KR20030030007A - 피리다지논 및 트리아지논 화합물류 및 그들의 의약 용도 - Google Patents

피리다지논 및 트리아지논 화합물류 및 그들의 의약 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 AMPA 수용체 저해 작용 및/또는 카인산 수용체 저해 작용을 나타내는 신규 화합물을 제공한다. 즉, 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다:
상기 식에서, A1, A2및 A3는 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, C3-8사이클로알케닐기, 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를, Q는 O, S 또는 NH를, Z는 C 또는 N을, X1, X2및 X3는 각각 독립적으로 단일결합, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐렌기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐렌기, -NH-, -O-, -NHCO-, -CONH-, -SO0-2- 등을, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내거나, 또는 CR2-ZR1이 C=C를 형성하도록 R1과 R2끼리 결합할 수도 있고, R3는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기 등을 나타내거나, 또는 A1또는 A3상의 어느 하나의 원자와 결합하여 당해 원자와 함께 각각 치환되어 있을 수도 있는 C5-8탄화수소환 또는 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 8원 복소환을 형성할 수도 있음.

Description

피리다지논 및 트리아지논 화합물류 및 그들의 의약 용도{PYRIDAZINONES AND TRIAZINONES AND MEDICINAL USE THEREOF}
글루탐산이나 아스파라긴산은 인식, 기억, 운동, 호흡, 심혈관의 조절, 감각 등의 신경 기능에 관여하는 중요한 아미노산으로, 흥분성 신경전달 물질이라고도 불린다. 그 생리 활성의 발현에는 특이적 수용체와의 상호 작용이 중요하고, 일반적으로 이온 채널형과 G-단백질 결합형이라는 두 가지 타입의 수용체가 알려져 있다. 전자는 또한 N-메틸-D-아스파라긴산(NMDA) 수용체, α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(AMPA) 수용체, 카인산 수용체(kainate receptor) 등으로 분류된다. 한편, 흥분성 신경전달 물질로서의 아미노산은 중추신경의 비정상적 흥분 등을 야기함으로써 신경독성(神經毒性)을 유발하는 것으로도 알려져 있다. 이 독성은 신경 세포사를 수반할 정도로 심각하고, 각종 신경 질환을 야기하는 것이 확인되었다. 주된 신경 질환으로는 뇌허혈, 두부외상, 뇌척수손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 헌팅톤 무도병, AIDS성 신경장애, 간질,저산소 상태 후에 관찰되는 신경변성, 정신장애, 운동기능 장해, 동통, 경련성(spasticity), 음식물 중의 독소에 의한 신경장애, 각종 신경변성 질환, 각종 정신성 질환, 만성 동통, 편두통, 암성 동통, 당뇨병성 신경장애에 유래하는 동통 등이 알려져 있다. 이들은 발현의 메커니즘 등 해명되지 않은 점이 많고, 치료에 유효한 의약도 아직 발견되지 않은 심각한 질환이지만, 흥분성 신경전달 물질의 과잉 방출/축적, 수용체 발현 패턴의 변화 등과 관계가 깊다고 생각된다. 예를 들면, 졸중(Stroke)이나 뇌허혈, 두부외상, 척수손상에 있어서, 뇌척수액이나 혈장 중의 글루탐산 농도가 상승한다는 보고가 있다(Castillo, J., Dazalos, A. and Noya, M., Lancet 1997, 346:79-83 등). 글루탐산, NMDA, AMPA, 카인산 등을 신경 세포에 과잉으로 작용시키면 신경장애가 일어난다는 보고도 있다(Meldrum, B., Brain Res. Reviews, 18, 293, 1993). 알츠하이머병에서는 β-아밀로이드 단백질이 글루탐산의 신경독성을 높인다는 보고, 및 글루탐산의 방출을 항진시킨다는 보고가 있다(Arias, C., Arrieta, I. and Tapia, R., J. Neurosci. Res., 1995, 41:561-566 등). 파킨슨병에서는 L-도파의 수산화물이 AMPA 수용체를 활성화하여(Cha, J.J., et al., Neurosci. Lett. 1991, 132:55-58) 신경독성을 높인다는 보고가 있다(Olney, J.W., et al., 1990, 108: 269-272, Rosenberg, P.