CZ20031666A3 - Nové deriváty pyrimidinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv - Google Patents

Nové deriváty pyrimidinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ20031666A3
CZ20031666A3 CZ20031666A CZ20031666A CZ20031666A3 CZ 20031666 A3 CZ20031666 A3 CZ 20031666A3 CZ 20031666 A CZ20031666 A CZ 20031666A CZ 20031666 A CZ20031666 A CZ 20031666A CZ 20031666 A3 CZ20031666 A3 CZ 20031666A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
compound
formula
bis
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
CZ20031666A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Stadler
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20031666A3 publication Critical patent/CZ20031666A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů pyrimidinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se konkrétně týká sloučenin obecného vzorce I
kde
R1 je nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, fenylová skupina, -S-alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, -S (0) 2-alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, skupina -N(R)(CH2) n-N (R) 2, skupina -0-(CH2) n-N (R) 2, skupina -N(R)2, nebo cyklická terciární aminoskupina
Rkterá může obsahovat jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, a kde tato skupina může být vázána k pyrimidinovému kruhu prostřednictvím můstku -O(CH2)n-O;
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina,
- atom halogenu nebo trifluormethylová skupina;
“ * R3/R3' je nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
- R4 je nezávisle atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo nižší alkoxyskupina;
R5 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
R je nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
X je skupina -C(O)N(R)- nebo skupina -N(R)C(O)-;
Y je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S02-, nebo skupina -N(R)-;
n j e 1, 2, 3 nebo 4; a * m j e 0, 1 nebo 2;
a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí.
. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají cenné terapeutické vlastnosti. Bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny pod* le předkládaného vynálezu jsou antagonisty receptoru Neurokininu 1 (NK-1, látky P). Látka P je přírodní undekapeptid patří do tachykininové skupiny peptidů, které byly takto nazvány, protože rychle kontrakčně působí na extravaskulární hladkou svalovou tkáň. Receptor látky P je členem superskupiny receptorů kondenzovaných k proteinu G.
• · · · · ·
Neuropeptidový receptor látky Ρ (NK-1) je hojně rozšířen v nervovém systému savců (zejména mozku a míšních uzlinách), oběhovém systému a periferních tkáních (zejména v dvanáctníku a lačníku) a zahrnut do regulace mnoha různých biologických procesů.
Centrální a periferní působení tachykininové látky P savců je spojeno s mnoha zánětlivými stavy, včetně migrény, revmatoidní arthritidy, astmatu, a zánětlivého onemocnění střev a také se sprostředkováním dávivého reflexu a modulací onemocnění centrálního nervového systému (CNS), jako je Parkinsonova nemoc (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), úzkost (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) a deprese (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Důkazy o využitelnosti antagonistů receptoru tachykininu při bolesti, bolesti hlavy, zejména při migréně, Alzheimerově nemoci, mnohočetné skleróze, úlevě při odvykání morfinu, kardiovaskulárních změnách, otoku, jako je otok způsobený tepelným poraněním, chronických zánětlivých onemocněních, jako je revmatoidní arthrltida, astmatické/bronchiální hyperreaktivitě a dalších dýchacích onemocněních, včetně alergické rýmy, zánětlivých onemocněních střev, včetně ulcerativní kolitidy a Crohnovy nemoci, poraněních oka a očních zánětlivých onemocněních, jsou uvedeny v Tachykinin Receptor a Tachykinin Receptor Antagonists, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Dále antagonisté receptoru neurokininu 1 se vyvíjí za účelem léčení mnoha fyziologických onemocnění spojených s nadbytkem nebo nerovnováhou tachykininu, zejména látky P. Mezi příklady onemocnění, při kterých je zahrnuta látka P, patří onemocnění centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese a psychózy (WO 95/16679, WO 95/18124 a WO 95/23798).
Antagonisté receptoru neurokininu-1 jsou dále vhodní při léčeni bolesti při pohybu a pro léčení indukovaného zvracení.
Kromě toho v The New England Journal of Medicín, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999 je popsáno snížení emeze indukované cisplatinem pomocí selektivního antagonisty receptoru neurokininu-1.
Dále US 5,972,938 uvádí způsob léčení psychoimunologických nebo psychosomatických onemocnění pomocí podávání antagonisty receptoru tachykininu, jako je antagonista receptoru NK-1.
Užitečnost antagonistů receptoru neurokininu 1 při léčení určitých forem urinární inkontinence je popsaná v Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998) a Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999).
Life Sci., (2000), 67(9), 985-1001 uvádí, že astrocyty exprimují funkční receptory mnoha neurotransmitérů včetně látky P, která je důležitým stimulem reaktivních astrocytů při vývoji CNS, infekci a poraněních. U mozkových nádorů se maligní gliální buňky pocházejících z astrocytů spouští pomocí tachykininů prostřednictvím receptorů NK-1 za uvolnění rozpustných mediátorů a za zvýšení rychlosti proliferace. Proto mohou být selektivní antagonisté receptoru NK-1 vhodní jako terapeutický přístup k léčení maligních gliomů při léčbě rakoviny.
V Nátuře (London) (2000), 405(6783), 180-183 se uvádí, že myši s genetickým narušením receptoru NK-1 vykazují ztrátu vlivu morfinu. Antagonisté receptoru NK-1 mohou být tedy vhodní při léčení abstinenčních symptomů při odvykání drogám, jako jsou opiáty a nikotin a snížení jejich zneužívání a touhy po nich.
antaginistech receptoru NK1 se uvádí, že mají také výhodný účinek na léčení traumatických poranění mozku (příspěvek Prof. Nimmo na International Tachykinin Conference 2000 v La Grande
Motte, France, 17.-20. října, 2000 s názvem Neurokinin 1 (NK1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury (Authors: A.J. Nimmo, C.J. Bennett, X.Hu, I. Cernak, R. Vink).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou dále vhodné pro léčení benigní hyperplazie prostaty (BPH), která je běžná u starších mužů. BPH může být dále progresivní a může vést' k retenci moči, infekcím, kaménkům v močovém měchýři a selhání ledvin. Tato indikace je uvedena v EP 01109853.0.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také použít ve formě předléčiv, napřklad ve formě N-oxidů. Předléčiva mohou zvýšit vhodnost léčiva podle předkládaného vynálezu ve smyslu absorpce, farmakokinetiky při distribuci a transportu do mozku.
Předmětem podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přípravy výše uvedených sloučenin, léčiva, která je obsahují a jejich výroba a také použití výše uvedených sloučenin při kontrole nebo prevenci onemconění, zejména onemocnění a poruch takového druhu, který je uvedený výše, nebo při výrobě těchto léčiv.
Podle předkládaného vynálezu znamená termín „nižší alkylová skupina nasycenou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku například vybranou ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, 2-butylová skupina, t-butylová skupina a podobně. Výhodné jsou nižší alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Termín „atom halogenu znamená atom chloru, atom jodu, atom fluoru a atom bromu.
• · · ·
Termín „nižší alkoxyskupina znamená skupinu, kde alkylová skupina je defonovaná výše a která je vázána prostřednictvím atomu kyslíku.
Termín „cyklický terciární amin znamená pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, kde jeden atom dusíku je vždy vázaný k pyrimidinovému kruhu a který může dále obsahovat atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, například pyrrolidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, thiomorfolin-1,1-dioxoskupina nebo thiomorfolin-l-oxoskupina.
Termín „farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, octová kyselina, jantarová kyselina, vinná kyselina, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina a podobně.
Nejvýhodnějšími indikacemi podle předkládaného vynálezu jsou ty, které zahrnují onemocnění centrálního nervového systému, například léčení nebo prevenci některých depresivních onemocnění nebo emeze pomocí podávání antagonistů receptorů NK-1. Hlavní depresivní stav je definován jako období nejméně dvou týdnů během kterých se po většinu dne a téměř každý den, vyskytuje buď depresivní nálada nebo ztráta zájmu nebo celkové nálady nebo téměř všech aktivit.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X je skupina -C(O)N(CH3)- a Y je skupina -0-. Příklady výhodných sloučenin z této skupiny jsou sloučeniny, kde R1 je cyklický terciární amin, například následující sloučeniny:
(3, 5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 1-yl)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové
2-(4-methylpiperazinkyseliny, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny
2-piperazin-l-yl-4-onebo (3, 5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 4-(2-chlorfenoxy)-2(4-methylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny.
Dalšími výhodnými sloučeninami z výše uvedené skupiny jsou sloučeniny, kde R1 je skupina -0-(CH2)n-cyklický terciární amin nebo skupina -0-(CH2)-NR2. Těmito sloučeninami jsou (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2-(2-morfolin-4-ylethoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny nebo (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid ethoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové
2-(2-dimethylaminokyseliny.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde X je skupina -N(CH3)C(O) a Y je skupina -0-. Mezi příklady výhodných sloučenin z této skupiny patří sloučeniny, kde R1 je -S-nižší alkylová skupina, například následující sloučeniny:
2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-methylsulfanyl-4o-tolyloxypyrimidin-5-yl)isobutyramid,
2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy)-2methylsulfanylpyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid nebo
2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenoxy)-2methylsulfanylpyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid.
Dalšími výhodnými sloučeninami z výše uvedené skupiny jsou sloučeniny, kde R1 je cyklický terciární amin, například následující sloučeniny:
2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-morfolin-4-yl-4o-tolyloxypyrimidin-5-yl)isobutyramid,
2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]isobutyramid,
2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-piperazin-l-yl-4o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-isobutyramid,
2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy)-2-(4methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid,
2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy)-2piperazin-l-ylpyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid,
2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenoxy)-2morfolin-4-ylpyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid,
2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenoxy)-2-(4methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-yl)-N-methylisobutyramid nebo
2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenoxy)-2piperazin-l-ylpyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid.
