutický prijateľné prísady.
21. Léčivo podľa nároku 20 vyznačujúce sa tým, že je vhodné na liečenie ochorení súvisiacich s antagonistami receptora NK-1.
22. Spôsob prípravy zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
a) reakciu zlúčeniny so vzorcom II so zlúčeninou so vzorcom III za vzniku zlúčeniny so vzorcom la alebo kde Y, R1, R2, R3, R3 , R4, R a m majú významy uvedené vyššie
b) reakciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom IV so zlúčeninou so všeobecným vzorcom V za vzniku zlúčeniny so vzorcom lb kde Y, R1, R2, R3, R3 , R4, R a m majú významy uvedené vyššie alebo
c) reakciu zlúčeniny so vzorcom VI
NHR
VI so zlúčeninou so všeobecným vzorcom VII kde hal je atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu a Y, R1, R2,
R3, R3 , R4, R a m majú významy uvedené vyššie alebo
d) reakciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom VIII so zlúčeninou so všeobecným vzorcom V za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom lb
Ib kde Y, R1, R2, R3, R3 , R4, R a m majú významy uvedené vyššie alebo
e) alkyláciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom Ibl alebo
Ial alebo za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom Ib alebo la kde Y, R1, R2, R3, R3 , R4, R a m majú významy uvedené vyššie alebo
f) transformáciu zlúčeniny so vzorcom 1-1 na zlúčeninu so všeobecným vzorcom 1-2 (R4)m
1-2 kde X, Y, R1, R2, R3, R3, R4 am majú významy uvedené vyššie alebo
g) reakciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom 1-2 so zodpovedajúcim cyklickým alebo necyklickým amínom za vzniku zlúčeniny so vzorcom 1-3 alebo so zodpovedajúcim alkoholom za vzniku zlúčeniny so vzorcom 1-4 kde Y, X, R1, R2, R3, R3 , R4 a m majú významy uvedené vyššie,
A je skupina -N(R)-(CH2)n-N(R)2, skupina -N(R)2 alebo cyklický terciárny amín so vzorcom alkoxyskupina, alebo skupina -O-(CH2)n-N(R)2 alebo skupina a R5 je rovnaká, ako je definované vyššie
h) modifikáciu jedného alebo viacerých substituentov R1, R2, R3, R3 , R4 alebo R v súlade s definíciami uvedenými vyššie a pokiaľ je to vhodné transformáciu získanej zlúčeniny na jej farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ.
23. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 pripravená podľa ktoréhokoľvek spôsobu podľa nároku 22 alebo ekvivalentným spôsobom.
24. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 na liečenie ochorenia.
25. Použití zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 na výrobu liečiva obsahujúceho jednu alebo viac zlúčenín so všeobecným vzorcom I na liečenie ochorení súvisiacich s antagonistami receptora NK-1.
26. Vynález taký, ako je tu opísaný.
SK761-2003A 2000-11-22 2001-11-13 Pyrimidine derivatives SK7612003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00125529 2000-11-22
PCT/EP2001/013084 WO2002042280A2 (en) 2000-11-22 2001-11-13 Pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7612003A3 true SK7612003A3 (en) 2004-05-04

Family

ID=8170446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK761-2003A SK7612003A3 (en) 2000-11-22 2001-11-13 Pyrimidine derivatives