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88:4865-4869). 또한, L-도파가 자유 라디칼의 생성을 촉진하여 산화적(酸化的) 스트레스의 상승을 초래한다는 보고가 있다(Smith, T.S., et.al, Neuroreport 1994, 5:1009-1011). 헌팅톤 무도병에서는 글루탐산의 방출을 저해하는 물질이 증상의 개선에 효과적이라는 보고가 있다.ALS의 경우에는 그 병리에 대한 글루탐산의 관여를 나타내는 많은 보고가 있다. AIDS 환자가 인식 신경기능 결손증에 걸리는 경우가 있지만, 이러한 신경 질환에 있어서도 글루탐산의 관여가 시사되고 있다. 예를 들면, HIV 바이러스의 엔벨로프(envelope)에 있는 당단백질인 gp120은 성상교세포(星狀膠細胞)에 의한 글루탐산의 섭취를 억제하지만(Dreyer, E.B., Eur. J. Neurosci. 1995, 7:2502-2507, Ushijima, H., et al., Eur. J. Neurosci. 1995, 7:1353-1359), 글루탐산의 방출을 저해하는 물질이 gp120에 의한 신경변성을 억제한다는 보고가 있다(Sindou, P., et al., J. Neurosci. 1994, 126:133-137, Muller, W.E.G., et al., Eur. J. Pharmacol. Molec. Pharmaco1. 1992, 226:209-214, Lipton, S.A., Neurology 1992, 42:1403-1405). 알레르기성 뇌척수염에 관해서는, 이 염증이 발생되어 있는 마우스에서는 세포 외부로부터 들어온 글루탐산을 분해하는 효소가 결손되어 있다는 보고가 있다(Hardin-Pouzet, H., Glia. 1997, 20:79-85). 올리브교소뇌 변성증(olivopontocerebellar atrophy)은 때때로 파킨슨병을 합병하는 경우가 있는 질환으로, AMPA 수용체를 구성하는 서브유닛 GluR2에 대한 항체가 발견되어 있고(Gahring, L.C., Neuro1ogy 1997, 48:494-500), 올리브교소뇌 변성증과 AMPA 수용체와의 관련이 시사되어 있다. 간질에 관련되는 보고로서, AMPA 수용체 내에 GluR2를 구성할 수 없는 마우스에서는 AMPA 수용체의 Ca2+투과성이 증대되어, 발작을 일으켜 사망에 이르기 쉽다는 보고가 있다(Brusa, R., Science 1995, 270:1677-1680). 그 밖에 NBQX(2,3-디히드록시-6-니트로-7-설파모일-벤조[f]퀴녹살린,Sheardown et al., Science, 247, 571, 1990)를 비롯한 AMPA 수용체 저해 화합물이 항불안 및 항경련 작용을 가진다는 보고(J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 742, 1992, Pharmacol. Biochem. Behavior, 1998, 60:119-124), 또는 배뇨장애, 약품 남용이나 동통 등과 AMPA 수용체/카인산 수용체와의 관련에 대한 보고도 있다(J. Pharmacol. Exp. Ther., 280, 894-904, 1997, Neuroscience Letters, 268:l27-130, 1999).
상기 신경 질환의 치료에는, 흥분성 신경전달 물질 수용체에 대하여 길항 작용을 나타내는 물질이 유용하다고 기대할 수 있다. 현재, AMPA 수용체나 카인산 수용체를 비롯한 비 NMDA 수용체에 길항 작용을 가지는 물질의 유용성이 특히 기대되고 있다. 예를 들면, WO00/01376에는 글루탐산과 AMPA 수용체 및/또는 카인산 수용체와의 상호 작용을 저해하는 물질이 각종 탈수성(脫髓性) 질환, 예를 들면 뇌염, 급성산재성 뇌척수염, 다발성 경화증, 급성다발성 신경근염[귈랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome) 등], 만성염증성 탈수성 다발신경장애, 마르키아파바-비냐미(Marchifava-Bignami)병, 중심성 교뇌붕괴증, 시신경척수염(데빅병), 발로병, HIV성 미엘로파시(myelopathy), HTLV성 미엘로파시, 진행성다소성 백질뇌증, 2차성 탈수성 질환 등; 2차성 탈수성 질환으로는 예를 들면 CNS 에리테마토데스(lupus erythematodes), 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 사르코이도시스(sarcoidosis), 괴리성 뇌혈관염 등의 치료에 유용하다는 보고가 있다. AMPA 수용체 및 카인산 수용체에 저해 작용을 가지는 화합물로는 예를 들면 이하의 화합물에 대해 보고가 있다.
