KR100571337B1 - 피리미딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112003017722804-pct00045
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 피리디닐, 피리미디닐, 페닐, -S-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -N(R)-(CH2)n-N(R)2, -O-(CH2)n-N(R) 2 또는 N, O 또는 S에서 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 기
Figure 112003017722804-pct00046
의 사이클릭 3급 아민이고, 이때 이 기는 연결기 -O(CH2)n-을 통해 피리미딘 고리에 연결될 수 있고,
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
R3/R3'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
R4는 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알콕시이고,
R5는 수소 또는 저급 알킬이고,
R은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
X는 -C(O)N(R)- 또는 -N(R)C(O)-이고,
Y는 -O-, -S-, -SO2- 또는 -N(R)-이고,
n은 1, 2, 3 또는 4이고,
m은 0, 1 또는 2이다.
이들은 NK1 수용체에 대한 우수한 친화성을 갖고 있고, 따라서, 이 수용체와 연관된 질병의 치료에 적합하다.

Description

피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112003017722804-pct00001
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 피리디닐, 피리미디닐, 페닐, -S-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -N(R)-(CH2)n-N(R)2, -O-(CH2)n-N(R) 2, -N(R)2, 또는 N, O 또는 S에서 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 기
Figure 112003017722804-pct00002
의 사이클릭 3급 아민이고, 이때 이 기는 연결기 -O(CH2)n-을 통해 피리미딘 고리에 연결될 수 있고,
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
R4는 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알콕시이고,
R5는 수소 또는 저급 알킬이고,
R은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
X는 -C(O)N(R)- 또는 -N(R)C(O)-이고,
Y는 -O-, -S-, -SO2- 또는 -N(R)-이고,
n은 1, 2, 3 또는 4이고,
m은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제인 것으로 밝혀졌다. 물질 P는 타키키닌 계열의 펩타이드에 속하는, 천연적으로 발생하는 운데카펩티드이고, 타키키닌 펩티드는 혈관외 평활근 조직에 대한 이들의 즉각적인 수축 작용 때문에 이러한 명칭으로 불리고 있다. 물질 P에 대한 수용체는 G 단백질에 커플링된 수용체들의 상과의 한 부류이다.
물질 P에 대한 신경펩티드(neuropeptide) 수용체는 포유동물의 신경계(특히 뇌 및 척수 신경절), 순환계 및 말초 조직(특히 십이지장 및 빈 창자)에 널리 분포 되어 있고, 다수의 다양한 생물학적 과정의 조절에 참여한다. 포유동물의 타키키닌 물질 P의 중추적 및 말초적 활동은 구토 반사의 매개 및 중추신경계(CNS) 장애, 예를 들면 파킨슨씨병(문헌[Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214]), 초조(문헌[Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621]) 및 우울증(문헌[Science, 1998, 281, 1640-1645])의 조정뿐만 아니라, 편두통, 류마티스성 관절염, 천식 및 염증성 대장 질병을 포함하는 다양한 염증성 질환과 연관되어 있다.
통증, 두통, 특히 편두통, 알츠하이머씨 병, 다발성 경화증, 몰핀 금단증의 감쇠, 심혈관 변화, 열 손상에 의한 부종과 같은 부종, 류마치스성 관절염과 같은 만성 염증성 질병, 천식 또는 기관지 과민증, 및 알레르기성 비염을 포함하는 다른 호흡기 질병, 궤양성 대장염 및 크론씨 병을 포함하는 염증성 질병, 눈의 손상 및 눈의 염증성 질병에서의 타키키닌 수용체 길항제의 유용성의 증거는 문헌["Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993]에 개시되어 있다.
또한, 뉴로키닌 1 수용체 길항제는 타키키닌, 특히 물질 P의 과다 또는 불균형과 연관된 다수의 생리학적 질환의 치료를 위해 개발되고 있다. 물질 P와 관련된 질병의 예로는 중추 신경계 질환, 예를 들면, 초조, 우울증 및 정신병을 들 수 있다(제 WO 95/16679호, 제 WO95/18124호 및 제 WO 95/23798호).
또한, 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 멀미, 및 치료 유도 구토의 치료에 유용하다.
또한, 문헌[The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190- 195, 1999]은 선택적인 뉴로키닌-1 수용체 길항제에 의해 시스플라틴-유도된 구토가 감소함을 개시하고 있다.
또한, 미국 특허 제 5,972,938 호는 타키키닌 수용체, 예를 들면 NK-1 수용체 길항제의 투여에 의한 정신면역학적 또는 정신신체적 질환의 치료 방법을 개시하고 있다.
일정한 형태의 뇨실금을 치료하기 위한 뉴로키닌 1 수용체 길항제의 유용성은 문헌[Neuropeptides, 32(1), 1-49(1998)] 및 문헌[Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303(1999)]에 추가로 개시되어 있다.
문헌[Life Sci., 2000, 67(9), 985-1001]은 별아교세포가 물질 P(이는 CNS 발생, 감염 및 손상에서 반응성 별아교세포를 위한 중요한 자극이다)를 포함한 다양한 신경전달물질에 대한 기능적 수용체를 발현한다고 개시하고 있다. 뇌 종양에서, 별아교세포에서 유래한 악성 아교세포는 NK-1 수용체를 통해 타키키닌에 의해 유발되어 용해성 매개자를 분비하고 이들의 증식 속도를 증가시킨다. 따라서, 선택적인 NK-1 수용체 길항제는 암의 치료에서 악성 신경아교종을 치료하기 위한 치료적 접근으로서 유용할 수 있다.
문헌[Nature(London), 2000, 405(6783), 180-183]은 NK-1 수용체가 유전적으로 파괴된 마우스의 경우 몰핀의 보상 성질을 잃어버린다고 개시하고 있다. 결론적으로 NK-1 수용체 길항제는 오피에이트 및 니코틴과 같은 중독성 약물의 금단 현상의 치료 및 이들의 남용/갈망의 감소에 유용할 수 있다.
NK1 수용체 길항제는 또한 외상성 뇌 손상의 치료에 이로운 효과를 갖고 있 는 것으로 보고되고 있다(이는 "Neurokinin 1(NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury"(저자, A.J. Nimmo, C.J. Bennett, X.Hu, I.Cernak, R.Vink)라는 제목으로 2000년 10월 17일 내지 20일에 프랑스 라 그랑드 모테에서 열린 International Tachykinin conference 2000에서 님모 교수에 의해 구두로 발표되었다).