Výhodnými sloučeninami z této skupiny jsou dále sloučeniny, kde R1 je skupina -N(R) (CH2)nNR2, například následující sloučeniny:
2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-[2-(2-dimethylamino-ethylamino)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid nebo
2- (3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-[2-(2-dimethylamino-ethylamino)-4-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid.
Dalšími výhodnými sloučeninami z této skupiny jsou sloučeniny, kde R1 je skupina -0 (CH2) „cyklický terciární amin nebo skupina -O(CH2)nNR2, například následující sloučeniny:
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-[2-(2-morfolin-4yi-ethoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl]-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenoxy)-2-(2morfolin-4-ylethoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[2-(2-dimethylaminoethoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[2-(3-dimethylamino-propoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-4-(4-fluorfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid,
2-(3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[2-(3-dimethylamino-propoxy)-4-(4-fluorfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-4-(2-chlorfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid nebo
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(2-(3-dimethylamino-propoxy)-4-(2-chlorfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit pomocí postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, například pomocí postupů popsaných níže.
Tento způsob zahrnuje
a) reakci sloučeniny vzorce II
se sloučeninou vzorce III
za vzniku sloučeniny vzorce Ia
(R4)n ta kde Y, R1, R2, R3, R3 , R4, Ram mají významy uvedené výše, nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce IV
IV • · · · · · • *
se sloučeninou obecného vzorce V
kde Y, R1, R2, R3, R3 , R4, Ram mají významy uvedené výše, nebo
c) reakci sloučeniny vzorce VI
se sloučeninou obecného vzorce VII
VII
kde hal je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu a Y, R1, R2, R3, R3 , R4, Ram mají významy uvedené výše, nebo
d) reakci sloučeniny obecného vzorce VIII
za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib
• · · · • · · · ·
kde Y, R1, p3 tj3' p4
X\ f x\ f X\ f x\ f
R a m mají významy uvedené výše, nebo
za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib nebo la
nebo
f) transformaci sloučeniny vzorce 1-1 ·· ···· • · · • · · • · · · • · · ·
(*ϊ
1-1 na sloučeninu obecného vzorce 1-2
(R\
I-2 kde X, Y, R1, R2, R3, R3 , R4 a m mají významy uvedené výše, nebo
g) reakci sloučeniny obecného vzorce 1-2
O' ' O
1-2 s odpovídajícím cyklickým nebo necyklickým aminem za vzniku sloučeniny vzorce 1-3 ·· ···» • 9
9
9 4 ·· ·*
1-3 nebo s odpovídajícím alkoholem za vzniku sloučeniny vzorce 1-4
kde Y, X, R1, R2, R3, R3 , R4 a m mají významy uvedené výše, A je skupina -N (R) - (CH2) n-N (R) 2, skupina -N (R) 2 nebo cyklický terciární amin vzorce a B je nižší alkoxyskupina, skupina -0- (CH2) n-N (R) 2 nebo skupina
R' ./Wn-0a R5 je stejná, jako je definováno výše, nebo
h) modofokaci jednoho nebo více substituentů R1, R2, R3, R3 , R4 nebi R v souladu s definicemi uvedenými výše, a
pokud je to vhodné, převedení získané sloučeniny na její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
V souladu s variantou způsobu a) se DIPEA (N-ethyldiisopropylamin) přidá ke směsi sloučeniny vzorce II a sloučeniny vzorce III v dichlormethanu a směs se míchá při teplotě 25 až 40 °C. Požadovaná sloučenina vzorce Ia se izoluje po čištění v dobrém výtěžku.
Varianta procesu b) popisuje reakci sloučeniny vzorce IV se sloučeninou vzorce V za vzniku sloučeniny vzorce Ib. Reakce se provádí vhodným způsobem, například v rozpouštědle, jako je toluen, v přítomnosti triethylaminu. Směs se zahřívá 1 hodinu k varu.
Podle varianty způsobu c) se připraví sloučenina vzorce Ib. Tato reakce se provádí s DIPEA (N-ethyldiisopropyl-aminem), který se přidá ke směsi sloučeniny vzorce VI a sloučeniny vzorce VII v dichlormethanu.
Další způsob přípravy sloučeniny vzorce Ib je popsný ve variantě způsobu d). Sloučenina vzorce VIII se reaguje se sloučeninou vzorce V v přítomnosti EDCI (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimid) a HOBT (hydrát 1-hydroxybenzotriazolu) a triethylaminu vhodným způsobem.
Sloučeniny vzorců Ia nebo Ib se mohou připravit pomocí alkylace -NH-můstkující skupiny s odpovídajícím nižším alkyljodidem v přítomnosti hydridu sodného v dimethylformamidu podle varianty způsobu e) vhodným způsobem.
Podle varianty způsobu f) se sloučenina vzorce 1-1 reaguje s m-CPBA v dichlormethanu za získání sloučeniny vzorce 1-2. Dále se tato sloučenina může reagovat s odpovídajícím cyklickým. aminem, jako je morfol.in, piperazin nebo methyl-piperazin
za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce 1-3 nebo s odpovídajícím alkoholem, jako je 2-dimethylaminoethanol nebo N-(2hydroxyethyl)morfolin, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce 1-4 podle vyrianty způsobu g).
Tvorba soli se provádí při teplotě místnosti podle způsobů, které jsou běžné a které jsou odborníkům v této oblasti známé. V úvahu přicházejí nejen soli s anorganickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami. Příklady solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methan-sulfonáty, p-toluensulphonáty a podobně .
Následující schémata 1 až 4 znázorňují způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I podrobněji. Výchozími látkami jsou známé sloučeniny nebo sloučeniny, které se mohou připravit pomocí způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti dobře známé.
Ve schématech se používají následující zkratky:
DIPEA N-ethyldiisopropyl-amin
EDCI 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimid
HOBT hydrát 1-hydroxybenzotriazolu
DMF dimethylformamid m-CPBA m-chlorperbenzoová kyselina
DPPA difenylfosforylazid
Schéma 1:
R1, R2, R3, R3 a R4 ma j í významy uvedené výše a R je nižší alkylová skupina.
• · · ·
Schéma 2:
R1, R2, R3, R3
Y mají významy uvedené výše a R je nižší alkylová skupina.
• · · · • ·· β ·
Schéma 3:
R2, R3, R3, R4, X, Y a m mají významy uvedené výše, A je skupina -N (R) - (CH2) n-N (R) 2, skupina -N(R)2 nebo cyklický terciární amin vzorce
O a B je nižší alkoxyskupina, skupina -O-(CH2) n-N(R)2 nebo skupina a R5 je popsaná výše.
• «
FT ·«
Schéma 4:
>1 OH DPPA, NEtg
THF
R“
Y jVyZ
Ύγ O
XIV
R
Jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli mají cenné farmakologické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisty receptoru Neurokininu 1 (NK-1, látka P) ·
Sloučeniny byly podrobeny následující testům.
Afinita testovaných sloučenin k receptoru NKX byla hodnocena na humánních receptorech ΝΚχ na CHO buňkách infikovaných humánním receptorem ΝΚχ (za použití exprimačního systému Semliki viru) a radioznačených [3H]látkou P (konečná koncentrace 0,6 nM) .
Vazebné, testy se prováděly v pufru HEPES (50 mM, pH 7,4) obsahujícím BSA (0,04 %) , leupeptin (8 pg/ml), MnCl2 (3 mM) a fosforamidon (2 μΜ) . Vazebné testy sestávaly z 250 μΐ membránové suspenze (l,25xl03 buněk/testovací zkumavka), 0,125 μΐ pufru nahrazovacího činidla a 125 μΐ [3H]látky P. Křivky nahrazení se určily při nejméně sedmi koncentracích sloučeniny. Testovací zkumavky se inkubovaly 60 minut při teplotě místnosti a potom se obsah zkumavek rychle filtroval za vakua přes filtry GF/C předem impregnované 60 minut PEI (0,3 %), promyté 2 x 2 ml pufru HEPES (50 mM, pH 7,4). Zadržená radioaktivita filtrů se měřila pomocí scintilačního odečítání. Všechny testy se prováděly trojnásobně nejméně ve dvou oddělených pokusech.
Afinita popsaných sloučenin k receptoru NK-1 uvedená jako ρΚχ se pohybuje v rozmezí 6,00 až 9,38.
Příklady hodnot ρΚχ pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou uvedené v následující tabulce:
Příklad číslo pKi
1 Ί, 38
4 8, 54
7 8,33
11 6, 77
15 7, 55
19 6, 71
23 7, 01
29 6, 50
39 7,79
« ·
Příklad, číslo pKi
44 7,70
49 9, 04
52 9, 10
63 8, 02
73 7, 49
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli se mohou použít jako léčiva, například ve formě farmaceutických kompozic. Farmaceutické kompozice se mohou podávat perorálně, například ve formě tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání se však také může provádět rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli se mohou zpracovat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými přísadami pro přípravu tablet, potažených tablet, dražé a tvrdých želatinových tobolek. Jako tyto přísady pro přípravu tablet, dražé a tvrdých tobolek se mohou použít laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli a tak dále.
Vhodnými přísadami pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly a tak dále.
Vhodnými přísadami pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertovaný cukr, glukóza a tak dále.
Vhodnými přísadami pro přípravu injekčních roztoků jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje a tak dále.
Vhodnými přísadami pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo kapalné polyoly a tak dále.