(1) 하기 식으로 표기되는 경쟁적 AMPA 수용체 저해 화합물:
(2) 하기 식으로 표기되는 비경쟁적 AMPA 수용체 저해 화합물:
(3) 기타, WO94/25469, WO96/10023 및 US 5356902호 공보 등에서, 퀴녹살린디온 골격을 가지는 경쟁적 AMPA 수용체 저해 화합물에 관한 보고가 있고, 또 WO95/01357, WO97/28135, WO97/28163, WO97/43276, WO97/34878, WO98/38173, EP 802195 및 DE 19643037호 공보 등에서, 비경쟁적 AMPA 수용체 저해 화합물에 관한 보고가 있다.
(3) 기타, WO94/25469, WO96/10023, WO97/49701 및 US 5356902 등에서, 퀴녹살린디온 골격을 가지는 경쟁적 AMPA 수용체 저해 화합물에 관한 보고가 있다. WO95/01357, WO97/28135, WO97/28163, WO97/43276, WO97/34878, WO98/38173, EP 802195 및 DE 19643037 등에서, 비경쟁적 AMPA 수용체 저해 화합물에 관한 보고가 있다. WO97/17970에서, AMPA 수용체 응답에 대한 비경쟁적 길항 작용에 기초한 카인산 신경세포 독성 저해 작용을 갖는 피리도티아진 유도체에 관한 보고가 있다. WO00/27851에는 NMDA 작용의 증강 및 AMPA 저해 작용에 기초한 기억 증강 작용을 갖는 축합 피리다지논 유도체에 관한 보고가 있다. WO00/47567에는 비 NMDA 수용체 길항 작용을 갖는 헤테로디아지논 유도체로서의 하기 식
〔상기 식에서, A는 O, S 또는 NR3(R3은 수소 또는 저급 알킬기)를 나타내고, R1, R2는 각각 독립적으로 치환될 수도 있는 (헤테로)아릴기 등을 나타내고, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 수산기, 할로겐, 시아노, 니트로, 저급 알킬, (헤테로)아릴기 등을 나타냄〕으로 표기되는 화합물의 보고가 있다.
한편, 피리다지논 화합물로서, 예를 들면 WO99/10331, WO99/10332 및WO00/24719에는, 시클로옥시게나아제-2 저해제 등으로서의 하기 식
〔상기 식에서, X는 O, S 등을 나타내고; R은 아릴기 등을 나타내고; R1, R2및 R3중 최소한 하나는 특정한 기로 치환된 페닐기 등을 나타내고, 나머지 2개는 아릴기 등을 나타냄〕으로 표기되는 화합물, 그의 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 보고가 있다. 또, WO99/25697, 99/44995 및 WO00/50408에는, 인터로이킨-1β 생성 억제제로서의 피리다지논 유도체에 관한 보고가 있다. 그리고, WO00/09488에는, 세포접착 저해 작용을 가지는 피리다지논 유도체에 관한 보고가 있다. 또한, WO97/07104, EP0860435, EP0963978, WO00/34249, US6107250, 일본 특개평5-25164호 공보, DE 4423934 등에도 농약 용도로서의 제초 활성이나 항균 활성을 가지는 피리다지논 유도체에 관한 보고가 있지만, 어떠한 것에도 AMPA 수용체/카인산 수용체와의 관련에 대해 기재는 없고, 전혀 알려져 있지 않다. 트리아지논 화합물에 관해서는 종래부터 농약 용도에 관한 몇개의 보고가 있지만, AMPA 수용체/카인산 수용체와의 관련에 대해 기재가 없고 전혀 알려져 있지 않다. 2, 4 및 6 위치에 2환형 치환기를 가지는 피리다진-3-온 유도체 및 1,2,4-트리아진-3-온 유도체와 AMPA 수용체/카인산 수용체와의 관련에 관해서도 알려져 있지 않다.
