JP2009520811A - プロテインキナーゼ活性を阻害するアミノピリミジン誘導体、及びその製造方法並びにこれを有効成分として含む医薬組成物 - Google Patents

プロテインキナーゼ活性を阻害するアミノピリミジン誘導体、及びその製造方法並びにこれを有効成分として含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

プロテインキナーゼ活性を効果的に阻害することができる新規な化合物及びその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、及び異性体を提供することを目的とする。本発明による下記式１の化合物はグリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ）、オーロラキナーゼ、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）及びプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）などを含む多様な種類のプロテインキナーゼ活性を効果的に阻害して糖尿病、肥満、認知症、癌、炎症などの疾患関連信号伝逹（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）を調節することができる。

Description

本発明はプロテインキナーゼ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）の活性を阻害する下記式１の化合物、及びその製造方法並びにこれを有効成分として含む医薬組成物に関する。
プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸（ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＮＴＰ）から得られたホスホリル基（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）を特定タンパク質に伝達してリン酸化させることによって細胞内信号伝達を媒介する酵素である。このようなプロテインキナーゼは、これが関与する信号伝達経路によって多様な種類が報告されており、細胞増殖、分化及び死滅などの細胞作用を調節するものであると知られている（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒら、Ｎｅｕｒｏｎ，９，３８３，１９９２）。
従って、プロテインキナーゼ活性に異常が生ずる場合、多様な疾病を発症させ得、例えば、アルツハイマー病のような中枢神経系障害（Ｍａｎｄｅｌｋｏｗ，Ｅ．Ｍ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３１４，３１５，１９９２；Ｓｅｎｇｕｐｔａ，Ａ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１６７，９９，１９９７）、炎症性疾患（Ｂａｄｇｅｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９，１４５３，１９９６）、乾癬（Ｄｖｉｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１１３，８５７，１９９１）、骨粗鬆症のような骨疾患（Ｔａｎａｋａら、Ｎａｔｕｒｅ，３８３，５２８，１９９６）、癌（Ｈｕｎｔｅｒら、Ｃｅｌｌ，７９，５７３，１９９４）、動脈硬化症（Ｈａｊｊａｒら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．，６，２９３３，１９９２）、血栓症（Ｓａｌａｒｉ，ＦＥＢＳ，２６３，１０４，１９９０）、糖尿病のような代謝異常（Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ，Ａ．Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２１０，７３８，１９９５）、血管新生のような血管増殖性疾患（Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５６，３５４０，１９９６；Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８４，６８７，１９９８）、ステント再狭窄（Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２，２２５８，１９９１）、移植拒絶反応のような自己免疫疾患（Ｂｏｌｅｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５，３７１，１９９７）、真菌感染症のような感染性疾患（国際公開ＷＯ ９８／０５３３５）、慢性腎不全（Ｌｉｕ，Ｉ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，６９，７７−８２，１９９９）及び慢性閉塞性肺疾患（Ｎｇｕｙｅｎ，Ｌ．Ｔ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒ．，１８，２５５−２５７，１９９９；Ｓｏｌａｒ，Ｎ．ら、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，１４，１０１５−１０２２，１９９７）などが発病されることができる。
オーロラキナーゼ（ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ）は、有系分裂（ｍｉｔｏｓｉｓ）に関与するセリン／トレオニンプロテインキナーゼであって、乳房（ｂｒｅａｓｔ）、大腸（ｃｏｌｏｎ）、膵臓（ｐａｎｃｒｅａｓ）、及び卵巣（ｏｖａｒｉａｎ）などの癌細胞において過剰発現するものであると知られて発癌タンパク（ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）として推定されており（Ｃａｒｖａｊａｌ ＲＤら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１２（２３），６８６９−７５，２００６）、最近は米国バーテックス（Ｖｅｒｔｅｘ）社で開発したオーロラキナーゼ阻害剤がヌードマウスにおける腫瘍を抑えることが報告された（Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ Ａ Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１０，２６２−２６７，２００４）。
ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）及び細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）などの他のＭＡＰＫと同様にプロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼ（ｐｒｏｌｉｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｓｅｒ／Ｔｈｒ ｋｉｎａｓｅ）であり、細菌性リポ多糖体、物理化学的ストレス及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン１（ＩＬ−１）などの前炎症性サイトカインにより活性化されてＴＮＦ−α、ＩＬ−８、ＩＬ−１及びシクロオキシゲナーゼ−２などの炎症性サイトカインを発現させる信号伝達経路に関与すると知られています。
ｐ３８ＭＡＰＫにより発現しる炎症性サイトカイン中、ＴＮＦ−αの場合、リウマチ様炎症、多発生硬化及びぜんそくなどの各種炎症性疾患だけでなく、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザウイルス及びヘルペスウイルスなどの細菌性疾患にも係わるものとして知られている（Ｎｅｗｔｏｎ Ｒら、ＢｉｏＤｒｕｇｓ，１７（２），１１３−１２９，２００３）。また、ＩＬ−８は、単球細胞、線維芽細胞、内皮細胞、及びケラチン細胞などに発現して炎症性疾患に関与するものとして知られており、ＩＬ−１は、活性化した単球やマクロファージに発現してリウマチ様炎症、発熱及び骨再吸収の減少などの炎症性疾患に関与するものとして知られている（Ｂｒｙａｎ Ｃｏｂｕｒｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，５，１５６８−１５７５，２００６）。
ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）は、Ｆａｓ／ＦａｓＬ結合、ＩＬ−１及びＴＮＦなどのサイトカイン、及びＵＶ、カリウムの恒常性の変化及び浸透圧などの細胞外刺激により活性化されてＡＰ１転写因子複合体を活性化させる信号伝達経路を介して細胞自然死（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）及び炎症性疾患に関与するものとして知られている（Ｓａｍａｄｄｅｒ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７（１０），２７１０−２７１３，２００４）。
細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）は、活性化の時、Ｒｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１８８４８，１９９５）及びＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅら、Ｃｅｌｌ，７８，１０２７，１９９４）などのプロテインキナーゼ及びＡＴＦ２（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１６，１２４７，１９９６）、Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１６（３），１２４７−５５，１９９６）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０，１０９５２，１９９３）及びｃ−Ｍｙｃ（Ｏｌｉｖｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２１０，１６２，１９９５）などの転写因子を活性化して多様な発癌タンパクの発現を媒介するものとして知られている。また、ＥＲＫは、ヒト乳房癌で過剰発現して（Ｓｉｖａｒａｍａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９９，１４７８，１９９７）陰性乳癌細胞の成長などを調整するものとして知られており（Ｆｒｅｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５７，６２８，１９９７）、喘息などの疾患にも関与するものとして報告された（Ｗｈｅｌｃｈｅｌら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１６，５８９，１９９７）。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期でＤＮＡ合成前期（Ｇ１）から合成期（Ｓ）への移動、またはＤＮＡ合成後期（Ｇ２）から核分裂期（Ｍ）への移動に関与して（Ｋｉｍ Ｎａｓｍｙｔｈ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４，１６４３−１６７７，１９９６）細胞成長を調節するものとして知られている。特に、過度な細胞成長を示す癌細胞などにおいて、ＣＤＫまたはこれらの調節因子（ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）をコードする遺伝子の変異が確認されている（Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，７，８６５−８８７，１９９８）。
プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢまたはＡＫＴ）は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）及びインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）などの成長因子により活性化されたホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）により活性化されて（Ｋｕｌｉｋら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１７，１５９５−１６０６，１９９７；及びＨｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５，６２８−６３０，１９９７）、インスリン代謝（Ｃａｌｅｒａ，Ｍ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３，７２０１−７２０４，１９９８）、細胞分化及び／または増殖、及びタンパク質合成のストレス反応（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．，８，５５−６２，１９９８）などに関与するものとして知られている。
また、ＡＫＴも多様な癌で過剰発現するものとして報告されており（Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０１，３３−３４，１９９９；Ｙｕａｎ，Ｚ．Ｑ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，２３２４−２３３０，２０００；及びＮａｍｉｋａｗａ，Ｋ．，ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０，２８７５−２８８６，２０００）、特に卵巣癌（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９，９２６７−９２７１，１９９２）及び膵臓癌などでの過剰発現が報告されたことがある（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３，３６３６−３６４１，１９９６）。
糖尿病や認知症などの治療のための標的タンパク質として知られているグリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ３，ＧＳＫ−３）は、グリコーゲン合成酵素（ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ，ＧＳ）をリン酸化させてその活性を阻害する酵素である。実際に肥満性糖尿病のマウスの脂肪組職ではＧＳＫ−３の酵素活性が対照群に比べて約２倍高かく（Ｈ．Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４８，１６６２−１６６６，１９９９）、２型糖尿患者でも正常人に比べてＧＳＫ−３の活性及び発現量が非常に高いと報告された（Ｓ．Ｅ．Ｎｉｋｏｕｌｉｎａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４９，２６３−１７１，２０００）。
従って、本発明者らは、かかるプロテインキナーゼを効果的に阻害することができる化合物に対して鋭意研究を重ねた結果、本発明によるアミノピリミジン誘導体がグリコーゲン合成酵素キナーゼ（ＧＳＫ）、オーロラキナーゼ、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、ｐ３８（ｐｒｏｔｅｉｎ ３８）マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）及びｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）などを含むプロテインキナーゼ活性を効果的に阻害することを見出し、本発明を完成するに至った。