본 발명의 화합물은 또한 남성 노인에게 흔히 발병하는 양성 전립선 비대증(BPH)의 치료에 유용하다. BPH는 진행성일 수 있고, 잔뇨감, 감염, 방광 결석 및 신장 기능부전을 일으킨다. 이 증후는 유럽 특허 제 01109853.0호에 보고되어 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 이들의 전구약물의 형태, 예를 들면 이들의 N-옥사이드의 형태로서 사용될 수 있다. 전구약물은 흡착, 분배에서의 약물 동력학, 및 뇌로의 이동에서 본 발명의 화합물의 이점의 가치를 추가할 수 있다.
본 발명의 목적은 질병, 특히 전술한 종류의 질병 및 질환의 제어 또는 예방, 또는 상응하는 약제의 제조에서의 전술한 화합물의 용도 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물의 제조, 이들을 함유하는 약제, 및 이들의 제조이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 7의 포화 직쇄- 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 저급 알킬 기는 탄소수가 1 내지 4인 것들이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요드, 불소 및 브롬을 의미한다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 결합된 기를 의미한다.
용어 "사이클릭 3급 아민"은 5원 또는 6원 헤테로사이클을 의미하고, 이때 하나의 N 원자는 항상 피리미딘 고리에 연결되어 있고, 이는 추가로, N, O 또는 S 원자를 함유할 수 있고, 예를 들면, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티오모폴린-1,1-디옥소 또는 티오모폴린-1-옥소이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예를 들면 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 의미한다.
본 발명에서 가장 바람직한 증후는 중추신경계의 장애를 포함하는 것들이고, 예를 들면 NK-1 수용체 길항제를 투여함으로써 특정한 우울증 장애 또는 구토의 치료 또는 예방이다. 주된 우울증 에피소드는 2주 이상 동안, 거의 하루 종일 및 거의 매일 동안 우울한 기분이거나 흥미나 즐거움이 전혀 없거나, 거의 모든 활동이 없는 것으로 정의된다.
X가 -C(O)N(CH3)-이고, Y가 -O-인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이 군의 예시적으로 바람직한 화합물은 R1이 사이클릭 3급 아민인 것들, 예를 들면 다음 의 화합물들이다:
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
2-피페라진-1-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 또는
4-(2-클로로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드.
상기 언급된 기의 추가의 바람직한 화합물은 R1이 -O-(CH2)n-사이클릭 3급 아민 또는 기 -O-(CH2)n-NR2인 것들이다. 이런 화합물들은 2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 또는 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드이다.
X가 -N(CH3)C(O)-이고, Y가 -O-인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 이 군의 예시적인 바람직한 화합물은 R1이 -S-저급 알킬인 것들, 예를 들면 다음의 화합물들이다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 또는
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드.
이 군의 추가의 바람직한 화합물은 R1이 사이클릭 3급 아민인 것들, 예를 들면 다음의 화합물들이다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-모폴린-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-피페라진-1-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-피페라진-1-일-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-모폴린-4-일-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진- 1-일)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 또는
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-피페라진-1-일-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드.
이 군의 바람직한 화합물은 추가로 R1이 -N(R)(CH2)nNR2인 것들, 예를 들면 다음의 화합물들이다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 또는
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드.
이 군의 추가로 바람직한 화합물은 R1이 -O(CH2)n-사이클릭 3급 아민 또는 기 -O(CH2)nNR2인 것들, 예를 들면 다음의 화합물이다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-o-톨릴옥 시-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 또는
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지된 방법, 예를 들면 하기 개시된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이 방법은 (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나, 또는
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나, 또는
(c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나, 또는
(d) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나, 또는
(e) 하기 화학식 Ib1 또는 Ia1의 화합물을 알킬화시켜 하기 화학식 Ib 또는 Ia의 화합물을 수득하거나, 또는
(f) 하기 화학식 I-1의 화합물을 하기 화학식 I-2의 화합물로 전환시키거나, 또는
(g) 하기 화학식 I-2의 화합물을 상응하는 사이클릭 또는 비-사이클릭 아민과 반응시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 생성하거나, 또는 상응하는 알콜과 반응시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 생성하거나, 또는
(h) 하나 이상의 치환체 R1, R2, R3, R3', R4 또는 R을 하기 정의된 범위내에서 변화시키고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것을 포함한다:
Figure 112003017722804-pct00003
Figure 112003017722804-pct00004
Figure 112003017722804-pct00005
Figure 112003017722804-pct00006
Figure 112003017722804-pct00007
Figure 112003017722804-pct00008
Figure 112003017722804-pct00009
Figure 112003017722804-pct00010
Figure 112003017722804-pct00011
Figure 112003017722804-pct00012
Figure 112003017722804-pct00013
Figure 112003017722804-pct00014
Figure 112003017722804-pct00015
Figure 112003017722804-pct00016
Figure 112003017722804-pct00017
상기 식에서,
X, Y, R1, R2, R3, R3', R4, R5, R 및 m은 상기 정의된 바와 같고,
hal은 Cl, Br 또는 I이고,
A는 -N(R)-(CH2)n-N(R)2, -N(R2) 또는 일반식
Figure 112003017722804-pct00018
의 사이클릭 3급 아민이고,
B는 저급 알콕시, -O-(CH2)n-N(R)2 또는
Figure 112003017722804-pct00019
이다.
방법 (a)에 따르면, DIPEA(N-에틸디이소프로필-아민)을 디클로로메탄중의 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25-40℃의 온도에서 교반한다. 정제한 후 바람직한 화학식 Ia의 화합물을 우수한 수율로 단리한다.
방법 (b)는 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 생성함을 개시한다. 이 반응은 통상적인 방식, 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에서 톨루엔과 같은 용매중에서 수행된다. 혼합물을 약 1시간동안 환류한다.
방법 (c)에 따르면, 화학식 Ib의 화합물이 제조된다. 이 반응은 디클로로메탄중의 화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화합물의 혼합물에 첨가되는 DIPEA(N-에틸디이소프로필-아민)을 이용하여 수행된다.
화학식 Ib의 화합물을 제조하는 추가의 방법이 방법 (d)에 개시되어 있다. 화학식 VIII의 화합물을 통상적인 방식으로 EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 및 HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트) 및 트리에틸아민의 존재하에서 화학식 V의 화합물로 처리한다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 통상적인 방식으로 방법 (e)에 따라 DMF중의 NaH의 존재하에서 상응하는 저급 알킬 요드를 이용하여 -NH- 연결기를 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
방법 (f)에 따르면, 화학식 I-1의 화합물을 디클로로메탄중의 m-CPBA로 처리하여 화학식 I-2의 화합물을 생성한다. 또한, 이 화합물을 방법 (g)에 따라 상응하는 사이클릭 아민, 예를 들면 모폴린, 피페라진 또는 메틸-피페라진으로 처리하여 상응하는 화학식 I-3의 화합물을 수득하거나, 또는 상응하는 알콜, 예를 들면 2-디메틸아미노에탄올 또는 N-(2-하이드록시에틸)모폴린으로 처리하여 상응하는 화학식 I-4의 화합물을 수득할 수 있다.