우수한 AMPA 수용체 및/또는 카인산 수용체 저해 작용을 나타내고, 또한 의약으로서도 유용성이 높고 임상에서 유효하게 작용하는 화합물의 제공이 갈망되고있다. 본 발명의 목적은 흥분성 신경전달 물질의 신경독성을 억제하며, 또한 의약으로서도 우수한 신경보호 작용을 발휘하여, 각종 신경 질환의 치료ㆍ예방ㆍ개선제로서 유용한 AMPA 수용체 및/또는 카인산 수용체 저해 화합물을 탐색하고 발견하는 것에 있다.
본 발명은, 신규 화합물, 그의 염 및 수화물, 그들의 제조 방법 및 그들의 의약 용도에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 비 NMDA 수용체 저해제, 특히 AMPA 수용체 저해제로서 유용한 피리다지논 및 트리아지논계 화합물류에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 사정을 감안하여, 정력적으로 연구를 거듭했다. 그 결과 하기 식
〔상기 식에서, A1, A2및 A3는 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, C3-8사이클로알케닐기, 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타내고, Q는 O, S 또는 NH를 나타내고, Z는 C 또는 N을 나타내고, X1, X2및 X3는 각각 독립적으로 단일결합, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐렌기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐렌기, -NH-, -O-, -N(R4)CO-, -CON(R5)-, -N(R6)CH2-, -CH2N(R7)-, -CH2CO-, -COCH2-, -N(R8)SO0-2-, -SO0-2N(R9)-, -CH2SO0-2-, -SO0-2CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -N(R10)CON(R11)-, -N(R12)CS-N(R13)- 또는 -SO0-2-[상기 식에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기를 나타냄]을 나타내고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기를 나타내거나, 또는 CR2-ZR1이 C=C로 표기되는 탄소-탄소 이중결합을 형성하도록 R1과 R2끼리 결합할 수도 있으며[단, Z가 N일 때 R1은 고립 전자쌍(lone pair)을 나타냄], R3는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기를 나타내거나, 또는 A1또는 A3상의 어느 하나의 원자와 결합하여 당해 원자와 함께 각각 치환되어 있을 수도 있는 C5-8탄화수소환 또는 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 8원 복소환을 형성할 수도 있고[단, (1) Z가 N이고, X1, X2및 X3가 단일결합이며, A1, A2및 A3가 페닐기인 경우, (2) Z가 N이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 o, p-디메틸페닐기이고, A2가 o-메틸페닐기이며, 또한 A3가 페닐기인 경우, 또는 (3) Z가 N이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 o-메틸페닐기이고, A2가 p-메톡시페닐기이며, 또한 A3가 페닐기인 경우, R2및 R3중 최소한 하나는 수소 원자가 아닌 기를 나타냄], 단, 상기 정의에 있어서, 하기 (1) 내지 (20)인 경우의 화합물은 제외됨: (1) 부분 구조 ZR1-CR2가 C=C이고, R3가 수소 원자이고, X1이 -CH2CH2-이고, A1이 p-클로로페닐기이고, A2가 p-브로모페닐기이며, 또한 A3가 페닐기, p-톨릴기 또는 p-메톡시페닐기인 경우, (2) 부분 구조 ZR1-CR2가 C=C이고, R3가 수소 원자이고, X2가 -CH2CH2CH2-이고, A2가 [4-(m-클로로페닐)]피페라지닐기이며, 또한 A1및 A3가 페닐기인 경우, (3) 부분 구조 ZR1-CR2가 C=C이고, R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이며, A1, A2및 A3가 페닐기인 경우, (4) 부분 구조 ZR1-CR2가 C=C이고, R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1및 A2가 페닐기이며, 또한 A3가 p-톨릴기 또는 p-메톡시페닐기인 경우, (5) 부분 구조 ZR1-CR2가 C=C이고, R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A2및 A3가 페닐기이며, 또한 Al이 p-메톡시페닐기, N-피페라지닐기, N-피페리디닐기 또는 N-모르폴리닐기인 경우, (6) 부분 구조 ZR1-CR2가 C=C이고, R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 2,4,6-트리메틸페닐기이고,A2가 페닐기이며, 또한 A3가 3,4-디클로로페닐기인 경우, (7) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, 또한 A1, A2및 A3가 페닐기인 경우, (8) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1및 A2가 페닐기이며, 또한 A3가 p-톨릴기, p-클로로페닐기, p-메톡시페닐기, 3-메톡시-4-요오도페닐기, 3-클로로-4-메톡시페닐기, 9-안트라세닐기, 3-브로모-4-메톡시페닐 기 