国際公開ＷＯ ９８０／５３３５ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒら、Ｎｅｕｒｏｎ，９，３８３，１９９２ Ｍａｎｄｅｌｋｏｗ，Ｅ．Ｍ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３１４，３１５，１９９２ Ｓｅｎｇｕｐｔａ，Ａ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１６７，９９，１９９７ Ｂａｄｇｅｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９，１４５３，１９９６ Ｄｖｉｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１１３，８５７，１９９１ Ｔａｎａｋａら、Ｎａｔｕｒｅ，３８３，５２８，１９９６ Ｈｕｎｔｅｒら、Ｃｅｌｌ，７９，５７３，１９９４ Ｈａｊｊａｒら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．，６，２９３３，１９９２ Ｓａｌａｒｉ，ＦＥＢＳ，２６３，１０４，１９９０ Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ，Ａ．Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２１０，７３８，１９９５ Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５６，３５４０，１９９６ Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８４，６８７，１９９８ Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２，２２５８，１９９１ Ｂｏｌｅｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５，３７１，１９９７ Ｌｉｕ，Ｉ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，６９，７７−８２，１９９９ Ｎｇｕｙｅｎ，Ｌ．Ｔ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒ．，１８，２５５−２５７，１９９９ Ｓｏｌａｒ，Ｎ．ら、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，１４，１０１５−１０２２，１９９７ Ｃａｒｖａｊａｌ ＲＤら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１２（２３），６８６９−７５，２００６ Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ Ａ Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１０，２６２−２６７，２００４ Ｎｅｗｔｏｎ Ｒら、ＢｉｏＤｒｕｇｓ，１７（２），１１３−１２９，２００３ Ｂｒｙａｎ Ｃｏｂｕｒｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，５，１５６８−１５７５，２００６ Ｓａｍａｄｄｅｒ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７（１０），２７１０−２７１３，２００４ Ｂｊｏｒｂａｅｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１８８４８，１９９５ Ｒｏｕｓｅら、Ｃｅｌｌ，７８，１０２７，１９９４ Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１６，１２４７，１９９６ Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１６（３），１２４７−５５，１９９６ Ｃｈｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０，１０９５２，１９９３ Ｏｌｉｖｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２１０，１６２，１９９５ Ｓｉｖａｒａｍａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９９，１４７８，１９９７ Ｆｒｅｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５７，６２８，１９９７ Ｗｈｅｌｃｈｅｌら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１６，５８９，１９９７ Ｋｉｍ Ｎａｓｍｙｔｈ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４，１６４３−１６７７，１９９６ Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，７，８６５−８８７，１９９８ Ｋｕｌｉｋら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１７，１５９５−１６０６，１９９７ Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５，６２８−６３０，１９９７ Ｃａｌｅｒａ，Ｍ．Ｒ．など、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３，７２０１−７２０４，１９９８ Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．，８，５５−６２，１９９８ Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０１，３３−３４，１９９９ Ｙｕａｎ，Ｚ．Ｑ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，２３２４−２３３０，２０００ Ｎａｍｉｋａｗａ，Ｋ．，ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０，２８７５−２８８６，２０００ Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９，９２６７−９２７１，１９９２ Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３，３６３６−３６４１，１９９６ Ｈ．Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４８，１６６２−１６６６，１９９９ Ｓ．Ｅ．Ｎｉｋｏｕｌｉｎａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４９，２６３−１７１，２０００
本発明の目的はプロテインキナーゼ活性を効果的に阻害することができる新規な化合物及びその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、及び異性体を提供することである。
本発明の他の目的は前記化合物の製造方法を提供することである。
本発明のまた他の目的は前記化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体を含むプロテインキナーゼ関連疾患の治療及び予防用医薬組成物を提供することである。
前記目的を達成するために本発明は下記式１のアミノピリミジン化合物及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体を提供する。
Figure 2009520811
 前記式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルオキシまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ２は、非置換若しくは置換の線形または環形のＣ１−８アルキルまたはアルケン、非置換若しくは置換され鎖中で窒素、硫黄または酸素を一つ以上含む線形または環形のＣ１−８アルキルまたはアルケン
（ここで、前記アルキルの置換基は、ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；アミノアルキル；Ｃ１−６アルキルアミン；アセチルアミノ；カルボキシル；ニトロ；スルホニルアミノ；またはＣ１−６アルキルスルホニル；
非置換されるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アセチルアミノ、カルボキシル、ニトロ、アミド、ジメチルスルホンアミノまたはジオキソイソインドールに置換された芳香族；
ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロまたはアミドに置換された芳香族に置換されたスルホニルアミノに置換された芳香族；
非置換されるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボニルアミノ、カルボキシル、ニトロ、Ｃ１−６トリハロアルカン、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミドに置換され、鎖中で窒素、硫黄または酸素を含む芳香族；または
非置換されるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボニルアミノ、カルボキシル、ニトロまたはアミドに置換されたＣ３−８シクロアルキルであり；
前記「鎖中で窒素、硫黄または酸素を含む芳香族」は、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、チオフェン、イソチアゾール、チアゾリジン、チアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−チオジアゾール、１，２，３−チオジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チオジアゾール、ピリジン、ピリミジン−、テトラゾールまたはトリアジンである。）；または
非置換若しくは置換の芳香族、または非置換若しくは置換され鎖中で窒素、硫黄または酸素を一つ以上含む芳香族で
（ここで、置換基は、ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；アミノ；Ｃ１−６アルキルアミノ；カルボキシルニトロ；Ｃ１−６トリハロアルカン；スルホニルアミド；Ｃ１−６アルキルスルホニル；
非置換若しくは置換の線形または環形Ｃ１−６アルキル；または
鎖中で窒素、硫黄または酸素を一つ以上含む線形または環形Ｃ１−８アルキル
（ここで、前記アルキルの置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミド；
非置換されるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはジオキソイソインドールに置換された芳香族；
ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミドに置換された芳香族に置換されたスルホニルアミノに置換された芳香族；
非置換されるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミドに置換され、鎖中で窒素、硫黄または酸素を含む芳香族；または
非置換されるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロまたはアミドに置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
前記「鎖中で窒素、硫黄または酸素を含む芳香族」は、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、チオフェン、イソチアゾール、チアゾリジン、チアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−チオジアゾール、１，２，３−チオジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チオジアゾール、ピリジン、ピリミジン−、テトラゾールまたはトリアジンである。）であり；
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ；非置換若しくは置換の線形または環形Ｃ１−６アルキル；または
鎖中で窒素、硫黄または酸素を一つ以上含む線形または環形Ｃ１−８アルキル
（ここで、前記アルキルの置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミド；
非置換されるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはジオキソイソインドールに置換された芳香族；
ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミドに置換された芳香族に置換されたスルホニルアミノに置換された芳香族；
非置換されるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミドに置換され、鎖中で窒素、硫黄または酸素を含む芳香族；または
非置換されるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロまたはアミドに置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。）であるか、または
Ｒ２及びＲ３は、これらが付着された窒素原子とともにモルホリンを形成することができ、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、非置換若しくは置換の線形または環形Ｃ１−６アルキルに置換されたアミン、または鎖中で窒素、硫黄または酸素を一つ以上含む線形または環形Ｃ１−８アルキルに置換されたアミン
（ここで、前記アルキルの置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミド；
非置換されるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはジオキソイソインドールに置換された芳香族；
ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミドに置換された芳香族に置換されたスルホニルアミノに置換された芳香族；
非置換されるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミドに置換され、鎖中で窒素、硫黄または酸素を含む芳香族；または
非置換されるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロまたはアミドに置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。）であり；
Ｒ６は、Ｒ５またはＲ７と共にジオキソという環を形成することができる。
本発明による下記式１の化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ（ＧＳＫ）、オーロラキナーゼ、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、及びプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）などを含む多様な種類のプロテインキナーゼ活性を効果的に阻害して糖尿病、肥満、認知症、癌、炎症などの疾患関連信号伝逹（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）を調節することができる。
前記式１において、Ｒ１は、好ましくはＨ、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ２は、好ましくはＨ、あるいは、非置換若しくは置換のＣ１−６アルキルであり；Ｒ３は、好ましくはＨ、あるいは、非置換若しくは置換のＣ１−６アルキルであり；Ｒ４は、好ましくはハロゲン（例：ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−６アルコキシまたは置換されたＣ１−６アルキルで置換されたアミノＣ１−６アルキルアミンであり；Ｒ５は、好ましくはハロゲン（例：ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−６アルコキシ、置換されたＣ１−６アルキルまたは置換された環化合物で置換されたアミノＣ１−６アルキルアミンであり；Ｒ６は、好ましくはハロゲン（例：ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６置換されたアルキルで置換されたアミノＣ１−６アルキルアミンであり；Ｒ７は、好ましくはハロゲン（例：ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−６アルコキシまたは置換されたＣ１−６アルキルで置換されたアミノＣ１−６アルキルアミンであり得る。
本発明による化合物の代表的な例を下記表１に示した。

Figure 2009520811
Figure 2009520811
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本発明による式１の化合物は、無機または有機酸、または塩基から誘導された薬学的に許容可能な塩の形態で用いられることができ、この時、前記無機または有機酸から誘導された塩としては、特に制限されていないが、例えば、前記式１の化合物に当分野に公知された塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸またはリンゴ酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸などを加えて得た塩を用いることができる。これらの酸付加塩は、通常的な方法により製造することができ、その自体では薬剤学的に許容されないその他の酸、例えば、シュウ酸なども本発明による化合物の薬剤学的に許容された酸付加塩を製造することに用いることができる。
また、前記式１の化合物は、その誘導体またはプロドラッグの形態で用いられることができ、この時、誘導体あるいはプロドラッグとしては特に制限されていないが、生理的に加水分解可能なエステルあるいはアミドとして、例えば、インダニル、フタリジル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、及び５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イルメチルなどが用いられることができる。
本発明の他の実施態様によれば、本発明は前記式１の化合物の製造方法を提供する。
前記式１の化合物中Ｒ１がＨである場合の化合物は、
１）下記式２の化合物を溶媒の中でＮａＮＯ２と反応させて下記式３の化合物を製造する段階；
２）式３の化合物をハロゲン化剤と反応させて下記式４の化合物を製造する段階；
３）式４の化合物及び下記式５の化合物を溶媒の中でマイクロ波照射により反応させて下記式６の化合物を製造する段階；
４）式６の化合物をアルカリ性水酸化物に溶かして加熱還流させた後、反応混合物のｐＨが３になるまで強酸を加えて下記式７の化合物を製造する段階；及び
５）式７の化合物を溶媒の中でカップリング剤の存在下でＲ２Ｒ３ＮＨ化合物とアミド化させて式１の化合物を得る段階を含む製造方法によって得られる。