당 분야에서 공지되고 당 분야의 숙련된 이들에게 익숙한 방법에 따라 실온에서 염을 형성한다. 무기 산과의 염뿐만 아니라, 또한 유기 산과의 염이 고려된다. 이런 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 숙시네이트, 메탄-설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등을 들 수 있다.
다음의 반응식 1 내지 4는 화학식 I의 화합물의 제조 과정을 보다 자세히 개시하고 있다. 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 당 분야에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식에서는 다음의 약자들이 사용되고 있다:
DIPEA N-에틸디이소프로필아민
EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트
DMF 디메틸포름아미드
m-CPBA m-클로로퍼벤조산
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
Figure 112003017722804-pct00020
상기 식에서,
R1, R2, R3, R3'및 R4는 상기 정의된 바와 같고, R은 저급 알킬이다.
Figure 112003017722804-pct00021
상기 식에서,
R1, R2, R3, R3', R4 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, R은 저급 알킬이다.
Figure 112003017722804-pct00022
상기 식에서,
R2, R3, R3", R4, X, Y 및 m은 상기 정의된 바와 같고, A는 -N(R)-(CH2)n-N(R)2, -N(R)2 또는 기
Figure 112003017722804-pct00023
의 사이클릭 3급 아민이고, B는 저급 알콕시, -O-(CH2)n-N(R)2 또는 기
Figure 112003017722804-pct00024
이고, R5는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112003017722804-pct00025
상기 식에서,
R, R1, R2, R3, R3', R4, Y 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 부가 염은 유용한 약리학적 성질을 갖고 있다. 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다.
화합물들을 이후에 주어진 시험에 따라 조사하였다.
NK1 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성을 (셈리키(Semliki) 바이러스 발현 시스템을 이용하여) 인간 NK1 수용체로 감염되고, [3H]물질 P로 방사성표지된(최종 농도 0.6nM) CHO 세포의 인간 NK1 수용체에서 평가하였다. 결합 분석법은 BSA(0.04%), 루펩틴(8㎍/ml), MnCl2(3mM) 및 포스포르아미돈(2μM)을 함유하는 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)에서 수행하였다. 결합 분석은 250㎕의 막 현탁액(1.25x105 세포/분석 튜브), 0.125㎕의 치환제의 완충액 및 125㎕의 [3H]물질 P로 구성되어 있다. 치환 곡선은 최소한 7가지 농도의 화합물을 이용하여 결정되었다. 분석 튜브를 실온에서 60분간 항온처리한 후, 튜브의 내용물을 PEI(0.3%)로 60분간 미리 적셔둔 GF/C 필터를 통해 진공하에서 신속하게 여과하고, 2x2ml의 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)으로 세척하였다. 필터상에 남아있는 방사활성을 신틸레이션 계수에 의해 측정하였다. 모든 분석은 2회 이상의 개별적인 실험에서 3회 반복 수행되었다.
개시된 화합물의 NK-1 수용체에 대한 친화성(pKi로 표시됨)은 6.00 내지 9.38의 범위이다.
이들 화합물에 대한 pKi 데이터의 예를 하기 표 1에 기재한다:
실시예 번호 pKi
1 7.38
4 8.54
7 8.33
11 6.77
15 7.55
19 6.71
23 7.01
29 6.50
39 7.79
44 7.70
49 9.04
52 9.10
63 8.02
73 7.49
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가 염은 약제로서, 예를 들면 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약학 제제는 예를 들면 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 겔라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 또한, 예를 들면 좌약의 형태로 직장으로, 또는 주사액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가 염은 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 겔라틴 캡슐의 생산을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 겔라틴 캡슐을 위한 이런 부형제로서 사용할 수 있다.
연질 겔라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제는 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고형물 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로즈, 전환당, 글루코즈 등이다.
주사액에 적합한 부형제는 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 부형제는 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투암을 변형시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 범위내에서 다양할 수 있고, 물론, 각각의 특정한 경우에서 개별적인 필요에 부합될 것이다. 일반적으로 경구 투여의 경우, 개인당 하루에 약 10 내지 1000mg의 화학식 I의 화합물의 투여량이 적절할 것이고, 이 상한은 경우에 따라 초과될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 한정하는 것이 아니라, 예시하기 위한 것이다. 모든 온도는 섭씨 기준이다.
실시예 1
2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-메틸-아미드
a) 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
150ml의 아세토니트릴중의 5.40g(23.31mmol)의 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르의 용액에, 3.26g(30.17mmol)의 o-크레졸 및 30.25g(92.83mmol)의 Cs2CO3를 첨가하고 반응 혼합물을 14시간동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 빙수에 붓고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시켜, 7.0g(99%)의 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b) 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산
50ml의 에탄올중의 7.0g(23.0mmol)의 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르의 용액에 30ml의 물중의 1.37g(34.50mmol)의 수산화나트륨의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용액의 pH를 25% HCl을 이용하여 1로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고형물을 10ml의 디이소프로필에테르로 2회 저작하고, 여과하고, 건조시켜 3.00g(47%)의 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISN): 257.1(M-H)-.
c) 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤 질)-메틸-아미드
60ml의 CH2Cl2중의 1.0g(3.62mmol)의 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산의 용액, 1.0ml(7.24mmol)의 트리에틸아민, 0.554g(3.62mmol)의 1-하이드록시-벤조트리아졸 및 0.69g(3.62mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드에 1.11g(4.34mmol)의 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20ml의 CH2Cl2로 희석시키고, 50ml의 0.5N HCl 및 50ml의 H2O로 세척하였다. 수성 상을 50ml의 CH2Cl2로 역추출하였다. 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1)로 정제하여 1.80g(96%)의 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(EI): 515(M+).
실시예 2
2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
70ml의 CH2Cl2중의 1.70g(3.30mmol)의 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드의 용액에 2.03g(8.24mmol)의 3-클로로퍼벤조산(70%)을 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 150ml의 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 층을 분리시키고, 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 1.50g(83%)의 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP): 548.1(M+H)+.
실시예 3
2-모폴린-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
10ml의 디옥산중의 0.2g(0.37mmol)의 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드의 용액에 0.08ml(0.91mmol)의 모폴린을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 50ml의 CH2Cl2 및 50ml의 H2O사이에 분배하였다. 수성 층을 50ml의 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1)로 정제하여 0.18g(88%)의 2-모폴린-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): 555.2(M+H)+.