Dále mohou farmaceutické kompozice obsahovat konzervační látky, solubilizéry, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, sladidla, barviva, příchutě, soli upravující osmotický tlak, pufry, maskující činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat další terapeuticky výhodné látky.
Dávkování se může pohybovat v širokém rozmezí a bude se samozřejmě upravovat podle individuálních požadavků v každém konkrétním případě. Obecně v případě perorálního podávání bude vhodná denní dávka 10 až 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I na osobu, ale dávka se může v případě potřeby pohybovat také nad horním limitem.
Pro ilustraci předkládaného vynálezu slouží následující neomezující příklady. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
• · β · · · 9 9 • · · · • A · · 99
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methyl-amid 2-methylsulfanyl-4o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
a) ethylester 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 5,40 g (23,31 mmol) ethylesteru 4-chlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 150 ml acetonitrilu se přidá 3,26 g (30,17 mmol) o-kresolu a 30,25 g (92,83 mmol) CS2CO3 a reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Suspenze se nalije do ledové vody a extrahuje se dvakrát dichlormethanm. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří a získá se 7,0 g (99 %) ethylesteru 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny, který se přímo použije v dalším kroku.
b) 2-Methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pvrimidin-5-karboxylová kyselina
K roztoku 7,0 g (23,0 mmol) ethylesteru 2-methylsulfanyl-4-otolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 50 ml ethanolu se přidá roztok 1,37 g (34, 50 mmol) hydroxidu sodného v 30 ml vody a získaná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. pH roztoku se pomocí 25% kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 1. Směs se dvakrát extrahuje dichlormethanm. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Získaná pevná látka se dvakrát trituruje 10 ml diisopropyletheru, filtruje se a odpaří se za získání 3,00 g (47 %) 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, prvné látky, MS (ISN): 257,1 (M-H)-.
c) (3,5-bis-trifluormethvlbenzyl)-methyl-amid 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 1,0 g (3,62 mmol) 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 60 ml CH2C12 se přidá 1,0 ml (7,24 mmol) triethylaminu, 0,554 g (3,62 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,69 g (3,62 mmol) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-Ν'-ethylkarbodiimidu 1,11 g (4,34 mmol) (3,5bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amin. Reakční směs se míchá 16 hodin. Reakční směs se zředí 20 ml dichlormethanu, promyje se 50 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody. Vodné fáze se znovu extrahují 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 40:1 a získá se 1,80 g (96 %) (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amidu 2-methylsulfanyl4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (El) : 515 (M+) .
Příklad 2 (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methyl-amid 2-methansulfonyl-4o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 1,70 g (3,30 mmol) (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methyl-amid 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 70 ml dichlormethanu se při 5 °C přidá k 2,03 g (8,24 mmol) 3-chlorperbenzoové kyseliny (70 %) a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se vrstvy oddělí, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ ethylacetát 9:1 a získá se 1,50 g
4
(83 %) (3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amidu 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 548,1 (M+H)+.
Příklad 3 (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methyl-amid 2-morfolin-4-yl-4o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,2 g (0,37 mmol) (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methyl-amidu 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 10 ml dioxanu se přidá 0,08 ml (0,91 mmol) morfolinu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi 50 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 40:1 a získá se 0,18 g (88 %) (3, 5-bis-trifluormetbyl-benzyl)-methyl-amidu 2morfolin-4-yl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 555,2 (M+H)+.
Příklad 4 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2-(4-methyl-piperazin1-yl)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,25 g (0,46 mmol) (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methyl-amidu 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 10 ml dioxanu se přidá 0,12 ml (1,14 mmol) 1-methylpiperazinu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi 50 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml dichlormethanu, spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na φφ φφφφ
silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 140/10/1 a získá se 0,2 g (77 %) (3,5-bistrifluormethyl-benzyl) -methyl-amidu 2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 563,3 (M+H)+.
Příklad 5 (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methyl-amid 2-piperazin-l-yl~4o-tolyloly-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,32 g (0,58 mmol) (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methyl-amidu 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 10 ml dioxanu se přidá 0,125 g (1,46 mmol) piperazinu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi 50 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 110:10:1 a získá se 0,25 g (77 %) (3,5— bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amidu 2-piperazin-l-yl-4-otolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 554,2 (M+H)+.
Příklad 6 (3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-methyl-amid 2-(2-dimethylaminoethylamino)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,25 g (0,46 mmol) (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methyl-amidu 2-methansulfony1-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 10 ml dioxanu se přidá 0,125 ml (1,14 mmol) 2-dimethylaminoethylaminu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi 50 ml dichlor• 0 ·0*« • 0 · · 00 00 0 0 0 • · 0 0 0 0 · • 0 0 0 0 0 0 0 0 •0 0 0 0000 •00 0000 000 000 00 00 methanu a 50 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 140:10:1 a získá se 0,15 g (59 %) (3, 5-bistrifluormethyl-benzyl)-methyl-amidu 2-(2-dimethylamino-ethylamino)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 556,2 (M+H)+.
Příklad 7 (3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-methyl-amid 2-(2-morfolin-4-ylethoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboaylové kyseliny
K roztoku 0,2 g (0,37 mmol) (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methyl-amidu 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 10 ml acetonitrilu se přidá 0, 066 ml (0,55 mmol) N-(2-hydroxyethyl)morfolinu a 0,595 g (1,83 mmol) CS2CO3. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi 50 ml dichloemthanu a 50 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml dichlormethanu, spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 140:10:1 za získání 0,12 g (54 %) (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amidu 2-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5—karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 599,1 (M+H)+.
Příklad 8 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2-(2-dimethylaminoethoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,25 g (0,46 mmol) 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidín-5-karboxylové kyseliny (3,5-bis-trifluormethyl-ben·· ···· zyl)-methyl-amidu v 10 ml acetonitrilu se přidá 0,069 ml (0,68 mmol) 2-dimethylaminoethanolu a 0,743 g (2,28 mmol) CS2CO3. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi 50 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 140:10:1 a získá se 0,15 g (59 %) (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -methyl-amidu
2-(2-dimethylamino-ethoXy)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě světle žlutého oleje, MS (ISP): 557,3 (M+H)+.
Příklad 9 (3,5-dimethoxy-benzyl)methylamid 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu lc), se z 2methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a (3,5-dimethoxy-benzyl)methyl-aminu připraví (3,5-dimethoxybenzyl) -methyl-amid 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, MS (El): 439,1 (M+) .
Příklad 10
2-Methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny (3,5-dimethoxy-benzyl)methyl-amid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 2, se z (3,5— dimethoxy-benzyl)methyl-amidu 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 3-chlorperbenzoové kyseliny připraví (3,5-dimethoxy-benzyl)-methyl-amid 2-methansulfonyl·· ··«« ·· · · ·· ·· · · · • · · · · · · • ··· · · · · · • · · · · · · · ··· ···· ··· ··· ·* ··
4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 472,1 (M+H)+.
Příklad 11 (3,5-dimethoxybenzyl)-methyl-amid 2-(4-methyl-piperazin-l-yl)4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 4 se z (3,5dimethoxy-benzyl)methyl-amidu 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 1-methylpiperazinu připraví (3,5-dimethoxy-benzyl)-methyl-amid 2-(4-methyl-piperazin-lyl )-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 492,3 (M+H)+.
Příklad 12 (3,5-dimethoxybenzyl)-methyl-amid 2-(2-dimethylamino-ethoxy) 4-0-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 8 se z (3,5dimethoxy-benzyl)methyl-amidu 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 2-dimethylaminoethanolu připraví (3,5-dimethoxybenzyl)methylamid 2-(2-dimethylaminoethoxy) -4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 481,4 (M+H)+.
Příklad 13 (3,5-dimethylbenzyl)methylamid 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu lc, se z 2methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a (3,5-dimethylbenzyl)methylaminu připraví (3,5-dimethylbenzyl)methylamid 2.-methyl sulf anyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxy·· ····
lové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 408,3 (M+H)+.
Příklad 14 (3,5-dimethylbenzyl)methylamid 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 2, se z (3,5— dimethyl-benzyl)-methylamidu 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 3-chlorperbenzoové kyseliny připraví (3, 5-dimethylbenzyl)methylamid 2-methansulfonyl-4-otolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 440,4 (M+H)+.
Příklad 15 (3,5-dimethylbenzyl)methylamid 2- (4-methylpiperazin-l-yl)-4-otolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 4, se z (3,5— dimethylbenzyl)methylamidu 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 1-methylpiperazinu připraví (3,5-dimethylbenzyl)methylamid 2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-4o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny, MS (ISP): 460,5 (M+H)+.
Příklad 16 (3,5-dimethylbenzyl)methylamid 2- (2-dimethylamino-ethoxy)-4-otolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 8, se z (3,5— dimethylbenzyl)methylamidu 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 2-dimethylaminoethanolu připraví (3, 5-dimethylbenzyl)methylamid 2- (2-dimethylamino-et.hoxy) ·· ···· . T - · · · ···· ··· ···· ··· ··· ·· ··
4- o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 449, 5 (M+H) + .
Příklad 17
3.5- dichlor-benzylamid 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu lc), se z 2methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a
3.5- dichlorbenzylaminu připraví 3,5-dichlorbenzylamid 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě světle žlutého oleje, MS (El) : 433 (M+) .
Příklad 18
3.5- dichlorbenzylamid 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin5- karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 2, se z 3,5dichlor-benzylamidu 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5karboxylové kyseliny a 3-chlorperbenzoové kyseliny připraví
3.5- dichlor-benzylamid 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 466,2 (M+H) + .
