BG107840A - Пиримидинови производни - Google Patents

Пиримидинови производни Download PDF

Info

Publication number
BG107840A
BG107840A BG107840A BG10784003A BG107840A BG 107840 A BG107840 A BG 107840A BG 107840 A BG107840 A BG 107840A BG 10784003 A BG10784003 A BG 10784003A BG 107840 A BG107840 A BG 107840A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
bis
trifluoromethyl
compound
formula
Prior art date
Application number
BG107840A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Stadler
Original Assignee
F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann- La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann- La Roche Ag
Publication of BG107840A publication Critical patent/BG107840A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до съединения с обща формула
в която
R1 е нисш алкил, нисш алкокси, пиридинил, пиримидинил, фенил, -S-нисш алкил, -S(O)2-HHcm алкил, -NR-(CH2)n-NR2, -O-(CH2)-NR2, -NR2 или цикличен третичен амин от групата на
който може да съдържа допълнителен хетероатом, избран между N,0 или S, и където тази група може да бъде свързана с пиримидиновия пръстен чрез връзката -О(СН2)п-;
R2 е водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген или трифлуорометил;
R /R ' е независимо от всеки друг, водород или нисш алкил;
R4 е независимо от всеки друг халоген или нисш алкил;
R5 е водород или нисш алкил;
R е независимо от всеки друг, халоген или нисш алкил;
X е -C(O)N( R)- или -N(R)-C(O)-;
Y е -О-, -S-, -SO2-, или -N(R)-;
η е 1, 2, 3 или 4, и m е 0, 1 или 2 и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли. Съединенията с формула I и техните соли се характеризират с ценни терапевтични свойства. Изненадващо бе установено, че съединенията от настоящето изобретение са антагонисти на рецепторите на йеврокинин 1 (NK-1, субстанция Р). Субстанцията Р е ундекапептид, който се намира в природата и принадлежи към тахикининовия клас от пептиди, които по-късно са били наречени така, заради тяхното свиващо действие върху екстравазикуларната тъкан на гладката мускулатура. Рецепторът за субстанция Р е член на супер фамилията на G-протеин свързваните рецептори.
Предшестващо състояние на техниката Невропептидният рецептор за субстанция Р (NK-1) е широко разпространен в нервната система на бозайници (по-специално в мозъка и спиналните ганглии), циркулаторната система и периферните тъкани (по-специално дуоденума и в средната част на тънкото черво) и участва в регулирането на голям брой различни биологични процеси.
Централното и периферно действие на тахикининовата субстанция Р на бозайници се свързва с множество възпалителни състояния, включително мигрена, ревматоиден артрит, астма и възпалителни чревни заболявания, както и медиация на еметичния рефлекс и заболявания, свързани с изменения на централната нервна система (ЦНС) като болест на Паркинсон (Neurosci.Res, 1996, 7, 187-214), безпокойство (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621), и депресия (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Доказателства за полезното действие на тахикининовите рецепторни антагонисти при болки, главоболие, и специално мигрена, болест на Алцхаймер, мултипна склероза, намаляване на морфиновата зависимост, сърдечно-съдови изменения, едем, като едем причинен от термични наранявания, хронични възпалителни заболявания като ревматоиден артрит, астма, бронхйална хиперреактивност и други респираторни заболявания, включително алергични ринити, възпалителни заболявания йа стомаха, включително улцеративен колит и болест на Crohn, наранявания на очите и очни възпалителни заболяващи, които са подробно описани в “Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”, J.Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Освен това рецепторните антагонисти на неврокинин -1 се разработват за лечение на голям брой физиологични смущения, свързани с излишък или дисбаланс на тахикинин, по-специално на субстанция Р. Примери на състояния, в които субстанция Р участва, включват заболявания на централната нервна система като безпокойство, депресия и психози (WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).
Рецепторните антагонисти на неврокинин-1 също така могат да се използват за Лечение на световъртеж при возене в кола и за лечение на предизвикано гадене. Освен това в The New England Journal of Medicine, vol.340, No.3, 190-195, 1999, ca описани редукцията на цисплатин-индуциран емезис чрез селективни неврокинин-1 рецепторни антагонисти.
Също така в патент US 5 972 938 е описан метод за лечение на психоимунологични или психосоматични смущения чрез прилагане на тахикининови рецептори като NK-1 рецепторен антагонист.
Полезността на неурокинин-1 рецепторните антагонисти за лечението на някои форми на уринарна недостатъчност е описана в “Neuropeptides, 32, 1, 1-49, 1998, и “Eur.J.Pharmacol., 383, 3, 297-303, 1999.
В публикация на Life Sci.,67, (9), 985-1001,(2000), се описва, че астроцитите експресират функционалните рецептори до множество невротрансмитори, включително и субстанцията Р, което е важен стимул за реактивните астроцити в развитието на централната нервна система, и при инфекции и наранявания. При мозъчни тумори, злокачествените глиални клетки, които произхождат от астроцити се атакуват чрез тахикинини посредством NK-1 рецептори, за да се отделят разтворими медиатори и за да се повиши тяхната степен на пролиферация. При това могат да бъдат използвани селективни NK-1 рецепторни антагонисти като терапевтичен метод за третиране на злокачествени глиоми при лечението на рак.
В списание Nature (London), (2000), 405, (6783), 180-183 е описано, че мищки с генетично разстройство на NK-1 рецептора показват загуба на свойството на получаване на удовлетворение от морфина. Поради това NK-1 рецепторните антагонисти могат да бъдат използвани при тертирането на симптомите, характерни за периода на отказване от наркотици като опиати и никотин и редуциране на нуждата от тях или злоупотребата с тях.
Установено е също, че NK-1 рецепторните антагонисти имат благоприятен ефект в терапията на травматични мозъчни възпаления (устно изложение на проф. Nimmo at the International Tachykinin Conference 2000 in La Grande Motte. France, October 17-20, 2000, заглавие “Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Qurcome Following Traumatic Brain Injury” (автори: A.J.Nimmo,
C.J. Bennett, X.Hu, I. Cemak, R. Vink).
Съединенията c формула I могат да бъдат използвани под формата на техните продръг например като техните N-оксиди. Те могат да подобрят значението на предимствата на съединенията от настоящето изобретение по отношение на адсорбцията, фармакокинетиката при разпределението и преноса до мозъка.
Същност на изобретението
Предмет нд настоящето изобретение са съединения с формула I и техните фармацевтично поносими соли, получаването на гореспоменатите съединения, лекарствени препарати, които ги съдържат и тяхното приготвяне, както и използването на споменатите съединения за профилактика и лечение на заболявания, по-Специално на заболявания и смущения от по-горе споменатия вид, или за получаването на съответните лекарствени средства.
Както е използван тук терминът “нисш алкил” означава наситена алкилна група с права или разклонена верига с 1 до 7 въглеродни атоми, например метил, етил, пропил, изопропил, п-бутил, i-бутил, 2-бутил, t-бутил и подобни. Предпочитани групи στ нисш алкил са групите с 1 до 4 въглеродни атоми.
Терминът “халоген” означава хлор, йод, флуор или бром.
Терминът “нисш алкокси” означава група, в която алкилният остатък е както е дефиниран по-горе, и който е свързан чрез кислороден атом.
Терминът “цикличен третичен амин” означава пет или шест членен хетероцикъл, в който N атомът вйнаги е свързан към пиримидиновия пръстен, и който може освен това да съдържа Ν, О и S атоми, например пиролидинил, имидазолизинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолин-1,1-диоксо или тиоморфолин-1-оксо.
Терминът “фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли” обхваща соли с неорганични и органични киселини, като хлороводородна киселина, азотна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, лимонена киселина, мравчена киселина, малеинова киселина, оцетна киселина, янтарна киселина, винена киселина, метан-сулфонова киселина, р-толуенсулфОнова киселина и подобни.
Най-предпочитани индикации съгласно настоящето изобретение са тези, които включват смущения на централната нервна система, например третиране или
С профилактика на някои депресивни състояния или емезис чрез прилагане на NK-1 рецепторни антагонисти. Като основно депресивно състояние се дефинира периодът от поне две седмици, през времето на които, повечето от дните или почти всеки ден се наблюдава или депресивно настроение или загуба на интерес или удовлетворение към всички, или почти всички активности.
Предпочитани са тези съединения с формула I, в които X е С(О)Х(СНз)- и У е О-. Примери за предпочитани съединения от тази група са тези, в които R1 е цикличен третичен амин, например следните съединения: (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина ф
(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-пиперазин-1-ил-4-отолилокси-пиримидин-5 -карбоксилна киселина (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-ме‘гил-амид на 4-(2-хлоро-фенокси)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина.
Други предпочитани съединения от гореспоменатата група са тези, в които R1 е О-(СН2)п-цикличен третичен амин или групата -O-(CH2)-NR2. Такива съединения са:
(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-4о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина или (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина.
Други предпочитани съединения от тази група са тези, при които R1 е S-нисш алкил, например следните съединения:
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1М-метил-К’-(2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метилсулфанилпиримидин-5-ил)-Х-метил-изобутирамид или
2-(3.5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанилпиримидин-5-ил)-М-метил-изобутирамид.