실시예 4
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
10ml의 디옥산중의 0.25g(0.46mmol)의 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드의 용액에 0.12ml(1.14mmol)의 1-메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 50ml의 CH2Cl2 및 50ml의 H2O사이에 분배하였다. 수성 층을 50ml의 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4 )시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH 4OH 140:10:1)로 정제하여 0.2g(77%)의 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 563.3(M+H)+.
실시예 5
2-피페라진-1-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
10ml의 디옥산중의 0.32g(0.58mmol)의 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드의 용액에 0.125g(1.46mmol)의 피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 50ml의 CH2Cl2 및 50ml의 H2O사이에 분배하였다. 수성 층을 50ml의 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4 OH 110:10:1)로 정제하여 0.25g(77%)의 2-피페라진-1-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 554.2(M+H)+.
실시예 6
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
10ml의 디옥산중의 0.25g(0.46mmol)의 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드의 용액에 0.125ml(1.14mmol)의 2-디메틸아미노에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 50ml의 CH2Cl2 및 50ml의 H2 O사이에 분배하였다. 수성 층을 50ml의 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1)로 정제하여 0.15g(59%)의 2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 556.2(M+H)+.
실시예 7
2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
10ml의 아세토니트릴중의 0.2g(0.37mmol)의 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드의 용액에 0.066ml(0.55mmol)의 N-(2-하이드록시에틸)모폴린 및 0.595g(1.83mmol)의 Cs2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 50ml의 CH2Cl2 및 50ml의 H2O사이에 분배하였다. 수성 층을 50ml의 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1)로 정제하여 0.12g(54%)의 2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 599.1(M+H)+.
실시예 8
2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
10ml의 아세토니트릴중의 0.25g(0.46mmol)의 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드의 용액에 0.069ml(0.68mmol)의 2-디메틸아미노에탄올 및 0.743g(2.28mmol)의 Cs2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 50ml의 CH2Cl2 및 50ml의 H2O사이에 분배하였다. 수성 층을 50ml의 CH 2Cl2로 추출하 고, 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1)로 정제하여 0.15g(59%)의 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): 557.3(M+H)+.
실시예 9
2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드
실시예 1c)에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 및 (3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아민으로부터 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS(EI): 439.1(M+).
실시예 10
2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드 및 3-클로로벤조산으로부터 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 472.1(M+H)+.
실시예 11
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)- 메틸-아미드
실시예 4에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드 및 1-메틸피페라진으로부터 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 492.3(M+H)+.
실시예 12
2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드
실시예 8에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드 및 2-디메틸아미노에탄올로부터 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): 481.4(M+H)+.
실시예 13
2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 1c에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아민으로부터 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): 408.3(M+H)+.
실시예 14
2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드 및 3-클로로퍼벤조산으로부터 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 440.4(M+H)+.
실시예 15
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 4에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드 및 1-메틸피페라진으로부터 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 460.5(M+H)+.
실시예 16
2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 8에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드 및 2-디메틸아미노에탄올로부터 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): 449.5(M+H)+.
실시예 17
2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드
실시예 1c에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 및 3,5-디클로로벤질아민으로부터 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS(EI): 433(M+).
실시예 18
2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 3,5-디클로로벤질아민 및 3-클로로퍼벤조산으로부터 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP): 466.2(M+H)+.
실시예 19
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드
실시예 4에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 3,5-디클로로벤질아미드 및 1-메틸피페라진으로부터 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP): 486.3(M+H)+.
실시예 20
2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드
20ml의 N,N-디메틸포름아미드중의 0.6g(1.8mmol)의 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드의 용액에 0.096g(2.4mmol)의 나트륨 하이드라이드(광유중의 60% 분산액)을 첨가하였고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 0.18ml(2.9mmol)의 메틸 요오다이드를 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50ml의 H2O, 50ml의 염수 및 50ml의 CH2Cl2사이에 분배하였다. 상을 분리시키고, 수성 층을 50ml의 CH2Cl 2로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸 아세테이트 19:1)로 정제하여 0.5g(61%)의 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS(EI): 447.1(M+).
실시예 21
2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 (3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 (3,5-디클로로벤질)-메틸-아미드 및 3-클로로퍼벤조산으로부터 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 (3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 480.2(M+H)+.
실시예 22
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 (3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드
실시예 4에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 (3,5-디클로로벤질)-메틸-아미드 및 1-메틸피페라진으로부터 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 (3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 500.2(M+H)+.
실시예 23
2-메틸설파닐-4-페녹시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 1a에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 및 페놀로부터 2-메틸설파닐-4-페녹시-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 1b)에 개시된 바와 같이 비누화하고, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민과 반응시켜 실시예 1c)에서 개시된 바와 같이 2-메틸설파닐-4-페녹시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS(TSP): 501(M+).
실시예 24
2-메탄설포닐-4-페녹시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-메틸설파닐-4-페녹시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 및 3-클로로벤조산으로부터 2-메탄설포닐-4-페녹시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 고형물으로서 수득하였다. MS(TSP): 533(M+).
실시예 25
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-페녹시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 4에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-메탄설포닐-4-페녹시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 및 1-메틸피페라진으로부터 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-페녹시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 고형물으로서 수득하였다. MS(ISP): 554.2(M+H)+.
실시예 26
4-(2-클로로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 1a)에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 및 2-클로로페닐로부터 4-(2-클로로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 1b)에 개시된 바와 같이 비누화하고, 실시예 1c)에 개시된 바와 같이 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 반응시켜 4-(2-클로로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP): 536.2(M+H)+.
실시예 27
4-(2-클로로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-(2-클로로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 및 3-클로로퍼벤조산으로부터 4-(2-클로로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 고형물으로서 수득하였다. MS(ISP): 560.0(M+H)+.
실시예 28
4-(2-클로로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 4에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-(2-클로로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 및 1-메틸피페라진으로부터 4-(2-클로로-페녹시)-2-(4-메틸- 피페라진-1-일)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 고형물으로서 수득하였다. MS(ISP): 588.2(M+H)+.
실시예 29
4-(2-메톡시-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 1a)에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 및 2-메톡시페닐로부터 4-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 1b)에 개시된 바와 같이 비누화하고, 실시예 1c)에 개시된 바와 같이 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 반응시켜 4-(2-메톡시-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP): 532.1(M+H)+.
실시예 30
4-(2-메톡시-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-(2-메톡시-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 및 3-클로로퍼벤조산으로부터 4-(2-메톡시-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 고형물으로서 수득하였 다. MS(ISP): 564.2(M+H)+.