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6787539B2 (sk)
EP (1) EP1339698A2 (sk)
JP (1) JP3993100B2 (sk)
KR (1) KR100571337B1 (sk)
CN (1) CN1309710C (sk)
AR (1) AR031486A1 (sk)
AU (2) AU2792102A (sk)
BG (1) BG107840A (sk)
BR (1) BR0115480A (sk)
CA (1) CA2429570A1 (sk)
CZ (1) CZ20031666A3 (sk)
EC (1) ECSP034619A (sk)
GT (1) GT200100232A (sk)
HK (1) HK1078079A1 (sk)
HR (1) HRP20030362A2 (sk)
HU (1) HUP0303045A3 (sk)
IL (2) IL155705A0 (sk)
JO (1) JO2307B1 (sk)
MA (1) MA26967A1 (sk)
MX (1) MXPA03004453A (sk)
NO (1) NO324865B1 (sk)
NZ (1) NZ525555A (sk)
PA (1) PA8533501A1 (sk)
PE (1) PE20020760A1 (sk)
PL (1) PL366394A1 (sk)
RU (1) RU2284997C2 (sk)
SK (1) SK7612003A3 (sk)
UY (1) UY27034A1 (sk)
WO (1) WO2002042280A2 (sk)
YU (1) YU39503A (sk)
ZA (1) ZA200303517B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2700301A (en) * 2000-01-31 2001-08-14 Pfizer Products Inc. Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes
WO2005047268A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
JP4501015B2 (ja) 2004-03-17 2010-07-14 味の素株式会社 アミノピリミジン化合物の製造方法
JP4613501B2 (ja) 2004-03-17 2011-01-19 味の素株式会社 ５−保護アミノピリミジン化合物の製造方法
WO2005106383A2 (en) * 2004-04-22 2005-11-10 Zygo Corporation Interferometry systems and methods of using interferometry systems
TW200608976A (en) 2004-05-08 2006-03-16 Neurogen Corp 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
DE102005027150A1 (de) * 2005-03-12 2006-09-28 Bayer Healthcare Ag Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
KR101032186B1 (ko) * 2008-12-31 2011-05-02 엘에스산전 주식회사 정격 미세 조정이 가능한 과전류 계전기
RU2568434C2 (ru) * 2009-10-30 2015-11-20 Янссен Фармацевтика Нв Пиримидиновые соединения для использования в качестве модуляторов дельта-опиоидных рецепторов
WO2011053701A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv Phenoxy-substituted pyrimidines as opioid receptor modulators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57131771A (en) * 1981-02-10 1982-08-14 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Novel pyrimidine derivative
FR2536071B1 (fr) * 1982-11-12 1986-07-11 Sanofi Sa Sels acides de 2-piperazinopyrimidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0257102B1 (en) 1986-02-24 1997-11-19 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9408442A (pt) 1993-12-29 1997-08-05 Merck Sharp & Dohme Composto composição farmacêutica processos para tratamento ou prevenção de distúrbios fisiológicos associados com um excesso de taquiquininas e para a preparação do composto e de uso do composto
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
AU2700301A (en) * 2000-01-31 2001-08-14 Pfizer Products Inc. Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes

Also Published As

Publication number Publication date
PL366394A1 (en) 2005-01-24
AU2002227921B2 (en) 2006-02-16
JP2004514673A (ja) 2004-05-20
KR100571337B1 (ko) 2006-04-17
JO2307B1 (en) 2005-09-12
GT200100232A (es) 2002-07-04
WO2002042280A2 (en) 2002-05-30
EP1339698A2 (en) 2003-09-03
MA26967A1 (fr) 2004-12-20
MXPA03004453A (es) 2003-08-19
YU39503A (sh) 2006-05-25
PE20020760A1 (es) 2002-08-21
HRP20030362A2 (en) 2005-04-30
PA8533501A1 (es) 2002-10-31
US20020099207A1 (en) 2002-07-25
KR20030060940A (ko) 2003-07-16
UY27034A1 (es) 2002-06-20
NO20032291D0 (no) 2003-05-21
IL155705A (en) 2008-11-26
WO2002042280A3 (en) 2002-08-22
ECSP034619A (es) 2003-06-25
AU2792102A (en) 2002-06-03
NO324865B1 (no) 2007-12-17
BR0115480A (pt) 2003-10-21
NO20032291L (no) 2003-05-21
HUP0303045A3 (en) 2004-03-29
RU2003117481A (ru) 2005-02-20
HK1078079A1 (en) 2006-03-03
US6787539B2 (en) 2004-09-07
ZA200303517B (en) 2004-08-10
AR031486A1 (es) 2003-09-24
CA2429570A1 (en) 2002-05-30
NZ525555A (en) 2004-10-29
CN1309710C (zh) 2007-04-11
JP3993100B2 (ja) 2007-10-17
HUP0303045A2 (hu) 2003-12-29
CN1628103A (zh) 2005-06-15
CZ20031666A3 (cs) 2004-02-18
BG107840A (bg) 2004-01-30
RU2284997C2 (ru) 2006-10-10
IL155705A0 (en) 2003-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2244710C2 (ru) Производные 5-фенилпиримидина и фармацевтическая композиция
SK7612003A3 (en) Pyrimidine derivatives
US6274588B1 (en) 4-phenyl-pyrimidine derivatives
AU2002227921A1 (en) Pyrimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure