JP2004514673A5 - - Google Patents

Claims (24)

1. 一般式Ｉ：
   

   

   〔式中、Ｒ¹は、低級アルキル、低級アルコキシ、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ）₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ）₂、−Ｎ（Ｒ）₂、または基：
   

   

   で示される環状第三級アミン（これは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一個のさらなるヘテロ原子を含有してよく、かつここでこの基は、リンカーである−Ｏ（ＣＨ₂）_n−を介してピリミジン環に結合してよい）であり；
   Ｒ²は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
   Ｒ³／Ｒ^{3 ′}は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
   Ｒ⁴は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシであり；
   Ｒ⁵は、水素または低級アルキルであり；
   Ｒは、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
   Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり；
   Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−または−Ｎ（Ｒ）−であり；
   ｎは、１、２、３または４であり；
   ｍは、０、１または２である〕
   で示される化合物、および薬学的に許容されうるその酸付加塩。
2. Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）−であり、Ｙが−Ｏ−である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
3. Ｒ¹が環状第三級アミンである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
4. ２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
   ２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、または
   ４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
   である、請求項３記載の式Ｉの化合物。
5. Ｒ¹が−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−環状第三級アミンである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
6. ２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドである、請求項５記載の式Ｉの化合物。
7. Ｒ¹が基−Ｏ−（ＣＨ₂）−ＮＲ₂である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
8. ２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドである、請求項７記載の化合物。
9. Ｘが−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙが−Ｏ−である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
10. Ｒ¹が−Ｓ−低級アルキルである、請求項９記載の式Ｉの化合物。
11. ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
    である請求項９記載の式Ｉの化合物。
12. Ｒ¹が環状第三級アミンである、請求項９記載の式Ｉの化合物。
13. ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
    である、請求項１２記載の式Ｉの化合物。
14. Ｒ¹が−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ₂）_nＮＲ₂である、請求項９記載の式Ｉの化合物。
15. ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
    である、請求項１４記載の式Ｉの化合物。
16. Ｒ¹が−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−環状第三級アミンである、請求項９記載の式Ｉの化合物。
17. ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
    である、請求項１６記載の式Ｉの化合物。
18. Ｒ¹が−Ｏ−（ＣＨ₂）_nＮＲ₂である、請求項９記載の式Ｉの化合物。
19. ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
    である、請求項１８記載の式Ｉの化合物。
20. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載された一つ以上の化合物と、薬学的に許容されうる賦形剤とを含有する医薬。
21. ＮＫ−１受容体拮抗物質に関連する疾患を処置するための請求項２０記載の医薬。
22. 請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
    （ａ）式II：
    

    

    で示される化合物を、式III：
    

    

    で示される化合物と反応させて、式Ｉａ：
    

    

    で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^{3 ′}、Ｒ⁴、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
    （ｂ）式IV：
    

    

    で示される化合物を、式Ｖ：
    

    

    で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ：
    

    

    で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^{3 ′}、Ｒ⁴、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
    （ｃ）式VI：
    

    

    で示される化合物を、式VII：
    

    

    で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ：
    

    

    で示される化合物を得ること〔式中、ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^{3 ′}、Ｒ⁴、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
    （ｄ）式VIII：
    

    

    で示される化合物を、式Ｖ：
    

    

    で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ：
    

    

    で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^{3 ′}、Ｒ⁴、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
    （ｅ）式Ｉｂ１またはＩａ１：
    

    

    で示される化合物をアルキル化して、式ＩｂまたはＩａ：
    

    

    で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^{3 ′}、Ｒ⁴、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
    （ｆ）式Ｉ−１：
    

    

    で示される化合物を変換して、式Ｉ−２：
    

    

    で示される化合物を得ること〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^{3 ′}、Ｒ⁴、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
    （ｇ）式Ｉ−２：
    

    

    で示される化合物を、対応する環状もしくは非環状アミンと反応させて、式Ｉ−３：
    

    

    で示される化合物を得るか、または対応するアルコールと反応させて、式Ｉ−４：
    

    

    で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^{3 ′}、Ｒ⁴およびｍは、上記に示されている意味を有し、Ａは、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ）₂、−Ｎ（Ｒ）₂または式：
    

    

    で示される環状第三級アミンであり、Ｂは、低級アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ）₂または式：
    

    

    であり、Ｒ⁵は、上記に示されているとおりである〕、あるいは
    （ｈ）一個以上の置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^{3 ′}、Ｒ⁴またはＲを上記に示されている定義内で改変すること、および
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩へと転換することを含む方法。
23. 請求項２２に記載された方法、または等価な方法によって製造される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
24. ＮＫ−１受容体拮抗物質に関連する疾患を処置するための、式Ｉの化合物を一つ以上含有する医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。