실시예 31
4-(2-메톡시-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 4에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-(2-메톡시-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 및 1-메틸피페라진으로부터 4-(2-메톡시-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 고형물으로서 수득하였다. MS(ISP): 584.1(M+H)+.
실시예 32
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 6에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-(2-메톡시-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 및 2-디메틸아미노에틸아민으로부터 2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 고형물으로서 수득하였다. MS(ISP): 572.1(M+H)+.
실시예 33
4-(2-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로 메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 1a)에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 및 4-플루오로-페닐로부터 4-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 1b)에 개시된 바와 같이 비누화하고, 실시예 1c)에 개시된 바와 같이 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 반응시켜 4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP): 520.1(M+H)+.
실시예 34
4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 및 3-클로로퍼벤조산으로부터 4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 고형물으로서 수득하였다. MS(ISP): 552.0(M+H)+.
실시예 35
4-(4-플루오로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 4에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 및 1-메틸피페라진으로부터 4-(4-플루오로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 571(M+H)+.
실시예 36
4-(4-플루오로-페녹시)-2-피페라진-1-일-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 5에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 및 피페라진으로부터 4-(4-플루오로-페녹시)-2-피페라진-1-일-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 558.2(M+H)+.
실시예 37
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 6에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 및 디메틸아미노에틸아민으로부터 2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-4-(4-플루오로-페녹시)-피 리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 560.2(M+H)+.
실시예 38
2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 8에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 및 2-디메틸아미노에탄올로부터 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 561.3(M+H)+.
실시예 39
2-피리딘-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
a) 4-클로로-2-피리딘-4-일-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
20ml의 POCl3중의 4.78g(19.5mmol)의 4-하이드록시-2-피리딘-4-일-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르의 현탁액을 1시간동안 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 100ml의 빙수에 부었다. 용액의 pH를 포화 NaHCO3 용액으로 8로 조 절하였다. 수상을 80ml의 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 혼합된 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1)로 정제하여 4.34g(84%)의 4-클로로-2-피리딘-4-일-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르를 황색 고형물로서 수득하였다. MS(EI): 263.1(M+).
b) 2-피리딘-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
15ml의 아세토니트릴중의 0.6g(2.28mmol)의 4-클로로-2-피리딘-4-일-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르, 0.27g(2.50mmol)의 o-크레졸 및 2.97g(9.10mmol)의 Cs2CO3의 현탁액을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 현탁액을 150ml의 H2O에 붓고, 90ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 혼합된 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/MeOH 100:1)로 정제하여 0.74g(97%)의 2-피리딘-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르를 황색 고형물로서 수득하였다. MS(EI): 335.1(M+).
c) 2-피리딘-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산
20ml의 에탄올중의 0.70g(2.08mmol)의 2-피리딘-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르의 용액에 10ml의 물중의 0.12g(3.12mmol)의 수산화나트륨의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 25% HCl을 이용하여 용액의 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고형물을 10ml의 에탄올로 2회 저작하고, 여과하고, 건조시켜 0.60g(94%)의 2-피리딘-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산을 무색 고형물로서 수득하였다. MS(EI): 307.1(M+).
d) 2-피리딘-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
20ml의 CH2Cl2중의 0.35g(1.14mmol)의 2-피리딘-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산의 용액, 0.32ml(2.28mmol)의 트리에틸아민, 0.15g(1.14mmol)의 1-하이드록시-벤조트리아졸 및 0.22g(1.14mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드에 0.33g(1.37mmol)의 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20ml의 CH2Cl2로 희석시키고, 50ml의 H2O로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)로 정제하여 0.33g(53%)의 2-피리딘-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 547.1(M+H)+.
실시예 40
4-(4-플루오로-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로 메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 39b)에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-클로로-2-피리딘-4-일-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 및 4-플루오로-페닐로부터 4-(4-플우로로-페녹시)-2-피리딘-4-일-5-카복실산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 39c)에 개시된 바와 같이 비누화하고, 실시예 39d)에 개시된 바와 같이 (3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-메틸-아민과 반응시켜 4-(4-플루오로-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 551.0(M+H)+.
실시예 41
2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 39b)에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-클로로-2-메틸-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 및 o-크레졸로부터 2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 39c)에 개시된 바와 같이 비누화하고, 실시예 39d)에 개시된 바와 같이 (3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-메틸-아민과 반응시켜 2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(EI): 483(M+).
실시예 42
2-페닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸- 아미드
실시예 39b)에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-클로로-2-페닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 및 o-크레졸로부터 2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 39c)에 개시된 바와 같이 비누화하고, 실시예 39d)에 개시된 바와 같이 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민과 반응시켜 2-페닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 546.1(M+H)+.
실시예 43
4-o-톨릴옥시-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸 아미드
a) 4-하이드록시-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 에틸 에스테르
에탄올중의 나트륨 에탄올레이트의 새로 제조된 용액(20ml의 에탄올중의 0.44g(18.92mmol)의 Na로부터 제조)에, 1.50g(9.46mmol)의 피리미딘-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 10분 후에, 1.89ml(9.46mmol)의 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트를 0℃에서 첨가하고, 생성된 현탁액을 12시간동안 교반하였다. 20ml의 H2O를 첨가한 후에, pH를 5로 조정하고, 수성상을 CH2Cl2를 이용하여 3회 추출하였다. 혼합된 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 5ml의 디이소프로필에테르로 저작하고, 여과하고, 건조시켜, 1.62g(70%)의 4-하이드록시-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 에틸 에스테르를 담황색 분말로서 수득 하였다. MS(EI): 246.1(M+).
b) 4-클로로-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 에틸 에스테르
16ml의 POCl3중의 1.62g(6.5mmol)의 4-하이드록시-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 에틸 에스테르의 현탁액을 1시간동안 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 100ml의 빙수에 부었다. 포화 NaHCO3 용액을 이용하여 용액의 pH를 8로 조절하였다. 수 상을 80ml의 CH2Cl2를 이용하여 3회 추출하였다. 혼합된 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 1.43g(82%)의 4-클로로-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 에틸 에스테르를 담갈색 고형물로서 수득하였다. MS(EI): 264.1(M+).
c) 4-o-톨릴옥시-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 에틸 에스테르
35ml의 아세토니트릴중의 1.43g(5.4mmol)의 4-클로로-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 에틸 에스테르의 용액에 0.5g(7.0mmol)의 o-크레졸 및 7.0g(21.6mmol)의 Cs2CO3를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반하였다. 현탁액을 빙수에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)로 정제하여 0.96g(53%)의 4-o-톨릴옥시-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 에틸 에스테르를 담황 색 고형물로서 수득하였다. MS(EI): 337.2(M+H)+.