Figure 2009520811
Figure 2009520811
 前記式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記で定義された通りである。
また、本発明による式１の化合物の中でＲ１が水素以外の基である場合の化合物は、 １）下記式８の化合物を溶媒の中で塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）及びメタノールと反応させて下記式の化合物を製造する段階；
２）式９の化合物を溶媒に溶かした後、酸化剤を入れて下記式１０の化合物を製造する段階；
３）式１０の化合物と下記式５の化合物をマイクロ波照射により反応させて下記式１１の化合物を製造する段階；
４）式１１の化合物をアルカリ性水酸化物に溶かして加熱還流させた後、反応混合物のｐＨが３になるまで強酸を加えて式７の化合物を製造する段階；及び
５）式７の化合物を溶媒の中でカップリング剤の存在下でＲ２−Ｒ３ＮＨ化合物とアミド化させて式１の化合物を得る段階を含む製造方法によって製造することができる。：
Figure 2009520811
Figure 2009520811
前記式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルオキシまたはＣ１−２アルキルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記式１で定義された通りである。
前記式１の化合物の中でＲ１が水素である場合の化合物を製造する方法において、式７の化合物を製造する段階までを下記反応式１に示した。
反応式１
Figure 2009520811
前記式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記で定義された通りである。
前記反応式１に示したように、段階１では、２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン（化合物２）を溶媒の中でＮａＮＯ２と反応させて２−ヒドロキシ−４−カルボキシアルデヒドオキシム化合物（化合物３）を得る。この時、溶媒は酢酸、希塩酸または希硫酸などであり得、反応は０℃〜室温で行われることができる。
段階２では、化合物３をハロゲン化剤と反応させて２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル化合物（化合物４）を得る。この時、ハロゲン化剤はＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２などを用いることができ、反応溶媒はジクロロメタンまたはメタノールであり得る。
段階３では、化合物４及び化合物４に対する１〜１.２当量比のアニリン化合物（化合物５）を有機溶媒の中でマイクロ波照射により反応させて２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニトリル化合物（化合物６）を得る。この時、有機溶媒として２−エトキシエタノール、ジメチルスルホキシドまたはＤＭＦなどを用いることができ、好ましいアニリン化合物としては、３−エトキシアニリン、３−メトキシアニリン、４−メトキシアニリン、１,３−ジメトキシアニリン、３−ベンジルオキシアニリン、３−フルオロアニリン、３,４−ジフルオロアニリン、３,５−ジフルオロアニリン、２,４−ジフルオロアニリン、３−アミドアニリン、３−ニトロアニリン、４−アミノエチルアニリンまたは４−クロロアニリンなどを用いることでき、マイクロ波照射は１００〜３００Ｗ、好ましくは約２００Ｗの電力、０〜１５０ｐｓｉ, 好ましくは約１００ｐｓｉの圧力、１００〜１５０℃、好ましくは約１３０℃の温度条件下で行われることができる。
段階４では、化合物６を好ましくは、化合物６に対して１〜３当量比のアルカリ性水酸化物に溶かして加熱還流させた後、反応混合物のｐＨが３になるまで強酸を加えて式７の化合物（化合物７）を得る。この時、アルカリ性水酸化物としてＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨまたはＬｉＯＨなどを、強酸としてＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはＨＮＯ３などを用いることがある。
前記式１の化合物の中でＲ１がヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルオキシまたはＣ１−２アルキルの場合の化合物を製造する方法において、式７の化合物を製造する段階までを下記反応式２に示した。
反応式２
Figure 2009520811
 前記式中、Ｒ１はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルオキシまたはＣ１−２アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記で定義された通りである。
前記反応式２に示したように、段階１では、５−クロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸（化合物８）を溶媒の中で化合物８に対して１〜２.１当量比の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）及びメタノールと反応させて５−クロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル化合物（化合物９）の化合物を得る。この時、前記段階１では溶媒としてＤＭＦ、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドなどを用いることができる。
段階２では、化合物９を溶媒に溶かした後、化合物９に対して２.５〜３当量比の酸化剤を０℃で入れて室温で２時間反応させて５−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル化合物（化合物１０）を得る。この時、溶媒としてクロロホルムまたはジクロロメタンなどを、そして酸化剤としてｍ−クロロペルオキシ安息香酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウムまたは過マンガン酸カリウムなどを用いることができる。
段階３では、化合物１０及び化合物１０に対して１〜１.２当量比のアニリン化合物（化合物５）をマイクロ波照射により反応させて５−クロロ−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（化合物１１）を得る。この時、有機溶媒として２−エトキシエタノール、ジメチルスルホキシドまたはＤＭＦなどを用いることができ、マイクロ波照射は１００〜３００Ｗ、好ましくは約２００Ｗの電力、０〜１５０ｐｓｉ、好ましくは約１００ｐｓｉの圧力、１００〜１５０℃、好ましくは約１３０℃の温度条件下で行われることができる。
段階４では、化合物１１を化合物１１に対して１〜３当量比のアルカリ性水酸化物に溶かして加熱還流させた後、反応混合物のｐＨが３になるまで強酸を加えて式７の化合物（化合物７）を得る。この時、アルカリ性水酸化物としてＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨまたはＬｉＯＨなどを、そして強酸としてＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはＨＮＯ３などを用いることができる。
本発明の製造方法において、出発物質として用いられる式２及び式８の化合物は市販されるものを使用可能である。
本発明による式１の化合物は、下記反応式３に示したように、前記反応式１及び２の方法により得られた式７の化合物をアミド化させて製造することができる。
反応式３
Figure 2009520811
 前記反応式３から、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記で定義された通りである。
前記反応式３に示した反応は、ＤＭＦなどの有機溶媒の中でＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（ジイソプロピルエチルアミン）またはＨＯＢＴ／Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、及びｐｙＢｏｐ（（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）またはＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩）などのカップリング剤を用いて行われることができる。この時、カップリング剤は式７の化合物に対して１.５〜３当量比で用いることができ、Ｒ２−Ｒ３ＮＨ化合物は式７の化合物に対して１〜２当量比で用いることができる。また、前記反応は室温〜４０℃で３０分〜２４時間行うことができる。
また、式１の化合物の中でＲ５がＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルアミンである場合の化合物（式１５ａの化合物）は、
１）Ｒ５がＮＯ２である式１の化合物を溶媒の中でｐ−クルロロベンジルクロリドと反応させて式１２ａの化合物を製造する段階；
２）式１２ａの化合物を還元反応させて式１３ａの化合物を製造する段階；
３）式１３ａの化合物をアミノアルキルハライドと反応させて式１４ａの化合物を製造する段階；及び
４）式１４ａの化合物からｐ−クロロベンジル基を除去して式１５ａの化合物を得る段階を含む製造方法によって製造することができる。：
Figure 2009520811
前記式中、（Ｃｎ）は（ＣＨ２）ｎ（この時、ｎ＝０〜３の整数）であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は前記で定義された通りであり；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立的にメチルまたはエチルであるか、または結合してこれらが付着された窒素原子と共に置換された環化合物を形成する。
前記のような式１５ａの化合物の製造方法を下記反応式４に示した。
反応式４
Figure 2009520811
前記式中、（Ｃｎ）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は前記で定義された通りである。
前記反応式４に示したように、段階１ではＲ５がＮＯ２である式１の化合物（化合物１）を溶媒及び塩基下でｐ−メトキシベンジルクロリドと反応させて式１２ａの化合物（化合物１２）を得る。この時、溶媒はＤＭＦなどが用いられ得、反応は室温で行われることができる。
段階２では化合物１２を還元剤及び水素供与体の存在下で溶媒の中で還元させて式１３ａの化合物（化合物１３）を得る。この時、還元剤としてはラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ Ｎｉ）、Ｐｄ／Ｃ、ＦｅＣｌ２またはＳｎＣｌ２などが用いられることができ、水素供与体としてはＨ２またはヒドラジン水和物、溶媒としてはエタノール、メタノールまたはジメチルホルムアルデヒドなどが用いられることができる。
段階３では化合物１３とアルキルアミノアルキルハライドを塩基の存在下で溶媒の中で反応させて式１４ａの化合物（化合物１４）を得る。この時、アルキルアミノアルキルハライドはＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩などを用いることができ、溶媒としては２−エトキシエタノールまたはジメチルホルムアルデヒドなどを用いることができ、反応はシールド管（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ）で１００℃〜２００℃、好ましくは約１１０℃で行われることができる。
段階４では化合物１４を強酸と一緒に溶媒の中で還流加熱させた後、得られた反応混合物を塩基で中和させて式１５ａの化合物（化合物１５）を得る。この時、強酸としてはトリフルオロ酢酸または塩酸などを、溶媒としては塩化メチレンなどを用いることができ、反応は１５０℃〜２００℃で行われることができる。
一方、式１の化合物の中でＲ６がＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルアミンである場合の化合物（式１５ｂの化合物）はＲ６がＮＯ２である式１の化合物を用いて前記と同一の方法で製造することができる。
Figure 2009520811
 前記式中、（Ｃｎ）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は前記で定義された通りである。
一方、式１の化合物の中でＲ１が水素であり、Ｒ５が鎖中で窒素、硫黄または酸素を一つ以上含む線状または環状Ｃ１−８アルキルである場合の化合物（下記式２３ａの化合物）は、
１）下記式１６ａの化合物を溶媒の中でｐ−クルロロベンジルクロライドと反応させて下記式１７ａの化合物を製造する段階；
２）式１７ａの化合物を還元反応させて下記式１８ａの化合物を製造する段階；
３）式１８ａの化合物と式４の化合物をマイクロ波照射により反応させて下記式１９ａの化合物を製造する段階；
４）式１９ａの化合物をアルカリ性水酸化物に溶かして加熱還流させた後、反応混合物のｐＨが３になるまで強酸を加えて下記式２０ａの化合物を製造する段階；
５）式２０ａの化合物を有機溶媒の中でカップリング剤の存在下でＲ２Ｒ３ＮＨ化合物とアミド化させて下記式２１ａの化合物を製造する段階；
６）式２１ａの化合物からｐ−クロロベンジル基を除去して下記式２２ａの化合物を製造する段階；及び
７）式２２ａの化合物を塩基下でアルキル化させて下記化合物２３ａの化合物を製造する段階を含む製造方法によって製造されることができる。
Figure 2009520811
Figure 2009520811
 前記式中、Ｒ１はＨであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は前記で定義された通りであり；Ｒ１０はＣ１−６アルキルである。
前記式２３ａの化合物の製造方法を下記反応式５に示した。
反応式５
Figure 2009520811
 前記式中、Ｒ１はＨであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１０は前記で定義された通りである。
前記反応式５に示したように、段階１では、式１６ａの化合物（化合物１６）を溶媒及び塩基下でｐ−クロロベンジルクロライドと反応させて式１７ａの化合物（化合物１７）を得る。この時、出発物質である式１６ａの化合物を通常の方法によって合成するか市販されることを用いることができ、溶媒としては、ジメチルホルムアルデヒドなどを、そして塩基としては水素化ナトリウムなどを用いることができる。
段階２では、化合物１７を還元剤及び水素供与体の存在下で溶媒の中で還元させて式１８ａの化合物（化合物１８）を得る。この時、還元剤としては、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ Ｎｉ）、Ｐｄ／Ｃ、ＦｅＣｌ２またはＳｎＣｌ２などが、水素供与体としてはＨ２、ヒドラジン水和物などが用いられることができ、溶媒としては、エタノール、メタノールまたはジメチルホルムアルデヒドなどが用いられることができる。
段階３では、式４の化合物及び式４の化合物に対して１〜１.２当量比の化合物１８をマイクロ波照射により反応させて式１９ａの化合物（化合物１９）を得る。この時、有機溶媒として２−エトキシエタノール、ジメチルスルホキシドまたはＤＭＦなどを用いることができ、マイクロ波照射は１００〜３００Ｗ、好ましくは約２００Ｗの電力、０〜１５０ｐｓｉ、好ましくは約１００ｐｓｉの圧力、１００〜１５０℃、好ましくは約１３０℃の温度条件下で行われることができる。
段階４では、化合物１９を化合物１９に対して１〜３当量比のアルカリ性水酸化物に溶かして加熱還流させた後、反応混合物のｐＨが３になるまで強酸を加えて式２０ａの化合物（化合物２０）を得る。この時、アルカリ性水酸化物としてＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨまたはＬｉＯＨなどを、そして強酸としてＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはＨＮＯ３などを用いることができる。
段階５では、化合物２０を有機溶媒中でカップリング剤の存在下でＲ２−Ｒ３ＮＨ化合物とアミド化させて式２１ａの化合物（化合物２１）を得る。この時、有機溶媒としては、ＤＭＦなどを用いることができ、カップリング剤としては、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（ジイソプロピルエチルアミン）またはＨＯＢＴ／Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、及びｐｙＢｏｐ（（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）またはＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩）などを用いることができる。また、カップリング剤は、化合物２０に対する１.５〜３当量比で用いることができ、Ｒ２−Ｒ３ＮＨ化合物は化合物２０に対する１〜２当量比で用いることができ、反応は室温〜４０℃で３０分〜２４時間行うことができる。
段階６では、化合物２１を強酸と一緒に溶媒の中で還流加熱させた後、得られた反応混合物を塩基で中和させて式２２ａの化合物（化合物２２）を得る。この時、溶媒としては塩化メチレンなどを、塩基としては重炭酸ナトリウムなどを、そして、強酸としては、トリフルオロ酢酸または塩酸などを用いることができ、反応は１５０℃〜２００℃で行われることができる。
