NO324865B1 - Pyrimidinderivater, medikament inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom - Google Patents

Pyrimidinderivater, medikament inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO324865B1
NO324865B1 NO20032291A NO20032291A NO324865B1 NO 324865 B1 NO324865 B1 NO 324865B1 NO 20032291 A NO20032291 A NO 20032291A NO 20032291 A NO20032291 A NO 20032291A NO 324865 B1 NO324865 B1 NO 324865B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
bis
phenyl
isobutyramide
Prior art date
Application number
NO20032291A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032291D0 (no
NO20032291L (no
Inventor
Heinz Stadler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20032291D0 publication Critical patent/NO20032291D0/no
Publication of NO20032291L publication Critical patent/NO20032291L/no
Publication of NO324865B1 publication Critical patent/NO324865B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen angår forbindelser med den generelle formel (1) hvor Rer lavere alkyl, lavere alkoksy, pyridinyl,. pyrimidinyl, fenyl, -S-lavere alkyl, -S(0)-lavere alkyl, -. N(R)-(CH2)-N(R), -0-(CH2)-N(R), -N(R)eller et cyklisk tertiært amin fra gruppen som kan inneholde ett ytterligere heteroatom valgt fra N, O eller S, og hvor denne gruppen kan være forbundet med pyrimidinringen gjennom gruppen -0(CH)-; Rer hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl; R/Rer uavhengig av hverandre -hydrogen eller lavere alkyl; Rer uavhengig av hverandre halogen, trifluormetyl eller lavere alkoksy; Rer hydrogen eller lavere alkyl; R er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl; X er -C(0)N(R)- eller -. N(R)C(0)-; Y er -O-, -S-, -S0-, - eller -N(R)-; n er 1, 2, 3. eller 4; og m er 0, 1 eller 2; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. De har en god affitilet til NK 1. reseptoren, de er derfor egnet ved behandling av sykdommer relatert til denne reseptor.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel
hvor
R<1> er Ci-7 alkyl, C1.7 alkoksy, pyridinyl, pyrimidinyl, fenyl, -S-C1.7 alkyl,
-S(0)2-Ci.7 alkyl, -N(R)-(CH2)„-N(R)2, -0-(CH2)n-N(R)2, -N(R)2 eller et cyklisk tertiært amin fra gruppen
som kan inneholde et ytterligere heteroatom, valgt fra N, O eller S,
og hvor denne gruppen kan være forbundet med pyrimidinringen gjennom gruppen -0(CH2)„-;
R<2> er hydrogen, C1.7 alkyl, C1.7 alkoksy, halogen eller trifluormetyl;
R3/R3 er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller C1.7 alkyl;
R<4> er uavhengig av hverandre halogen, trifluormetyl eller C1.7 alkoksy;
R<5> er hydrogen eller Q.7 alkyl;
R er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller C1.7 alkyl;
X er -C(0)N(R)- eller -N(R)C(0)-;
Y er -O-, -S-, -S02-, - eller -N(R)-;
n er 1,2, 3 eller 4; og
m er 0,1 eller 2;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med formel I og deres salter er karakterisert ved verdifulle terapeutiske egenskaper. Det har overraskende blitt funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er antagonister for Neurokinin 1 (NK-1, substans P) reseptor. Substans P er et naturlig forekommende undekapeptid som tilhører tachykinin-familien av peptider, idet den sistnevnte blir betegnet slik på grunn av deres prompte kontraktile virkning på ekstravaskulært glattmuskelvev. Reseptoren for substans P er et medlem av superfamilien av G protein-koblete reseptorer.
Neuropeptidreseptoren for substans P (NK-1) er bredt fordelt gjennom hele pattedyrnervesystemet (spesielt hjerne og spinale ganglia), kretsløpsystemet og perifert vev (spesielt duodenum og jejunum) og inngår i regulering av flere forskjellige biologiske prosesser.
De sentrale og perifere virkninger av pattedyr-tachykinin substans P er forbundet med en rekke inflammatoriske tilstander omfattende migrene, revmatoid artritt, astma og inflammatorisk tarmsykdom så vel som mediering av brekningsrefleksen og moduleringen av sentralnervesystem(CNS)forstyrrelser så som Parkinson's sykdom (Neurosci. Res., 1996, 7,187-214), angst (Can. J. Phys., 1997,75,612-621) og depresjon (Science, 1998, 281,1640-1645).
Bevis for anvendeligheten av tachykinin-reseptorantagonister ved smerte, hodepine, spesielt migrene, Alzheimer's sykdom, multippel sklerose, lindring av morfin-abstinens, kardiovaskulære endringer, ødem så som ødem forårsaket av termisk skade, kroniske inflammatoriske sykdommer så som revmatoid artritt, astma/bronkial hyperreaktivitet og andre respiråtoriske sykdommer omfattende allergisk rhinitt, inflammatoriske sykdommer i tarmen omfattende ulcerativ kolitt og Crohn's sykdom, okulær skade og okulære inflammatoriske sykdommer sammenfattet i "Tachykinin Réceptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93,1993.
Videre blir Neurokinin 1 reseptorantagonister utviklet for behandling av flere fysiologiske forstyrrelser forbundet med et overskudd av eller ubalanse av tachykinin, spesielt substans P. Eksempler på tilstander hvor substans P inngår, omfatter forstyrrelser i sentralnervesystemet så som angst, depresjon og psykose (WO 95/16679, WO 95/18124
og WO 95/23798).
Neurokinin-1 reseptorantagonister er videre anvendelige for behandling av bevegelsesyke og for behandling fremkalt oppkast.
I tillegg er det i The New England Journal of Medicine, bd. 340, nr. 3 190-195,1999 beskrevet reduksjonen av cisplatin-fremkalt brekning med en selektiv neurokinin-1-reseptorantagonist.
Videre beskriver US 5,972,938 en metode for behandling av en psykoimmunologisk eller en psykosomatisk forstyrrelse ved administrering av en tachykininreseptor, så som NK-1 reseptorantagonist.
Anvendeligheten av neurokinin 1 reseptorantagonister for behandling av visse former for urininkontinens er ytterligere beskrevet i "Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)" og "Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)".
Life Sei., (2000), 67(9), 985-1001 beskriver at astrocytter uttrykker funksjonelle reseptorer for en rekke neurotransmittere omfattende substans P, som er en viktig stimulus for reaktive astrocytter ved CNS-utvikling, infeksjon og skade. I hjernetumorer blir ondartete gliale celler som stammer fra astrocytter utløst med tachykininer via NK-1 reseptorer for frigjøring av oppløselige mediatorer og for å øke deres proliferative grad. Derfor kan selektive NK-1 reseptorantagonister være anvendelige som en terapeutisk vei for å behandle ondartete gliomas ved behandling av kreft.
I Nature (London) (2000), 405(6783), 180-183 er det beskrevet at mus med et genetisk brudd på NK-1 reseptor viser et tap av belønningsegenskapene av morfin. Følgelig kan NK-1 reseptorantagonister være anvendelige ved behandling av abstinens-symptomer for vanedannende medikamenter så som opiater og nikotin og reduksjon av deres misbruk/trang.
NK1 reseptorantagonister er rapportert å også ha en fordelaktig effekt i terapien av traumatisk hjerneskade (foredrag av Prof. Nimmo på Internasjonal Tachykinin Conference 2000 i La Grande Motte, Frankrike, oktober 17-20,2000 med tittelen "Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury" (Forfattere: AJ. Nimmo, C.J. Bennett, X.Hu, I. Cernak, R. Vink).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er videre anvendelige for fremstilling av medikamenter for behandling av godartet prostatisk hyperplasi (BPH), som er vanlig hos eldre menn. BPH kan være progressiv og føre til urinforstoppelse, infeksjoner, blære-calculi og nyresvikt. Denne indikasjon er rapportert i EP 01109853,0.
Forbindelsene med formel I kan også anvendes i form av deres prodrugs, for eksempel i form av deres N-oksyder. Prodrugs kan øke verdien av foreliggende forbindelsers fordeler ved adsorpsjon, farmakokinetiska ved fordeling og transport til hjernen.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, fremstilling av ovennevnte forbindelser, medikamenter inneholdende dem og fremstilling av dem så vel som anvendelse av ovennevnte forbindelser ved fremstilling av mdikamenter for kontroll eller forebygging av sykdommer, spesielt av sykdommer og forstyrrelser av typen referert til tidligere eller ved fremstilling av tilsvarende medikamenter.
Som anvendt her om ikke angitt på annen måte betyr betegnelsen "lavere alkyl" en mettet rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, 2-butyl, t-butyl og lignende. Foretrukne lavere alkylgrupper er grupper med 1-4 karbonatomer.