또는 4-메틸-3-요오도페닐기인 경우, (9) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일기이고, A2가 페닐기이며, 또한 A3가 페닐기, p-브로모페닐기, p-클로로페닐기, p-메톡시페닐기, p-톨릴기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디메틸페닐기 또는 3-메틸-4-클로로페닐기인 경우, (10) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 2,4-디메틸페닐기이고, A2가 페닐기이며, 또한 A3가 페닐기, p-톨릴기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디메틸페닐기 또는 4-메틸-3-브로모페닐기인 경우, (11) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 2,4,6-트리메틸페닐기이고, A2가 페닐기이며, 또한 A3가 페닐기 또는 3,4-디클로로페닐기인 경우, (12) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 2,4,6-트리메틸페닐기이고, A3가 3,4-디클로로페닐기이며, 또한 A2가 4-니트로페닐기 또는 2,4-디니트로페닐기인 경우, (13) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 2,5-디메틸페닐기이고, A2가 페닐기이며, 또한 A3가 p-디페닐기, 3,4-디클로로페닐기 또는 3-메틸-4-클로로페닐기인 경우, (14) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A2가 페닐기이고, A3가 p-브로모페닐기이며, 또한 A1이 p-톨릴기, p-에틸페닐기 또는 p-이소프로필페닐기인 경우, (15) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A2가 페닐기이며, 또한 A1및 A3가 p-메톡시페닐기 또는 3,4-디메틸페닐기인 경우, (16) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 p-톨릴기이고, A3가 페닐기이며, 또한 A3가 p-클로로페닐기인 경우, (17) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1및 A3가 페닐기이며, 또한 A2가 1-메틸피페리딘-4-일기인 경우, (18) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온-5-일기이고, A2가 페닐기이며, 또한 A3가 3-메틸-4-클로로페닐기인 경우, (19) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, Al및 A3가 2,4-디메틸페닐기이며, 또한 A2가 2,4-디니트로페닐기인 경우, (20) Z가 N이고, X1이-NHCO-이며, R2및 R3가 수소 원자이고, X2및 X3가 단일결합이고, A1, A2및 A3가 페닐기인 경우〕으로 표기되는 화합물(이하, "화합물 (I)"이라고 약칭하는 경우가 있음) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 합성에 처음으로 성공하여, 상기 화합물ㆍ그의 염ㆍ수화물을 제조하기 위한 우수한 방법을 발견함과 동시에, 또한 예상외로 상기 화합물 (I) 또는 그의 염 또는 그들의 수화물이 우수한 AMPA 수용체 및/또는 카인산 수용체 길항 작용을 나타내는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 (1) 상기 식 (I)로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (2) 상기 (1)에 있어서, A1, A2및/또는 A3가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, C3-8사이클로알케닐기 또는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (3) 상기 (1)에 있어서, A1, A2및 A3가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (4) 상기 (1)에 있어서, A1, A2및 A3가 각각 독립적으로,각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카르바졸릴기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 디옥시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (5) 상기 (1)에 있어서, A1, A2및 A3가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 하기 식
으로 표기되는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (6) 상기 (1)에 있어서, X1, X2및 X3가 각각 독립적으로 (a) 단일결합, (b) 하기 치환군 a로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기, C2-6알케닐렌기 또는 C2-6알키닐렌기, (c) -NH-, (d) -O-, (e) -N(R4)CO-, (f) -CON(R5)-, (g) -N(R6)CH2-, (h) -CH2N(R7)-, (i) -CH2CO-, (j) -COCH2-, (k) -N(R8)SO0-2-, (l) -SO0-2N(R9)-, (m) -CH2SO0-2-, (n) -SO0-2CH2-, (o) -CH2O-, (p) -OCH2-, (q) -N(R10)CON(R11)-, (r) -N(R12)CS-N(R13)- 