Други предпочитани съединения от горепосочената група са тези, при които R1 е цикличен третичен амин, например следните съединения:
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-метил-Х'-(2-морфолин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид
2-(3,5-бис-триф луорометил-фенил)-Х-метил-М-[2-(4-метил-пиперазин-1 -ил-4-ото лилокси-пиримидин-5 -ил]-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-Х-[2-пиперазин-1-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-?<-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил )-пиримидин-5-ил]-Х-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-Х-метил- изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-морфолин-4-илпиримидин-5 -ил] -N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлу орометил-фенил )-N - [4-(2-хлоро-фецокси)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-пиримидин-5 -ил] -N-метил-изобутирамид, или 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-Г\[-метил-изобутирамид.
Предпочитани съединения от тази група са и тези, при които R1 е -NR(CH2)nNR2, например следните съединения:
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1Ч-[2-(2-диметилаМино-етиламино)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]-№-метил-изобутирамид или
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ь1-[2-(2-диметиламино-етиламино)-4-(4флуоро-фенокси)-пиримидин-5-ил]-Ь1-метил-изобутирамид.
Други предпочитани съединения от тази група са тези, при които R1 е -О(СН2)пцикличен третичен амин или групата -O(CH2)nNR2, например следните съединения: 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Г-метил-Г,-[2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]-изобутирамид, 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Г-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-(2-морфолин-4-илетокси-пиримидин-5-ил]-1У-метил-изобутирамид,
2-(3,5 -бис-триф лу оро метил-фенил )-N - [2-(2-диметиламино-етокси)-4-о-то лилоксипиримидин-5-ил]-1\-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-о-толилокси-пиримидин-5 -ил] -N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ь1-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-о-толилоксипиримидин-5 -ил] -N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Г-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-(4-флуорофенокси-пиримидин-5-ил]А-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1Ч-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(4флуоро-фенокси-пиримидин-5-ил]-Г-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[2-(2-диметиламино-егокси)-4-(2-хлорофенокси)-пиримидин-5-ил]-К-метил-изобутирамид, или
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(2-хлорофенокси)-пиримидин-5 -ил] -N-метил-изобутирамид.
Настоящите съединения с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да се получат по методи, известни от нивото на техниката, чрез процеса, описан по-долу, който включва следното:
а) съединение с формула
Y
II
NHR 'Ν'
III
в която Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и m имат зйаченията, посочени по-горе, или
б) съединение с формула:
реагира със съединение с формула
и се получава съединение с формула:
в която Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и m имат значенията, дадени по-горе, или
в) съединение с формула (6)
реагира със съединение с формула
в която hal е С1, Вг или I, и Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и ш имат значенията, дадени
no-Fope, или
реагира със съединение с формула:
VIII
(R4)m
lb в която Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и m имат значенията, дадени по-горе, или
д) алкилира се съединение с формула:
в която Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и m имат значенията, дадени по-горе, или
е) трансформира се съединение с формула
до съединение с формула
в която X, Y, R1, R2, R3, R3', R4 и ш имат значенията, дадени по-горе, или
ж) реагира съединение с формула
със съответния цикличен или нецикличен амин до съединение с формула
или със съответния алкохол до съединение с формула:
А е -NR-(CH2)n-NR2, -NR2 или цикличен третичен амин с формула
и В е нисш алкокси, -O-(CH2)n-NR2 или ^(СН2)п-О-
и R5 е както е описан по-горе, или
з) се модифицира един или повече от заместителите R , R , R , R ’, R и Rc дефинициите, дадени по-горе, и по желание, се превръща полученото съединение във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
Съгласно вариант а) на метода се прибавя (DIPEA) (N-етилдиизопропиламин) към сместа на съединението с формула II и на съединение с формула III в дихлорометан и сместа се разбърква при температура между 25-40°С. Желаното съединение с формула I след пречистване се изолира с добър добив.
Вариант б) на процеса описва реакцйя на съединението с формула IV със съединение с формула V до съединение с формула 16. Реакцията се провежда по обичаен начин, например в разтворител като толуен в присъствието на триетиламин. Сместа се кипи на обратен хладник за около lh.
Съгласно с вариант в) на процеса се получава съединение с формула 16. Тази реакция се провежда с DIPEA (N-етилдиизопропиламин), който се прибавя към сместа на съединение с формула VI и съединение с формула VII в дихлорометан. Следващ метод за получаване на съединение с формула 16 е описан във вариант г) на процеса. Съединение с формула VIII се третира със съединение с формула V в присъствие на EDCI (1-(3-диметиламинопропил)-3-етил-карбодиимид и НОВТ (1хидроксибензотриазол хидрат) и триетиламин по традиционен начин. Съединения с формула 1а или 16 се получават чрез алкилиране на NHсвързващата група със съответния нисш алкил йодид в присътвие на NaH в DMF съгласно вариант д) по конвенционален начин.
В съответствие с вариант е) на процеса съединение с формула 1-1 се третира с тСРВА в дихлорометан и се получава съдинение с формула 1-2. След това съединението може да се третира със съответния цикличен амин като морфин, пиперазин или метил-пиперазин до съответното съединение с формула 1-3 или със съответния алкохол, като 2-диметиламиноетанол или Ь1-(2-хидроксиетил)морфолин до съответното съединение с формула 1-4 съгласно с вариант ж) на процеса.
Образуването на сол се осъществява при стайна температура в съответствие с методи, които сами по себе си са известни от нивото на техниката за всеки специалист в областта. Имат се пред вид не само соли с неорганични киселини, но също и соли с органични киселини. Примери за такива соли са хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, нитрати, цитрати, ацетати, малеати, сукцинати, метансулфонати, р-толуенсулфонати и подобни.
Следващите схеми от 1 до 4 за метода на получаване на съединения с формула I са представени по-детайлно. Изходните материали са известни съединения или могат да се получат чрез известни от нивото на техниката методи.
В схемите са използвани следните съкращения:
DIPEA N-етилдиизопропил-амии
EDCI 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -етил-карбодиимид
НОВТ 1-хидроксибензотриазол хидрат
DMF диметилформамид т-СРВА т-хлоропербензоена киселина
DPPA дифенилфосфорил азид
СХЕМА I
Scheme 1
R2
R1, R2, R\ R1' и R4 имат значенията, дадени по-горе, и R е нисш алкил.
СХЕМА 2
R1, R2, R3, R3', R4 и У имат значенията, дадени по-горе, и R е нисш алкил.
R~. R\ R1'. R4. X и У имат значенията, дадени по-горе. А е -NR-(CH2)n-NR2. -NR2 или цикличен третичен амин с формула
и В е нисш алкокси. -O-(CH2)n-\R2 или
СХЕМА 4
XIV
DPPA, NEt3
THF
II
R1. R2, R\ R\ R4. У ит имат значенията, дадени по-горе.
Както беше споменато в началото съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими присъединителни с киселина соли притежават значителни фармакологични свойства. Установено е, че съединенията от настоящето изобретение са антагонисти на рецептора на неврокинин 1 (NK-1, субстанция Р).
Съединенията са изпитани съгласно тестовете, описани по-нататък.
Афинитетът на изпитваните съединения за NK1 рецептор се отчита при човешки NK1 рецептори в СНО клетки, заразени с човешки NK1 рецептор (като се използва експресионна система на вируса на Semliki) и са белязани с [ Н] субстанция Р (при крайна концентрация 6 пМ). Изпитването за свързване се провежда в HEPES буфер (50 mM, pH 7.4 ), съдържащ 0.04% BSA , 8 pg леупептин, 3 тМ МпС12, 2 рМ фосфориламидон. Опитите на свързване се състоят от 250 ml мембранна суспензия (1.25 х 105 клетки/опитна епруветка), 0.125 ml буфер от заместващ агент и 125 pl [3Н] субстанция Р. Кривите на отместване се определят с поне седем концентрации от съединението. Опитните епруветки се инкубират за 60 min при стайна температура, след което съдържанието на епруветките бързо се филтрира под вакуум през GF/С филтри, които предварително са накиснати за 60 min с 0.3% PEI, като се промиват 2 х 2 ml с HEPES буфер (50 mM, pH 7.4). Радиоактивността, отделена върху филтрите се измерва чрез сцинтилаЦионно броене. Всички опити се провеждат тройно в поне два отделни експеримента.
Афинитетът към NK-1 рецептора, даден като pKi е в границите на 6.00 - 9.38 за описаните съединения.
Примери от данните за pKi за такива съединения са описани в таблицата по-долу:
Пример No. pKi
1 7.38
4 8.54
7 8.33
11 6.77
15 7.55
19 6.71
13 7.01
29 6.50
39 7.79
44 7.70
49 9.04
52 9.10
63 8.02
73 7.49
Съединеният^ с формула I както и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли могат да се използват като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати. Фармачевтичните препарати могат да се прилагат орално, например цод форма на таблетки, обвити таблетки, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Прилагането може също да се осъществи и ректално, например под формата на супозитории или парентерално под формата на инжекционни разтвори.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими присъединителни с киселина соли могат да взаимодействат с фармацевтично инертни, неорганични или органични ексципиенти за получаването на таблетки, обвити таблетки, дражета и твърди желатинови капсули. Лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина или нейни соли и други могат да бъдат използвани като такива ексципиенти, например за таблетки, дражета и твърди желатинови капсули.
Подходящи ексципиенти за приготвянето на меки желатинови капсули са например растителни масла, восъци, мазнини, полутвърди и течни полиоли и други.
Подходящи ексципиенти за приготвяне на разтвори и сиропи са например вода, алкохоли, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други.