Betegnelsen "halogen" betyr klor, jod, fluor og brom.
Betegnelsen "lavere alkoksy" betyr en gruppe hvor alkylresten er som definert ovenfor og som er tilknyttet gjennom et oksygenatom.
Betegnelsen "cyklisk tertiært amin" betyr en fem- eller seks-leddet heterocyklus, hvor ett N-atom alltid er bundet til pyrimidinringen, og som videre kan inneholde N-, O-eller S-atomer, for eksempel pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolin-l,l-diokso eller tiomorfolin-l-okso.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metan-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
De mest foretrukne indikasjoner er de som omfatter forstyrrelser i sentralnervesystemet, for eksempel behandling eller forebygging av visse depressive forstyrrelser eller brekning ved administrering av NK-1 reseptorantagonister. En vesentlig depressiv episode er definert som å være en periode på minst to uker, hvorunder det mesteparten av dagen og nesten hver dag, enten foreligger nedsatt humør eller tap av interesse eller glede ved alle eller nesten alle aktiviteter.
Foretrukne er forbindelser med formel I, hvor X er -C(0)N(CH3)- og Y er -0-. Eksempler på foretrukne forbindelser i denne gruppen er de hvor R<1> er et cyklisk tertiært amin, for eksempel de følgende forbindelser: 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 2-piperazin-1 -yl-4-o-tolyloksy-pyirrnidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid eller
4-(2-klor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrirrddi<n->5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid.
Ytterligere foretrukne forbindelser i ovennevnte gruppe er de hvor R<1> er-0-(CH2)„-cyklisk tertiært amin eller gruppen -0-(CH2)-NR2. Slike forbindelser er 2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid eller
2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid.
Andre foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor X er -N(CH3>C(0)- og Y er -O-. Eksempler på foretrukne forbindelser i denne gruppen er de hvor R<1> er
-S-lavere alkyl, for eksempel de følgende forbindelser: 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-yl)-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluomet<y>l-fen<y>l)-N-[4-(4-fluor-fenoks<y>)-2-met<y>lsulfan<y>l-pyrirnidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid eller
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrirnidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid.
Ytterligere foretrukne forbindelser i gruppe ovenfor er de hvor R<1> er
et cyklisk tertiært amin, for eksempel de følgende forbindelser: 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-4-o-tolyloksy-pyrirrddin-5-yl)-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl]-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-piperazin-l-yl-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-yl)-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-piperazin-l-yl-pyrirnidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluomet<y>l-fen<y>l)-N-[4-(2-klor-fenoks<y>)-2-morfolin-4-yl-pyrirmdin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyrarnid eller
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-piperazin-l-yl-pyrimi metyl-isobutyramid.
Foretrukne forbindelser i denne gruppen er videre de hvor R<1> er
-N(R)(CH2)nNR2, for eksempel de følgende forbindelser: 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etylanuno)-4-o-tolyloksy-pyrinu^n-5-yl]-N-metyl-isobutyramid eller 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etylamino)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid. Ytterligere foretrukne forbindelser i denne gruppen er de hvor R<1> er -0(CH2)n-cyklisk tertiært amin eller gruppen -0(CH2)„NR2, for eksempel de følgende forbindelser: 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl]-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(3-dimetylamino-propoksy)-4-o4olyloksy-pyrimidin-5-yl] -N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluonnetyl-fenyl)-N-[2-(3-dimetylamino-propoksy)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-(2-klor-fenoksy)-pyrimidin-5-yl] -N-metyl-isobutyramid eller
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(3-dimetylamino-propoksy)-4-(2-klor-fenoksy)-pyrimidin-5-yl] -N-metyl-isobutyramid.
Foreliggende forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved metoder som er kjente på området, for eksempel ved fremsgangsmåter beskrevet nedenfor, hvilken fremgangsmåte omfatter
a) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor Y, R<1>, R<2>, R<3>, R3, R4, R og m har betydningene angitt ovenfor, eller
b) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen
hvorY, R<1>, R2, R3, R3", R4, R og m har betydningene angitt ovenfor, eller
c) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor hal er Cl, Br eller I og Y, R1, R2, R3, R<3>', R<4>, R og m har betydningene angitt ovenfor, eller
d) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor Y, R<1>, R<2>, R3, R3, R<4>, R og m har betydningene angitt ovenfor, eller
e) alkylering av en forbindelse med formelen
til en forbindelse med formelen
hvor Y, R<1>, R2, R3, R3', R4, R og m har betydningene angitt ovenfor, eller
f) overføring av en forbindelse med formelen
til en forbindelse med formelen
hvor X, Y, R1, R<2>, R<3>, R<3>', R<4> og m har betydningene angitt ovenfor, eller
g) omsetning av en forbindelse med formelen
med et tilsvarende cyklisk eller ikke-cyklisk amin til en forbindelse med formelen eller med en tilsvarende alkohol til en forbindelse med formelen hvor Y, X, R<1>, R2, R3, R3', R4 og m har betydningene angitt ovenfor, A er -N(R)-(CH2)n-N(R)2, -N(R)2 eller et cyklisk tertiært amin med formelen og B er lavere alkoksy, -0-(CH2)„-N(R)2 eller
og R5 er beskrevet som ovenfor, eller
h) modifikasjon av én eller flere substituenter R<1>, R<2>, R<3>, R3, R4 eller R innenfor definisjonene angitt ovenfor, og
om ønsket, omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt.
I henhold til fremgangsmåtevariant a) blir DJPEA (N-etyldiisopropyl-amin) satt til en blanding av en forbindelse med formel II og av en forbindelse med formel Ul i diklormetan, og blandingen blir rørt ved temperaturer mellom 25-40°C. Den ønskede forbindelse med formel Ia blir isolert etter rensning i gode utbytter.
Fremgangsmåtevariant b) beskriver reaksjonen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V til en forbindelse med formel Ib. Reaksjonen blir utført på konvensjonell måte, for eksempel i et løsningsmiddel som toluen i nærvær av trietylamin. Blandingen blir tilbakeløpskokt i ca. 1 time.
I henhold til fremgangsmåtevariant c) blir en forbindelse med formel Ib fremstilt. Denne reaksjonen blir utført med DIPEA (N-etyldiisopropyl-amin) som blir satt til en blanding av en forbindelse med formel VI og av en forbindelse med formel VII i diklormetan.
En ytterligere metode for fremstilling av en forbindelse med formel Ib er beskrevet i fremgangsmåtevariant d). En forbindelse med formel Vin blir behandlet med en forbindelse med formel V i nærvær av EDCI (l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid og HOBT (1-hydroksybenzotriazol-hydrat) og trietylamin på konvensjonell måte.
Forbindelser med formler Ia eller Ib kan fremstilles ved alkyléring av -NH-bindings-gruppen med et tilsvarende lavere alkyljodid i nærvær av NaH i DMF i henhold til fremgangsmåtevariant e) på konvensjonell måte.
I henhold til fremgangsmåtevariant f) blir en forbindelse med formel I-l behandlet med m-CPBA i diklormetan, hvilket gir en forbindelse med formel 1-2. Videre kan denne forbindelsen deretter behandles med et tilsvarende cyklisk amin, så som morfolin, piperazin eller metyl-piperazin til en tilsvarende forbindelse med formel 1-3 eller med en tilsvarende alkohol, så som 2-dimetylaminoetanol eller N-(2-hydroksyetyl)morfolin, til en tilsvarende forbindelse med formel 1-4 i henhold til fremgangsmåtevariant g).
Saltdannelsen blir utført ved romtemperatur i henhold til metoder som er kjente per se og som er familiære for hvilken som helst fagmann på området. Ikke bare salter med uorganiske syrer, men også salter med organiske syrer kommer i betraktning. Hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, citrater, acetater, maleater, succinater, metan-sulfonater, p-toluensulfonater og lignende er eksempler på slike salter.
De følgende skjemaer 1-4 beskriver fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel I mer detaljert. Utgangsmaterialene er kjente forbindelser eller kan fremstilles i henhold til metoder kjent på området.
I skjemaene har de følgende forkortelser blitt anvendt:
DIPEA N-etyldiisopropyl-amin
EDCI 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid HOBT 1-hydroksybenzotriazol-hydrat DMF dimetylformamid
m-CPBA m-klorperbenzosyre
DPPA difenylfosforylazid
R<1>, R<2>, R3, R<3>' og R<4> har betydningene angitt ovenfor, og R er lavere alkyl.
R<1>, R<2>, R<3>, R3 , R<4> og Y har betydningene gitt ovenfor og R er lavere alkyl.
R<2>, R3, R<3> , R<4>, X, Y og m har betydningene angitt ovenfor, A ér -N(R)-(CH2)n-N(R)2, -N(R)2 eller et cyklisk tertiært amin med formelen og B er lavere alkoksy, -0-(CH2)„-N(R)2 eller og R<5> er beskrevet som ovenfor.