d) 4-o-톨릴옥시-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산
15ml의 에탄올중의 0.33g(0.98mmol)의 4-o-톨릴옥시-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 에틸 에스테르의 용액에 3.68ml의 0.4N NaOH를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 1N HCl을 이용하여 용액의 pH를 4로 조정하였다. 수용액을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 혼합된 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고형물을 디에틸 에테르로 2회 저작하고, 여과하고, 건조시켜 0.26g(85%)의 4-o-톨릴옥시-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산을 담황색 고형물로서 수득하였다. MS(ISN): 307.3(M-H)-.
e) 4-o-톨릴옥시-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
15ml의 CH2Cl2중의 0.25g(0.83mmol)의 4-o-톨릴옥시-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산의 용액, 0.23ml(1.6mmol)의 트리에틸아민, 0.13g(0.83mmol)의 1-하이드록시-벤조트리아졸 및 0.16g(0.83mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드에 0.25g(1mmol)의 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20ml의 CH2Cl2로 희석시키고, 50ml의 0.5N HCl 및 50ml의 CH2Cl2로 세척하였다. 혼합된 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)로 정제하여 0.39g(86%)의 4-o-톨릴옥시-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 담황색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 548.1(M+H)+.
실시예 44
2-티오모폴린-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
40ml의 디옥산중의 0.79g(1.44mmol)의 2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드의 용액에 0.34ml(3.6mmol)의 티오모폴린을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨후, 잔사를 50ml의 CH2Cl2 및 50ml의 H2O사이에 분배시켰다. 수성 층을 50ml의 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1)로 정제하여 0.48g(59%)의 2-티오모폴린-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP): 571.1(M+H)+.
실시예 45
2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
25ml의 CH2Cl2중의 0.44g(0.77mmol)의 2-티오모폴린-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드의 용액에 0.48g(1.93mmol)의 3-클로로퍼벤조산(70%)을 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 50ml의 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 층을 분리시키고, 유기 상을 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 0.42g(91%)의 2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP): 602.9(M+H)+.
실시예 46
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드
a) (2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르
25ml의 THF중의 1.90g(6.88mmol)의 2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산, 0.95ml의 트리에틸아민(6.88mmol) 및 1.29ml(1.37mmol)의 t-부탄올의 용액에 1.47ml(6.88mmol)의 디페닐포스포릴아지드를 첨가하고, 생성된 용액을 12시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 80ml의 CH2Cl2로 추출하였다. 혼합된 유기 상을 건조(MgSO4 )시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸 아세테이트 40:1)로 정제하여 1.70g(71%)의 (2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르를 무색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP): 348.2(M+H)+.
b) 메틸-(2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르
20ml의 N,N-디메틸포름아미드중의 1.60g(4.61mmol)(2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르의 용액에 0.25g(6.4mmol)의 나트륨 하이드라이드(광유중의 60% 현탁액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 0.48ml(7.83mmol)의 메틸 요오다이드를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100ml의 빙수에 붓고, 80ml의 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸 아세테이트 19:1)로 정제하여 1.60g(98%)의 메틸-(2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. MS(EI): 361(M+).
c) 메틸-(2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-아민
20ml의 CH2Cl2중의 1.60g(4.43mmol)의 메틸-(2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리 미딘-5-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르의 용액에 2ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 1N NaOH를 이용하여 용액의 pH를 10으로 조절하였다. 수성 층을 80ml의 CH2Cl2로 3회 세척하였다. 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜, 1.10g(95%)의 메틸-(2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-아민을 백색 고형물로서 수득하였다. MS(EI): 261(M+).
d) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드
30ml의 CH2Cl2중의 1.10g(4.21mmol)의 메틸-(2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-아민 및 1.44ml(8.42mmol)의 N-에틸디이소프로필아민의 용액에 5ml의 CH2Cl2중의 1.87g(5.89mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50ml의 0.5NaOH 용액에 부었다. 상을 분리시키고, 수성 상을 80ml의 CH2Cl2로 3회 세척하였다. 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하여 2.10g(92%)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 544.2(M+H)+.
실시예 47
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-메틸설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-N-메틸-이소부티르아미드
80ml의 CH2Cl2중의 2.00g(3.68mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-메틸설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드의 용액에 2.26g(9.20mmol)의 3-클로로퍼벤조산(70%)을 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 150ml의 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 층을 분리시키고, 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸 아세테이트 19:1)로 정제하여 1.90g(83%)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-메틸설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-N-메틸-이소부티르아미드를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(EI): 575(M+).
실시예 48
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-모폴린-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드
10ml의 디옥산중의 0.2g(0.35mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-N-메틸-이소부티르아미드의 용액에 0.076ml(0.87mmol)의 모폴린을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 50ml의 CH2Cl2와 50ml의 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 50ml의 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2 Cl2/메탄올 50:1)로 정제하여 0.17g(84%)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-모폴린-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 583.2(M+H)+.
실시예 49
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-이소부티르아미드
10ml의 디옥산중의 0.22g(0.38mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-N-메틸-이소부티르아미드의 용액에 0.106ml(0.96mmol)의 1-메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 50ml의 CH2Cl2와 50ml의 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성 층을 50ml의 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1)로 정제하여 0.11g(48%)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메 틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-이소부티르아미드를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 596.2(M+H)+.
실시예 50
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-피페라진-1-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드
10ml의 디옥산중의 0.30g(0.52mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-N-메틸-이소부티르아미드의 용액에 0.112g(1.3mmol)의 피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 50ml의 CH2Cl2와 50ml의 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 50ml의 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1)로 정제하여 0.20g(66%)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-피페라진-1-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 582.2(M+H)+.
실시예 51
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
10ml의 디옥산중의 0.25g(0.43mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)- N-(2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-N-메틸-이소부티르아미드의 용액에 0.119ml(1.09mmol)의 2-디메틸아미노에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 50ml의 CH2Cl2와 50ml의 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 50ml의 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올/NH4OH 140:10:1)로 정제하여 0.20g(79%)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 584.2(M+H)+.
실시예 52
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-이소부티르아미드
20ml의 아세토니트릴중의 0.4g(0.7mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-N-메틸-이소부티르아미드의 용액에 0.126ml(1.04mmol)의 N-(2-하이드록시에틸)모폴린 및 1.13g(3.48mmol)의 Cs2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 50ml의 CH2Cl2와 50ml의 H2O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 50ml의 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1)로 정제하여 0.30g(69%)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-이소부티르아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 627.2(M+H)+.