Подходящи ексципиенти за приготвяне на инжекционни разтвори са например вода, алкохоли, полиоли, глицерол, растителни масла и други.
Подходящи ексципиенти за супозитории са например природни или втвърдени масла, восъци, мазнини, полутвърди или течни полиоли и други.
Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат консерванти, сОлубилизатори, стабилизатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли за изменение на осмотичното налягане, буфери, маскиращи агенти или антиоксиданти. Те също могат да съдържат и други терапевтично активни вещества.
Дозировката може да варира в широки граници и естествено ще се ограничава до индивидуалните изисквания за всеки специален случай. Най-общо в случая на орално приложение дневната дозировка от около 10 до 1000 mg за човек за съединение с обща формула I би трябвало да бъде подходяща, макар че когато е необходимо, горната максимална доза може да бъде превишена.
Следващите примери илюстрират изобретението без да го ограничават. Всички температури са в градуси Целзий.
ПРИМЕР 1 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
а) етилов естер на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 5.40 g, 23.31 mmol етилов естер на 4-хлоро-2-метилсулфанилпиримидин-5-карбоксилна киселина в 150 ml ацетонитрил се прибавят 3.26 g, 30.17 mmol о-крезол и 30.25 g, 92.83 mmol CsCO3 и реакционната смес се разбърква в продължение на 14h при стайна температура. Получената суспензия се изсипва върху ледена вода и се екстрахира два пъти с CH2CI2. Обединените органични фази се сушат (Na2SO4), филтрират се и се изпаряват. Получават се 7.0 g (99%) етилов естер на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина, който директно се използва в следващия стадий.
б) 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 7.0 g, 23.0 mmol етилов естер на 2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина в 50 ml етанол се прибавя разтвор на 1.37 g, 34.50 mmol натриев хидроксид в 30 ml вода и получената смес се разбърква в продължение на lh при стайца температура. Разтворът се нагласява до pH 1 с
25%-ов НС1. Сместа се екстрахира два пъти с CH2CI2. Обединените органични слоеве се сушат (Na2SO4), филтрират се и се изпаряват. Полученото Твърдо вещество се разтваря два пъти в 10 ml диизопропил етер, филтрира се и се суши. Получават се 3.00 g (47%) 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISN): 257.1 (М-Н).
в) (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил амид на 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 1.0 g, 3,62 mmol 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина в 60 ml СН2С12 се прибавят 1.0 ml, 7.24 mmol триетиламин, 0.554 g, 3.62 mmol 1-хидрокси-бензотриазол и 0.69g, 3.62 mmol N-(3ф диметиламино-пропил)-Х'-етилкарбодиимид хидрохлорид и 1.11 g, 4.34 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. После се разрежда с 20 ml СН2С12, промива се с 50 ml 0.5N НС1 и 50 ml Н2О. Водните слоеве се екстрахират отделно с 50 ml СН2С12.
Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силика с СН2С12/МеОН (40:1) и се получават 1.80 g (96%) (3,5-бис-трифлуорометйлбензил)-метил амид на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (EI): 515 (М+).
ПРИМЕР 2 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-оф то лилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 1.70 g, 3.30 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид йа 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 70 ml СН2С12 се прибавят 2.03 g, 8.24 mmol 70%-на 3-хлоропербензоена киселина при 5 °C и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура. След прибавянето на 150 ml наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, слоевете се разделят, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/етил ацетат 9:1) и се получават 1.50 g (83%) (3,5-бис-трифлуорометИл-бензил)-метил-амид на
2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 548.1 (М+Н).
ПРИМЕР 3 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-морфолин-4-ил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.2 g, 0.37 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 10 ml диоксан се прибавят 0.08 ml, 0.91 mmol морфолин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и 50ml вода. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12, обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 40:1) и се получават 0.18 g (88%) (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 2-морфолин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина като безцветно масло, MS (ISP): 555.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 4 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.25 g, 0.46 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-мегил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 10 ml диоксан се прибавят 0.12 ml, 1.14 mmol 1-метилпиперазин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h . След това разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и 50 ml Н2О. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12, обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография на силика гел (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) и се получават 0.2 g (77%) (3,5-бис-трифлуоро-метил-бензил)-метил-амид на 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):
563.3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 5 (3,5-бис-триФлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-пиперазин-1-ил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.32 g, 0.58 mmol (3,5-бис-трифлуоро-метил-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 10 ml диоксан се прибавят 125 g 1.46 mmol пиперазин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h . След изпаряване на разтворителя, остатъкът се разпределя между 50 ml CH2CI2 и 50 ml Н2О. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2О2, обединението органични слоеве се сушат (MgSCE), филтрират и изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (S1O2, СН2С12/МеОН/ NH4OH 110:10:1) и се получават 0.25 g, (77%) (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метил-амид на 2-пиперазин-1-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP): 554.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 6 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етиламино)-
4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.26 g, 0.46 mmol (3,5-бис-трифлуоро-метил-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 10 ml диоксан се прибавят 0.125 ml, 1.14 mmol 2-диметиламиноетиламин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и 50 ml Н2О. Водният слой се екстрахира с 50 ml CH2CI2, обединените органични слоеве се сушат (MgSO4), филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2,CH2C12/MeOH/NH4OH 140:10:1) и се получават 0.15 g (59%) (3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етиламино)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):556,2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 7 (3„5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-4о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.2 g, 0.37 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 10 ml ацетон се прибавят 0.066 ml, 0.55 mmol Х-(2-хидроксиетил)морфолин и 0.595 g, 1.83 mmol CSCO3. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml CH2CI2 и 50 ml
Н20. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12, обединените органични слоеве се сушат (MgSO4), филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) и се получават 0.12 g (54%) (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-4о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):599.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 8
(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метип-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбокСилна киселина
Към разтвор на 0.25 g, 0.46 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 10 ml ацетонитрил се прибавят 0.069 ml, 0.68 mmol 2-диметиламиноетанол и 0.743 g, 2.28 mmol CsCO3. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и 50 ml Н2О. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12, обединените органични слоеве се сушат (MgSO4), филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2,CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) и се получават 0.15 g (59%) (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на2-(2-диметиламино-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като бледо жълто масло, MS (ISP):557.3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 9 (3,5-диметокси-бензил)-метил-амид на 2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 1с от 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и (3,5-диметокси-бензил)-метиламин се получава (3,5-диметокси-бензил)-метил-амид на 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5 -карбоксилна киселина като безцветно масло, MS (EI): 439.1 (М+).
ПРИМЕР 10 (3,5-диметокси-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-диметокси-бензил)метил-амид на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5 -карбоксилна киселина и 3-хлоропербензоена киселина се получава (3,5-диметокси-бензил)метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):472.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 11 (3,5-диметокси-бензил)-метил-амид на 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от (3,5-диметокси-бензил)метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5 -карбоксилна киселина и 1-метилпиперазин се получава (3,5-диметокси-бензил)-метил-амид на 2-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):492.3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 12 (3,5-диметокси-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 8 от (3,5-диметокси-бензил)метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 2-диметиламиноетил се получава (3,5-диметокси-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно масло, MS (ISP):481.4 (М+Н)+.
ПРИМЕР 13 (3,5-диметил-бензий)-метил-амид на 2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 1с от 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и (3,5-диметил-бензил)-метиламин се получава (3,5-диметил-бензил)-метил-амид на 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно масло, MS (ISP).408.3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 14 (3,5-диметил-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-то лил оксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-диметил-бензил)-метиламид на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 3хлоропербензоена киселина се получава (3,5-диметил-бензил)-метил-амид на 2метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP): 440.4 (М+Н)+.
ПРИМЕР 15 (3,5-диметил-бензил)-метил-амид на 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от (3,5-диметил-бензил)-метиламид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 1метилпиперазин се получава (3,5-диметил-бензил)-метил-амид на 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилокси-пйримидин-5-карбоксилна киселина като бяла пяна, MS (ISP): 460.5 (М+Н)+.
ПРИМЕР 16 (3.5-диметил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 8 от (3,5-диметил-бензил)-метиламид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 2 диметиламиноетанол се получава (3,5-диметил-бензил)-метил-амид на 2-(2диметиламино-етокси)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно масло, MS (ISP): 449.5 (М+Н)+.
ПРИМЕР 17
3,5-Дихлоро-бензиламид на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримилин-5карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 1с от 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 3,5-дихлоробензиламин се получава 3,5-дихлоро-бензиламид на 2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина като бледо жълто масло, MS (ISP): 433 (М+). ПРИМЕР 18
3,5-Дихлоро-бензиламид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-дихлоро-бензиламид на
2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 3хлоропербензоена киселина се получава 3,5-дихлоро-бензиламид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 466.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 19
3,5-Дихлоро-бензиламид на 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от 3,5-дихлоро-бензиламид на 2метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 1метилпиперазин се получава 3,5-дихлоро-бензиламид на 2-(4-метил-пиперазин-1ил)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 486.3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 20 (3,5-Дихлоро-бензил)-метил-амид на 2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.6 g, 1.8 mmol 3,5-дихлоро-бензиламид на 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 20 ml Ν,Ν-диметилформамид се прибавят 0.096 g, 2.4 mmol натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло) и сместа се разбърква в продължение на 1 h. След прибавянето на 0.18 ml, 2.9 mmol метил йодид при 0°С, реакционната смес се разбърква в продължение на 3h при стайна температура. Получената реакционна смес се разпределя между 50 ml Н2О, 50 ml разсол и 50 ml СН2С12. Фазите се разделят и водният слой се екстрахира два пъти с 50 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат (MgSO4), филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/етил ацетат 19:1) и се получават 0.5 g (61%) (3,5-дихлоро-бензил)-метиламид на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като бледо жълто масло, MS (EI): 447.1 (М+).