段階７では、化合物２２を塩基及び溶媒の下でヨウ化アルキルと反応させて式２３ａの化合物（化合物２３）を得る。この時、塩基としては、重炭酸ナトリウムなどを用いることができ、溶媒としては、ジメチルホルムアルデヒドなどを用いることができる。また、反応は室温〜４０℃で行われることができる。
一方、式１の化合物の中でＲ６が鎖中で窒素、硫黄または酸素のうち少なくとも一つを含むＣ１−８アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである場合の化合物（下記式２３ｂの化合物）は、出発物質として下記式１６ｂの化合物を用いたことを除いては式２３ａの化合物の製造方法と同一の方法で製造することができる。
Figure 2009520811
 前記式中、Ｒ１はＨであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前記で定義された通りであり；Ｒ１０はＣ１−６アルキルである。
本発明のまた他の実施態様によれば、本発明では前記式１のアミノピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効成分として含むプロテインキナーゼ活性阻害用組成物を提供する。
この時、プロテインキナーゼは、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ）、オーロラキナーゼ、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、ｐ３８（ｐｒｏｔｅｉｎ ３８）マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）及びｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）からなる群から選択され、好ましくは、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、ＪＮＫ、ＣＤＫ及びｐ３８、ＭＡＰＫなどが含まれる。
また、本発明による前記式１のアミノピリミジン誘導体、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効成分として含む薬学組成物は、オーロラキナーゼなどの多様なプロテインキナーゼ活性を阻害することによって癌細胞の増殖を抑制するので、抗癌剤用薬学組成物としても用いられることができる。従って、本発明では前記式１のアミノピリミジン誘導体、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
前記式１の化合物の塩、水和物、溶媒和物または異性体は通常的な方法を用いて式１の化合物から製造して用いることができる。
本発明の医薬組成物は多様な経口投与または非経口投与の形態で剤形化することができる。経口投与用剤形としては、例えば、錠剤、粉末、硬・軟質カプセル剤、液剤、散剤、乳剤、シロップ剤及び顆粒剤などがあるが、これらの剤形は、有効成分以外に希釈剤（例：乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシン）、滑剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムまたはカルシウム塩及び／またはポリエチレングリコール）を含むことができる。また、錠剤に剤形化する場合にはマグネシウムアルミニウムケイ酸塩、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／またはポリビニルピロリジンのような結合剤を含むことができ、場合によって、でんぷん、アガロース、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩壊剤または沸騰混合物及び／または吸着剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤をさらに含むことができる。
また、本発明の医薬組成物が非経口投与用に剤形化される場合には、例えば、食塩水または懸濁液などをさらに含む注射剤に剤形化されることが好ましい。
本発明の医薬組成物は、滅菌されて／滅菌されるか、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化剤、浸透圧調節のための塩及び／または緩衝剤などの補助剤及びその他の治療学的に有用な物質をさらに含むことができ、通常的な混合、顆粒化またはコーティング方法によって製剤化されることができる。
本発明の医薬組成物に有効成分として含まれる式１の化合物は、ヒトを含む哺乳動物に対して一日２.５〜１００mg／体重kg、好ましくは５〜６０mg／体重kgの量で１日１回または数回に分けて経口または非経口的経路を通じて投与されることができる。しかし、有効成分の実際投与量は、投与経路、患者の年齢、性別及び体重、並びに疾患の症状の重症度などの多様な関連因子によって決まらなければならず、従って、前記提示された投与量は本発明の範囲を限定するものではない。
以下、本発明を下記実施例によりさらに詳しく説明する。但し、これらの実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定することはない。
製造例１：２−クロロピリミジン−４−カルボニトリルの製造
段階１）２−ヒドロキシ−４−カルボキシアルデヒドオキシムの製造
２−ヒドロキシ−４−メチルピリミジン２ｇ及び硝酸ナトリウム１.８ｇ（２７.２ｍｍｏｌ １.５当量）を２０mlの５０％酢酸に０℃で徐々に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥して淡黄色の標題化合物２.２ｇ（収率：８９％）を得た。
段階２）２−クロロピリミジン−４−カルボニトリルの製造
前記段階１で得られた化合物４ｇ（２８.７ｍｍｏｌ）にトリクロロリン酸１０mlを加えて４時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、重炭酸ナトリウム溶液（２００ml×２）及び食塩水で順次洗浄した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート＝４：１）で精製して標題化合物２.４ｇ（収率：６０％）を得た。
製造例２：５−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの製造
段階１）５−クロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの製造
５−クロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸２.０４ｇ（１０ｍｍｏｌ）をメタノールに加え、塩化チオニル１０mlを徐々に加えた後、５時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で順次洗浄した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート＝５：１）で精製して標題化合物２.１ｇ（収率９５％）を得た。
段階２）５−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの製造
前記段階１で得られた化合物２.１ｇ（９.６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００mlに加え、これにｍ−クロロペルオキシ安息香酸３２ｇ（１９ｍｍｏｌ）を徐々に加えて室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート＝５：１）で精製して標題化合物１.９ｇ（収率９０％）を得た。
実施例１：２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミドの製造
段階１）２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニトリルの製造
前記製造例１で得られた２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル化合物４１８mg（３.０２ｍｍｏｌ）を３−エトキシアニリン６２２mg（４.５４ｍｍｏｌ）と３０分間マイクロ波照射により反応（２００Ｗ、１００ｐｓｉ、１３０℃）させて標題化合物５１４ｍｇ（収率：７１％）を得た。
段階２）２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸の製造
前記段階１で得られた化合物５１４mg（２.１４ｍｍｏｌ）を３Ｎ ＮａＯＨ ２mlに溶かして３時間加熱還流した。その後、得られた反応混合物のｐＨが３になるように３Ｎ ＨＣｌを加えて標題化合物４８４ｍｇ（収率：８７％）を得た。
段階３）２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミドの製造
前記段階２で得られた化合物４９ｍｇ（０.１９ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２mlに溶かし、これにＨＯＢｔ３７ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ６５ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ ５３ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた反応混合物にシクロヘキシルアミン２７.７ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を加えて室温で一日間攪拌させた後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を塩化メチレンで抽出してＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝１０：１）で精製して標題化合物５７ｍｇ（収率：６３％）を得た。
それぞれの対応される式７の化合物及びアニリン化合物に対応されるものをそれぞれ用いたことを除き、前記実施例１と同一の工程を行って前記表１に示された化合物の中で下記実施例１〜２３、３５、３７〜４１、４３〜４５、５８〜７７、８３〜８５、９２、９３、１００、１０１、１１１〜１１４及び１１９の化合物を製造した。
実施例２： ２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（４,５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド；
実施例３： ２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
実施例４： ２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
実施例５： ２−（２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
実施例６： ２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
実施例７： ２−（３,４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
実施例８： ２−（３,５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
実施例９： ２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
実施例１０： ２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
実施例１１： ２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；
実施例１２： ２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
実施例１３： ２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
実施例１４： ２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
実施例１５： ２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−エチル）−アミド；
実施例１６： ２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
実施例１７： ２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−アミド；
実施例１８： ２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−エチル｝−アミド；
実施例１９： ２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド；
実施例２０： ２−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例２１： ２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例２２： ２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
実施例２３： ２−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例３５： ２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）エチル］−アミド；
実施例３７： ２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド；
実施例３８： ２−（３−ベンジルアルキル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
実施例３９： ２−（３−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド；
実施例４０： ２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−アミノシクロへキシル）−アミド；
実施例４１： ２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロへキシル］−アミド；
実施例４３： ２−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
実施例４４： ２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
実施例４５： ２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
実施例５８： ２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，６−ジメチル−フェニル）−アミド；
実施例５９： ２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロへキシル］−アミド；
実施例６０： ２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−アセチルアミノ−シクロへキシル）−アミド；
実施例６１： ２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロへキシル｝−アミド；
実施例６２： ２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド；
実施例６３： ２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−アミノ−シクロへキシル）−アミド；
実施例６４： ２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロへキシル］−アミド；
実施例６５： ２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ブチルアミノ−シクロへキシル）−アミド；
実施例６６： ２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−クロロ−アセチルアミノ）−シクロへキシル］−アミド；
実施例６７： ２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−プロピルアミノ−シクロへキシル）−アミド；
実施例６８： ２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル）−アミド；
実施例６９： ２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸ビフェニル−２−イルアミド；
実施例７０： ２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ジプロピルアミノ−シクロへキシル）−アミド；
実施例７１： ２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−エチル−６−メチル−フェニル）−アミド；
実施例７２： ２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸アリール−フェニル−アミド；
実施例７３： ２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシル−エチル−アミド；
実施例７４： ２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−アミノ−シクロへキシル）−アミド；