실시예 53
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
10ml의 아세토니트릴중의 0.25g(0.43mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-N-메틸-이소부티르아미드의 용액에 0.066ml(0.65mmol)의 2-디메틸아미노에탄올 및 0.70g(2.14mmol)의 Cs2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 50ml의 CH2Cl2와 50ml의 H2O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 50ml의 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1)로 정제하여 0.18g(71%)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 585.2(M+H)+.
실시예 54
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
20ml의 아세토니트릴중의 0.30g(0.52mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-메탄설포닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-N-메틸-이소부티르아미드의 용액에 0.061ml(0.78mmol)의 2-디메틸아미노프로판올 및 0.85g(2.61mmol)의 Cs2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 50ml의 CH2Cl2와 50ml의 H2O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 50ml의 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1)로 정제하여 0.20g(64%)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): 599.2(M+H)+.
실시예 55
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 46a)에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산, 디페닐포스포릴아지드 및 t-부탄올로부터 [4-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]-카밤산 3급 부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 43 b)c)에 개시된 바와 같이 메틸요오다이드로 메틸화시킨 후, 트리플루오로산을 이용하여 탈보호시켰다. 실시예 43e)에 개시된 바와 같이, 생성된 [4-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]-메틸-아민을 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드로 처리하여 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 547(M+).
실시예 56
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 47에 개시된 것과 유사한 방식으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 3-클로로퍼벤조산으로부터 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 580.2(M+H)+.
실시예 57
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-모폴린-4-일-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 48에 개시된 것과 유사한 방식으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르 아미드 및 모폴린으로부터 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-모폴린-4-일-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 587.2(M+H)+.
실시예 58
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 49에 개시된 것과 유사한 방식으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 1-메틸피페라진으로부터 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 600.1(M+H)+.
실시예 59
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-피페라진-1-일-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 50에 개시된 것과 유사한 방식으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 피페라진으로부터 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-피페라진-1-일-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 586.2(M+H)+.
실시예 60
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 51에 개시된 것과 유사한 방식으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 2-디메틸아미노에틸아민으로부터 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 588.3(M+H)+.
실시예 61
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 52에 개시된 것과 유사한 방식으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 N-(2-하이드록시에틸)모폴린으로부터 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 631.1(M+H)+.
실시예 62
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 53에 개시된 것과 유사한 방식으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 2-디메틸아미노에탄올로부터 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 589.2(M+H)+.
실시예 63
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 54에 개시된 것과 유사한 방식으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 2-디메틸아미노프로판올로부터 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 603.1(M+H)+.
실시예 64
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 46a)에 개시된 것과 유사한 방식으로 4-(2-클로로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산, 디페닐포스포릴아지드 및 t-부탄올로부터 [4-(2-클로로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]-카밤산 3급 부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 43 b)c)에 개시된 바와 같이 메틸요오다이드로 메틸화시킨 후, 트리플루오로아세트산을 이용하여 탈보호시켰다. 실시예 43e)에 개시된 바와 같이, 생성된 [4-(2-클로로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]-메틸-아민을 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드로 처리하여 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 564.2(M+H)+.
실시예 65
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 47에 개시된 것과 유사한 방식으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 3-클로로퍼벤조산으로부터 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 596.1(M+H)+.
실시예 66
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-모폴린-4-일-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 48에 개시된 것과 유사한 방식으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸- 페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 모폴린으로부터 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-모폴린-4-일-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 603.0(M+H)+.
실시예 67
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 49에 개시된 것과 유사한 방식으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 1-메틸피페라진으로부터 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 616.1(M+H)+.
실시예 68
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-피페라진-1-일-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 50에 개시된 것과 유사한 방식으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 피페라진으로부터 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-피페라진-1-일-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 무색 포움으로 서 수득하였다. MS(ISP): 602.1(M+H)+.
실시예 69
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 52에 개시된 것과 유사한 방식으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 N-(2-하이드록시에틸)모폴린으로부터 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 647.1(M+H)+.
실시예 70
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 53에 개시된 것과 유사한 방식으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 2-디메틸아미노에탄올로부터 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 605.0(M+H)+.
실시예 71
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 54에 개시된 것과 유사한 방식으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-메탄설포닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 2-디메틸아미노프로판올로부터 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 619.1(M+H)+.
실시예 72
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드
a) (2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르
50ml의 THF중의 2.50g(10.24mmol)의 2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산, 1.43ml의 트리에틸아민(10.24mmol) 및 1.9ml(20.4mmol)의 t-부탄올의 용액에 2.2ml(10.24mmol)의 디페닐포스포릴아지드를 첨가하고, 생성된 용액을 12시간동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 80ml의 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1)로 정제하여 1.83g(56%)의 (2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르를 무색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP): 316.3(M+H)+.
b) 메틸-(2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르
25ml의 N,N-디메틸포름아미드중의 1.83g(5.80mmol)의 (2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르의 용액에 0.35g(68.7mmol)의 나트륨 하이드라이드(광유중의 60% 분산액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 0.65ml(10.4mmol)의 메틸 요오다이드를 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100ml의 빙수에 붓고, 80ml의 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸 아세테이트 40:1)로 정제하여 1.90g(99%)의 메틸-(2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): 330.4(M+H)+.
c) 메틸-(2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-아민
25ml의 CH2Cl2중의 1.90g(5.77mmol)의 메틸-(2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르의 용액에 2ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 1N NaOH 용액을 이용하여 용액의 pH를 10으로 조절하였다. 수성 상을 80ml의 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 0.95g(72%)의 메틸-(2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-아민을 담황색 고형물 로서 수득하였다. MS(EI): 229.2(M+).
d) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드
15ml의 CH2Cl2중의 0.4g(1.74mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드 및 0.6ml(3.49mmol)의 N-에틸디이소프로필아민의 용액에 5ml의 CH2Cl2중의 0.78g(2.44mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50ml의 0.5N NaOH 용액에 부었다. 상들을 분리시키고, 수성상을 80ml의 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1)로 정제하여 0.82g(94%)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-메틸-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 511.1(M+H)+.
실시예 73
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-페닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드
실시예 72a)에 개시된 것과 유사한 방식으로 2-페닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산, 디페닐포스포릴아지드 및 t-부탄올로부터 (2-페닐-4-o-톨릴옥시-피리 미딘-5-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 72 b)c)에 개시된 바와 같이 메틸요오다이드로 메틸화시킨 후, 트리플루오로아세트산을 이용하여 탈보호시켰다. 실시예 72e)에 개시된 바와 같이, 생성된 메틸-(2-페닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-아민을 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드로 처리하여 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-페닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): 574.1(M+H)+.