ПРИМЕР 21 (3,5-Дихлоро-бензил)-метил-амид на 2-метансулФонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-дихлоро-бензил)-метиламид на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 3хлоропербензоена киселина се получават (3,5-дихлоро-бензйл)-метил-амид на 2метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):480.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 22 (3,5-Дихлоро-бензил)-метил-амид на2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-дихлоро-бензил)-метиламид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 1метилпиперазин се получава (3,5-дихлоро-бензил)-метил-амид на 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):5OO.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 23 (3,5-Бис-трифлу0рометил-бензил)-метил амид на 2-метилсулфанил-4-феноксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 1а от етилов естер на 4-хлоро-2метилсулфанил-пиримидин-5-карбоксилна киселина и фенол се получава етилов естер на 2-метилсулфанил-4-фенокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина, който се осапунва както е описано в пример 16 и реагира с (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амин както е описано в пример 1с до получаване на (3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метил амид на 2-метилсулфанил-4-фенокси-пиримидин-
5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (TSP): 501 (М+). ПРИМЕР 24 (3,5-Бис-триФлуорометил-бензил)-метил амид на 2-метансулфонил-4-феноксипиРимидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-би0-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 2-метилсулфанил-4-фенокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 3-хлоропербензоена киселина се получава (3,5гбис-трифлуорометилбензил)-метил амид на 2-метансулфонил-4-фенокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (TSP): 533 (М+).
ПРИМЕР 25 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4фенокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-фенокси-пиримидин-5-карбоксилна и
1- метилпиперазин се получава (3,5-бис-грифлуорометил-бензил)-метил-амид на
2- (4-метил-пиперазин-1-ил)-4-фенокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 554.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 26 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-('2-хлоро-фенокси)-2-(4метил-пиперазин-1 -ил)-4-фенокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 1с от етилов естер на 4-хлоро-2метилсулфанил-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 2-хлоро-фенол се получава етилов естер на 4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-карбоксилна киселина, който се осапунва, както е описано в пример 16 и реагира с (3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метил-амин, както е описано в пример 1с и се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на4-(2-хлоро-фенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-фенокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP):536.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 27 (3.5-Бис-трифлуорометил-бензйл)-метил-амид на4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонилгПиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(2-хлоро-фенокси)-2-(4-метил- пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилна киселина и 3-хлоропербензоена киселина се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP):560.0 (М+Н)+
ПРИМЕР 28 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-хлоро-фенокси)-2-(4метилпиперазин-1 -ил)-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-4-фенокси.1 пиримидин-5-карбоксилна киселина и 1-метил-пиперазин се получава (3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-хлорофенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5 -карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP):588.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 29 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-фенокси)-2-(4метил-пиперазин-1 -ил)-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 1а от етилов естер на 4-хлоро-2метилсулфанил-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 21-метоксифенол се получава етилов естер на 4-(2-метокси-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5• карбоксилна киселина, който се осапунва, както е описано в пример 16 и реагира с (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амин, както е описано в пример 1с) и се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-метоксифенокси)-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 532.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 30 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-фенокси)-2метансулфонил-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-фенокси)-2-(4-метил- пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилна киселина и 3-хлоропербензоена киселина се получава ©
(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-фенокси)-2метансулфонил-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 564.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 31 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-феноксй)-2-(4метил-пиперазин-1 -ил)-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5карбоксилна киселина и 1-метил-пиперазин се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-фенокси)-2-(4-метил-пиперазин-1 -ил) пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP):
564.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 32 (3,5-Бис-трифлуорометил*бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етиламино)-
4-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 6 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5карбоксилна киселина и 2-диметиламиноетиламин се получава (3,5-бистрифлуоро-метил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етиламино)-4-(2метокси-фенокси)-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 572.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 33 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-флуоро-фенокси)-2метансулфонил-пиримидин-5 -карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 1а от етилов естер на 4-хлоро-2метилсулфанил-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 4-флуоро-фенол се получава етилов естер на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5каарбоксилна киселина, който се осапунва както е описано в пример 16 и реагира с (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амин както е описано в пример 1с и се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-флуоро-фенокси)2-метансулфонил-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP):520.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 34 (3,5-Бис-трифлу0рометил-бензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2метансулфонил-пиримидин-5 -карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5карбоксилна киселина и 3-хлоропербензоена киселина се получава (3,5-бистрифлуорометил-бензил)- метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP):552.0 (М+Н)+.
ПРИМЕР 35 (3,5-Бис-1рифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-феноксй)-2-(4метил-пиперазин- 1-ил)-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5карбоксилна киселина и 1-метилпиперазин се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пиримидин-5-карбоксилна киселина като бяла пяна, MS (EI): 571 (М+).
ПРИМЕР 36 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенркси)-2пиперазин-1 -ил-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 5 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5карбоксилна киселина и пиперазин се получава (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-пиперазин-1-ил-пиримидин-5карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP): 558.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 37 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етиламино)4-(4-флуоро-фенокси)-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 6 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-мегансулфонил-пиримидин-5карбоксилна киселина и диметиламиноетиламин се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етиламино)-4-(4-флуорофенокси)-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):
560.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 38 (3,5-Бис-триФлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4(4-флуоро-фенокси)-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 8 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5карбоксилна киселина и 2-диметиламиноетанол се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4-(4-флуоро-фенокси)пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):561.3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 39 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-пиридин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
а) Етилов естер на 4-хлоро-2-пиридин-4-ил-пиримидин-5-карбоксилна киселина Суспензия от 4.78 g, 19.5 mmol етилов естер на 4-хидрокси-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоксилна киселина в 20 ml POCI3 се загрява при кипене на обратен хладник за lh. Разтворът се охлажда до стайна температура и се излива в 100 ml ледена вода. Разтворът се нагласява до pH 8 с наситен разтвор на NaHCO3. Водната фаза се екстрахира три пъти с 80 ml СН2С12.Обединените органични слоеве се сушат (MgSCU), филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 40:1) и се получават 4.34 g (84%) етилов естер на 4-хлоро-2-пиридин-4-ил-пиримидин-5-карбоксилна киселина като жълто твърдо вещество, MS (El): 263.1 (М+).
б) Етилов естер на 2-пиридин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Суспензия от 0.6 g, 2.28 mmol етилов естер на 4-хлоро-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоксилна киселина, 0.27 g, 2.50 ipmol о-крезол и 2.97 g, 9.10 mmol СвСОз в 15 ml ацетонитрил се разбърква в продължение на 17h при стайна температура. Суспензията се излива в 150 ml Н2О и се екстрахира три пъти с 90 ml етил ацетат. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, етил ацетат/МеОН 100 : 1) и се получават 0.74 g, (97%) етилов естер на 2пиридин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5 -карбоксилна киселина като жълто твърдо вещество, MS (EI): 335.1 (М+).
в) 2-пиридин-4-ил-4-о-толиЛокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.70 g, 2.08 mmol етилов естер на 2-пиридин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина в 20 ml етанол се прибавя разтвор на 0.12 g, 3.12 mmol натриев хидроксид в 10 ml вода и получената смес се разбърква в продължение на 2h при стайна температура. Разтворът се нагласява до pH 3 с 25%-ов НС1. Сместа се екстрахира два пъти с СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат (Na2SO4), филтрират се и се изпаряват. Полученото твърдо вещество се разтваря двукратно с 10 ml етанол, филтрира се и след сушене се получават 0.60 g (94%) 2-пиридин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (EI): 307.1 (М+).
г) (3,5-Бис-тцифлуоцометил-бензил)-метил-амид на 2-пиридин-4-ил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина.
Към разтвор на 0.35 g, 1.14 mmol 2-пиридин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина в 20 ml СН2С12, 0.32 ml, 2.28 mmol триетиламин, 0.15 g, 1.14 mmol 1-хидрокси-бензотриазол и 0.22 g, 1.14 mmol М-(3-диметиламинопропил)^'-етилкарбодиимид хидрохлорид се прибавят 0.33 g, 1.37 mmol (3,5-бистрифлуоро-бензил)-метил-амин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. После реакционната смес се разрежда с 20 ml СН2С12 и се промива с 50 ml вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 19:1) и се получават 0.33 g (53%) (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2пиридин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP): 547.1 (М+Н)+
ПРИМЕР 40 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2пиридин-4-ил-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 39 б) от етилов естер на 4-хлоро-2пиридин-4-ил-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 4-флуорофенол се получава етилов естер на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-пиридин-4-ил-пиримидин-5-карбоксилна киселина, който се осапунва както е описано в пример 39в) и реагира с (3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метил-амин както е описано в пример 39г) и се получава (3,5-бис-трифлуорОметил-бензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)2-пиридин-4-ил-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP): 551.0 (М+Н)+.
ПРИМЕР 41 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5 -карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 39 б) от етилов естер на 4-хлоро-2метил-пиримидин-5-карбоксилна киселина и о-крезол се получава етилов естер на 2-метил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина, който се осапунва както е описайо в пример 39в) и реагира с (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метил-амин, както е описано в пример 39г) и се получава (3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-метил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (EI): 483 (М+).