Příklad 19
3.5- dichlorbenzylamid 2- (4-methylpiperazin-l-yl)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 4, se z 3,5dichlor-benzylamidu 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5karboxylové kyseliny a 1-methylpiperazinu připraví 3,5dichlorbenzylamid 2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloxy34 pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP) :-486,3 (M+H)+.
Příklad 20 (3,5-dichlorbenzyl)methylamid 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,6 g (1,8 mmol) 3,5-dichlor-benzylamidu 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 20 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,096 g (2,4 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Po přidání 0,18 ml (2,9 mmol) methyljodidu při 0 °C se reakční směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje mezi 50 ml vody, 50 ml solanky a 50 ml dichlormethanu. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát 19/1 a získá se 0,5 g (61 %) (3,5-dichlorbenzyl) methyl amidu 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5karboxylové kyseliny ve formě světle žlutého oleje, MS (El): 447,1 (M+) .
Příklad 21 (3,5-dichlorbenzyl)methylamid 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 2, se z (3,5dichlor-benzyl)-methylamidu 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 3-chlorperbenzoové kyseliny připraví (3,5-dichlorbenzyl)methylamid 2-methansulfonyl-4-otolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 480,2 (M+H)+.
Příklad 22 (3,5-dichlorbenzyl)methylamid 2- (4-methyl-piperazin-l-yl)-4-otolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 4, se z (3,5dichlor-benzyl)-methylamidu 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 1-methylpiperazinu připraví (3,5-dichlorbenzyl)methylamid 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-otolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 500,2 (M+H)+.
Příklad 23 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2-methylsulfanyl-4-fenoxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu la), se ethylesteru z 4chlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a fenolu připraví ethylester 2-methylsulfanyl-4-fenoxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny, který se zmýdelní podle postupu popsaného v příkladu lb) a reaguje se s (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylaminem podle postupu popsaného v příkladu lc) za získání (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methylamidu 2-methylsulfanyl-4-fenoxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (TSP) : 501 (M+) .
Příklad 24 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2-methansulfonyl-4-fenoxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 2, se z (3,5— bistrifluormethylbenzyl)methylamidu 2-methylsulfanyl-4-fenoxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 3-chlorperbenzoové kyselí9»
ny připraví (3, 5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2-methansulfonyl-4-fenoxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (TSP) : 533 (M+) .
Příklad 25 (3, 5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2-(4-methyl-piperazin1-yl)-4-fenoxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 4, se z (3,5bis-trifluormethylbenzyl)methylamidu 2-methansulfonyl-4-fenoxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 1-methylpiperazinu připraví (3, 5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-fenoxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 554,2 (M+H)+.
Příklad 26 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 4-(2-chlorfenoxy)-2(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu la), se z ethylesteru 4-chlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 2-chlorfenolu připraví ethylester 4-(2-chlor-fenoxy) -2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny, který se zmýdelní podle postupu popsaného v příkladu lb) a reaguje se s (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methyl-aminem podle postupu popsaného v příkladu lc) za získání (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamidu 4-(2-chlorfenoxy)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 536, 2 (M+H) + .
Příklad 27 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methyl amid 4- (2-chlorfenoxy)-2methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 2, se z (3,5bistrifluormethylbenzyl)methylamidu 4-(2-chlorfenoxy)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 3-chlorperbenzoové kyseliny připraví (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 4-(2-chlorfenoxy)-2-methansulfonyl-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 560,0 (M+H)+.
Příklad 28 (3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-methyl-amid 4-(2-chlorfenoxy)2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 4, se z (3,5bistrífluormethylbenzyl)methylamidu 4- (2-chlor-fenoxy)-2-methansulfonyl-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 1-methylpiperazinu připraví (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methyl-amid 4(2-chlor-fenoxy)-2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 588,2 (M+H)+.
Přiklad 29 (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 4-(2-methoxyfenoxy)2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu la) , se z ethylesteru 4-chlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 2-methoxyfenolu připraví etylester 4-(2-methoxyfenoxy) -2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny,
který se zmýdelní podle postupu popsaného v příkladu lb) a reaguje se s (3, 5-bis-trifluormethylbenzyl)-methyl-aminem podle postupu popsaného v příkladu lc) za získání (3,5-bistrif luormethyl-benzyl ) methyl-amidu 4-(2-methoxy-fenoxy)-2-(4methyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 532,1 (M+H)+.
Příklad 30 (3, 5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 4-(2-methoxyfenoxy)-2methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 2, se z (3,5bistrifluormethyl-benzyl)-methyl-amidu 4-(2-methoxy-fenoxy)-2(4-methyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a
3-chlorperbenzoové. kyseliny připraví (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methyl-amid 4-(2-methoxyfenoxy)-2-methansulfonyl-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 564,2 (M+H)+.
Příklad 31 (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 4-(2-methoxyfenoxy)2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 4, se z (3,5— bistrifluormethylbenzyl)methylamidu 4-(2-methoxyfenoxy)-2-methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 1-methylpiperazinu připraví (3,5-bistrifluormethylbenzyl)-methylamid 4(2-methoxyfenoxy)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-5karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 534,1 (M+H)+.
φφφφ • · φ φ « φ φφφ φ φ · φ φ φ φφφφ φφφ φ φ φ>
Příklad 32 (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2-(2-dimethylaminoethylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 6, se z (3,5bistrifluormethylbenzyl)methylamidu 4-(2-methoxyfenoxy)-2-methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 2-dimethylaminoethylaminu připraví (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2-(2-dimethylamino-ethylamino)-4-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-5karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 572,1 (M+H)+.
Příklad 33 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 4-(2-fluorfenoxy)-2methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu la), se z ethylesteru 4-chlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 4-fluorfenolu připraví ethylester 4-(4-fluorfenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny, který se zmýdelní podle postupu popsaného v příkladu lb) a reaguje se s (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminem podle postupu popsaného v příkladu lc) za získání (3,5-bis-trifluormethylbenzyl ) methylamidu 4- (4-fluorfenoxy)-2-methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 520, 1 (M+H+) .
Příklad 34 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 4-(4-fluorfenoxy)-2methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny » ·· · · ······ φφφφ φ < φ φ φφ φ • φ φ φ φ φ φ • φφφ φφφφ » φφ · « φφφφ φφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 2, se z (3,5bistrifluormethylbenzyl)methylamidu 4-(4fluorfenoxy)-2-methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 3-chlorperbenzoové kyseliny připraví (3,5-bís-trifluormethylbenzyl)methylamid 4(4-fluorfenoxy)-2methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 552,0 (M+H)+.
Příklad 35 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 4-(4-fluorfenoxy)-2(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 4, se z (3,5bistrifluormethylbenzyl)methylamidu 4-(4-fluorfenoxy)-2-methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 1-methylpiperazinu připraví (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 4—(4— fluorfenoxy)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny, MS (El) : 571 (M+) .
Příklad 36 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 4-(4-fluorfenoxy)-2piperazin-l-ylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 5, se z (3,5— bistrifluormethylbenzyl)methylamidu 4-(4-fluorfenoxy)-2-methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny a piperazinu připraví (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 4-(4-fluorfenoxy) -2-piperazin-l-ylpyrimídin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 558,2 (M+H)+.
Příklad 37 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2-(2-dimethylaminoethylamín)-4-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny • · · · · ······ • · · · · · ·· · · · • · · « · · * • 4 4 4 4· ··· ··· · · 49
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 6, se z (3,5bistrifluormethylbenzyl)methylamidu 4- (4-fluorfenoxy)-2-methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny a dimethylaminoethylaminu připraví (3,5-bistrifluormethyl-benzyl)methylamid 2-(2-dimethylaminoethylamino)-4-(4-fluor-fenoxy)pyrimidin-5karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 560,2 (M+H) + .
Příklad 38 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2-(2-dimethylaminoethoxy)-4-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 8, se z (3,5bistrifluormethylbenzyl)methylamidu 4-(4-fluorfenoxy)-2-methansulfonylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 2-dimethylaminoethanolu připraví (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methylamid 2-(2-dimethylaminoethoxy)-4-(4-fluorfenoxy)-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 561,3 (M+H)+.
Příklad 39 (3, 5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2-pyridin-4-yl-4-otolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny
a) ethylester 4-chlor-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Suspenze 4,78 g (19,5 mmol) ethylesteru 4-hydroxy-2-pyridin-4yl-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 20 ml POC13 se zahřívá 1 hodinu k varu. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do 100 ml ledové vody. pH roztoku se upraví na 8 pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje třikrát 80 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se
odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 40/1 a získá se 4,34 g (84 %) ethylesteru 4-chlor-2pyridin-4-yl-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté, pevné látky, MS (El): 263, 1 (M+) .
b) ethylester 2-pyridin-4-yl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Suspenze 0,6 g (2 28 mmol) ethylesteru 4-chlor-2-pyridin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny, 0,27 g (2 50 mmol) o-kresolu a 2,97 g (9,10 mmol) Cs2CO3 v 15 ml acetonitrilu se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Suspenze se nalije do 150 ml vody a extrahuje se třikrát 90 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanol 100/1 za získání 0,74 g (97 .%) ethylesteru 2-pyridin-4-yl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté, pevné látky, MS (El): 335, 1 (M+) .
c) 2-Pyridin-4-yl-4-o-tolyloxy-pyrímidin-5-karboxylová kyselina
K roztoku 0,70 g (2,08 mmol) ethylesteru 2-pyridin-4-yl-4-otolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 20 ml ethanolu se přidá roztok 0,12 g (3,12 mmol) hydroxidu sodného v 10 ml vody a získaná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. pH roztoku se upraví na 3 pomocí 25% kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Získaná pevná látka se dvakrát trituruje 10 ml ethanolu, filtruje se a suší se za získání 0,60 g (94 %) 2-pyridin-4-yl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (El) : 307, 1 (M+) .