실시예 A
다음 조성의 정제를 일반적인 방식으로 제조한다.
mg/정제
활성 물질 5
락토즈 45
옥수수 전분 15
미세결정성 셀룰로즈 34
마그네슘 스테아레이트 1
총 중량 100

실시예 B
다음 조성의 캡슐을 제조한다.
mg/캡슐
활성 물질 10
락토즈 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충진 중량 200

활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 먼저 믹서, 그런 다음 분쇄기에서 혼합 한다. 혼합물을 믹서로 다시 넣어, 활석을 첨가하고, 완전히 혼합시킨다. 혼합물을 기계를 이용하여 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
실시예 C
다음 조성의 좌약을 제조한다.
mg/좌약
활성 물질 15
좌약 매스(mass) 1285
총 1300
좌약 매스를 유리 또는 스테인레스 강 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합시키고, 45℃로 냉각시킨다. 이에, 미분된 활성 물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 틀에 붓고, 냉각되게 둔 다음, 좌약을 틀에서 꺼내어 왁스 종이나 금속 호일에 개별적으로 포장한다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112005041032896-pct00047
    상기 식에서,
    R1은 (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 피리디닐, 피리미디닐, 페닐, -S-(C1-C7)-알킬, -S(O)2-(C1-C7)-알킬, -N(R)-(CH2)n-N(R)2, -O-(CH2)n-N(R)2, -N(R)2, 또는 N, O 및 S에서 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 기
    Figure 112005041032896-pct00027
    의 사이클릭 3급 아민이고, 이때 이 기는 연결기 -O(CH2)n-을 통해 피리미딘 고리에 연결될 수 있고,
    R2는 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
    R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고,
    R4는 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C7)-알콕시이고,
    R5는 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고,
    R은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고,
    X는 -C(O)N(R)- 또는 -N(R)C(O)-이고,
    Y는 -O-, -S-, -SO2- 또는 -N(R)-이고,
    n은 1, 2, 3 또는 4이고,
    m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -C(O)N(CH3)-이고, Y가 -O-인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 사이클릭 3급 아민인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    2-피페라진-1-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 및
    4-(2-클로로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R1이 -O-(CH2)n-사이클릭 3급 아민인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드인 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R1이 -O-(CH2)-NR2인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    X가 -N(CH3)C(O)-이고, Y가 -O-인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1이 -S-(C1-C7)-알킬인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-메틸설파닐-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서,
    R1이 사이클릭 3급 아민인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-모폴린-4-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-피페라진-1-일-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-피페라진-1-일-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-모폴린-4-일-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-피페라진-1-일-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  14. 제 9 항에 있어서,
    R1이 -N(R)(CH2)nNR2인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 또는
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드인 화합물.
  16. 제 9 항에 있어서,
    R1이 -O(CH2)n-사이클릭 3급 아민인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-이소부티르아미드 또는
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페녹시)-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드인 화합물.
  18. 제 9 항에 있어서,
    R1이 -O(CH2)nNR2인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-o-톨릴옥시-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 파킨슨씨병, 초조, 우울증, 통증, 두통, 알츠하이머씨 병, 다발성 경화증, 몰핀 금단증의 감쇠, 심혈관 변화, 부종, 류마치스성 관절염, 천식 또는 기관지 과민증, 알레르기성 비염, 궤양성 대장염, 크론씨 병, 눈의 손상, 눈의 염증성 질병, 멀미, 치료로 인한 구토, 시스플라틴-유도된 구토, 뇨실금, 악성 신경아교종, 중독성 약물의 금단 현상, 외상성 뇌 손상 및 양성 전립선 비대증(BPH)으로 이루어진 군으로부터 선택된 NK-1 수용체 길항제와 연관된 질병을 치료하기 위한 약제.
  21. 삭제
  22. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득함을 포함하는, 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112005065655691-pct00028
    화학식 III
    Figure 112005065655691-pct00029
    화학식 Ia
    Figure 112005065655691-pct00030
    상기 식에서,
    Y, R1, R2, R3, R3', R4, R 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    hal은 Cl, Br 또는 I이다.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득함을 포함하는, 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IV
    Figure 112005065655691-pct00048
    화학식 V
    Figure 112005065655691-pct00049
    화학식 Ib
    Figure 112005065655691-pct00050
    상기 식에서,
    Y, R1, R2, R3, R3', R4, R 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    hal은 Cl, Br 또는 I이다.
  28. 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득함을 포함하는, 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 VI
    Figure 112005065655691-pct00051
    화학식 VII
    Figure 112005065655691-pct00052
    화학식 Ib
    Figure 112005065655691-pct00053
    상기 식에서,
    Y, R1, R2, R3, R3', R4, R 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    hal은 Cl, Br 또는 I이다.
  29. 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득함을 포함하는, 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 VIII
    Figure 112005065655691-pct00054
    화학식 V
    Figure 112005065655691-pct00055
    화학식 Ib
    Figure 112005065655691-pct00056
    상기 식에서,
    Y, R1, R2, R3, R3', R4, R 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  30. 하기 화학식 Ib1 또는 Ia1의 화합물을 알킬화시켜 하기 화학식 Ib 또는 Ia의 화합물을 수득함을 포함하는, 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ib1
    Figure 112005065655691-pct00057
    화학식 Ia1
    Figure 112005065655691-pct00058
    화학식 Ib
    Figure 112005065655691-pct00059
    화학식 Ia
    Figure 112005065655691-pct00060
    상기 식에서,
    Y, R1, R2, R3, R3', R4, R 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  31. 하기 화학식 I-1의 화합물을 하기 화학식 I-2의 화합물로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I-1
    Figure 112005065655691-pct00061
    화학식 I-2
    Figure 112005065655691-pct00062
    상기 식에서,
    X, Y, R2, R3, R3', R4 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  32. 하기 화학식 I-2의 화합물을 상응하는 사이클릭 또는 비-사이클릭 아민과 반응시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 생성함을 포함하는, 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I-2
    Figure 112005065655691-pct00063
    화학식 I-3
    Figure 112005065655691-pct00064
    상기 식에서,
    X, Y, R2, R3, R3', R4 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    A는 -N(R)-(CH2)n-N(R)2, -N(R)2 또는 일반식
    Figure 112005065655691-pct00065
    의 사이클릭 3급 아민이고,
    R, R5 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  33. 하기 화학식 I-2의 화합물을 상응하는 알콜과 반응시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 생성함을 포함하는, 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I-2
    Figure 112005065655691-pct00066
    화학식 I-4
    Figure 112005065655691-pct00067
    상기 식에서,
    X, Y, R2, R3, R3', R4 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    B는 (C1-C7)-알콕시, -O-(CH2)n-N(R)2 또는
    Figure 112005065655691-pct00068
    이고,
    R, R5 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
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