ПРИМЕР 42 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-фенил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 39 б) от етилов естер на 4-хлоро-2фенил-пиримидин-5-карбоксилна киселина и о-крезол се получава 2-фенил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина, който се осапунва както е описано в пример 39в) и реагира с (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амин, както е описано в пример 39г) и се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метил-амид на 2-фенил-4-о-толилокси- пиримидин-5 -карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP): 546.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 43 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-о-толилокси-[2,2']бипиримидинил-5-карбоксилна киселина
а) етилов естер на 4-хидрокси-Г2,2'1бипиримидинил-5-карбоксилна киселина Към прясно приготвен разтвор на натриев метанолат в етанол (получен от 0.44 g, 18.92 mmol натрий в 20 ml етанол) се прибавят 1.50 g, 9.46 mmol пиримидин-2капбоксамидин хиидрохлорид. След 10 min се прибавят 1.89 ml, 9.46 mmol диетил етоксиметиленмалонат при 0°С и получената суспензия се разбърква в продължение на 12 h. След това се прибавят 20 ml ЩО и pH се наглася до 5, водната фаза се екстрахира три пъти с СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат (Na2SO4), филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се разрежда с 5 ml диизопропилетер, филтрира се и се суши. Получават се 1.62 g (70%) етилов естер на 4-хидрокси-[2,2']бипиримидинил-5-карбоксилна киселина като бледо жълт прах, MS (EI): 246.1 (М+).
б) Етилов естер на 4-хлоро-Г2,2’1бипиримидинил-5-карбоксилна киселина Суспензия от 1.62 g, 6.5 mmol етилов естер на 4-хидрокси-[2,2']бипиримидинил-5карбоксилна киселина в 16 ml POCI3 се загрява при кипене на обратен хладник за lh. Разтворът се охлажда до стайна температура и се излива в 100 ml ледена вода.
Нагласява се pH 8 на разтвора с наситен разтвор на NaHCO3. Водната фаза се екстрахира три пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични фази се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 95:50 и се получават 1.43 g (82%) етилов естер на 4-хлоро-[2,2’]бипиримидинил-5-карбоксилна киселина като светло кафяво твърдо вещество, MS (EI): 264.1 (М+).
в) етилов естер на 4-о-толилокси-[2,2’1бипиримидинил-5гкарбоксилна киселина Към разтвор на 1.43 g, 5.4 mmol етилов естер на 4-хлоро-[2,2’]бипиримидинил-5карбоксилна киселина в 35 ml ацетонитрил се прибавят 0.5 g, 7.0 mmol о-крезол и 7.0 g, 21.6 mmol CsCO3 и реакционната смес се разбърква в продължение на 14 h при стайна температура. Суспензията се излива в ледена вода и се екстрахира два пъти с СН2С12. Обединените органичйи слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 19:1) и 0е получават 0.96 g (53%) етилов естер на 4-о-толилокси[2,2’]бипиримидинил-5-карбоксилна киселина като бледо жълто твърдо вещество, MS (ISP): 337.2 (М+Н)+.
г) 4-о-толилокси-Г2.2’1бипиримидинил-5-карбоксилна киселина
КъМ разтвор на 0.33g, 0.98 mmol етилов естер на 4-о-толилокси-[2,2’] бипиримидинил-5-карбоксилна киселина в 15 ml етанол се прибавят 3.68 ml 0.4 N NaOH и полученият разтвор се разбърква в продължение на 2h при стайна температура. Разтворът се нагласява до pH 4 с IN НС1. Водният разтвор се екстрахира три пъти с СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Полученото твърдо вещество се разтваря два пъти в етил етер, филтрира се и след сушене се получават 0.26 g (85%) 4-о-толилокси-[2,2’]бипиримидинил-5-карбоксилна киселина като бледо жълто твърдо вещество, MS (ISN): 307.3 (М-Н)~.
д) (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-о-толилокси-(2,2] бипиримидинил-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.25 g, 0.83 mmol 4-о-толилокси-[2,2’]бипиримидинил-5карбоксилна киселина в 15 ml СН2С12, 0.23 ml, 1.6 mmol триетиламин, 0.13 g, 0.83 mmol 1-хидрокси-бензотриазол и 0.16 g, 0.83 mmol !\'-(3-диметиламино-пропил)N’-етилкарбодиимид хидрохлорид се прибавят 0.25 g, 1 mmol (3,5-бис-трифлуоро метил-бензил)-метил-амин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След тойа реакционната смес се разрежда с 20 ml CH2CI2, промива се с 50 ml 0.5N НС1 и 50 ml CH2CI2. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 19:1) и се получават 0.39 g (86%) (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-о-толилокси-[2,2'] бипиримидинил-5-карбоксилна киселина като бледо жълта пяна, MS (ISP): 548.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 44 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-тиоморфолин-4-ил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.79 g, 1.44 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 40 ml диоксан се прибавят 0.34 ml 3.6 mmol тиоморфолцн. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16h .След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и 50 ml Н2О.Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 40:1) и се получават 0.48 g (59%) (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 2-тиоморфолин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 571.1 (М+Н)+. ПРИМЕР 45 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин4-ил)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.44 g, 0.77 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-тиоморфолин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 25 ml СН2С12 се прибавят 0.48 g, 1.93 mmol 70% 3-хлоропербензоена киселина при 5 °C и реакционната смес се разбърква в продължение на lh при стайна температура. След прибавянето на 50 ml наситен разтвор на NaHCO3 слоевете се разделят, органичната фаза се промива с разтвор на NaHCO3, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/етил ацетат 4:1) и се получават 0.42 g (91%) (3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(1,1 -диоксо- 1Х6-тиоморфолин-4-ил)-4 о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 602.9 (М+Н)+.
ПРИМЕР 46
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-М-(2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидини-5-ил)-изобутирамид
а) (2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Към разтвор на 1.90 g, 6.88 mmol 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина, 0.95 ml, 6.88 mmol триетиламин и 1.29 ml, 1.37 mmol tбутанол в 25 ml THF се прибавят 1.47 ml, 6.88 mmol дифенилфосфорилазид и полученият разтвор се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 12 h. След изпаряваце на разтворителя остатъкът се разпределя между CH2CI2 и Н2О. Водната фаза се екстрахира два пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат (Na2SO4), филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/етил ацетат 40:1) и се получават 1.70 g (71%) (2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер като безцветно твърдо вещество, MS (ISP):348.2 (М+Н)+.
б) Метил-(2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Към разтвор на 1.60 g, 4.61 mmol метил-(2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер в 20 ml Ν,Νдиметилформамид се прибавят 0.25 g, 6.4 mmol натриев хидрид ( 60% дисперсия в минерално масло) и реакционната смес се разбърква за lh. След прибавяне на 0.48 ml, 7.83 mmol метил йодид при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 3 h. После реакционната смес се излива в 100 ml ледена вода и се екстрахира три пъти с 80 ml CH2CI2. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (S1O2, СНдСЬ/етил ацетат 19:1) и се получават 1.60 g (98%) метил(2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина третбутилов естер като безцветно масло, MS (EI): 361 (М+).
в) метил-(2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-амин
Към разтвор на 1.60 g, 4.43 mmol метил-(2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер в 20 ml СН2С12 се прибавят 2 ml трифлуорооцетна киселина и реакционната смес се разбърква в продължение на 2h при 40°С. После реакционната смес се излива в ледена вода и разтворът се нагласява до pH 10 с 1N разтвор на NaOH. Водната фаза се екстрахира три пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над Na2SO4, филтрират се и се изпаряват. Получават се 1.10 g (95%) метил-(2метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-амин като бяло твърдо вещество, MS (EI):261 (М+).
г) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенилН4-метил-^(2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-ил)-изобутирамид
Към разтвор на 1.10 g, 4.21 mol метил-(2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-амин и 1.44 ml, 8.42 mmol N-етилдиизопропиламин в 30 ml СН2С12 се прибавя разтвор на 1.87 g, 5.89 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-2-метил-пропионил хлорид в 5 ml СН2С12 и реакционната смес се разбърква в продължение на 12 h при стайна температура. После реакционната смес се излива в 50 ml 0.5 N разтвор на NaOH. Фазите се разделят и водният слой се екстрахира три пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и Се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, хексан/етил ацетат 2:1) и се получават 2.10 g (92%) 2-(3,5бис-трифлуорометил-фенил)-№-метил-Г4-(2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 544.2 (М+Н)+. ПРИМЕР 47 2-(3,5-бис-триФлуорометил-фенил)^-(2-метансулфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)4^-метил-изобутирамид
Към разтвор на 2.00 g, 3.68 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№-метил-№(2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-изобутирамид в 80 ml СН2С12 се прибавят 2.26 g, 9.20 mmol 70% 3-хлоропербензоена киселина при 5°С и реакционната смес се разбърква за 2h при стайна температура. След прибавяне на 150 ml наситен разтвор на NaHCO3, слоевете се разделят и органичната фаза се промийа с наситен разтвор на NaHCO3, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/етил ацетат 19:1) й се получават 1.90 g (83%) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)^-(2-метан-сулфонил4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-Я-метил-изобутирамид като бяла пяна, MS (EI):575 (М+).