• · ·····» • · · · · · · • « 9 9 9
• 9 9 9 9 9 • · · · ·· ·· 99
d) (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2-pyridin-4-yl-4o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,35 g (1,14 mmol) 2-pyridin-4-yl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 20 ml dichlormethanu se přidá 0,32 ml (2,28 mmol) triethylaminu, 0,15 g (1,14 mmol·) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,22 g (1,14 mmol) N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimidu hydrochloridu a 0,33 g (1,37 mmol) (3,5-bis-trifluorm.ethylbenzyl) methylaminu. Reakční směs se zředí 20 ml dichlormethanu a promyje se 50 ml vody. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 19/1 a získá se 0,33 g (53 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu 2-pyridin-4-yl-4o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 547,1 (M+H)+.
Příklad 40 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 4-(4-fluorfenoxy)-2pyridin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 39 b) , se z ethylesteru 4-chlor-2-pyridin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 4-fluorfenolu připraví ethylester 4-(4-fluorfenoxy)2-pyridin-4-ylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny, který se zmýdelní podle postupu popsaného v příkladu 39 c) a reaguje se s (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methyl-aminem podle postupu popsaného v příkladu 39 d) za získání (3,5-bistrifluormethylbenzyl ) methylamidu 4-(4-fluorfenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 551,0 (M+H)+.
9 9999
Příklad 41 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2-methyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 39 b) , se z ethylesteru 4-chlor-2-methylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny a o-kresolu připraví etylester 2-methyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5karboxylové kyseliny, který se zmýdelní podle postupu popsaného v příkladu 39 c) a reaguje se s (3,5-bistrifluormethylbenzyl) methylaminem podle postupu popsaného v příkladu 39d) za získání (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu 2-methyl-4-otolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (El) : 483 (M+) .
Příklad 42 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2-fenyl-4-o-tolyloxypyrim.idin-5-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 39 b) se z ethylesteru 4-chlor-2-fenyl-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a o-kresolu připraví ethylester 2-fenyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin5-karboaylové kyseliny, který se zmýdelní podle postupu popsaného v příkladu 39 c) a reaguje se s (3,5-bis-trifluormethylbenzyl ) -methyl-aminem podle postupu popsaného v příkladu 39 d) a získá se (3,5-bistrifluormethylbenzyl)-methylamid 2-fenyl-4o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 546,1 (M+H)+.
Příklad 43 (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 4-o-tolyloxy-[2,2' ] _ bipyrimidiny1-5-karboxylové kyseliny • · · ·
a) ethylester 4-hydroxy-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylové kyseliny
K čerstvě připravenému roztoku ethanolátu sodného v ethanolu (připraveného z 0,44 g (18,92 mmol) Na v 20 ml ethanolu) se přidá 1,50 g (9,46 mmol) hydrochloridu pyrimidin-2-karboxamidínu. Po 10 minutách se při 0 °C přidá 1,89 ml (9,46 mmol) diethylethoxymethylenmalonátu a získaná suspenze se míchá 12 hodin. Po přidání 20 ml vody se pH upraví na 5 a vodná fáze se extrahuje třikrát dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se trituruje 5 ml diisopropyletheru, filtruje se a suší se za získání 1,62 g (70 %) ethylesteru 4-hydroxy-(2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylové kyseliny ve formě světle žlutého prášku, MS (El) : 246, 1 (M+) .
b) ethylester 4-chlor-[2,2’]bipyrimidinyl-5-karboxylové kyseliny
Suspenze 1,62 g (6,5 mmol) ethylesteru 4-hydroxy-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylové kyseliny v 16 ml POCI3 se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do 100 ml ledové vody, pH roztoku se upraví na 8 pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahuje 80 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 95/5 za získání 1,43 g (82 %) ethylesteru 4-chlor-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylové kyseliny ve formě světle hnědé, pevné látky, MS (El) : 264,1 (M+) .
c) ethylester 4-o-tolyloxy-[2,2']bípyrímidinyl-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 1,43 g (5,4 mmol) ethylesteru 4-chlor-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylové kyseliny v 35 ml acetonitrilu se přidá 0,5 g (7,0 mmol) o-kresolu a 7,0 g (21,6 mmol) Cs2CO3 a reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Suspenze se nalije do ledové vody a dvakrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 19/1) a získá se 0,96 g (53 %) ethylesteru 4-o-tolyloxy-[2,2’]bipyrimidinyl-5-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté, pevné látky, MS (ISP): 337,2 (M+H)+.
d) 4-o-Tolyloxy-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylová kyselina
K roztoku 0,33 g (0,98 mmol) ethylesteru 4-o-tolyloxy-[2,21]bipyrimidinyl-5-karboxylové kyseliny v 15 ml ethanolu se přidá 3,68 ml 0,4N NaOH a získaný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. pH roztoku se upraví na 4 pomocí IN kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se třikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným , filtrují se a odpaří. Získaná pevná látka se dvakrát trituruje diethyletherem, filtruje se a suší za získání 0,26 g (85 %) 4o-tolyloxy-[2, 2']bipyrimidinyl-5-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté, pevné látky, MS (ISN): 307,3 (M-H).
e) (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 4-o-tolyloxy[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,25 g (0,83 mmol) 4-o-tolyloxy-[2,2’lbipyrimidinyl5-karboaylové kyseliny v 15 ml dichlormethanu, 0,23 ml (1,6 mmol) triethylaminu, 0,13 g (0,83 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,16 g (0,83 mmol) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)Ν'-ethylkarbodiimidu se přidá 0,25 g (1 mmol) (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylaminu. Reakční směs se míchá 16 hodin.
• · · ·
Reakční směs se zředí 20 ml CH2C12, promyje se 50 ml 0,5N HC1 a 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 19/1 a Získá se 0,39 g (86 %) (3,5-bis-trif luormethylbenzyl )methylamidu 4-o-tolyloxy[2,2']bipyrimidinyl-5-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté pěny, MS (ISP): 548,1 (M+H)+.
Příklad 44 (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2-thiomorfolin-4-yl-4o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,79 g (1,44 mmol) (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methylamidu 2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny v 40 ml dioxanu se přidá 0,34 ml (3,6 mmol) thiomorfolinu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml H2O. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí CH2Cl2/MeOH 40:1 a získá se 0,48 g (59 %) (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamidu 2-thiomorfolin-4-yl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 571,1 (M+H) + .
Příklad 45 (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2-(1,l-Dioxo-lX6-thiomorfolin-4-yl)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,44 g (0,77 mmol) (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamidu 2-thiomorfolin-4-yl-4-o~tolyloxy-pyrimidin-5-kar~ boxylové kyseliny v 25 ml CH2C12 se při 5 °C přidá 0,48 g (1,93
9 999· mmol) 3-chlorperbenzoové kyseliny (70 %) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po přidání 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se vrstvy oddělí, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí CH2Cl2/ethylacetát 4:1 a získá se 0,42 g (91 %) (3,5-bistrif luormethyl-benzyl) methylamidu 2- (1, l-dioxo-^6-thiomorfolin-4-yl)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 602,9 (M+H)+.
Příklad 46
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(2-methylsulfanyl4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-isobutyramid
a) terc-butylester (2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5yl)-karbamové kyseliny
K roztoku 1,90 g ( 6,88 mmol) 2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny, 0,95 ml (6,88 mmol) triethylaminu a 1,29 ml (1,37 mmol) t-butanolu v 25 ml THF, se přidá 1,47 ml (6,88 mmol) difenylfosforylazidu a získaný roztok se zahřívá 12 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi dichlormethan a vodu. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 80 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu 40/1 a získá se 1,70 g (71 %) terc-butylesteru (2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-karbamové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 348,2 (M+H)+.
• ·
b) terc-butylester methyl-(2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-karbamové kyseliny
K roztoku 1,60 g (4,61 mmol) terc-butylesteru (2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)karbamové kyseliny v 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid se přidá 0,25 g (6,4 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Při 0 °C se přidá 0,48 ml ( 7,83 mmol) methyljodidu a reakční směs se míchá 3 hodiny. Reakční směs se nalije do 100 ml ledové vody a třikrát se extrahuje 80 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí CíUC^/ethylacetát 19:1 za získání 1,60 g (98 %) terc-butylesteru methyl-(2-methylsulfanyl-4-otolyloxypyrimidin-5-yl)-karbamové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, MS (El) : 361 (M+)
c) Methyl-(2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)amin
K roztoku 1,60 g (4,43 mmol) terc-butylesteru methyl-(2methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-karbamové kyseliny v 20 ml dichlormethanu se přidá 2 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs se míchá 2 hodiny při 40 °C. Reakční směs se nalije do ledové vody a pH roztoku se upraví na 10 pomocí IN roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje třikrát 80 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří za získání 1,10 g (95 %) methyl(2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-aminu ve formě bílé, pevné látky, MS (El) : 261 (M+) .
d) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)isobutyramid
9999 * 9
9
9
9 9
K roztoku 1,10 g (4,21 mol) methyl-(2-methylsulfanyl-4-otolyloxy-pyrimidin-5-yl)aminu a 1,44 ml (8,42 mmol) N-ethyldiisopropylaminu v 30 ml dichlormethanu se přidá roztok 1,87 g (5,89 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionylchloridu v 5 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 50 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát extrahuje 80 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí hexan/ethylacetát 2:1 za získání 2,10 g (92 %) 2-(3,5-bistrifluormethyl-fenyl) -N-methyl-N-(2-methylsulfanyl-4-otolyloxy-pyrimidin-5-yl)-isobutyramidu ve formě bílé pěny, MS (ISP): 544,2 (M+H) +.