実施例７５： ２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロへキシル］−アミド；
実施例７６： ２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
実施例７７： ２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
実施例８３： ２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例８４： ２−（４−アミノフェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例８５： ２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例９２： ２−（４−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例９３： ２−（３−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１００： ２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１０１： ２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１１１： ２−（４−（ジエチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１１２： ２−（２−（２−モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１１３： ２−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１１４： ２−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン；及び
実施例１１９： ２−（５−メトキシ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド。

実施例２９：５−クロロ−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸（３−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミドの製造
段階１）５−クロロ−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの製造
前記製造例２で得られた化合物（１.９ｇ、７.６ｍｍｏｌ）とアニリン（１.０６ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）とを３０分間マイクロ波照射により反応（２００Ｗ,１００ｐｓｉ,１３０℃）させて標題化合物１.５７ｇ（収率７９％）を得た。
段階２）５−クロロ−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸の製造
前記段階１で得られた化合物（１.５７ｇ）を１Ｎ ＮａＯＨ ２０mlに加え、加熱還流させた。反応が終わってから得られた反応混合物のｐＨが３になるまで３Ｎ ＨＣｌを加えて標題化合物１.０９ｇ（収率７４％）を得た。
段階３）５−クロロ−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸 ［３−（４,５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミドの製造
前記段階２で得られた化合物５７.３ｍｇ（０.２３ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２mlに溶かし、これにＨＯＢｔ３７ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）、ＥｔＮ ６５ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ ５３ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に４,５−ジクロロ−イミダゾール−Ｎ−プロピルアミン５４ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を加えて室温で一日間攪拌し、得られた反応混合物を減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を塩化メチレンで抽出してＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝１０：１）で精製して標題化合物５９ｍｇ（収率６０％）を得た。
それぞれの対応される式７の化合物及びアニリン化合物に対応される化合物をそれぞれ用いたことを除き、前記実施例２９と同一の工程を行って前記表１に示された化合物の中で下記実施例２４〜３４、３６、４２、４６〜５７、及び７８の化合物を製造した。
実施例２４： メチル−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸塩；
実施例２５： ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
実施例２６： ５−クロロ−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
実施例２７： ２−（ベンゾール［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド；
実施例２８： ５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド；
実施例３０： ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサリル−５−アミノ）−５−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例３１： ５−クロロＮ−（３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾリル−１−イル）プロピル）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例３２： ５−クロロ−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
実施例３３： ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
実施例３４： ５−クロロ−２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
実施例３６： ５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−アミノ−シクロへキシル）−アミド；
実施例４２： ５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−シクロへキシル］−アミド；
実施例４６： ５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；
実施例４７： ５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミド；
実施例４８： ５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
実施例４９： ５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−シクロへキシル］−アミド；
実施例５０： ２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−アミノシクロへキシル）−アミド；
実施例５１： ５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロへキシル）−アミド；
実施例５２： ５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロヘプチルアミド；
実施例５３： ５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
実施例５４： ５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸インデン−２−イルアミド；
実施例５５： ５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド；
実施例５６： ５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
実施例５７： ５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルアミド；及び
実施例７８： ２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル）−アミド。
実施例９７： ２−（３−（３−モルホリノプロピルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミドの製造
段階１）２−（４−トリメトキシベンジル）−３−ニトロフェニルアミノ）−Ｎ−１−（１,７,７−トリメトキシビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）ピリミジンクロロ−４−カルボキシアミドの製造
２−（−３−ニトロフェニルアミノ）−Ｎ−１−（１,７,７−トリメトキシビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）ピリミジンクロロ−４−カルボキシアミド４.５１３ｇ（１１.４ｍｍｏｌ）を１０mlのＤＭＦに溶かし、０℃でＮａＨ６８６ｍｇ（１７ｍｍｏｌ、１.２当量）を徐々に加えて１０分間反応させた。得られた反応混合物にｐ−メトキシベンジルクロリド２.０５mlを１０mlのＤＭＦに溶かしたことを徐々に滴加して室温で１時間反応させた後、減圧濃縮して溶媒を除去し、重炭酸ナトリウム溶液（２００ml×２）及び食塩水で順次洗浄した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート＝３：１）で精製して標題化合物５.８ｇ（収率９９％）を得た。
段階２）２−（（３−アミノメチル）−４−メトキシベンジルアミノ）−Ｎ−１−（１,７,７−トリメトキシビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミドの製造
前記段階１で得られた化合物６.２ｇにＥｔＯＨ ７０mlを加え、これにラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ Ｎｉ）７ml及びＮＨ２ＮＨ２２mlを加えて空の風船をさした状態で室温で４時間反応させた。得られた反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過してニッケルを除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート＝３：１）で精製して標題化合物４.４３ｇ（収率８０％）を得た。
段階３）２−（（４−メトキシベンジル）−（３−（３−モルホリノプロピル）フェニル）アミノ）−Ｎ−１−（１,７,７−トリメトキシビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミドの製造
前記段階２で得られた化合物２ｇ、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロリド１.５３ｇ、ヨウ化カリウム６８４ｍｇ及び炭酸水素カリウム１.１４ｇをシールド管（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ）に入れ、これに２−エトキシエタノール４０mlを加えて１１０℃で２時間３０分間反応させた。水を加えて反応を終了させた後、得られた反応混合物を塩化メチレンで抽出濃縮して減圧して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：Ｅｔ３Ｎを少量含む塩化メチレン／メタノール＝４０：１の混合溶液）で精製して標題化合物９００ｍｇ（収率：３６％）を得た。
段階４）２−（３−（３−モルホリノプロピルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−１−（１,７,７−トリメトキシビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン− −４−カルボキシアミドの製造
前記段階３で得られた化合物９００ｍｇを塩化メチレンに少量溶かした後、これにトリフルオロ酢酸４０mlを加えて６時間加熱還流させ、該混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和させた。得られた反応混合物を塩化メチレンで抽出した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：Ｅｔ３Ｎを少量含む塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール＝３０：１０：１の混合溶液）で精製して標題化合物９４ｍｇ（収率：８３％）を得た。
式１２ａまたは１２ｂの化合物に対応される化合物をそれぞれ出発物質として用いたことを除き、前記実施例９７と同一の工程を行って前記表１に示された化合物の中で下記実施例７９〜８２、８６〜９１、９４〜９９、１０２、１０６、１０７、１１７及び１１８の化合物を製造した。
実施例７９： ２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例８０： ２−（３−（２−モルホリノエチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例８１： ２−（３−（２−（ピリジノ−１−イル）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例８２： ２−（３−（２−（１−メチルピリミジノ−２−イル）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例８６： ３−（４−ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例８７： ３−（４−モルホリノフェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例８８： ２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例９０： ２−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例９１： ２−（４−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例９４： ２−（３−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例９５： ２−（３−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（４−メチルペンタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例９６： ２−（３−（３−（フェニルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例９８： ２−（３−（３−モルホリノプロピルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例９９： ２−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１０２： ２−（４−（３−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１０６： ２−（３−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１０７： ２−（４−メトキシ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１１７： ２−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；及び
実施例１１８： ２−（３−（シアノメチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド。
実施例１３５：２−（３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１,７,７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミドの製造
段階１）１−（４−メトキシベンジル）−４−（３−ニトロフェニル）ピペラジンの製造
１−（３−ニトロベンジル）ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）１３.５ｇをジメチルホルムアルデヒド５０mlに溶かし、０℃で水素化ナトリウム５.２１ｇを徐々に加えて１０分間攪拌した。これにｐ−メトキシベンジルクロリド１３.２mlを加えて室温で１〜３時間反応させた後、減圧濃縮して溶媒を除去し、塩化メチレンで抽出した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート＝２：１）で精製して標題化合物２０.７ｇ（収率：９４％）を得た。