또는 (s) -SO0-2-[상기 식에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 각각 상기 (1)의 정의와 동일한 의미를 나타냄]이며, A1, A2및 A3가 각각 독립적으로, 하기 치환기군 b로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, C3-8사이클로알케닐기, 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물(치환기군 a는 수산기, 할로겐 원자 및 시아노기로 이루어지는 군이고; 치환기군 b는 (a) 수산기, (b) 할로겐 원자, (c) 니트릴기, (d) 니트로기, (e) 수산기, 니트릴기, 할로겐 원자, C1-6알킬아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, C2-6알케닐아미노기, 디(C2-6알케닐)아미노기, C2-6알키닐아미노기, 디(C2-6알키닐)아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알케닐아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알키닐아미노기, N-C2-6알케닐-N-C2-6알키닐아미노기, 아랄킬옥시기, TBDMS 옥시기, C1-6알킬설포닐아미노기, C1-6알킬카보닐옥시기, C2-6알케닐카보닐옥시기, C2-6알키닐카보닐옥시기, N-C1-6알킬카르바모일기, N-C2-6알케닐카르바모일기 및 N-C1-6알키닐카르바모일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기 또는 C2-6알키닐기, (f) C1-6알킬아미노기, 아랄킬옥시기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기, C2-6알케닐옥시기 또는 C2-6알키닐옥시기, (g) 수산기, 니트릴기, 할로겐 원자, C1-6알킬아미노기, 아랄킬옥시기, TBDMS 옥시기, C1-6알킬설포닐아미노기, C1-6알킬카보닐옥시기 및 C1-6알킬카르바모일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬티오기, C2-6알케닐티오기 또는 C2-6알키닐티오기, (h) C1-6알콕시기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, C2-6알케닐아미노기, 디(C2-6알케닐)아미노기, C2-6알키닐아미노기, 디(C2-6알키닐)아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알케닐아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알키닐아미노기 및 N-C2-6알케닐-N-C2-6알키닐아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기, (i) C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알킬설포닐기, C2-6알케닐설포닐기, C2-6알키닐설포닐기, C1-6알킬카르보닐기, C2-6알케닐카르보닐기 및 C2-6알키닐카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (j) C1-6알킬설포닐기, (k) C2-6알케닐설포닐기, (l) C2-6알키닐설포닐기, (m) C1-6알킬설피닐기, (n) C2-6알케닐설피닐기, (o) C2-6알키닐설피닐기, (p) 포르밀기, (q) 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기, (r) 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, (s) 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환식 기, (t) 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기, 및 (u) 티올기로 이루어지는 군을 나타냄), (7) 상기 (1)에 있어서, A1, A2및/또는 A3의 치환기가 각각 독립적으로 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기 또는 니트로기인 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물, (8) 상기 (1)에 있어서, Q가 산소 원자(O)인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (9) 상기 (1)에 있어서, X1, X2및 X3가 각각 독립적으로 단일결합, -CH2-, -CH(OH)-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡3C-인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (10) 상기 (1)에 있어서, X1, X2및 X3가 단일결합인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (11) 상기 (1)에 있어서, R1, R2및/또는 R3가 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (12) 상기 (1)에 있어서, R1, R2및/또는 R3가 수소 원자인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (13) 상기 (1)에 있어서, R1과 R2의 결합에 의해 부분 구조 ZR1-CR2가 식 C=C로 표기되는 탄소-탄소 이중결합을 형성하고 있는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (14) 