Příklad 47
2-(3, 5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-(2-methansulfonyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-N-methylisobutyramid
K roztoku 2,00 g (3,68 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)N-methyl-N-(2-methylsulfanyl-4-o-tolyloxy-pyrimídin-5-yl)-isobutyramidu v 80 ml dichlormethanu se při 5 °C přidá 2,26 g (9,20 mmol) 3-chlorperbenzoové kyseliny (70 %) a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se vrstvy oddělí, organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí CH2Cl2/ethylacetát 19:1 za získání 1,90 g (83 %) 2(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-N-methyl-isobutyramidu ve formě bílé pěny, MS (El) : 575 (M+) .
0000
4 4 · • · 0 · • · · · · • · 4 · 4 • 4* 0« 44 • 00
0 · • 0 • 4 ·
44* 0000
Příklad 48
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-morfolin-4-yl-4o-tolyloxypyrimidin-5-yl)isobutyramid
K roztoku 0,2 g (0,35 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)N-(2methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-N-methylisobutyramidu v 10 ml dioxanu se přidá 0,076 ml (0,87 mmol) morfolinu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi 50 ml dichlormethanu a 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml CH2C12, spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí CH2Cl2/methanol 50:1 za získání 0,17 g (84 %) 2-(3,5-bistrif luormethyl-f enyl) -N-methyl-N-(2-morfolin-4-yl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)isobutyramidu ve formě bílé pěny, MS (ISP): 583, 2 (M+H)+.
Příklad 49
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]isobutyramid
K roztoku 0,22 g (0,38 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)N-(2methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-N-methyl-isobutyramidu v 10 ml dioxanu se přidá 0,106 ml (0,96 mmol) 1methylpiperazinu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí CH2C.l2/MeOH/NH4OH 110:10:1 za získání 0,119 (48 %) 2• · • · (3, 5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloxypyrimidin~5-yl]isobutyramidu ve formě bílé pěny, MS (ISP): 596,2 (M+H)+.
Příklad 50
2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-piperazin-l-yl4-o-tolyloaypyrimidin-5-yl)isobutyramid
K roztoku 0,30 g (0,52 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)N-(2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-N-methyl-isobutyramidu v 10 ml dioxanu se přidá 0,112 g (1,3 mmol) piperazinu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1 za získání 0,20 g (66 %) 2(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(2-piperazin-l-yl-4o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)isobutyramidu ve formě bílé pěny, MS (ISP): 582,2 (M+H)+.
Příklad 51
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[2-(2-dimethylamino-ethylamino) -4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid
K roztoku 0,25 g (0,43 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)N-(2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-N-methyl-isobutyramidu v 10 ml dioxanu se přidá 0,119 ml (1,09 mmol) 2dimethylaminoethylaminu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml dichlormethanu, spojené orga-
nické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí CH2Cl2/methanol/NH4OH 140:10:1 za získání 0,20 g (79 %) 2-(3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[2-(2-dimethylaminoethylamino)-4~o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramidu ve formě bílé pěny, MS (ISP): 584,2 (M+H)+.
Příklad 52
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-[2-(2-morfolin-4yl-ethoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl]-isobutyramid
K roztoku 0,4 g (0,7 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N(2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-N-methylisobutyramidu v 20 ml acetonitrilu se přidá 0,126 ml (1,04 mmol) N-(2-hydroxyethyl)morfolinu a 1,13 g (3,48 mmol) CS2CO3. Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi 50 ml CH2CI2 a 50 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí CH2Cl2/MeOH 40:1 za získání 0,30 g (69 %) 2-(3,5-bistrif luormethyl-f enyl) -N-methyl-N-[2-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl]-isobutyramidu ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 627,2 (M+H)+.
Příklad 53
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[2-(2-dimethylaminoethoay)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid
K roztoku 0,25 g (0,43 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)N-(2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-N-methyl-isobutyramidu v 10 ml acetonitrilu se přidá 0,066 ml (0,65 mmol) 2-dimeťnylaminoethanolu a 0,70 g (2,14 mmol·) Cs2CO3. Reakční
směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi 50 ml CH2Cl2 a 50 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí CH2C12/ MeOH/NH4OH 110:10:1 za získání 0,18 g (71 %) 2-(3,5-bistrif luormethylf enyl ) -N-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramidu ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 585,2 (M+H)+.
Příklad 54
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[2-(3-dimethylaminopropoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid
K roztoku 0,30 g (0,52 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)N-(2-methansulfonyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-N-methyl-isobutyramidu v 20 ml acetonitrilu se přidá 0,061 ml (0,78 mmol) 2-dimethylaminopropanolu a 0,85 g (2,61 mmol) Cs2CO3- Reakční směs se míchá 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi 50 ml CH2C12 a 50 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1 za získání 0,20 g (64 %) 2-(3,5-bistrif luormethylf enyl ) -N-[2-(2-dimethylamino-propoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramidu ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 599,2 (M+H)+.
Příklad 55
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy)-2methylsulfanylpyrimídin-5-yl]-N-methylisobutyramid • ·
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 46 a) se z 4(4-fluorfenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny, difenylfosforylazidu a t-butanolu připraví terc-butylester [4-(4— fluor-fenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl]karbamové kyseliny, který se methyluje a potom odehrání pomocí trifluoroctové kyseliny podle postupu popsaného v příkladu 43 b)c). Získaný [4-(4-fluor-fenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin5-yl]methylamin se reaguje s 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)2-methyl-propionylchloridem podle postupu popsaného v příkladu 43 e) za získání 2-(3,5-bistrifluormethylfenyi)-N-[4-(4-fluorfenoxy) -2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramidu ve formě bílé pěny, MS (El) : 547 (M+) .
Příklad 56
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy)-2methansulfonylpyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 47 se z 2(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramidu a 3-chlorperbenzoové kyseliny připraví 2- (3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N[4-(4-fluor-fenoxy)-2-methansulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid ve formě bílé pěny, MS (ISP): 580,2 (M+H)+.
Příklad 57
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy) -2morfolin-4-ylpyrimidin-5-yl)-N-methy1-isobutyramid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 48, se z 2(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoxy)-2-methansulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramidu a morfolinu připraví 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(4-fluorfeno• · · ···· · · ·· · · * • · · · · · * • 0 · 0 0 · · · · ·· · · 0 0 0 0 ··· 0000 *·· ♦·· ·· ·· xy)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 587,2 (M+H)+.
Příklad 58
2-(3, 5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy)-2-(4methylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-5-yl]-N-methylísobutyramid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 49, se z 2(3, 5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoxy)-2-methansulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramidu a 1-methylpiperazinu připraví 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(4fluorfenoxy)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-5-yl]-Nmethylisobutyramid ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 600,1 (M+H)+.
Příklad 59
2-(3, 5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy)-2piperazin-l-ylpyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 50, se z 2(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy)-2-methansulfonylpyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramidu a piperazinu připraví 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(4fluor-fenoey)-2piperazin-l-yl-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 586,2 (M+H)+.
Příklad 60
2-(3, 5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[2-(2-dimethylamino-ethylamin)-4-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 51, se z 2(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy)-2-methansulfony.l.-pyrimidin-5-yl] -N-methyl-isobutyramidu a 2-dimethyl57 aminoethylaminu připraví 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[2(2-dimethylaminoethylamino)-4-(4-fluorfenoxy)-pyrimidin-5-yl]N-methylisobutyramid ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 588,3 (M+H)+.
Příklad 61
2-(3, 5-Bistrifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy)-2-(2morfolin-4-ylethoxy)pyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 52, se z 2(3, 5-bistrifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy)-2-methansulfonylpyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramidu a N-(2-hydroxyethyl) morfolinu připraví 2-(3,5-bistrifluormethyl-fenyl)-N-[4(4-fluorfenoxy)-2-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)pyrimidin-5-yl]-Nmethylisobutyramid ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 631,1 (M+H)+.
Příklad 62
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)4-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 53, se z 2(3, 5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy)-2-methansulfonylpyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramidu a 2-dimethylaminoethanolu připraví 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[2(2-dimethylaminoethoxy)-4-(4-fluor-fenoxy)pyrimidin-5-yl]-Nmethylisobutyramid ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 589,2 (M+H)+.
Příklad 63
2-(3, 5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[2-(3-dimethylamino-propoxy)-4-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid · 0 0 0 0
00
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 54, se z 2(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy)-2-methansulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramidu a 2-dimethylaminopropanolu připraví 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[2(2-dimethylaminoethoxy)-4-(4-fluor-fenoxy)-pyrimidin-5-yl]-Nmethyl-isobutyramid ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 603,1 (M+H)+.
Příklad 64
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenoxy)-2methylsulfanylpyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 46 a), se z 4-(2-chlorfenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny, difenylfosforylazidu a t-butanolu připraví tercbutylester [4-(2-chlorfenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]karbamové kyseliny, který se methyluje methyljodidem a potom odehrání pomocí trifluoroctové kyseliny pomocí postupu popsaného v příkladu 43 b)c). Získaný [4-(2-chlor-fenoxy)-2methylsulfanylpyrimidin-5-yl]methylamin se reaguje s 2-(3,5bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionylchloridem podle postupu popsaného v příkladu 43 e) za získání 2-(3,5-bistrif luormethyl-fenyl) -N-[4-(2-chlor-fenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramidu ve formě bílé pěny, MS (ISP): 564,2 (M+H)+.