R, R1, R2, R3, R3, R4, Y og m har betydningene angitt ovenfor.
Som nevnt tidligere har forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelig addisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper. Det er funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er antagonister for Neurokinin 1 (NK-1, substans P) reseptoren.
Forbindelsene ble undersøkt i henhold til testene gitt nedenfor.
Affiniteten til testforbindelser for NKi reseptoren ble evaluert på human NKi reseptorer i CHO-celler infisert med den humane NKi reseptor (ved anvendelse av Semliki virus ekspresjonssystemet) og radioaktivt merket med [<3>H]substans P (sluttkonsentrasjon 0,6 nM). Bindingsmåling ble utført i HEPES buffer (50 mM, pH 7,4) inneholdende BSA (0,04 %) leupeptin (8 |ig / ml), MnCl2 (3mM) og fosforamidon (2 (JM). Bindingsmåling besto av 250 (il av membransuspensjon (l,25xl0<5> celler / målerør), 0,125 jai buffer med fortrengningsmiddel og 125 (Jl [3H] substans P. Fortrengningskurver ble bestemt med minst syv konsentrasjoner av forbindelsen. Målerøret ble inkubert i 60 min ved romtemperatur, hvoretter rørinnholdet ble raskt filtrert under vakuum gjennom GF/C filtere forvætet i 60 min med PEI (0,3%) med 2 x 2 ml vaskinger med HEPES buffer (50 mM, pH 7,4). Radioaktiviteten tilbake på filtrene ble målt ved scintillasjonstelling. Alle målinger ble utført in triplo i minst 2 separate målinger.
Affiniteten til NK-1 reseptoren, angitt som pKi, ligger i omådet 6,00 - 9,38 for de beskrevne forbindelser.
Eksempler på pKi data for slike forbindelser er beskrevet i tabellen nedenfor:
Forbindelsene med formel I så vel som deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan prosesseres med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske tilsetningsmidler for fremstilling av tabletter, belagte tabletter, drageer og harde gelatinkapsler. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter etc kan anvendes som sådanne tilsetningsmidler f.eks. for tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler.
Egnede tilsetningsmidler for myke gelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler etc.
Egnede tilsetningsmidler for fremstilling av løsninger og siruper er f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invert sukker, glukose etc.
Egnede tilsetningsmidler for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer etc.
Egnede tilsetningsmidler for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, halvt flytende eller flytende polyoler etc.
Videre kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde ytterligere terapeutisk verdifulle substanser.
Dosen kan variere innenfor vide grenser og vil selvfølgelig være tilpasset de individuelle kravene i hvert spesielle tilfelle. Generelt burde i tilfellet oral administrering en daglig dose på ca. 10 til 1000 mg pr. person av en forbindelse med den generelle formel I være passende, selv om den øvre grense ovenfor kan også være overskrides om nødvendig.
De følgende Eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius.
Eksempel 1
2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metyl-amid a) 2- metylsulfanvl- 4- o- tolvloksv- pvrimidin- 5- karboksvlsyre- etvlester Til en løsning av 5,40 g (23,31 mmol) 4-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester i 150 ml acetonitril 3,26 g (30,17 mmol) sattes o-cresol og 30,25 g (92,83 mmol) CS2CO3 og reaksjonsblandingen ble rørt i 14 timer ved RT. Suspensjonen ble hellet i is-vann og ekstrahert to ganger med CH2CI2. De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet, hvilket ga 7,0 g (99 %) 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester, som ble direkte anvendt for neste trinn
b) 2- metansulfonvl- 4- o- tolvloksv- pvrimidin- 5- karboksvlsvre
Til en løsning av 7,0 g (23,0 mmol) 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester i 50 ml etanol sattes en løsning av 1,37 g (34,50 mmol) natriumhydroksyd i 30 ml vann, og den resulterende blanding ble rørt 1 time ved RT. pH i løsningen ble regulert til 1 med 25% HC1. Blandingen ble ekstrahert to ganger med CH2C12. De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble gnidd ut to ganger med 10 ml diisopropyleter, filtrert fra og tørket, hvilket ga 3,00 g (47 %) 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre som et fargeløst, fast stoff, MS (ISN): 257,1 (M-H)\ c) 2- metylsulfanvl- 4- o- tolvloksv- pvrimidin- 5- karboksylsyre-( 3. 5- bis- trifluormetvl-benzvD- metvl- amid
Til en løsning av 1,0 g (3,62 mmol) 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre i 60 ml CH2C121,0 ml (7,24 mmol) trietylamin sattes 0,554 g (3,62 mmol) 1-hydroksy-benzotriazol og 0,69 g (3,62 mmol) N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid 1,11 g (4,34 mmol) (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml CH2C12, vasket med 50 ml 0.5N HC1 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble tilbakekstrahert med 50 ml CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CføCb/MeOH 40:1), hvilket ga 1,80 g (96 %) 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (EI): 515 (M<+>).
Eksempel 2
2-metansulfonyl-4-o4olyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 1,70 g (3,30 mmol) 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metyl-amid i 70 ml CH2CI2 sattes 2,03 g (8,24 mmol) 3-klorperbenzosyre (70 %) ved 5°C og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved RT. Etter tilsetning av 150 ml mettet NaHC03-løsning ble sjiktene adskilt, den organiske fasen vasket med mettet NaHC03-løsning, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiC«2, CF^CVetylacetat 9:1), hvilket ga 1,50 g (83 %) 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 548,1 (M+H)<+>.
Eksempel 3
2-morfolin-4-yl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,2 g (0,37 mmol) 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml dioksan sattes 0,08 ml (0,91 mmol) morfolin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H2O. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiC«2, CH2Cl2/MeOH 40:1), hvilket ga 0,18 g (88 %) 2-morfolin-4-yl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som en fargeløs olje, MS (ISP): 555,2 (M+H)<+.>
Eksempel 4
2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyI)-metyl-amid
Til en løsning av 0,25 g (0,46 mmol) 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml dioksan sattes 0,12 ml (1,14 mmol) 1-metylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H2O. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiC«2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1), hvilket ga 0,2 g (77 %) 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuomet<y>l-benz<y>l)-met<y>l-arnid som et fargeløst skum, MS (ISP): 563,3 (M+H)<+>.
Eksempel 5
2-piperazin-l-yl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,32 g (0,58 mmol) 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml dioksan sattes 0,125 g (1,46 mmol) piperazin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H2O. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H 110:10:1), hvilket ga 0,25 g (77 %) 2-piperazin- l-yl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 554,2 (M+H)<+>.
Eksempel 6
2-(2-dimetylamino-etylamino)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,25 g (0,46 mmol) 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml dioksan sattes 0,125 ml (1,14 mmol) 2-dimetylaminoetylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H2O. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgSCU), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H 140:10:1), hvilket ga 0,15 g (59 %) 2-(2-dimetylamino-etylaimno)-4-o-tolyloksy-pyrirmchn-5-karboksy amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 556,2 (M+H)<+>.
Eksempel 7
2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksyIsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,2 g (0,37 mmol) 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml acetonitril sattes 0,066 ml (0,55 mmol) N-(2-hydroksyetyl)morfolin og 0,595 g (1,83 mmol) Cs2C03. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H2O. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiC^, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1), hvilket ga 0,12 g (54 %) 2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 599,1 (M+H)<+>.
Eksempel 8
2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,25 g (0,46 mmol) 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml acetonitril sattes 0,069 ml (0,68 mmol) 2-dimetylaminoetanol og 0,743 g (2,28 mmol) CS2CO3. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgSC«4), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1), hvilket ga 0,15 g (59 %) 2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som en lysegul olje, MS (ISP): 557,3 (M+H)<+>.
Eksempel 9
2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel lc) oppnåddes fra 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre og (3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amin 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amid som en fargeløs olje, MS (EI): 439,1 (M<+>).
Eksempel 10
2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 2 oppnåddes fra 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amid og 3-klorperbenzosyre 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 472,1 (M+H)<+.>
Eksempel 11
2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amid
Analogt med det som er beskrevet i Eksempel 4 oppnåddes fra 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amid og 1 -metylpiperazin 2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 492,3 (M+H)<+>.
Eksempel 12
2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amid
Analogt med den som er beskrevet i Eksempel 8 oppnåddes fra 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amid og 2-dimetylaminoetanol 2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amid som en fargeløs olje, MS (ISP): 481,4 (M+H)<+.>
Eksempel 13
2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel lc oppnåddes fra 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre og (3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amin 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-karboksylsyre-(3,5-dUmetyl-benzyl)-metyl-amid som en fargeløs olje, MS (ISP): 408,3 (M+H)<+>.