ПРИМЕР 48 2-(3.5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-?<-(2-мооФолин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид
Към разтвор на 0.2 g, 0.35 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ь-(2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-1\’-метил-изобутирамид в 10 ml диоксан се прибавят 0.076 ml ,0.87 mmol морфолин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml CH2CI2 и 50 ml наситен разтвор на NaHCO3. Водният слой се екстрахира с 50 ml CH2CI2, обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, CH2CI2/Mетанол 50:1) и се получават 0.17 g (84%) 2-(3,5бис-трифлуорометил-фенил)-Я-метил-!М-(2-морфолин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 583.2 (М+Н)+. ПРИМЕР 49
2-(3,5-Бис-трифлуооометил-Фенил)-Н-метил-Я1-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-отолилокси-пиримидин-5 -ил1 -изобутирамид
Към разтвор на 0.22 g, 0.38 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№-(2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-Я-метил-изобутирамид в 10 ml диоксан се прибавят 0.106 ml, 0.96 mmol 1-метилпиперазин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (S1O2, СНгСЕ/МеОН/ТЧНдОН 110:10:1) и се получават 0.11 g (48%) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-М-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP):596.2 (Μ+Η)+·
ПРИМЕР 50
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-Я1-метил-К-(2-пиперазин-1-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид
Към разтвор на 0.30 g, 0.52 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1Ч-(2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-Х-метил-изобутирамид в 10 ml диоксан се прибавят 0.112 g, 1.3 mmol пиперазин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml CH2CI2 и 50 ml наситен разтвор на NaHCOj. Водният слой се екстрахира с 50 ml CH2CI2, обединението органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, CH2C12/MeOH/NH4OH 140:10:1) и се получават 0.20 g (66%) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-метил-М-(2-пиперазин-1-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 582.2 (М+Н)+. ПРИМЕР 51 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Н-12-(2-диметиламино-етиламино)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил1-К-метил-изобутирамид
Към разтвор на 0.25 g, 0.43 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-(2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-к-метил-изобутирамид в 10 ml диоксан се прибавят 0.119 ml, 1.09 mmol 2-диметиламиноетиламин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml CH2CI2 и 50 ml наситен разтвор на NaHCO3. Водният слой се екстрахира с 50 ml CH2CI2, обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СНгОг/метанол/МНдОН 140:10:1) и се получават 0.20 g (79%) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Т\!-[2-(2-диметиламино-етиламино)-4-оголилокси-пиримидин-5-ил]-1Ч-метил-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP):
584.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 52
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-Х-метил->М2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил1-изобутирамид
Към разтвор на 0.4 g, 0.7 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1Ч-(2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-№-метил-изобутирамид в 20 ml ацетонитрил се прибавят 0.126 ml, 1.04 mmol к-(2-хидроксиетил)-морфолин и 1.13 g, 3.48 mmol СзСОз.Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и ml H2O. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12, обединените органични слоеве се сушат над MgSO4, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 40:1) и се получават 0.30 g (69%) 2-(3,5бис-грифлуорометил-фенил)-М-метил-М-[2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP) :627.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 53
2-(3.5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-Г2-(2-диметиламино-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]^-метил-изобутирамид
Към разтвор на 0.25 g, 0.43 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-\’-(2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-М-метил-изобутирамид в 10 ml ацетонитрил се прибавят 0.066 ml, 0.65 mmol 2-диметиламиноетанол и 0.70 g, 2.14 mmol CsCO3. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и 50 ml Н2О. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над MgSO4, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) и се получават 0.18 g (71%) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-А-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]-№-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 585.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 54
2-(3.5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-Г2-(2-диметиламино-пропокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил1-Ь1-метил-изобутирамид
Към разтвор на 0.30 g, 0.52 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№-(2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-К-метил-изобутирамид в 20 ml ацетонитрил се прибавят 0.61 ml, 0.78 mmol 2-диметиламинопропанол и 0.85 g,
2.61 mmol CsCO3. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и 50 ml Н2О. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат на магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) и се получават 0.20 g (64%) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-ЬГ-[2-(2-диметил амино-пропокси)-4-о-толилокси-пиримидин-5 -ил] -N-метил-изобутирамид като безцветно масло, MS (ISP): 599.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 55 2-(3,5-Бис-трифлуорометил-Фенил)-К-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метилсулфанилпиримидин-5-ил]-К-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 46 а) от 4-(4-флуоро-фенокси)-2метилсулфанил-пиримидин-5-карбоксилна киселина, дифенилфосфорилазид и tбутанол се получава трет-бутилов естер на [4-(4-флуоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-ил]-карбаминова киселина, който се метилира с метил йодид и после се депротектира с трифлуорооцетна киселина, съгласно пример 43 б) и в). Полученият [4-(4-флуоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-ил]метил-амин се третира с 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-2-метил-пропионил хлорид, както е описано в пример 43 д) и се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-мегилсулфанил-пиримидин-5-ил]-К1метил-изобутирамид като бяла пяна, MS (EI): 547 (М+).
ПРИМЕР 56 2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-К-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонилпиримидин-5-ил1-К-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 47 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-|\-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-ил]-А-метилизобутирамид и 3-хлоропербензоена киселина се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-А-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-Аметил-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 580.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 57 2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-Г4-(4-флуоро-фенокси)-2-морфолинпиримидин-5-ил]-Н-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 48 от 2-(3,5-бис-трйфлуорометилфенил)-М-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-М-метилизобутирамид и морфолин се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1\Ц4(4-флуоро-фенокси)-2-морфолин-пиримидин-5-ил]-М-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 587.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 58
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-14-(4-флуоро-фенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-К-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 49 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Х-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-Х1-метилизобутирамид и 1-метил-пиперазин се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-К’-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]N-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 600.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 59
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-1\?-Г4-(4-флуоро-фенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-б-илЪХ-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 50 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-К-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-№-метилизобутирамид и пиперазин се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил- фенил)-Н-[4(4-флуоро-фенокси)-2-пиперазин-1 -ил-пири.мидин-5-ил]-М-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 586.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 60
2-(3.5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-[2-(2-диметиламино-етиламино)-4-(4флуоро-фенокси)-пиримидин-5-ил]-1Х-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 51 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Х-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-Х,-метилизобутирамид и 2-диметиламиноетиламин се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-[2-(2-диметиламино-етиламино)-4-(4-флуоро-фенокси)пиримидин-5-ил]А-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP):588.3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 61
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-Х-Г4-('4-флуоро-фенокси)-2-(2-морфолин-4ил-етокси)-пиримидин-5-ил]-1Ч-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 52 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Х-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-?<-метилизобутирамид и Х-(2-хидроксиетил)морфолин се получава 2-(3,5-бисгрифлуорометил-фенил)-Х-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-(2-морфолин-4-ил-етокси) пиримидин-5-ил]-К-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 631.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 62 2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)А-Г2-(2-диметиламино-етокси)-4-(4-Флуорофенокси)-пиримидин-5-ил]-1\'-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 53 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Г-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-У|-метилизобутирамид и 2-диметиламиноетанол се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Х'-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-(4-флуоро-фенокси)-пиримидин-5-ил]-№метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 589.2 (М+Н)+.
©ПРИМЕР 63
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-Г-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(4флуоро-фенокси)-пиримидин-5-ил|-Г'-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 54 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-М-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-М-метилизобутирамид и 2-диметиламинопропанол се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(4-флуоро-фенокси)пиримидин-5-ил]-Ь1-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 603.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 64
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-К-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанилс пиримидин-5-ил Ι-Ν-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 46 а) от 4-(2-хлоро-фенокси)-2метилсулфанил-пиримидин-5 -карбоксилна киселина, дифенилфосфорилазид и tбутанол се получава трет-бутилов естер на [4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-ил]-карбаминова киселина, който се метилира с метил йодид и после се депротектира с трифлуорооцетна киселина съгласно пример 43 б) в). Полученият [4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-ил]метил-амин се третира с 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-2-метил-пропионил, както е описано в пример 43д) и се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-ил]-Г-метилизобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 564.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 65
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонилпиримидин-5-ил]-Х'-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 47 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-К-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-ил]-К[-метилизобутирамид и 3-хлоропербензоена киселина се получава 2-(3,5-бистрифлуорометил-фенил)-К-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5ил]-М-метил-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 596.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 66
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)А-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил1-Н-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 48 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Ь)-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-Аметилизобутирамид и морфолин се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№-[4(2-хлоро-фенокси)-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-рл]-К-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 603.0 (М+Н)+.
ПРИМЕР 67
2-(3.5-Бис-трифлуорометил-фенил)-!\Ч4-(2-хлоро-фенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил1-К!-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 49 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-\:-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-Х<-метилизобутирамид и 1-метил-пиперазин се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-№-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-Мметил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 616.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 68
2-(3,5-бис-трифлуорометил-Фенил)-ЬН4-(2-хлоро-фенокси)-2-пиперазин-1-илпиримиднн-5-ил1-Х-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 50 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфениЛ)-Х-[4-(2-хйоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ип]-№-метилизобутирамид и пиперазин се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил- фенил)-ЬЦ4(2-хлоро-фенокси)-2-пиперазин-1-ил-пиримидин-5-ил]Х-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 602.1 (М+Н)+.