상기 (1)에 있어서, R3가 A1상의 원자와 결합하여 당해 원자 및 Xl과 함께 환을 형성하고 있는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (15) 상기 (1)에 있어서, R3가 A3상의 원자와 결합하여 당해 원자 및 X3와 함께 환을 형성하고 있는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (16) 상기 (14) 또는 (15)에 있어서, R3가 형성하는 환이 (1) 치환되어 있을 수도 있는 C5-8탄화수소환 또는 (2) 산소 원자를 함유하고 또한 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 8원 복소환인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (17) 상기 (14) 내지 (16)에 있어서, X3가 단일결합인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (18) 상기 (1)에 있어서, A1, A2및/또는 A3의 치환기의 결합 위치가 각각 X1, X2및 X3와 결합하는 A1, A2및/또는 A3상의 탄소 원자의 α 위치인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, 19) 상기 (1)에 있어서, 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
〔상기 식에서, A1a, A2a및 A3a는 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를, X1, X2및 X3는 각각 제1항의 정의와 동일한 의미를 나타내고, 부분 구조
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내며, 단, 상기 정의에서, 하기 (1)과 (2)의 경우의 화합물은 제외됨: (1) 부분 구조
가 탄소-탄소 이중결합이고, R3가 수소 원자이며, 또한 하기 (1a) 내지 (1f)인 경우: (1a) X1이 -CH2CH2-이고, A1이 p-클로로페닐기이고, A2가 p-브로모페닐기이고, A3가 페닐기, p-톨릴기 또는 p-메톡시페닐기인 경우, (1b) X2가 -CH2CH2CH2-이고, A2가 [4-(m-클로로페닐)]피페라지닐기이고, Al및 A3가 페닐기인 경우, (1c) X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1, A2및 A3가 페닐기인 경우, (1d) X1, X2및 X3가 단일결합이고, Al및 A2가 페닐기이고, 또한 A3가 p-톨릴기 또는 p-메톡시페닐기인 경우, (1e) X1, X2및 X3가 단일결합이고, A2및 A3가 페닐기이고, 또한 A1이 p-메톡시페닐기, N-피페라지닐기, N-피페리디닐기 또는 N-모르폴리닐기인 경우, (1f) X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 2,4,6-트리메틸페닐기이고, A2가 페닐기이고, 또한 A3가 3,4-디클로로페닐기인 경우, (2) 부분 구조
가 단일결합이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, 또한 하기 (2a) 내지 (2m)인 경우: (2a) A1, A2및 A3가 페닐기인 경우, (2b) A1및 A2가 페닐기이고, A3가 p-톨릴기, p-클로로페닐기, p-메톡시페닐기, 3-메톡시-4-요오도페닐기, 3-클로로-4-메톡시페닐기, 9-안트라세닐기, 3-브로모-4-메톡시페닐기 또는 4-메틸-3-요오도페닐기인 경우, (2c) A1이 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일기이고, A2가 페닐기이고, A3가 페닐기, p-브로모페닐기, p-클로로페닐기, p-메톡시페닐기, p-톨릴기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디메틸페닐기 또는 3-메틸-4-클로로페닐기인 경우, (2d) A1이 2,4-디메틸페닐기이고, A2가 페닐기이고, A3가 페닐기, p-톨릴기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디메틸페닐기 또는 4-메틸-3-브로모페닐기인 경우, (2e) Al이 2,4,6-트리메틸페닐기이고, A2가 페닐기이고, A3가 페닐기 또는 3,4-디클로로페닐기인 경우, (2f) A1이 2,4,6-트리메틸페닐기이고, A3가 3,4-디클로로페닐기이고, A2가 4-니트로페닐기 또는 2,4-디니트로페닐기인 경우, (2g) A1이 2,5-디메틸페닐기이고, A2가 페닐기이고, A3가 p-디페닐기, 3,4-디클로로페닐기 또는 3-메틸-4-클로로페닐기인 경우, (2h) A2가 페닐기이고, A3가 p-브로모페닐기이고, A1이 p-톨릴기, p-에틸페닐기 또는 p-이소프로필페닐기인 경우, (2i) A2가 페닐기이고, A1및 A3가 각각 독립적으로 p-메톡시페닐기 또는 3,4-디메틸페닐기인 경우, (2j) A1이 p-톨릴기이고, A3가 페닐기이고, A3가 p-클로로페닐기인 경우, (2k) A1및 A3가 페닐기이고, A2가 1-메틸피페리딘-4-일기인 경우, (2l) A1이 2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온-5-일기이고, A2가 페닐기이고, A3가 3-메틸-4-클로로페닐기인 경우, (2m) A1및 A3가 2,4-디메틸페닐기이고, A2가 2,4-디니트로페닐기인 경우〕, (20) 상기 (19)에 있어서, A1, A2및 A3a가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카르바졸릴기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 디옥시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (21) 상기 (19)에 있어서, X1, X2및 X3가 단일결합인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (22) 상기 (1)에 있어서, 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