Eksempel 14
2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 2 oppnåddes fra 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amid og 3-klorperbenzosyre 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 440,4 (M+H)<+>.
Eksempel 15
2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 4 oppnåddes fra 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amidog 1-metylpiperazin 2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-4TO-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 460,5 (M+H)<+>.
Eksempel 16
2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 8 oppnåddes fra 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amidog 2-dimetylaminoetanol 2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amid som en fargeløs olje, MS (ISP): 449,5 (M+H)<+.>
Eksempel 17
2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-3,5-dikIor-benzylamid På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel lc) oppnåddes fra 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre og 3,5-diklorbenzylamin 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid som en lysegul olje, MS (EI): 433 (M<+>).
Eksempel 18
2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 2 oppnåddes fra 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyirmidin-5-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid og 3-klorperbenzosyre 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyirniidMn-5-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylarnid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 466,2 (M+H)<+>.
Eksempel 19
2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 4 oppnåddes fra 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyirmidin-5-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid og 1-metylpiperazin 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloksy-pyrirrudin-5-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 486,3 (M+H)<+>.
Eksempel 20
2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-diklor-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,6 g (1,8 mmol) 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid i 20 ml N,N-dimetylformamid sattes 0,096 g (2,4 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje), og blandingen ble rørt i 1 time. Etter tilsetning av 0,18 ml (2,9 mmol) metyljodid ved 0° ble reaksjonsblandingen rørt i 3 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 50 ml H2O, 50 ml saltvann og 50 ml CH2CI2. Fasene ble adskilt og det vandige sjiktet ekstrahert to ganger med 50 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/etylacetat 19:1), hvilket ga 0,5 g (61%) 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-diklor-benzyl)-metyl-amid som en lysegul olje, MS (EI): 447,1 (M<+>).
Eksempel 21
2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-karboksylsyre-(3,5-diklor-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 2 oppnåddes fra 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrirmdin-5-karboksylsyre-(3,5-diklor-benzyl)-metyl-amid og 3-klorperbenzosyre 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-diklor-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 480,2 (M+H)<+>.
Eksempel 22
2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-diklor-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 4 oppnåddes fra 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-diklor-benzyl)-metyl-amid og 1 - metylpiperazin 2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-diklor-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 500,2 (M+H)<+.>
Eksempel 23
2-metylsulfanyl-4-fenoksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel la) oppnåddes fra 4-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester og fenol 2-metylsulfanyl-4-fenoksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester, som ble forsåpet som beskrevet i Eksempel lb) og omsatt med (3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amin, hvilket ga som beskrevet i Eksempel lc) 2-metylsulfanyl-4-fenoksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst, fast stoff, MS (TSP): 501 (M<+>).
Eksempel 24
2-metansulfonyl-4-fenoksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 2 oppnåddes fra 2-metylsulfanyl-4-fenoksy-pyrirmdin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid og 3-klorperbenzosyre-2-metansulfonyl-4-fenoksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-arnid som et fargeløst, fast stoff, MS (TSP): 533 (M<+>).
Eksempel 25
2-(4-metyl-piperazin-l-yI)-4-fenoksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 4 oppnåddes fra 2-metansulfonyl-4-fenoksy-pyrinudin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metyl-amidog 1-metylpiperazin 2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-4-fenoksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 554,2 (M+H)<+.>
Eksempel 26
4-(2-klor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyI-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel la) oppnåddes fra 4-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester og 2-klor fenol 4-(2-klor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester, som ble forsåpet som beskrevet i Eksempel lb) og omsatt med (3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amin, hvilket ga som beskrevet i Eksempel lc) 4-(2-klor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 536,2 (M+H)<+>.
Eksempel 27
4-(2-klor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 2 oppnåddes fra 4-(2-klor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid og 3-klorperbenzosyre 4-(2-klor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyirmidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 560,0 (M+H)<+>.
Eksempel 28
4-(2-klor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 4 oppnåddes fra 4-(2-klor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amidog 1 -metylpiperazin 4-(2-klor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 588,2 (M+H)<+.>
Eksempel 29
4-(2-metoksy-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel la) oppnåddes fra 4-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester og 2-metoksyfenol 4-(2-metoksy-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester, som ble forsåpet som beskrevet i Eksempel lb) og omsatt med (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amin, hvilket ga som beskrevet i Eksempel lc) 4-(2-metoksy-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrirnidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 532,1 (M+H)<+>.
Eksempel 30
4-(2-metoksy-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-karboksyIsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 2 oppnåddes fra 4-(2-metoksy-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid og 3-klorperbenzosyre 4-(2-metoksy-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 564,2 (M+H)<+>.
Eksempel 31
4-(2-metoksy-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 4 oppnåddes fra 4-(2-metoksy-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimi6^n-5-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid og 1-metylpiperazin 4-(2-metoksy-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 584,1 (M+H)<+>.
Eksempel 32
2-(2-dimetyIamino-etylamino)-4-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 6 oppnåddes fra 4-(2-metoksy-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid og 2-dimetylaminoetylamin 2-(2-dimetylamino-etylamino)-4-(2-metoksy-fenoksy)-pyrirnidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 572,1 (M+H)<+>.
Eksempel 33
4-(2-fluor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel la) oppnåddes fra 4-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester og 4-fluor-fenol 4-(4-fluor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester, som ble forsåpet som beskrevet i Eksempel lb) og omsatt med (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amin, hvilket ga som beskrevet i Eksempel lc) 4-(4-fluor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 520,1 (M+rF).
Eksempel 34
4-(4-fluor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 2 oppnåddes fra 4-(4-fluor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid og 3-klorperbenzosyre 4-(4-fluor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 552,0 (M+H)<+>.
Eksempel 35
4-(4-fluor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrirnidin-5-karboksylsyre-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 4 oppnåddes fra 4-(4-fluor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-kiu:boksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid og 1-metylpiperazin 4-(4-fluor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (EI): 571 (M<+>).
Eksempel 36
4-(4-fluor-fenoksy)-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 5 oppnåddes fra 4-(4-fluor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyriimdin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid og piperazin 4-(4-fluor-fenoksy)-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 558,2
(M+H)<+>.
Eksempel 37
2-(2-dimetylamino-etylarnino)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 6 oppnåddes fra 4-(4-fluor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid og dimetylaminoetylamin 2-(2-dimetylamino-etylamino)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrirrudin-5-karboksylsyer-(3,5-bis-tirfluormety^ som et fargeløst skum, MS (ISP): 560,2 (M+H)<+>.
s Eksempel 38
2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 8 oppnåddes fra 4-(4-fluor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrirnidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid og 2-dimetylaminoetanol 2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrirnidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 561,3 (M+H)<+>.
Eksempel 39
2-pyridin-4-yl-4-o-tolyIoksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metyl-amid
a) 4- klor- 2- pvridin- 4- vl- pvrimidin- 5- karboksvlsvre- etvlester
En suspensjon av 4,78 g (19,5 mmol) 4-hydroksy-2-pyridin-4-yl-pyirmidin-5-karboksylsyre-etylester i 20 ml POCI3 ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i 100 ml is-vann. pH i løsningen ble regulert til 8 med mettet NaHC03-løsning. Vannfasen ble ekstrahert tre ganger med 80 ml CH2CI2. De samlede organiske faser ble tørket (MgSO,*), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 40:1), hvilket ga 4,34 g (84 %) 4-klor-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester som et gult, fast stoff, MS (EI): 263,1 (M<+>). b) 2- pvridin- 4- vl- 4- o- tolvloksv- pvirmidin- 5- karboksvlsvre- etylester En suspensjon av 0,6 g (2 28 mmol) 4-klor-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester, 0,27 g (2 50 mmol) o-cresol og 2,97 g (9,10 mmol) Cs2C03 i 15 ml acetonitril ble rørt i 17 timer ved RT. Suspensjonen ble hellet i 150 ml H20 og ekstrahert tre ganger med 90 ml etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket (MgSC«4), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiC«2, etylacetat/MeOH 100:1), hvilket ga 0,74 g (97 %) 2-pyridin-4-yl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester som et gult, fast stoff, MS (EI): 335,1 (M<+>).
c) 2- pvridin- 4- vl- 4- o- tolvloksv- pvrimidin- 5- karboksvlsvre
Til en løsning av 0,70 g (2,08 mmol) 2-pyridin-4-yl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester i 20 ml etanol sattes en løsning av 0,12 g (3,12 mmol) natriumhydroksyd i 10 ml vann, og den resulterende blanding ble rørt 2 timer ved RT. pH i løsningen ble regulert til 3 med 25% HC1. Blandingen ble ekstrahert to ganger med CH2CI2. De samlede organiske faser ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble gnidd ut to ganger med 10 ml etanol, filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,60 g (94 %) 2-pyridin-4-yl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre som et fargeløst, fast stoff, MS (EI): 307,1 (M<+>).
d) 2- pvridin- 4- vl- 4- o4olvloksv- pvrirrudin- 5- karboksvlsyre-( 3. 5- bis- trifluormetyl- benzvl)-metvl-amid
Til en løsning av 0,35 g (1,14 mmol) 2-pyridin-4-yl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre i 20 ml CH2C12 0,32 ml (2,28 mmol) trietylamin, 0,15 g (1,14 mmol) 1-hydroksy-benzotriazoi og 0,22 g (1,14 mmol) N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid sattes 0,33 g (1,37 mmol) (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml CH2C12 og vasket 50 ml H20. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiC>2, CH2Cl2/MeOH 19:1), hvilket ga 0,33 g (53 %) 2-pyridin-4-yl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bistrifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 547,1 (M+H)<+>.