ί
ПРИМЕР 69
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-(2-морфолин-4-илегокси)-пиримидин-5-ил1-1Ч-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 52 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-М-метилизобутирамид и N-(2-хидроксиетил).морфолин се получава 2-(3,5-бис- трифлуорометил-фенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-пиримидин-5ил]-1к-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 647.1 (М+Н)+. ПРИМЕР 70
2-(3.5-бис-трифлуорометил-фенил)-?<-12-(2-диметиламино-етокси)-4-(2-хлорофенокси)-пирим идин-5 -ил] -N-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 53 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-А[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-1\-метилизобутирамид и 2-диметиламиноетанол се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-М-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-(2-хлоро-фенокси)-пиримидин-5-ил]-Мметил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 605.0 (М+Н)+.
ПРИМЕР 71
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Н-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(2-хлорофенокси)-пиримидин-5-ил|-?<-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 54 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-Ь.,-метилизобутирамид и 2-диметиламинопропанол се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Н-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(2-хлоро-фенокси)-пиримидин-
5-ил]-К-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 619.1 (М+Н)+. ПРИМЕР 72
2-(3.5-бис-трифлуорометил-фенил)-Н-метил-А(2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид
а) трет-бутилов естер на (2-метил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина
Към разтвор на 2.50 g, 10.24 mmol 2-метил-4-о-толил-пиримидин-5-карбоксилна киселина, 1.43 ml, 10.24 mmol триетиЛамин и 1,9 ml, 20.4 mmol t-бутанол в 50 ml THF се прибавят 2.2 ml, 10.24 mmol дифенилфосфорилазид и полученият разтвор се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 12 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между СН2С12 и вода. Водната фаза се екстрахира два пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 40:1) и се получават 1.83 g (56%) трет-бутилов естер на (2-метил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)карбаминова киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 316.3 (М+Н)+.
б) трет-бутилов естер на метил-(2-метил-4-о-толил-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина
Към разтвор на 1.83 g, 5.80 mmol трет-бутилов естер на (2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-карбаминова киселина в 25 ml Ν,Ν-диметилформамид се прибавят 0.35 g, 68.7 mmol натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло) и реакционната смес се разбърква за lh . След прибавянето на 0.65 ml, 10.4 mmol метил йодид при 0°С, реакционната смес се разбърква в Продължение на 2 h. Реакционната смес се излива в 100 ml леДена вода и се екстрахира три пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/етил ацетат 40:1) и се получават 1.90 g, (99%) трет-бутилов естер на метил-(2-метил-4-о-толил-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина като безцветно масло, MS (ISP): 330.4 (М+Н)+.
в) метил-(2-метил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-амин
Към разтвор на 1.90 g, 5.77 mmol трет-бутилов естер на метил-(2-метил-4-отолил-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина в 25 ml СН2С12 се прибавят 2 ml трифлуорооцетна киселина и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h при 40°С. После реакционната смес се излива в ледена вода и разтворът се нагласява до pH 10 с 1N разтвор на NaOH. Водната фаза се екстрахира три пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Получават се 0.95 g (72%) метил-(2-метил-4-отолилокси-пиримидин-5-ил)-амин като бледо жълто твърдо вещество, MS (EI):
229.2 (М+).
г) 2-(3.5-бис-трифлуорометил-фенил)^-метил^-(2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид
Към разтвор на 0.4 g, 1.74 mol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-Х-(2метил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-изобутирамид и 0.6 ml, 3.49 mmol Nетилдиизопропиламин в 15 ml CH2CI2 се прибавя разтвор на 0.78 g, 2.44 mmol 2(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-2-метил-пропионил хлорид в 5 ml СН2С12 и реакционната смес се разбърква в продължение на 12 h при стайна температура. После реакционната смес се излива в 50 ml 0.5 N разтвор на NaOH. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира три пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 40:1) и се получават 0.82 g (94%) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-1\'-(2-метил4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 511.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 73 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ь1-метил-Ь1-(2-фенил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 72 а) от 2-фенил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина, дифенилфосфорилазид и t-бутанол се получава трет-бутилов естер на (2-фенил-4-о-толилиокси-пиримидин-5-ил)карбаминова киселина, който се метилира с метил йодид и после се депротектира с трифлуорооцетна киселина съгласно пример 72 б) в). Полученият метил-(2фенил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-амин се третира с 2-(3,5-бистрифлуорометил-фенил)-2-метил-пропионил хлорид, както е описано в пример 72
д) и се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-метил-Х-(2-фенил-4-отолилокси-пиримидин-5-ил)-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 574.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР А
Получени са таблетки по обичаен метод със следния състав:
Активна убстанция
Лактоза mg/таблетка
Царевично нишесте
Микрокристална целулоза 34
Магнезиев стеарат 1
Таблетно тегло 100
ПРИМЕР Б
Получени са капсули със следния състав:
Mg/капсула
Активна субстанция10
Лактоза155
Царевично нишесте30
Талк5
Тегло на пълнежа на капсула 200
Активната субстанция, лактоза, царевично нишесте фино се смесват в миксер и после в смесителна машина. Сместа после се връща в миксера, прибавя се талк и се размесва старателно. Сместа се пълни с машина в твърди желатинови капсули. ПРИМЕР В
Получени са супозитории със следния състав:
Mg/супозитория
Активна субстанция 15
Супозиторна маса 1285
Общо 1300
Супозиторната маса се разтопява в стъклен или стоманен съд, размесва се внимателно и се охлажда до 45°C. При това се прибавя фино разпратената активна субстаниця, разбърква се докато напълно се диспергира. Сместа се излива в супозитории форми с подходящ размер, оставя се да се охлади, след това супозиториите се отделят от формата и се опаковат индивидуално с восъчна хартия или метално фолио.

Claims (25)

  1. ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с обща формула в която
    R1 е нисш алкил, нисш алкокси, пиридинил, пиримидинил, фенил, -S-нисш алкил, -S(O)2-hmclli алкил, -NR-(CH2)n-NR2, -O-(CH2)-NR2, -NR2 или цикличен третичен амин от групата на който може да съдържа допълнителен хетероатом, избран между N,0 или S, и където тази група може да бъде свързана с пиримидиновия пръстен чрез връзката -О(СН2)п-;
    R2 е водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген или трифлуорометил;
    R /R ' е независимо от всеки друг, водород или нисш алкил;
    R4 е независимо от всеки друг халоген или нисш алкил;
    R е водород или нисш алкил;
    R е независимо от всеки друг, халоген или нисш алкил;
    X е -C(O)N( R)- или -N(R)-C(O)-;
    Y е -0-, -S-, -S02-, или -N( R)-;
    η е 1, 2, 3 или 4, и m е 0, 1 или 2 и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
  2. 2. Съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X е -C(0)N(CH3)- и У е -О-.
  3. 3. Съединение с формула I съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R1 е цикличен третичен амин.
  4. 4. Съединение с формула I съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че може да бъде: (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина, (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-пиперазин-1-ил)-4-о-толилокси-пиримидин-5 -карбоксилна киселина, или (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-хлоро-фенокси)- 2-(4метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толил-окси-пиримидин-5-карбоксилна киселина,
  5. 5. Съединение с формула I съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R1 е -О-(СН2)п-цикличен третичен амин.
  6. 6. Съединение с формула I съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че може да бъде:
    (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-4о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина.
  7. 7. Съединение с формула I съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R1 е групата -O-(CH2)-NR2.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че е:
    (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина.
  9. 9. Съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X е -N(CH3)C(O)- и Y е -О-.
  10. 10. Съединение с формула I съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че R1 е S-нисш алкил.
  11. 11. Съединение с фоормула I съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че може да бъде: 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ь1-метил-1Ч-(2-метилсулфанил4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-изобутирамид.
    2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-ЬГ-[4-(4-флуоро-фенокси)-(2-метилсулфанилпиримидин-5-ил)]-1\'-метил-изобутирамид или
    2-(3,5-бис-1рифлуорометил-фенил)-№-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанилпиримидин-5-ил]-Х-метил-изобутирамид.
  12. 12. Съединение с формула 1 съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че R1 е цикличен третичен амин.
  13. 13. Съединение с формула 1 съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че може да бъде: 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-К1-(2-морфолин-4ил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-изобутирамид,
    2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-метил-Х-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]-изобутирамид
    2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)А-метил-К-(2-пиперазин-1-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид
    2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-пиримидин-5-ил]-Х’-метил-изобутирамид
    2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-Х-метил-изобутирамид
    2-(3.5-бис-трифлуорометил-фенил)-К-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил]-Ь1-метил-изобутирамид
    2-(3,5-бис-грифлуорометил-фенил)-М-|4-(2-хлоро-фенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]- N-метил-изобутирамид, или 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-№-метил-изобутирамид.
  14. 14. Съединение с формула I съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че R1 е -NR(CH2)nNR2.
  15. 15. Съединение с формула I съгласно претенция 14, характеризиращо се с това че, може да бъде: 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Г\1-[2-(2-диметиламиноетиламино)-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил]-Х-метил-изобутирамид или
    2-(3,5 -бис-трцфлуорометил-фенил)- N - [2-(2-диметиламино-етиламино)-4(флуоро-фенокси)-пиримидин-5-ил]-М-метил-изобутирамид.
  16. 16. Съединение с формула I съгласно претенция 9, характеризиращо се с това че, R1 е -О-(СН2)п-цикличен третичен амин.