段階２）３−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）アニリン
前記段階１で得られた化合物２０.５ｇをエタノール２００mlに溶かし、０℃でラネーニッケル２０ml、ヒドラジン水和物１０mlを徐々に加えた。得られた反応混合物をセライトで濾過してラネーニッケルを除去し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート＝１：１）で精製して標題化合物１７.４２ｇ（収率：９４％）得た。
段階３）３−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル
前記段階２で得られた化合物１６.５ｇ及び２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル７ｇを２−エトキシエタノール１２０mlに溶かして攪拌した後、混合物を３時間加熱還流させた。得られた反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝２０：１）で精製して標題化合物１８.８ｇ（収率：８４.６％）を得た。
段階４）３−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸
３−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル１８.７ｇをメタノール４０mlに加えた後、これに３Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えて還流攪拌させた。前記反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、これに少量の水を加えた後、前記反応混合物のｐＨが約３〜４になるように０℃で１Ｎ ＨＣｌ溶液を徐々に加えた。得られた反応混合物を精製して黄色固体の標題化合物１５ｇ（収率：７６％）を得た。
段階５）３−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１,７,７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド
前記段階４で得られた化合物４.１９ｇ、ＴＢＴＵ３.８４ｇ、トリエチルアミン２.７ml及びカルボニルアミン１.５３ｇをジメチルホルムアルデヒドに溶かして室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、塩化メチレン２００mlで抽出した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝２０：１）で精製して標題化合物４.４３ｇ（収率：７９％）を得た。
段階６）２−（３−ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１,７,７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド
前記段階５で得られた化合物４.４３ｇを塩化メチレン１０mlに溶かし、これにトリフルオロ酢酸５０mlを加えて６時間加熱還流した。得られた反応混合物に重炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和させた後、塩化メチレンで抽出し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：少量のＥｔ３Ｎを含む塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール＝３０：１０：１の混合溶液）で精製して標題化合物３.６０ｇ（収率８３％）を得た。
段階７）２−（３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１,７,７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミドの製造
前記段階６で得られた化合物４７３ｍｇ、重炭酸ナトリウム１８３.６mg（１.２当量）、ヨードプロパン２０２ｍｇ（１.２当量）とジメチルホルムアルデヒド２mlとを混合して３０℃で３時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧して溶媒を除去した後、塩化メチレンで抽出した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：少量のＥｔ３Ｎを含む塩化メチレン／メタノール＝１０：１の混合溶液）で精製して標題化合物４１８ｍｇ（収率：８３％）を得た。
式１６ａまたは１６ｂの化合物に対応される化合物をそれぞれ及びＲ２Ｒ３ＮＨ化合物（Ｒ２及びＲ３は前記定義された通りである。）を用いることを除き、前記実施例１３５と同一の工程を行って前記表１に示された化合物の中で下記実施例８９、１０３〜１０５、１０８〜１１０、１１５、１１６、及び１２０〜１３７の化合物を製造した。：
実施例８９： ２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１０３： ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１０４： ２−（４−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１０５： ２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１０８： ２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１０９： ２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１１０： ２−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１１５： ２−（４−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１１６： ２−（４−（４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１２０： Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１２１： Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド（ｅｎｄｏ）；
実施例１２２： Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（４−（４−ヒドロキシプロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド（ｅｎｄｏ）；
実施例１２３： Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１２４： Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（４−（４−４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド（ｅｘｏ）；
実施例１２５： Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１２６： Ｎ−（ペンタン−３−イル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１２７： Ｎ−（ペンタン−３−イル）−２−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１２８： ２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１２９： Ｎ−ｔｅｒｔ−フェニル−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１３０： ２−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ペンチルピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１３１： ２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ペンチルピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１３２： Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１３３： Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１３４： Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
実施例１３６： ２−（３−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；及び
実施例１３７： ２−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド。
試験例：本発明によるアミノピリミジン誘導体のプロテインキナーゼ活性抑制
本発明によるアミノピリミジン誘導体のプロテインキナーゼ活性抑制による癌細胞増殖抑制の効果を確認するために、ヒト大腸癌細胞株であるＨＣＴ１１６細胞（韓国細胞株銀行、ＫＣＬＢ１０２４７）及びヒト胎児細胞の細胞株であるＭＲＣ−５（韓国細胞株銀行、ＫＣＬＢ１０１７１）を対象として下記のような分析を行った。
ＨＣＴ１１６細胞及びＭＲＣ−５細胞をそれぞれＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ）培地を含む９６ウェルプレートに１×１０３〜３×１０３細胞数／ウェルの濃度で分株した後、５％ＣＯ２及び３７℃条件下で２４時間培養した。その後、各ウェルに前記実施例８５〜８８、９７〜９９、１０５〜１１０、及び１１５〜１１８の化合物及び比較化合物であるＮ−（４−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,３,５−トリアジン−２−イルチオ）シクロプロパンカルボキシアミドをそれぞれ０.２、１、５、２５及び１００μＭの濃度で処理し、対照群には何れの化合物も処理しなかった。その後、各細胞を４８時間培養した。
前記各培養された細胞から培地を除去した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ,ｐＨ７.４）で約３回洗浄し、これに５０％ＴＣＡ（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）冷却水５０μl／ウェルを添加して４℃で１時間細胞を固定させた。その後、固定された細胞を蒸留水で５回洗浄し、大気の中で乾燥させ、１％酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）に含有された０.４％ＳＲＢ（ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ）溶液５０μlずつを各ウェルに加えて室温で１時間染色させた。染色された細胞を１％酢酸で５回洗浄した後、空気の中で乾燥させ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ１０.５）１５０μl／ウェルを添加して５４０nmでの吸光度を測定した。化合物を処理しない対照群細胞の吸光度を基準として各化合物の処理濃度による細胞増殖阻害程度を算出した。この時、癌細胞の増殖を５０％抑制する各化合物の濃度をＥＣ５０（μＭ）と、そして、正常細胞の増殖を５０％抑制する各化合物の濃度をＣＣ５０（μＭ）とそれぞれ下記表２に示し、治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｄｅｘ）をＣＣ５０（μＭ）／ＥＣ５０（μＭ）値で算出して表２に示した。
また、前記各試験化合物及び比較化合物をそれぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１２.５ｍＭの濃度から連続的に希釈させて試験溶液を得、対照群としてＤＭＳＯ溶液のみを用いた。２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.５ｍＭ ＥＧＴＡ、２００ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ及び０.０５％トリトンＸ−１００を含む反応溶液に前記各試験溶液及び対照群を５％以内に添加した後、これにそれぞれオーロラキナーゼの基質であるケンプチドペプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ ｐｅｐｔｉｄｅ、ＰＥＰＴＲＯＮ社製）１００μＭ及びＡＴＰ１μＭと組み換えオーロラキナーゼであるオーロラＡ（ＡｕｒｏｒａＡ、Ｕｐｓｔａｔｅ社製）１０ｎＭを添加して３０℃で１時間反応させた。得られた各反応液２５μlにＫｉｎａｓｅ−ＧｌｏＴＭ（ｐｒｏｍｅｇａ社製）２５μlずつを混合して室温で１０分間反応させた後、これらを対象としてＦｕｓｉｏｎ ａ−ＦＰ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）を用いて残りのＡＴＰの量を測定した。測定された値に基づいて各反応溶液でのキナーゼ酵素活性を分析し、その結果、対照群に対する酵素活性の５０％を阻害する各試験化合物の濃度をＩＣ５０（μＭ）と下記表２に示した。

Figure 2009520811
表２に示したように、本発明の化合物はオーロラキナーゼ活性を効果的に阻害するだけでなく、正常細胞に比べて癌細胞に対して格段に優れた増殖抑制活性を示した。従って、本発明によるアミノピリミジン誘導体は癌細胞で異常活性を示すプロテインキナーゼ活性を効果的に抑制することで癌を予防または治療することができる。
本発明を前記具体的な実施例と関連して記述したが、添付された特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲内で当分野の熟練者が本発明を多様に変形及び変化させ得ることを勿論のことである。

Claims (13)

  1. 下記式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体：
    Figure 2009520811
     前記式中、
    Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルオキシまたはＣ１−２アルキルであり；
    Ｒ２は、非置換又は置換のＣ１−８アルキルまたはＣ２−８アルケニル、窒素、硫黄または酸素のうち少なくともの一つの鎖を含む非置換又は置換のＣ１−８アルキルまたはＣ２−８アルケニルであり；
    （ここで、前記アルキルまたはアルケニルの置換基は、ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；アミノアルキル；Ｃ１−６アルキルアミン；アセチルアミノ；カルボキシル；ニトロ；スルホニルアミノ；またはＣ１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アセチルアミノ、カルボキシル、ニトロ、アミド、ジメチルスルホンアミノまたはジオキソイソインドールで選択的に置換されたアリール；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロまたはアミドで置換されたアリール基を有するスルホニルアミノアリール；非置換されるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボニルアミノ、カルボキシル、ニトロ、Ｃ１−６トリハロアルカン、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミドで置換され、鎖中で窒素、硫黄または酸素の環を含むアリール；またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボニルアミノ、カルボキシル、ニトロまたはアミドに置換されたＣ３−８シクロアルキルであり；
    （ここで、前記窒素、硫黄または酸素の環を含むアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、チオフェン、イソチアゾール、チアゾリジン、チアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−チオジアゾール、１，２，３−チオジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チオジアゾール、ピリジン、ピリミジン、テトラゾールまたはトリアジンにより代表される）
    非置換若しくは置換のアリール、または非置換されるか窒素、硫黄または酸素の環を少なくとも一つ含む置換されたアリールであり、
    （ここで、前記窒素、硫黄または酸素の環を含むアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、チオフェン、イソチアゾール、チアゾリジン、チアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−チオジアゾール、１，２，３−チオジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チオジアゾール、ピリジン、ピリミジン、テトラゾールまたはトリアジンにより代表され、また、置換基は、ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；アミノ；Ｃ１−６アルキルアミノ；カルボキシル、ニトロ；Ｃ１−６トリハロアルカン；スルホニルアミド；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルまたは窒素、硫黄または酸素原子のうちいずれか一つ以上の環を有するとともに任意の置換基として、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミドからなる群より選択されるＣ３−８シクロアルキル；またはジオキソイソインドール；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミドで置換されたアリール基を有するスルホニルアミノアリール；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミドで選択的に置換され、窒素、硫黄または酸素の環を含むアリール；または