Eksempel 40
4-(4-fluor-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 39 b) oppnåddes fra 4-klor-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester og 4-fluorfenol 4-(4-fluor-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester, som ble forsåpet som beskrevet i Eksempel 39 c) og omsatt med (3,5-bis -trifluormetyl-benzyl)-metyl-amin, hvilket ga som beskrevet i Eksempel 39 d) 4-(4-fluor-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 551,0
(M+H)<+>.
Eksempel 41
2-metyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 39 b) oppnåddes fra 4-klor-2-metyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester og o-cresol 2-metyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester, som ble forsåpet som beskrevet i Eksempel 39 c) og omsatt med (3,5-bis -trifluormetyl-benzyl)-metyl-amin, hvilket ga som beskrevet i Eksempel 39 d) 2-metyl-4-o-tolyloksy-pyrinu^m-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (EI): 483 (M<+>).
Eksempel 42
2-fenyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 39 b) oppnåddes fra 4-klor-2-fenyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester og o-cresol 2-fenyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester, som ble forsåpet som beskrevet i Eksempel 39 c) og omsatt med (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amin, hvilket ga som beskrevet i Eksempel 39 d) 2-fenyl-4-o-tolyloksy-pyirrnidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 546,1 (M+H)<+>.
Eksempel 43
4-o4olyloksy-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid
a) 4- hvdroksv- r2. 2' 1bipvrimidinvl- 5- karboksylsyre- etvlester
Til en nyfremstilt løsning av natriumetanolat i etanol (fremstilt fra 0,44 g (18,92 mmol) Na
i 20 ml etanol) sattes 1,50 g (9,46 mmol) pyrimidin-2-karboksamidin-hydroklorid. Etter 10 min. ble 1,89 ml (9,46 mmol) dietyl-etoksymetylenmalonat tilsatt ved 0°C, og den resulterende suspensjonen ble rørt i 12 timer. Etter tilsetning av 20 ml H20 ble pH regulert til 5, og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De samlede organiske faser ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet. Residuet ble gnidd ut med 5 ml diisopropyleter, filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,62 g (70 %) 4-hydroksy-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboksylsyre-etylester som et lysegult pulver, MS (EI): 246,1 (M<+>).
b) 4- klor- r2. 2' lbipvrimidinvl- 5- karboksvlsvre- etvlester
En suspensjon av 1,62 g (6,5 mmol) 4-hydroksy-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboksylsyre-etylester i 16 ml POCl3 ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i 100 ml is-vann. pH i løsningen ble regulert til 8 med mettet NaHCC«3-løsning.Vannfasen ble ekstrahert tre ganger med 80 ml CH2CI2. De samlede organiske faser ble tørket (Na2SC<4), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 95:5), hvilket ga 1,43 g (82 %) 4-klor-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboksylsyre-etylester som et lysebrunt, fast stoff, MS (EI): 264,1
(M<+>).
c) 4- o- tolvloksv- r2. 2' lbipvrimidinvl- 5- karboksvlsvre- etvlester
Til en løsning av 1,43 g (5,4 mmol) 4-klor-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboksylsyre-etylester i 35 ml acetonitril sattes 0,5 g (7,0 mmol) o-cresol, og 7,0 g (21,6 mmol) CS2CO3 ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt i 14 timer ved RT. Suspensjonen ble hellet i is-vann og ekstrahert to ganger med CH2C12. De samlede organiske faser ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 19:1), hvilket ga 0,96 g (53 %) 4-o-tolyloksy-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboksylsyre-etylester som et lysegult, fast stoff, MS (ISP): 337,2 (M+H)<+>.
d) 4- o- tolvloksv- r2. 2' 1bipvrimidinvl- 5- karboksvlsvre
Til en løsning av 0,33 g (0,98 mmol) 4-o-tolyloksy-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboksylsyre-etylester i 15 ml etanol sattes 3,68 ml 0,4 N NaOH, og den resulterende løsning ble rørt i 2 timer ved RT. pH i løsningen ble regulert til 4 med IN HC1. Den vandige løsningen ble ekstrahert tre ganger med CH2C12. De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble gnidd ut to ganger med dietyleter, filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,26 g (85 %) 4-o-tolyloksy-[2,2,]bipyrimidinyl-5-karboksylsyre som et lysegult, fast stoff, MS (ISN): 307,3 (M-H)\ e) 4- o- tolvloksv- r2. 21bipvrirmdinyl- 5- karboksvlsyre-( 3. 5- bis- tirfluormetyl- benzyl)-metvl- amid
Til en løsning av 0,25 g (0,83 mmol) 4-o-tolyloksy-[2,2']bipyirmidinyl-5-karboksylsyre i 15 ml CH2C12,0,23 ml (1,6 mmol) trietylamin, 0,13 g (0,83 mmol) 1-hydroksy-benzotriazol og 0,16 g (0,83 mmol) N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid sattes 0,25 g (1 mmol) (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)metyl-amin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml CH2CI2, vasket med 50 ml 0,5N HC1 og 50 ml CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 19:1), hvilket ga 0,39 g (86 %) 4-o-tolyloksy-[2,2']bipyrimidinyl-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et lysegult skum, MS (ISP): 548,1 (M+H)<+>.
Eksempel 44
2-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,79 g (1,44 mmol) 2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 40 ml dioksan sattes 0,34 ml (3,6 mmol) tiomorfolin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2C12 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 40:1), hvilket ga 0,48 g (59 %) 2-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 571,1 (M+H)<+>.
Eksempel 45
2-(l,l-diokso-lX,6-tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolyloksy-pyirmidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,44 g (0,77 mmol) 2-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 25 ml CH2C12 sattes 0,48 g (1,93 mmol) 3-klorperbenzosyreacid (70 %) ved 5°C, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved RT. Etter tilsetning av 50 ml mettet NaHC03-løsning ble sjiktene separert, den organiske fasen vasket med NaHCCVløsning, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/etylacetat 4:1), hvilket ga 0,42 g (91 %) 2-( 1,1 -diokso-1 A,6-tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolyloksy-pyirmidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 602,9 (M+H)<+.>
Eksempel 46
2-(3,5-bis4rifluormetyI-fenyl)-N-metyl-N-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyriim yl)-isobutyramid a) ( 2- metylsulfanyl- 4- o- tolyloksv- pvrirmdin- 5- yl)- karbarrdnsvre- tert Til en løsning av 1,90 g (6,88 mmol) 2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre, 0,95 ml trietylamin (6,88 mmol) og 1,29 ml (1,37 mmol) sattes t-butanol i 25 ml THF, 1,47 ml (6,88 mmol) difenylfosforylazid, og den resulterende løsning ble oppvarmet ved tilbakeløp i 12 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom CH2CI2 og H2O. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med 80 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2SC«4), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2C12, etylacetat 40:1), hvilket ga 1,70 g (71 %) (2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrirmdin-5-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 348,2 (M+H)<+>. b) Metyl-( 2- metylsuifanvl- 4- o- tolvloksv- pvirmidin- 5- vl)- karbaminsvre- tert- butvlester Til en løsning av 1,60 g (4,61 mmol) (2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester i 20 ml N,N-dimetylformamid sattes 0,25 g (6,4 mmol) natriumhydrid (60% dispersjon i mineraloil), og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Etter tilsetning av 0,48 ml (7,83 mmol) metyljodid ved 0°C ble reaksjonsblandingen rørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 100 ml is-vann og ekstrahert tre ganger med 80 ml CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2SC«4), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/etylacetat 19:1), hvilket ga 1,60 g (98 %) metyl-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-karbaminsyre-tert.-butylestersom en fargeløs olje, MS (EI): 361 (M<+>)
c) Metyl-( 2- metylsulfanvl- 4- o- tolvloksv- pvrimidin- 5rvl)- amin
Til en løsning av 1,60 g (4,43 mmol) metyl-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester i 20 ml CH2CI2 sattes 2 ml trifluoreddiksyre, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved 40°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann og pH i løsningen regulert til 10 med IN NaOH-løsning. Den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med 80 ml CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet, hvilket ga 1,10 g (95 %) metyl-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-amin som et hvitt, fast stoff, MS (EI): 261 (M<+>).