Příklad 65
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenoxy)-2methansulfonylpyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 47, se z 2(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl ] -N-methylisobutyramidu a 3-chlorpe.r• · benzoové kyseliny připraví 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N[4- (2-chlor-fenoxy)-2-methansulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid ve formě bílé pěny, MS (ISP): 596,1 (M+H)+.
Příklad 66
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenoxy)-2morfolin-4-ylpyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 48, se z 2(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenoxy)-2-methansulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramidu a morfolinu připraví 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4(2-chlor-fenoxy)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 603,0 (M+H)'.
Příklad 67
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenoxy)-2- (4methyl-piperazin-lyl)-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 49, se z 2(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenoxy)-2-methansulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramidu a 1-methylpiperazinu připraví 2- (3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(2chlorfenoxy)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-yl]-Nmethylisobutyramid ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 616,1 (M+H)+.
Příklad 68
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenoxy)-2piperazin-l-yl-pyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 50, se z 2(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenoxy)-2-methan• · sulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramidu a piperazinu připraví 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenoxy)-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 602,1 (M+H)+.
Příklad 69
2-(3,5-Bís-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenoxy)-2- (2morfolin-4-ylethoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 52, se z 2(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenoxy)-2-methansulfonylpyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramidu a N-(2-hydroxyethyl)morfolinu připraví 2- (3,5-bistrifluormethyl-fenyl)-N-[4(2-chlor-fenoxy)-2-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)pyrimidin-5-yl]-Nmethyl-isobutyramid ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 647,1 (M+H) + .
Příklad 70
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[2-(2-dimethylaminoethoxy)4-(2-chlorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 53, se z 2(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenoxy)-2-methansulfonylpyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramidu a 2-dimethylaminoethanolu připraví 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[2(2-dimethylamino-ethoxy)-4-(2-chlor-fenóxy) -pyrimidin-5-yl]-Nmethyl-isobutyramid ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 605,0 (M+H)'1'.
Příklad 71
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[2-(3-dimethylamino-propoxy)-4-(2-chlorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 54, se z 2(3, 5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenoxy)-2-methansulfonylpyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramidu a 2-dimethylaminopropanolu připraví 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[2(2-dimethylamino-ethoxy)-4-(2-chlor-fenoxy)-pyrimidin-5-yl]-Nmethyl-isobutyramid ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 619,1 (M+H) +
Příklad 72
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-methyl-4-otolyloxy-pyrimidin-5-yl)isobutyramid
a) terc-butylester (2-methyl-4-o-tolyloxy-pvrimidin-5-yl)-karbanové kyseliny
K roztoku 2,50 g (10,24 mmol) 2-methyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin5-karboxylové kyseliny, 1,43 ml triethylaminu (10,24 mmol) a 1,9 ml (20,4 mmol) t-butanolu v 50 ml THF, se přidá 2,2 ml (10,24 mmol) difenylfosforylazidu a získaný roztok se 12 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek extrahuje mezi dichlormethan a vodu. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 80 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 40:1 za získání 1,83 g (56 %) terc-butylesteru (2-methyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl) -karbanové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky, MS (ISP): 316,3 (M+H) + .
b) terc-butylester methyl-(2-methyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5yl)-karbamové kyseliny
K roztoku 1,83 g (5,80 mmol) terc-butylesteru (2-methyl-4-otolyloxy-pyrimidin-5-yl)-karbamové kyseliny v 25 ml N,N-
dimethylformamidu se přidá 0,35 g (68,7 mmol) hydridu sodného (60% disperse v minerálním oleji) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Při 0 °C se přidá 0,65 ml (10,4 mmol) methyljodidu a reakční směs se míchá 2 hodiny. Potom se nalije do 100 ml ledové vody a třikrát se extrahuje 80 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí CH2Cl2/ethylacetát 40:1 za získání 1,90 g (99 %) terc-butylester methyl-(2-methyl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-karbamové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 330,4 (M+H)+.
c) Methyl-(2-methyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl) -amin
K roztoku 1,90 g (5,77 mmol) terc-butylesteru methyl-(2methyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)karbamové kyseliny v 25 ml CH2C12 se přidají 2 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs se míchá 2 hodiny při 40 °C. Reakční směs se nalije do ledové vody a pH roztoku se upraví na 10 pomocí IN roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuej třikrát 80 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří za získání 0,95 g (72 %) methyl-(2-methyl-4~otolyloxypyrimidin-5-yl)-aminu ve formě žluté, pevné látky, MS (El) : 229, 2 . (M+) .
d) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(2-methyl-4-otolyloxy-pyrimidin-5-yl)-isobutyramid
K roztoku 0,4 g (1,74 mol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-Nmethyl-N-(2-methyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-isobutyramidu a 0,6 ml (3,49 mmol) N-ethyldiisopropylaminu v 15 ml CH2CI2 se přidá roztok 0,78 g (2,44 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionylchloridu v 5 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs • · se nalije do 50 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát extrahuje 80 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 40:1 za získání 0,82 g (94 %) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(2-methyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-isobutyramidu ve formě bílé pěny, MS (ISP): 511,1 (M+H)+.
Příklad 73
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(2-fenyl-4-otolyloxy-pyrimidin-5-yl)isobutyramid
Analogickým způsobem, jako je to popsáno v příkladu 72 a) se z 2-fenyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny, difenylfosforylazidu a t-butanolu připraví terc-butylester (2-fenyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-karbamové kyseliny, který se methaluhe methyljodidem a potom odehrání pomocí trifluoroctové kyseliny podle postupu popsaného v příkladu 72 b) c) . Získaný methyl-(2-fenyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-amin se reaguje s 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionylchloridem podle postupu popsaného v příkladu 72 e) za získání 2-(3,5bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(2-fenyl-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl)-isobutyramidu ve formě bílé pěny, MS (ISP): 574,1 (M+H)+.
·· ···· ttt ···
Příklad A
Obvyklým postupem se připraví tablety s následujícím složením:
mg/tableta
Aktivní látka 5
Laktóza 45
Kukuřičný škrob 15
Mikrokrystalická celulóza 34
Stearát hořečnatý 1
Hmotnost tablety 100
Příklad B
Připraví se tobolky s následujícím složením:
mg/tobolka
Aktivní látka 10
Laktóza 155
Kukuřičný škrob 30
Mastek 5
Hmotnost tobolky 200
Aktivní látka, laktóza a kukuřičný škrob se nejprve smísí v mixéru a potom v roztíracím zařízení. Směs se vrátí do mixéru, přidá se k ní mastek a důkladně se promíchá. Směs se naplní strojově do tvrdých želatinových tobolek.
Příklad C
Připraví se čípky s následujícím složením:
•0 0000 mg/čípek
Aktivní látka 15
Čípková hmota 1285
Celkem 1300
Čípková hmota se roztaví ve skleněné nebo ocelové nádobě, důkladně se promíchá a ochladí se na 45 °C. Potom se přidá jemně rozmělněná prášková aktivní látka a směs se míchá, dokud se aktivní látka úplně nedisperguje. Směs se nalije do čápkových forem o vhodné velikosti, nechá se vychladnout, čípky se potom vyjmou z formy a jednotlivě se balí do voskovaného papíru nebo kovové fólie.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    R kde
    R1 je nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, fenylová skupina, -S-alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, -S (0)2-alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, skupina -N (R)(CH2) n-N (R) 2, skupina -0-(CH2) n-N (R) 2, skupina -N(R)2, nebo cyklická terciární aminoskupina
    R' která může obsahovat jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, a kde tato skupina může být vázána k pyrimidrnovému kruhu prostřednictvím můstku -O(CH2)n-O;
    R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina;
    R3/R3' je nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
    R4 je nezávisle atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo nižší alkoxyskupina;
    • · · · • ·
    R5 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
    R je nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
    X je skupina -C(O)N(R)- nebo skupina -N(R)C(O)-;
    Y je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO2-, nebo skupina -N(R)-;
    n je 1, 2, 3 nebo 4; a m je 0, 1 nebo 2;
    a její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
    2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je skupina -C(O)N(CH3)- a y je skupina -O-. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, kde R1 je cyklický terciární amin.
    4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, kterou je (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2-(4-methylpiperazin1-yl)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny, (3,5-bistrifluormethylbenzyl) methylamid 2-piperazin-l-yl-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny nebo (3,5-bistrifluormethylbenzyl ) methylamid 4-(2-chlorfenoxy)-2-(4-methylpiperazin-lyl)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny.
    5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, kde R1 je skupina -O-(CH2) „-cyklický terciární amin.
    Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 5, kterou je ; 3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid
  2. 2-(2-morfolin-4-ylethoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny.
    • · · ·
  3. 7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, kde R1 j skupina -0-(CH2)-NR2.
  4. 8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 7, kterou j (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2-(2-dimethylamino ethoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny.
  5. 9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde X j skupina -N(CH3)C(O)- a y je skupina -0-.
  6. 10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, kde R1 je -S alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu.
  7. 11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, kterou je
    2-(3, 5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-methylsulfanyl4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-isobutyramid,
    2- (3,5bistrifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluorfenoxy)-2methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid nebo
    2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenoxy)-2methylsulfanylpyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid.
  8. 12. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, kde R1 j cyklický terciární amin.
  9. 13. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 12, kterou je
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(2-morfolin-4-yl4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-isobutyramid,
    2- (3,5-b.is-trif luormethyl-fenyl) -N-methyl-N- [2- (4-methyl-piperazin-l~yl)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl]-isobutyramid,
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(2-piperazin-l-yl4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl)-isobutyramid, • ·
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoxy)-2-(4methyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoxy)-2piperazin-l-yl-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenoxy)-2morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenoxy)-2-(4methyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-yl)-N-methyl-isobutyramid nebo
    2-(3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenoxy)-2piperazin-l-yl-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  10. 14. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, kde R1 je skupina -N (R) (CH2)nNR2.