    （ここで、前記窒素、硫黄または酸素の環を含むアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、チオフェン、イソチアゾール、チアゾリジン、チアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−チオジアゾール、１，２，３−チオジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チオジアゾール、ピリジン、ピリミジン−、テトラゾールまたはトリアジンである。）
    Ｒ３は、水素；ヒドロキシ；非置換若しくは置換の線形または環形Ｃ１−６アルキル；または窒素、硫黄または酸素の原子のうちいずれか一つ以上の鎖を有するＣ３−８シクロアルキル；
    （ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルの置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミド；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはジオキソイソインドールで選択的に置換されたアリール；ジオキソイソインドール；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミドで選択的に置換されたアリールに置換されたアリール基を有するホルホニルアミノアリール；または
    ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロまたはアミドで置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル；または
    Ｒ２及びＲ３は、これらが付着された窒素と一緒に融合されてモルホリン環を形成することができ、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキル；または窒素、硫黄または酸素のうち少なくとも一つの鎖を有するＣ１−８アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで置換されたアミン；
    （ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルの置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミド；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはジオキソイソインドール；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミドで置換されたアリール基を有するスルホニルアミノアリール；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアミドで選択的に置換され、窒素、硫黄または酸素の鎖を有するアリール；またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロまたはアミドで選択的に置換されたＣ３−８シクロアルキルである。）
    Ｒ６は、Ｒ５またはＲ７と融合されてジオキソ環を形成することができる。
  2. Ｒ１は、Ｈ、ＣｌまたはＢｒであり；
    Ｒ２は、Ｈ、あるいは、非置換又は置換のＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、あるいは、非置換又は置換のＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ４は、ハロゲン（例：ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−６アルコキシまたは置換されたＣ１−６アルキルで置換されたアミノＣ１−６アルキルアミンであり；
    Ｒ５は、ハロゲン（例：ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−６アルコキシ、置換されたＣ１−６アルキルまたは置換された環化合物に置換されたアミノＣ１−６アルキルアミンであり；
    Ｒ６は、ハロゲン（例：ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−６アルコキシまたは置換されたＣ１−６アルキルで置換されたアミノＣ１−６アルキルアミンであり；
    Ｒ７は、ハロゲン（例：ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−６アルコキシまたは置換されたＣ１−６アルキルで置換されたアミノＣ１−６アルキルアミンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 下記化合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
    １）２−（３−エチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
    ２）２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸[３−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル]−アミド；
    ３）２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
    ４）２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ５）２−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ６）２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ７）２−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ８）２−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
    ９）２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
    １０）２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
    １１）２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；
    １２）２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
    １３）２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    １４）２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    １５）２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−エチル）−アミド；
    １６）２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
    １７）２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−アミド；
    １８）２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−エチル｝−アミド；
    １９）２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド；
    ２０）２−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ２１）２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ２２）２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
    ２３）２−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ）ピリミジン−４−カルボキシアミド
    ２４）メチル−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸塩
    ２５）２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
    ２６）５−クロロ−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
    ２７）２−（ベンゾール［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド；
    ２８）５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド；
    ２９）５−クロロＮ−（３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾリル−１−イル）プロピル）−２−フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボシアミド
    ３０）２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサリル−５−アミノ）−５−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキシアミド
    ３１）５−クロロＮ−（３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾリル−１−イル）プロピル）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド
    ３２）５−クロロ−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
    ３３）２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
    ３４）５−クロロ−２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
    ３５）２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−エチルスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ３６）５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−アミノ−シクロへキシル）−アミド；
    ３７）２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド；
    ３８）２−（３−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
    ３９）２−（３−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド；
    ４０）２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−アミノシクロへキシル）−アミド；
    ４１）２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロへキシル］−アミド；
    ４２）５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−シクロへキシル］−アミド；
    ４３）２−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
    ４４）２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
    ４５）２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
    ４６）５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；
    ４７）５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミド；
    ４８）５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
    ４９）５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−シクロへキシル］−アミド；
    ５０）２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−アミノシクロへキシル）−アミド；
    ５１）５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロへキシル）−アミド；
    ５２）５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロヘプチルアミド；
    ５３）５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
    ５４）５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸インデン−２−イルアミド；
    ５５）５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド；
    ５６）５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
    ５７）５−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルアミド；
    ５８）２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，６−ジメチル−フェニル）−アミド；
    ５９）２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロへキシル］−アミド；
    ６０）２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−アセチルアミノ−シクロへキシル）−アミド；
    ６１）２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロへキシル｝−アミド；
    ６２）２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド；
    ６３）２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−アミノ−シクロへキシル）−アミド；
    ６４）２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロへキシル］−アミド；
    ６５）２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ブチルアミノ−シクロへキシル）−アミド；
    ６６）２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−クロロ−アセチルアミノ）−シクロへキシル］−アミド；
    ６７）２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−プロピルアミノ−シクロへキシル）−アミド；
    ６８）２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル）−アミド；
    ６９）２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸ビフェニル−２−イルアミド；
    ７０）２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ジプロピルアミノ−シクロへキシル）−アミド；
    ７１）２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−エチル−６−メチル−フェニル）−アミド；
    ７２）２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸アリール−フェニル−アミド；
    ７３）２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシル−エチル−アミド；
    ７４）２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−アミノ−シクロへキシル）−アミド；