d) 2-( 3. 5- bis- trifluormetyl- fenvl)- N^ yl)- isobutyramid
Til en løsning av 1,10 g (4,21 mol) metyl-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyirmidin-5-yl)-amin og 1,44 ml (8,42 mmol) N-etyldiisopropylamin i 30 ml CH2CI2 sattes en løsning av 1,87 g (5,89 mmol) 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid i 5 ml CH2C12 og reaksjonsblandingen ble rørt i 12 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble hellet i 50 ml 0,5 N NaOH-løsning. Fasene ble separert og den vandige fasen tre ganger ekstrahert med 80 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiC»2, heksan/ etylacetat 2:1), hvilket ga 2,10 g (92 %) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyirrnidin-5-yl)-isobutyramid som et hvitt skum, MS (ISP): 544,2 (M+H)<+>.
Eksempel 47
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-N-metyl-isobutyramid
Til en løsning av 2,00 g (3,68 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrirmdin-5-yl)-isobutyramid i 80 ml CH2Cl2 sattes 2,26 g (9,20 mmol) 3-klorperbenzosyre (70 %) ved 5°C, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved RT. Etter tilsetning av 150 ml mettet NaHC03-løsning ble sjiktene separert, den organiske fasen vasket med mettet NaHC03-løsning, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiC«2, CføCVetylacetat 19:1), hvilket ga 1,90 g (83 %) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-N-metyl-isobutyramid som et hvitt skum, MS (EI): 575 (M<+>).
Eksempel 48
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-isobutyramid
Til en løsning av 0,2 g (0,35 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(2-metansulfonyl-4-o-tplyloksy-pyrirnidin-5-yl)-N-metyl-isobutyramid i 10 ml dioksan sattes 0,076 ml (0,87 mmol) morfolin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml mettet NaHCOy løsning. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiC>2, CH2Cl2/metanol 50:1), hvilket ga 0,17 g (84 %) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-4-o-tolyloksy-pyrirrddin-5-yl)-isobutyramid som et hvitt skum, MS (ISP): 583,2 (M+H)<+>.
Eksempel 49
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl]-isobutyramid
Til en løsning av 0,22 g (0,38 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(2-metansulfonyl-4- o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-N-metyl-isobutyramid i 10 ml dioksan sattes 0,106 ml (0,96 mmol) 1-metylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml mettet NaHCC>3-løsning. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgSC^), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H 110:10:1), hvilket ga 0,11 g (48 %) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloksy-pyrirmdin-5-yl]-isobutyrarnid som et hvitt skum, MS (ISP): 596,2 (M+H)<+>.
Eksempel 50
2-(3,5-bis-trifluonnetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-piperazin-l-yl-4-o4olyloksy-pyriiiiidin-5- yl)-isobutyramid
Til en løsning av 0,30 g (0,52 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-yl)-N-metyl-isobutyrarnid i 10 ml dioksan sattes 0,112 g (1,3 mmol) piperazin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml mettet NaHCCV løsning. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2Cl2, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiC>2, CH2Cl2/MeOH/NH40H 140:10:1), hvilket ga 0,20 g (66 %) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-piperazin-1 -yl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-isobutyramid som et hvitt skum, MS (ISP): 582,2 (M+H)<+>.
Eksempel 51
2-(3^-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2<2-dimetylainino-etylarmno)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid
Til en løsning av 0,25 g (0,43 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(2-metansulfonyl-4- o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-N-metyl-isobutyramid i 10 ml dioksan sattes 0,119 ml (1,09 mmol) 2-dimetylaminoetylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 mj mettet NaHC03-løsning. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgSCv), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/metanol/NH40H 140:10:1), hvilket ga 0,20 g (79 %) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etylamino)-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid som et hvitt skum, MS (ISP): 584,2 (M+H)<+>.
Eksempel 52
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl] -isobutyramid
Til en løsning av 0,4 g (0,7 mmol) 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-N-(2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-yl)-N-metyl-isobutyrarnid i 20 ml acetonitril sattes 0,126 ml (1,04 mmol) N-(2-hydroksyetyl)morfolin og 1,13 g (3,48 mmol) CS2CO3. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2Cl2 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgSC^), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 40:1), hvilket ga 0,30 g (69 %) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl]-isobutyramid som et fargeløst skum, MS (ISP): 627,2 (M+H)<+>.
Eksempel 53
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5- yl]-N-metyl-isobutyramid
Til en løsning av 0,25 g (0,43 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(2-metansulfonyl-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-yl)-N-metyl-isobutyrarnid i 10 ml acetonitril sattes 0,066 ml (0,65 mmol) 2-dimetylaminoetanol og 0,70 g (2,14 mmol) CS2CO3. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2C12 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgSC«4), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2MeOH/NH4OH 110:10:1), hvilket ga 0,18 g (71 %) 2-(3,5-bis-trifluoimetyl-fenyl)-N-[2-(2-(ttmetylam metyl-isobutyramid som et fargeløst skum, MS (ISP): 585,2 (M+H)<+>.
Eksempel 54
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(3-dimetylamino-propoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid
Til en løsning av 0,30 g (0,52 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(2-metansulfonyl-4- o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-N-metyl-isobutyrarnid i 20 ml acetonitril 0,061 ml sattes (0,78 mmol) 2-dimetylaminopropanol og 0,85 g (2,61 mmol) CS2CO3. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2C12 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H 140:10:1), hvilket ga 0,20 g (64 %) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylainino-propoksy)-4-o-tolyloksy-pyrirmdin-5- yl]-N-metyl-isobutyramid som en fargeløs olje, MS (ISP): 599,2 (M+H)<+>.
Eksempel 55
2-(3,5-bis-trifluonnetyl-fenyl)-N-[4-(4-lfuor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid
På en analog måte som den som er beskrevet i Eksempel 46 a) oppnåddes fra 4-(4-fluor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karboksylsyre, difenylphosporylazid og t-butanol [4-(4-fluor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrirrMn-5^ som ble metylert med metyljodid og deretter avbeskyttet med trifluoreddiksyre i henhold til Eksempel 43 b) c). Det resulterende [4-(4-fluor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl]-metyl-amin ble behandlet med 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid som beskrevet i Eksempel 43 e), hvilket ga 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid som et hvitt skum, MS (EI): 547 (M<+>).
Eksempel 56
2-(3,5-bis-trifluonnetyl-fenyl)-N-[4-(4-lfuor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-métyl-isobutyramid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 47 oppnåddes fra 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrirnidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid og 3-klorperbenzosyre 2-(3,5-bis-trifluormétyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyrarnid som et hvitt skum, MS (ISP): 580,2 (M+H)<+>.
Eksempel 57
2-(3,5-bis4irfluoimetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor^ N-metyl-isobutyramid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 48 oppnåddes fra 2-(3,5-bis-trifluonnetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrirnidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid og morfolin 2-(3,5-bisTtrifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyrarnid som et fargeløst skum, MS (ISP): 587,2 (M+H)<+>.
Eksempel 58
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 49 oppnåddes fra 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-^ isobutyramid og 1-metylpiperazin 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid som et fargeløst skum, MS (ISP): 600,1 (M+H)<+>.
Eksempel 59
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 50 oppnåddes fra 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrirnidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid og piperazin 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-piperazin-l-yl-pyrirnidUn-5-yl]-N-metyl-isobutyrarnid som et fargeløst skum, MS (ISP): 586,2 (M+H)<+>.
Eksempel 60
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etylamino)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 51 oppnåddes fra 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyirrnidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid og 2-dimetylaminoetylamin 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylanuno-etylamino)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrimidUn-5-yl]-N-metyl-isobutyramid som et fargeløst skum, MS (ISP): 588,3 (M+H)<+>.
Eksempel 61
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 52 oppnåddes fra 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyirmidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid og N-(2-hydroksyetyl)morfolin 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyrinu(hn-5-yl]-N-metyl-isobutyrarnid som et fargeløst skum, MS (ISP): 631,1 (M+H)<+>.
Eksempel 62
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 53 oppnåddes fra 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-lfuor-fenok isobutyramid og 2-dimetylaminoetanol 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylann^o-etoksy)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyrarnid som et fargeløst skum, MS (ISP): 589,2 (M+H)<+>.