  11. 15. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 14, kterou je:
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[2-(2-dimethylaminoethylamino)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid nebo
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[2-(2-dimethylaminoethylamino)-4-(4-fluorfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid.
  12. 16. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, kde R1 je skupina -O (CH2) ncyklický terciární amin.
  13. 17. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 16, kterou je:
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-[2-(2-morfolin-4yl-ethoxy)-4-o-tolyloxy-pyrimidin-5-yl]-isobutyramid,
    0 0
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenoxy)-2-(2morfolin-4-ylethoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  14. 18. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, kde R1 je skupina -O(CH2)nNR2.
  15. 19. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 18, kterou je
    2-(3, 5-bís-trifluormethyl-fenyl)-N-[2-(2-dimethylaminoethoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[2-(3-dimethylamino-propoxy)-4-o-tolyloxypyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-4-(4-fluorfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[2-(3-dimethylamino-propoxy)-4-(4-fluorfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-4-(2-chlorfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-methyl-isobutyramid nebo
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(2-(3-dimethylaminopropoxy)-4-(2-chlorfenoxy)-pyrimidin-5-yl]-N-methylisobutyramid.
  16. 20. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 a farmaceuticky přijatelné přísady.
  17. 21. Léčivo podle nároku 20, vyznačující se tím, že je vhodné pro léčení onemocnění souvisejících s antagonisty receptoru NK-1.
    • · · ·
  18. 22. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III za vzniku sloučeniny vzorce Ia ia kde Y, R1, R2, R3, R3 , R4, R a m mají významy uvedené výše, nebo
    b) reakci sloučeniny obecného vzorce IV • ·
    IV se sloučeninou obecného vzorce V (R4)„
    Ib kde Y, R1, R2, R3, R3 , R4, Ram mají významy uvedené výše, nebo
    c) reakci sloučeniny vzorce VI
    NHR
    VI • · · · · · se sloučeninou obecného vzorce VII za vzniku sloučeniny vzorce Ib kde hal je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu a Y, R1, R2, R3, R3 , R4, Ram mají významy uvedené výše, nebo
    d) reakci sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce V
    V ·· ···· • · • · · za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    Ib ··· ·*·· kde Y, R1,
    R2, R3, R3
    R4, R a m mají významy uvedené výše, nebo
    e) nebo za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib nebo Ia nebo • φ • Φ φφφφ φ φ φ • φ φ • φ φ · φ φ φ φ • ·« ··
    f) transformaci sloučeniny vzorce 1-1 (R
    1-1 na sloučeninu obecného vzorce 1-2
    1-2 kde X, Y, R1, R2, R3, R3', R4 a m mají významy uvedené výše, nebo
    g) reakci sloučeniny obecného vzorce 1-2
    1-2 s odpovídajícím cyklickým nebo necyklickým aminem za vzniku sloučeniny vzorce 1-3 • · • ·· ♦ «
    1-3 nebo s odpovídajícím alkoholem za vzniku sloučeniny vzorce 1-4 kde Y, X, R1, R2, R3, R3', R4 a m máji významy uvedené výše, A je skupina -N (R) - (CH2) n“N (R) 2, skupina -N(R)2 nebo cyklický terciární amin vzorce a B je nižší alkoxyskupina, skupina -0- (CH2) n-N(R) 2 nebo skupina /W' a R5 je stejná, jako je definováno výše, nebo
    h) modifikaci jednoho nebo více substituentů R1, R2, R3, R3 , R4 nebi R v souladu s definicemi uvedenými výše, a pokud je to vhodné, převedení získané sloučeniny na její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
  19. 23. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 připravená podle kteréhokoli způsobu podle nároku 22 nebo ekvivalentním způsobem.
  20. 24. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 pro léčení onemocnění.
  21. 25. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 pro výrobu léčiva obsahujícího jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I pro léčení onemocnšní souvisejících s antagonisty receptoru NK-1.
CZ20031666A 2000-11-22 2001-11-13 Nové deriváty pyrimidinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv CZ20031666A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00125529 2000-11-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031666A3 true CZ20031666A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=8170446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031666A CZ20031666A3 (cs) 2000-11-22 2001-11-13 Nové deriváty pyrimidinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6787539B2 (cs)
EP (1) EP1339698A2 (cs)
JP (1) JP3993100B2 (cs)
KR (1) KR100571337B1 (cs)
CN (1) CN1309710C (cs)
AR (1) AR031486A1 (cs)
AU (2) AU2792102A (cs)
BG (1) BG107840A (cs)
BR (1) BR0115480A (cs)
CA (1) CA2429570A1 (cs)
CZ (1) CZ20031666A3 (cs)
EC (1) ECSP034619A (cs)
GT (1) GT200100232A (cs)
HK (1) HK1078079A1 (cs)
HR (1) HRP20030362A2 (cs)
HU (1) HUP0303045A3 (cs)
IL (2) IL155705A0 (cs)
JO (1) JO2307B1 (cs)
MA (1) MA26967A1 (cs)
MX (1) MXPA03004453A (cs)
NO (1) NO324865B1 (cs)
NZ (1) NZ525555A (cs)
PA (1) PA8533501A1 (cs)
PE (1) PE20020760A1 (cs)
PL (1) PL366394A1 (cs)
RU (1) RU2284997C2 (cs)
SK (1) SK7612003A3 (cs)
UY (1) UY27034A1 (cs)
WO (1) WO2002042280A2 (cs)
YU (1) YU39503A (cs)
ZA (1) ZA200303517B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL150486A0 (en) * 2000-01-31 2002-12-01 Pfizer Prod Inc Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes
WO2005047268A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
JP4613501B2 (ja) 2004-03-17 2011-01-19 味の素株式会社 ５−保護アミノピリミジン化合物の製造方法
JP4501015B2 (ja) 2004-03-17 2010-07-14 味の素株式会社 アミノピリミジン化合物の製造方法
US7280223B2 (en) * 2004-04-22 2007-10-09 Zygo Corporation Interferometry systems and methods of using interferometry systems
WO2005110416A2 (en) * 2004-05-08 2005-11-24 Neurogen Corporation 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
CA2598762A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Tablets with improved drug substance dispersibility
DE102005027150A1 (de) * 2005-03-12 2006-09-28 Bayer Healthcare Ag Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
CN101641099A (zh) 2007-01-24 2010-02-03 葛兰素集团有限公司 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物
KR101032186B1 (ko) * 2008-12-31 2011-05-02 엘에스산전 주식회사 정격 미세 조정이 가능한 과전류 계전기
CN102741240B (zh) * 2009-10-30 2015-05-06 詹森药业有限公司 用作δ阿片类受体调节剂的嘧啶化合物
WO2011053701A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv Phenoxy-substituted pyrimidines as opioid receptor modulators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57131771A (en) * 1981-02-10 1982-08-14 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Novel pyrimidine derivative
FR2536071B1 (fr) * 1982-11-12 1986-07-11 Sanofi Sa Sels acides de 2-piperazinopyrimidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
DE3752141T2 (de) 1986-02-24 1998-03-26 Mitsui Petrochemical Ind Mittel zur behandlung von neuropathie
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL181214B1 (pl) 1993-12-29 2001-06-29 Merck Sharp & Dohme Podstawione związki morfolinowe, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
IL150486A0 (en) * 2000-01-31 2002-12-01 Pfizer Prod Inc Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200303517B (en) 2004-08-10
UY27034A1 (es) 2002-06-20
JO2307B1 (en) 2005-09-12
NO324865B1 (no) 2007-12-17
NO20032291L (no) 2003-05-21
CA2429570A1 (en) 2002-05-30
US20020099207A1 (en) 2002-07-25
JP3993100B2 (ja) 2007-10-17
US6787539B2 (en) 2004-09-07
RU2003117481A (ru) 2005-02-20
PA8533501A1 (es) 2002-10-31
AR031486A1 (es) 2003-09-24
ECSP034619A (es) 2003-06-25
NZ525555A (en) 2004-10-29
HK1078079A1 (en) 2006-03-03
AU2002227921B2 (en) 2006-02-16
SK7612003A3 (en) 2004-05-04
WO2002042280A2 (en) 2002-05-30
IL155705A0 (en) 2003-11-23
AU2792102A (en) 2002-06-03
YU39503A (sh) 2006-05-25
HUP0303045A2 (hu) 2003-12-29
BR0115480A (pt) 2003-10-21
PL366394A1 (en) 2005-01-24
GT200100232A (es) 2002-07-04
KR20030060940A (ko) 2003-07-16
KR100571337B1 (ko) 2006-04-17
RU2284997C2 (ru) 2006-10-10
PE20020760A1 (es) 2002-08-21
CN1309710C (zh) 2007-04-11
WO2002042280A3 (en) 2002-08-22
MXPA03004453A (es) 2003-08-19
HUP0303045A3 (en) 2004-03-29
EP1339698A2 (en) 2003-09-03
MA26967A1 (fr) 2004-12-20
CN1628103A (zh) 2005-06-15
IL155705A (en) 2008-11-26
JP2004514673A (ja) 2004-05-20
HRP20030362A2 (en) 2005-04-30
BG107840A (bg) 2004-01-30
NO20032291D0 (no) 2003-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1187814B1 (en) 5-phenyl-pyrimidine derivatives
CZ20031666A3 (cs) Nové deriváty pyrimidinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
US6274588B1 (en) 4-phenyl-pyrimidine derivatives
AU2002227921A1 (en) Pyrimidine derivatives