    ７５）２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロへキシル］−アミド；
    ７６）２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
    ７７）２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロへキシルアミド；
    ７８）２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル）−アミド；
    ７９）２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ８０）２−（３−（２−モルホリノエチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ８１）２−（３−（２−（ピリジノ−１−イル）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ８２）２−（３−（２−（１−メチルピリミジノ−２−イル）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ８３）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ８４）２−（４−アミノフェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ８５）２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ８６）３−（４−ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ８７）３−（４−モルホリノフェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ８８）２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ８９）２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ９０）２−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ９１）２−（４−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ９２）２−（４−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ９３）２−（３−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ９４）２−（３−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ９５）２−（３−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（４−メチルペンタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ９６）２−（３−（３−（フェニルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ９７）２−（３−（３−モルホリノプロピルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    ９８）２−（３−（３−モルホリノプロピルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド
    ９９）２−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １００）２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １０１）２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １０２）２−（４−（３−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １０３）２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １０４）２−（４−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １０５）２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １０６）２−（３−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １０７）２−（４−メトキシ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １０８）２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １０９）２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １１０）２−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １１１）２−（４−（ジエチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １１２）２−（２−（２−モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １１３）２−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １１４）２−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン；
    １１５）２−（４−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １１６）２−（４−（４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １１７）２−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １１８）２−（３−（シアノメチルアミノ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １１９）２−（５−メトキシ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １２０）Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １２１）Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド（ｅｎｄｏ）；
    １２２）Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（４−（４−ヒドロキシプロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド（ｅｎｄｏ）；
    １２３）Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １２４）Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（４−（４−４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド（ｅｘｏ）；
    １２５）Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １２６）Ｎ−（ペンタン−３−イル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １２７）Ｎ−（ペンタン−３−イル）−２−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １２８）２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １２９）Ｎ−ｔｅｒｔ−フェニル−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １３０）２−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ペンチルピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １３１）２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ペンチルピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １３２）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １３３）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １３４）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １３５）２−（３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    １３６）２−（３−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；及び
    １３７）２−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド。
  4. １）下記式２の化合物を溶媒の中でＮａＮＯ２と反応させて下記式３の化合物を製造する段階；
    ２）式３の化合物をハロゲン化剤と反応させて下記式４の化合物を製造する段階；
    ３）式４の化合物及び下記式５の化合物を溶媒の中でマイクロ波照射により反応させて下記式６の化合物を製造する段階；
    ４）式６の化合物をアルカリ性水酸化物に溶かして加熱還流させた後、反応混合物のｐＨが３になるまで強酸を加えて下記式７の化合物を製造する段階；及び
    ５）式７の化合物を溶媒の中でカップリング剤の存在下でＲ２Ｒ３ＮＨ化合物とアミド化反応させて式１の化合物を得る段階を含む、下記式１の化合物の製造方法。：
    Figure 2009520811
    Figure 2009520811
     前記式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義された通りである。
  5. １）下記式８の化合物を溶媒の中で塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）及びメタノールと反応させて下記式９の化合物を製造する段階；
    ２）式９の化合物を溶媒に溶かした後、酸化剤を加えて下記式１０の化合物を製造する段階；
    ３）式１０の化合物と下記式５の化合物とをマイクロ波照射により反応させて下記式１１の化合物を製造する段階；
    ４）式１１の化合物をアルカリ性水酸化物に溶かして加熱還流させた後、反応混合物のｐＨが３になるまで強酸を加えて式７の化合物を製造する段階；及び
    ５）式７の化合物を溶媒の中でカップリング剤の存在下でＲ２Ｒ３ＮＨ化合物とアミド化させて式１の化合物を得る段階を含む、下記式１の化合物の製造方法。：
    Figure 2009520811
    Figure 2009520811
     前記式中、Ｒ１はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルオキシまたはＣ１−２アルキルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義された通りである。
  6. １）式２４ａの化合物を溶媒の中で、ｐ−クロロベンジルクロライドと反応させて式１２ａの化合物を製造する段階；
    ２）式１２ａの化合物を還元反応させて式１３ａの化合物を製造する段階；
    ３）式１３ａの化合物をアミノアルキルハライドと反応させて式１４ａの化合物を製造する段階；及び
    ４）式１４ａの化合物からｐ−クロロベンジル基を除去して式１５ａの化合物を得る段階を含む、下記式１５ａの化合物の製造方法。：
    Figure 2009520811
    Figure 2009520811
     （前記式中、（Ｃｎ）は、（ＣＨ２）ｎ（この時、ｎ＝０〜３の整数）であり；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立的にメチルまたはエチルであるか、これらが付着された窒素原子と融合された置換された環化合物を形成し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は請求項１で定義された通りである。）
  7. １）式２４ｂの化合物を溶媒の中で、ｐ−クロロベンジルクロライドと反応させて式１２ｂの化合物を製造する段階；
    ２）式１２ｂの化合物を還元反応させて式１３ｂの化合物を製造する段階；
    ３）式１３ｂの化合物をアミノアルキルハライドと反応して式１４ｂの化合物を製造する段階；及び
    ４）式１４ｂの化合物からｐ−クロロベンジル基を除去して式１５ｂの化合物を得る段階を含む、下記式１５ｂの化合物の製造方法。：
    Figure 2009520811
    Figure 2009520811
     （前記式中、（Ｃｎ）は、（ＣＨ２）ｎ（この時、ｎ＝０〜３の整数）であり；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立的にメチルまたはエチルであるか、結合してこれらが付着された窒素原子とともに置換された環化合物を形成し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は請求項１で定義された通りである。）
  8. １）下記式１６ａの化合物を溶媒の中で、ｐ−クロロベンジルクロライドと反応させて下記式１７ａの化合物を製造する段階；
    ２）式１７ａの化合物を還元反応させて下記式１８ａの化合物を製造する段階；
    ３）式１８ａの化合物と式４の化合物とをマイクロ波照射により反応させて下記式１９ａの化合物を製造する段階；
    ４）式１９ａの化合物をアルカリ性水酸化物に溶かして加熱還流させた後、反応混合物のｐＨが３になるまで強酸を加えて下記式２０ａの化合物を製造する段階；
    ５）式２０ａの化合物を有機溶媒の中で、カップリング剤の存在下でＲ２Ｒ３ＮＨ化合物とアミド化反応させて下記式２１ａの化合物を製造する段階；
    ６）式２１ａの化合物からｐ−クロロベンジル基を除去して下記式２２ａの化合物を製造する段階；及び
    ７）式２２ａの化合物を塩基の存在下でアルキル化させて式２３ａの化合物を製造する段階を含む式２３ａの化合物の製造方法：
    Figure 2009520811
    Figure 2009520811
     （前記式中、Ｒ１は、Ｈであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は請求項１で定義された通りであり；Ｒ１０はＣ１−６アルキルである。
  9. １）下記式１６ｂの化合物を溶媒の中で、ｐ−クロロベンジルクロライドと反応させて下記式１７ｂの化合物を製造する段階；
    ２）式１７ｂの化合物を還元反応させて下記式１８ｂの化合物を製造する段階；
    ３）式１８ｂの化合物と式４の化合物とをマイクロ波照射により反応させて下記式１９ｂの化合物を製造する段階；
    ４）式１９ｂの化合物をアルカリ性水酸化物に溶かして加熱還流させた後、反応混合物のｐＨが３になるまで強酸を加えて下記式２０ｂの化合物を製造する段階；
    ５）式２０ｂの化合物を有機溶媒の中で、カップリング剤の存在下でＲ２Ｒ３ＮＨ化合物とアミド化させて下記式２１ｂの化合物を製造する段階；
    ６）式２１ｂの化合物からｐ−クロロベンジル基を除去して下記式２２ｂの化合物を製造する段階；及び
    ７）式２２ｂの化合物を塩基下でアルキル化させて式２３ｂの化合物を製造する段階を含む式２３ｂの化合物の製造方法。：
    Figure 2009520811
    Figure 2009520811
    Figure 2009520811
     （前記式中、Ｒ１は、Ｈであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は請求項１で定義された通りであり；Ｒ１０はＣ１−６アルキルである。）
  10. 請求項１の前記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効成分として含む、プロテインキナーゼ活性阻害用組成物。
  11. 前記プロテインキナーゼが、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ）、オーロラキナーゼ、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、ｐ３８（ｐｒｏｔｅｉｎ ３８）マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）及びｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記プロテインキナーゼがオーロラキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
  13. 請求項１の前記式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効成分として含む、抗癌剤用組成物。
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