  17. 17. Съединение с формула I съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че Може да бъде: 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ь1-метил-Ь>[-[2-(2-морфолин-4ил-етокси)-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)“Изобутирамид.
    2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)А-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-(2-морфолин-4-илетокси)-пиримидин-5-ил)-1Ч-метил-изобутирамид.
  18. 18. Съединение с формула I съгласно претенция 9, характеризиращо се с това че, R'eO-(CH2)nNR2.
  19. 19. Съединение с формула I съгласно претенция 18, характеризиращо се с това че е: 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]-Ь1-метил-изобутирамид,
    2-(3,5-бис-трифлуоро.метил-фенил)-Х-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]-Х-метил-изобутирамид,
    2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-(4-флуорофенокси)-пиримидин-5-ил]-Х-метил-изобутирамид,
    2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(4флуоро-фенокси)-пиримидин-5-ил]-М-метил-изобутирамид,
    2-(3,5-бис-трифлуоромегил-фенил)-Х-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-(2-хлорофенокси)-пиримидин-5-ил]-К-метил-изобутирамид или
    2-(3,5-бис-трифлуоромеТил-фенил)-1Ч-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(2-хлорофенокси)-пиримидин-5-ил]-Х'-метил-изобутирамид.
  20. 20. Лекарствено средство, характеризиращо се с това че съдържа едно или повече съединения съгласно претенция 1 до 19 и фармацевтично приемливи ексципиенти.
  21. 21. Лекарствено средство, съгласно претенция 20, за лечение на заболявания, свързани с NK-1 рецепторните антагонисти.
  22. 22. Метод за получаване на съединение с формула I както е дефинирано в претенция 1, характеризиращ се с това, че:
    а) съединение с формула:
    II реагира със съединение с формула:
    9 haA Ύ III R3 4R3- до съединение с формула: й R2 Ύ Л R r3 ДХ R3' rAX 0 \Y la
    в която Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и m имат значенията, посочени по-горе, или
    б) съединение с формула:
    и се получава съединение с формула:
    (R4)m
    1Ь
    1 2 3 3 4 в която Y, R , R , R , R ', R, R и m имат значенията, дадени по-гОре, или реагира със съединение с формула
    VII до съединение с формула:
    в която hal е С1, Вг или I, и Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и m имат значенията, дадени по-горе, или реагира със съединение с формула:
    до съединение с формула
    I в която Y, R1, R2, R3, R3’, R4, R и m имат значенията, дадени по-горе, или в която Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и m имат значенията, дадени по-горе, йли
    е) трансформира се съединение с формула до съединение с формула в която X, Y, R1, R2, R3, R3', R4 и m имат значенията, дадени по-горе, или
    ж) реагира съединение с формула:
    (R4)m
    1-2 със съответния цикличен или нецикличен амин до съединение с формула (R4)m
    1-3 или със съответния алкохол до съединение с формула:
    в която Y, X, R1, R2, R3, R3’, R4 и m имат значенията, дадени по-горе,
    А е -NR-(CH2)n-NR2 или цикличен третичен амин с формула и В е нисш алкокси, -O-(CH2)n-NR2 или (СН2)п-О- и R5 е описано както по-горе, или
    б) модифицират се един или повече заместители R1, R2, R3, R3’, R4 или R в дадените по-горе дефиниции, и по желание полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
  23. 23. Съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 19, характеризиращо се с това, че е получено чрез метод, както е описан в претенция 22 или всеки друг еквивалентен метод.
  24. 24. Използване на съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 19 за лечение на заболявания.
  25. 25. Използване на съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 19 за приготвяне на лекарствени средства, съдържащи едно или повече съединения с формула I за лечение на заболявания, свързани с NK-1 рецепторни антагонисти.
BG107840A 2000-11-22 2003-05-22 Пиримидинови производни BG107840A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00125529 2000-11-22
PCT/EP2001/013084 WO2002042280A2 (en) 2000-11-22 2001-11-13 Pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107840A true BG107840A (bg) 2004-01-30

Family

ID=8170446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107840A BG107840A (bg) 2000-11-22 2003-05-22 Пиримидинови производни

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6787539B2 (bg)
EP (1) EP1339698A2 (bg)
JP (1) JP3993100B2 (bg)
KR (1) KR100571337B1 (bg)
CN (1) CN1309710C (bg)
AR (1) AR031486A1 (bg)
AU (2) AU2792102A (bg)
BG (1) BG107840A (bg)
BR (1) BR0115480A (bg)
CA (1) CA2429570A1 (bg)
CZ (1) CZ20031666A3 (bg)
EC (1) ECSP034619A (bg)
GT (1) GT200100232A (bg)
HK (1) HK1078079A1 (bg)
HR (1) HRP20030362A2 (bg)
HU (1) HUP0303045A3 (bg)
IL (2) IL155705A0 (bg)
JO (1) JO2307B1 (bg)
MA (1) MA26967A1 (bg)
MX (1) MXPA03004453A (bg)
NO (1) NO324865B1 (bg)
NZ (1) NZ525555A (bg)
PA (1) PA8533501A1 (bg)
PE (1) PE20020760A1 (bg)
PL (1) PL366394A1 (bg)
RU (1) RU2284997C2 (bg)
SK (1) SK7612003A3 (bg)
UY (1) UY27034A1 (bg)
WO (1) WO2002042280A2 (bg)
YU (1) YU39503A (bg)
ZA (1) ZA200303517B (bg)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2700301A (en) * 2000-01-31 2001-08-14 Pfizer Products Inc. Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes
WO2005047268A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
JP4501015B2 (ja) 2004-03-17 2010-07-14 味の素株式会社 アミノピリミジン化合物の製造方法
JP4613501B2 (ja) 2004-03-17 2011-01-19 味の素株式会社 ５−保護アミノピリミジン化合物の製造方法
WO2005106383A2 (en) * 2004-04-22 2005-11-10 Zygo Corporation Interferometry systems and methods of using interferometry systems
TW200608976A (en) 2004-05-08 2006-03-16 Neurogen Corp 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
DE102005027150A1 (de) * 2005-03-12 2006-09-28 Bayer Healthcare Ag Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
KR101032186B1 (ko) * 2008-12-31 2011-05-02 엘에스산전 주식회사 정격 미세 조정이 가능한 과전류 계전기
RU2568434C2 (ru) * 2009-10-30 2015-11-20 Янссен Фармацевтика Нв Пиримидиновые соединения для использования в качестве модуляторов дельта-опиоидных рецепторов
WO2011053701A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv Phenoxy-substituted pyrimidines as opioid receptor modulators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57131771A (en) * 1981-02-10 1982-08-14 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Novel pyrimidine derivative
FR2536071B1 (fr) * 1982-11-12 1986-07-11 Sanofi Sa Sels acides de 2-piperazinopyrimidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0257102B1 (en) 1986-02-24 1997-11-19 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9408442A (pt) 1993-12-29 1997-08-05 Merck Sharp & Dohme Composto composição farmacêutica processos para tratamento ou prevenção de distúrbios fisiológicos associados com um excesso de taquiquininas e para a preparação do composto e de uso do composto
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
AU2700301A (en) * 2000-01-31 2001-08-14 Pfizer Products Inc. Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes

Also Published As

Publication number Publication date
PL366394A1 (en) 2005-01-24
AU2002227921B2 (en) 2006-02-16
JP2004514673A (ja) 2004-05-20
KR100571337B1 (ko) 2006-04-17
JO2307B1 (en) 2005-09-12
GT200100232A (es) 2002-07-04
WO2002042280A2 (en) 2002-05-30
EP1339698A2 (en) 2003-09-03
MA26967A1 (fr) 2004-12-20
MXPA03004453A (es) 2003-08-19
YU39503A (sh) 2006-05-25
PE20020760A1 (es) 2002-08-21
HRP20030362A2 (en) 2005-04-30
PA8533501A1 (es) 2002-10-31
US20020099207A1 (en) 2002-07-25
KR20030060940A (ko) 2003-07-16
UY27034A1 (es) 2002-06-20
NO20032291D0 (no) 2003-05-21
IL155705A (en) 2008-11-26
WO2002042280A3 (en) 2002-08-22
ECSP034619A (es) 2003-06-25
AU2792102A (en) 2002-06-03
NO324865B1 (no) 2007-12-17
SK7612003A3 (en) 2004-05-04
BR0115480A (pt) 2003-10-21
NO20032291L (no) 2003-05-21
HUP0303045A3 (en) 2004-03-29
RU2003117481A (ru) 2005-02-20
HK1078079A1 (en) 2006-03-03
US6787539B2 (en) 2004-09-07
ZA200303517B (en) 2004-08-10
AR031486A1 (es) 2003-09-24
CA2429570A1 (en) 2002-05-30
NZ525555A (en) 2004-10-29
CN1309710C (zh) 2007-04-11
JP3993100B2 (ja) 2007-10-17
HUP0303045A2 (hu) 2003-12-29
CN1628103A (zh) 2005-06-15
CZ20031666A3 (cs) 2004-02-18
RU2284997C2 (ru) 2006-10-10
IL155705A0 (en) 2003-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2244710C2 (ru) Производные 5-фенилпиримидина и фармацевтическая композиция
BG107840A (bg) Пиримидинови производни
DE60025918T2 (de) 4-phenyl-pyrimidine derivate
AU2002227921A1 (en) Pyrimidine derivatives