Eksempel 63
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(3-dimetylamino-propoksy)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 54 oppnåddes fra 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyirnudin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid og 2-dimetylaminopropanol 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrirmdUn-5-yl]-N-metyl-isobutyrarnid som et fargeløst skum, MS (ISP): 603,1 (M+H)<+>.
Eksempel 64
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyriinidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid
På en analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 46 a) oppnåddes fra 4-(2-klor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karboksylsyre, difenylfosforylazid og t-butanol [4-(2-klor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl]-karbarninsyre-tert.-butylester, hvilken ble metylert med metyljodid og deretter avbeskyttet med trifluoreddiksyre i henhold til Eksempel 43 b) c). Det resulterende [4-(2-klor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl]-metyl-amin ble behandlet med 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid som beskrevet i Eksempel 43 e), hvilket ga 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyrarnid som et hvitt skum, MS (ISP): 564,2 (M+H)<+>.
Eksempel 65
2-(3,5-bis4rifluonnetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyriinidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 47 oppnåddes fra 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyirmidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid og 3-klorperbenzosyre 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrinudin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid som et hvitt skum, MS (ISP): 596,1 (M+H)<+.>
Eksempel 66
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4^^ N-metyl-isobutyramid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 48 oppnåddes fra 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyirmidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid og morfolin 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yi]-N-metyl-isobutyrarnid som et fargeløst skum, MS (ISP): 603.0 (M+H)<+>.
Eksempel 67
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 49 oppnåddes fra 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrirrudin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid og 1-metylpiperazin 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid som et fargeløst skum, MS (ISP): 616,1 (M+H)<+>.
Eksempel 68
2-(3^-bis-trifluormetyl-fenyI)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-piperazin-l-yl-pyriimdin-5-yI]-N-metyl-isobutyramid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 50 oppnåddes fra 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid og piperazin 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-piperazin-l-yl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid som et fargeløst skum, MS (ISP): 602.1 (M+H)<+>.
Eksempel 69
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 52 oppnåddes fra 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid og N-(2-hydroksyetyl)morfolin 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyram som et fargeløst skum, MS (ISP): 647,1 (M+H)<+>.
Eksempel 70
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-(2-klor-fenoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 53 oppnåddes fra 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyirmidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid og 2-dimetylaminoetanol 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-(2-klor-fenoksy)-pyrirnidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid som et fargeløst skum, MS (ISP): 605,0 (M+H)<+>.
Eksempel 71
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(3-dimetylamino-propoksy)-4-(2-klor-fenoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid
På analog måte med den som er beskrevet i Eksempel 54 oppnåddes fra 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-metansulfonyl-pyirmidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid og 2-dimetylaminopropanol 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-(2-klor-fenoksy)-pyrirmdin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid som et fargeløst skum, MS (ISP): 619,1 (M+H)<+>
Eksempel 72
2-(3^-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-metyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-isobutyramid a) f2- metvl- 4- o- tolvloksv- pvrirmdUn- 5- vl)- karbaminsyre- tert.- butylester Til en løsning av 2,50 g (10,24 mmol) 2-metyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre,
1,43 ml trietylamin (10,24 mmol) og 1,9 ml (20,4 mmol) t-butanol i 50 ml THF, sattes 2,2 ml (10,24 mmol) difenylphosporylazid, og den resulterende løsning ble oppvarmet ved tilbakeløp i 12 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom CH2CI2 og H2O. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med 80 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2C12/ MeOH 40:1), hvilket ga 1,83 g (56 %) (2-metyl-4-o-
tolyloksy-pyrirrudin-5-yl)-karbarninsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 316,3 (M+H)<+>. b) Metvl-( 2- metvl- 4- o- tolyloksv- pvrimidin- 5- vlVkarbaminsver- tert.- butvlester Til en løsning av 1,83 g (5,80 mmol) (2-metyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester i 25 ml N,N-dimetylformamid sattes 0,35 g (68,7 mmol) natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje), og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Etter tilsetning av 0,65 ml (10,4 mmol) metyljodid ved 0°C ble reaksjonsblandingen rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 100 ml is-vann og tre ganger ekstrahert med 80 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/etylacetat 40:1), hvilket ga 1,90 g (99 %) metyl-(2-metyl-4-o-tolyloksy-pyrirmdin-5-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje, MS (ISP): 330,4 (M+H)<+>.
c) Metyl-( 2- metyl- 4- o- tolyloksv- pvrimidin- 5- vlVamin
Til en løsning av 1,90 g (5,77 mmol) metyl-(2-metyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester i 25 ml CH2CI2 sattes 2 ml trifluoreddiksyre, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved 40°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann og pH i løsningen regulert til 10 med IN NaOH-løsning. Den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med 80 ml CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet, hvilket ga 0,95 g (72 %) metyl-(2-metyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-amin som et lyst gult fast stoff, MS (EI): 229,2 (M<+>).
d) 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- metvl- N-( 2- metvl- 4- o- tolvloksv- pyrimidin- 5- yl)-isobutvramid
Til en løsning av 0,4 g (1,74 mol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-metyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-isobutyramid og 0,6 ml (3,49 mmol) N-etyldiisopropylamin i 15 ml CH2CI2 sattes en løsning av 0,78 g (2,44 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid i 5 ml CH2C12 og reaksjonsblandingen ble rørt i 12 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble hellet i 50 ml 0,5 N NaOH-løsning. Fasene ble separert og den vandige fasen ekstrahert tre ganger med 80 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 40:1), hvilket ga 0,82 g (94 %) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-metyl-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-yl)-isobutyrarnid som et hvitt skum, MS (ISP): 511,1
(M+H)<+>.
J
Eksempel 73
2-(3,5-bis4irfluoimetyl-fenyl)-N-metyl-N-^^^ isobutyramid
På en analog måte med det som erbeskrevet i Eksempel 72 a) oppnåddes fra 2-fenyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre, difenylfosforylazid og t-butanol (2-fenyl-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester, som ble metylert med metyljodid og deretter avbeskyttet med trifluoreddiksyre i henhold til Eksempel 72 b) c). Det resulterende metyl-(2-fenyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-amin ble behandlet med 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid som beskrevet i Eksempel 72 e), hvilket ga2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-fenyl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl)-isobutyramid som et hvitt skum, MS (ISP): 574,1 (M+H)<+>.
Eksempel A
Tabletter med den følgende sammensetning fremstilles på vanlig måte:
Eksempel B
Kapsler med den følgende sammensetning fremstilles:
Den aktive substans, laktose og maisstivelse blir først blandet i en mikser og deretter i en knusemaskin. Blandingen blir tilbakeført til mikseren, talkumet blir satt dertil og blandet grundig. Blandingen blir fylt med maskin i harde gelatinkapsler.
Eksempel C
Suppositorier med den følgende sammensetning fremstilles:
Suppositoriumsmassen blir smeltet i et glass- eller stålkar, blandet grundig og avkjølt til 45°C. Deretter blir den finpulveriserte aktive substans satt dertil og rørt inntil den er dispergert fullstendig. Blandingen blir hellet i suppositoriumsformer av egnet størrelse, får avkjøles, suppositoriene blir deretter fjernet fra formene og pakket individuelt i vokspapir eller metallfolie.

Claims (21)

1. Forbindelser med den generelle formel hvor R<1> er Ci-7 alkyl, C1.7 alkoksy, pyridinyl, pyrimidinyl, fenyl, -S-C1.7 alkyl, -S(0)2-Ci-7 alkyl, -N(R)-(CH2)„-N(R)2, -0-(CH2)„-N(R)2, -N(R)2 eller et cyklisk tertiært amin fra gruppen som kan inneholde et ytterligere heteroatom, valgt fra N, O eller S, og hvor denne gruppen kan være forbundet med pyrimidinringen gjennom gruppen-0(CH2)„-; R<2> er hydrogen, C1.7 alkyl, C1.7 alkoksy, halogen eller trifluormetyl; R3/R3 er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller Ci_7 alkyl; R<4> er uavhengig av hverandre halogen, trifluormetyl eller C1.7 alkoksy; R<5> er hydrogen eller C1.7 alkyl; R er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller C1.7 alkyl; X er-C(0)N(R)-eller-N(R)C(0)-; Y er -O-, -S-, -S02-, - eller -N(R)-; n er 1,2, 3 eller 4; og m er 0,1 eller 2; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvor X er -C(0)N(CH3)- og Y er -0-.
3. Forbindelse med formel I ifølge krav 2, hvor R<1> er et cyklisk tertiært amin.
4. Forbindelse med formel I ifølge krav 3, som er 2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-4-o-tolyloksy-pyrirrudin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 2-piperazin-l-yl-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-b^ metyl-amid eller 4-(2-klor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-arnid.
5. Forbindelse med formel I ifølge krav 2, hvor R<1> er -0-(CH2)n-cyklisk tertiært amin.
6. Forbindelse med formel I ifølge krav 5, som er 2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid.
7. Forbindelse med formel I ifølge krav 2, hvor R<1> er gruppen -0-(CH2)-NR2.
8. Forbindelse ifølge krav 7, som er 2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid.
9. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvor X er -N(CH3)C(0)- og Y er -O-.
10. Forbindelse med formel I ifølge krav 9, hvor R<1> er -S-C1.7 alkyl.
11. Forbindelse med formel I ifølge krav 9, som er 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyloksy-pyrirrudin-5-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrirnidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid eller 2-(3,5-bis-trifluormet<y>l-fen<y>l)-N-[4-(2-klor-fenoks<y>)-2-met<y>lsulfan<y>l-pyrirnidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid.
12. Forbindelse med formel I ifølge krav 9, hvor R<1> er et cyklisk tertiært amin.
13. Forbindelse med formel I ifølge krav 12, som er 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(^^ yl)-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenoksy)-2-piperazin-l-yl-pyrirnidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-morfolin-4-yl-pyrirnidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid eller 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fe^ metyl-isobutyramid.
14. Forbindelse med formel I ifølge krav 9, hvor R<1> er -N(R)(CH2)„NR2.
15. Forbindelse med formel I ifølge krav 14, som er 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etylamino)-4-o-tolyloksy-pyrinu^n-5-yl]-N-metyl-isobutyramid eller 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylaniino-etylamino)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid.
16. Forbindelse med formel I ifølge krav 9, hvor R<1> er et -0-(CH2)n-cyklisk tertiært amin.
17. Forbindelse med formel I ifølge krav 16, som er 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrimidin-5-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenoksy)-2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid.
18. Forbindelse med formel I ifølge krav 9, hvor R<1> er -0-(CH2)nNR2.
19. Forbindelse med formel I ifølge krav 18, som er 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-o-tolyloksy-pyrirnidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(3-di^ 5-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrirnidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(3-dimetylamino-propoksy)-4-(4-fluor-fenoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etoksy)-4-(2-klor-fenoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid eller 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(3-dimetylamino-propoksy)-4-(2-klor-fenoksy)-pyrimidin-5-yl]-N-metyl-isobutyramid.
20. Medikament inneholdende én eller flere forbindelser som definert i hvilket som helst av kravene 1-19 og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
21. Anvendelse av en forbindelse i hvilket som helst av kravene 1-19 for fremstilling av medikamenter inneholdende én eller flere forbindelser med formel I for behandling av sykdommer relatert til NK-1 reseptorantagonister.
NO20032291A 2000-11-22 2003-05-21 Pyrimidinderivater, medikament inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom NO324865B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00125529 2000-11-22
PCT/EP2001/013084 WO2002042280A2 (en) 2000-11-22 2001-11-13 Pyrimidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032291D0 NO20032291D0 (no) 2003-05-21
NO20032291L NO20032291L (no) 2003-05-21
NO324865B1 true NO324865B1 (no) 2007-12-17

Family

ID=8170446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032291A NO324865B1 (no) 2000-11-22 2003-05-21 Pyrimidinderivater, medikament inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6787539B2 (no)
EP (1) EP1339698A2 (no)
JP (1) JP3993100B2 (no)
KR (1) KR100571337B1 (no)
CN (1) CN1309710C (no)
AR (1) AR031486A1 (no)
AU (2) AU2792102A (no)
BG (1) BG107840A (no)
BR (1) BR0115480A (no)
CA (1) CA2429570A1 (no)
CZ (1) CZ20031666A3 (no)
EC (1) ECSP034619A (no)
GT (1) GT200100232A (no)
HK (1) HK1078079A1 (no)
HR (1) HRP20030362A2 (no)
HU (1) HUP0303045A3 (no)
IL (2) IL155705A0 (no)
JO (1) JO2307B1 (no)
MA (1) MA26967A1 (no)
MX (1) MXPA03004453A (no)
NO (1) NO324865B1 (no)
NZ (1) NZ525555A (no)
PA (1) PA8533501A1 (no)
PE (1) PE20020760A1 (no)
PL (1) PL366394A1 (no)
RU (1) RU2284997C2 (no)
SK (1) SK7612003A3 (no)
UY (1) UY27034A1 (no)
WO (1) WO2002042280A2 (no)
YU (1) YU39503A (no)
ZA (1) ZA200303517B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2700301A (en) * 2000-01-31 2001-08-14 Pfizer Products Inc. Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes
WO2005047268A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
JP4501015B2 (ja) 2004-03-17 2010-07-14 味の素株式会社 アミノピリミジン化合物の製造方法
JP4613501B2 (ja) 2004-03-17 2011-01-19 味の素株式会社 ５−保護アミノピリミジン化合物の製造方法
WO2005106383A2 (en) * 2004-04-22 2005-11-10 Zygo Corporation Interferometry systems and methods of using interferometry systems
TW200608976A (en) 2004-05-08 2006-03-16 Neurogen Corp 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
DE102005027150A1 (de) * 2005-03-12 2006-09-28 Bayer Healthcare Ag Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
KR101032186B1 (ko) * 2008-12-31 2011-05-02 엘에스산전 주식회사 정격 미세 조정이 가능한 과전류 계전기
RU2568434C2 (ru) * 2009-10-30 2015-11-20 Янссен Фармацевтика Нв Пиримидиновые соединения для использования в качестве модуляторов дельта-опиоидных рецепторов
WO2011053701A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv Phenoxy-substituted pyrimidines as opioid receptor modulators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57131771A (en) * 1981-02-10 1982-08-14 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Novel pyrimidine derivative
FR2536071B1 (fr) * 1982-11-12 1986-07-11 Sanofi Sa Sels acides de 2-piperazinopyrimidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0257102B1 (en) 1986-02-24 1997-11-19 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9408442A (pt) 1993-12-29 1997-08-05 Merck Sharp & Dohme Composto composição farmacêutica processos para tratamento ou prevenção de distúrbios fisiológicos associados com um excesso de taquiquininas e para a preparação do composto e de uso do composto
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
AU2700301A (en) * 2000-01-31 2001-08-14 Pfizer Products Inc. Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes

Also Published As

Publication number Publication date
PL366394A1 (en) 2005-01-24
AU2002227921B2 (en) 2006-02-16
JP2004514673A (ja) 2004-05-20
KR100571337B1 (ko) 2006-04-17
JO2307B1 (en) 2005-09-12
GT200100232A (es) 2002-07-04
WO2002042280A2 (en) 2002-05-30
EP1339698A2 (en) 2003-09-03
MA26967A1 (fr) 2004-12-20
MXPA03004453A (es) 2003-08-19
YU39503A (sh) 2006-05-25
PE20020760A1 (es) 2002-08-21
HRP20030362A2 (en) 2005-04-30
PA8533501A1 (es) 2002-10-31
US20020099207A1 (en) 2002-07-25
KR20030060940A (ko) 2003-07-16
UY27034A1 (es) 2002-06-20
NO20032291D0 (no) 2003-05-21
IL155705A (en) 2008-11-26
WO2002042280A3 (en) 2002-08-22
ECSP034619A (es) 2003-06-25
AU2792102A (en) 2002-06-03
SK7612003A3 (en) 2004-05-04
BR0115480A (pt) 2003-10-21
NO20032291L (no) 2003-05-21
HUP0303045A3 (en) 2004-03-29
RU2003117481A (ru) 2005-02-20
HK1078079A1 (en) 2006-03-03
US6787539B2 (en) 2004-09-07
ZA200303517B (en) 2004-08-10
AR031486A1 (es) 2003-09-24
CA2429570A1 (en) 2002-05-30
NZ525555A (en) 2004-10-29
CN1309710C (zh) 2007-04-11
JP3993100B2 (ja) 2007-10-17
HUP0303045A2 (hu) 2003-12-29
CN1628103A (zh) 2005-06-15
CZ20031666A3 (cs) 2004-02-18
BG107840A (bg) 2004-01-30
RU2284997C2 (ru) 2006-10-10
IL155705A0 (en) 2003-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1187814B1 (en) 5-phenyl-pyrimidine derivatives
NO315554B1 (no) 4-Fenyl-pyridin-derivater, fremgangsmåte ved fremstilling og anvendelse derav, og medikament inneholdende slike derivater
NO324865B1 (no) Pyrimidinderivater, medikament inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom
NO317264B1 (no) 2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
AU2002227921A1 (en) Pyrimidine derivatives
US6274588B1 (en) 4-phenyl-pyrimidine derivatives