〔상기 식에서, A1a, A2a및 부분 구조
는 각각 상기 (19)의 정의와 동일한 의미를 나타내고, X1, X2및 X3는 각각 제1항의 정의와 동일한 의미를 나타내고, 환 A3b는 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-8방향족 탄화수소환 또는 5 내지 8원 방향족 복소환을, 환 B는 (a) 치환되어 있을 수도 있는 C5-9사이클로알칸 또는 C5-9사이클로알켄 또는 (b) N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유하고, 또한 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 9원 비방향족 복소환을 나타냄〕, (23) 상기 (22)에 있어서, A1a, A2a및 A3b가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카르바졸릴기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 디옥시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (24) 상기 (1)에 있어서, 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
〔상기 식에서, A2a, A3a및 부분 구조
는 각각 상기 (19)의 정의와 동일한 의미를 나타내고, X1, X2및 X3는 각각 제1항의 정의와 동일한 의미를 나타내고, 환 A1b는 각각 치환되어 있을 수도 있는C6-8방향족 탄화수소환 또는 5 내지 8원 방향족 복소환을 나타내고, 환 C는 (a) 치환되어 있을 수도 있는 C5-9사이클로알칸 또는 C5-9사이클로알켄 또는 (b) N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유하고, 또한 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 9원 비방향족 복소환을 나타냄〕, (25) 상기 (24)에 있어서, A1b, A2a및 A3a가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카르바졸릴기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 디옥시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (26) 상기 (22)에 있어서, 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
〔상기 식에서, A1a, A2a, A3b및 부분 구조
는 각각 상기 (22)의 정의와 동일한 의미를 나타내고, D는 -CH2-, -(CH2)2-,-C=C-, -C≡C-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -SO0-2-, -SCH2-, -CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -NR14-, -NR14CH2- 또는 -CH2NR14-으로 표기되는 기(상기 식에서, R14는 수소 원자, C1-6알킬기, 치환될 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, 치환될 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, 치환될 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 치환될 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타냄)를 나타내고, 또한 D에서의 치환 가능한 부위는 치환되어 있을 수도 있음〕, (27) 상기 (24)에 있어서, 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
〔상기 식에서, A1b, A2a, A3a및 부분 구조
는 각각 상기 (24)의 정의와 동일한 의미를 나타내고, E는 -CH2-, -(CH2)2-, -C=C-, -C≡C-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -SO0-2-, -SCH2-, -CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -NR14-, -NR14CH2- 또는 -CH2NR14- (상기 식에서, R14은 상기 (26)의 정의와 동일한 의미를 나타냄)을 나타내고, 또한 E 에서의 치환 가능한 부위는 치환되어 있을 수도 있음〕, (28) 상기 (1)에 있어서, 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
〔상기 식에서, A1, A2, A3및 부분 구조
는 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타냄〕, (29) 상기 (1)에 있어서, 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
〔상기 식에서, A1, A3및 부분 구조
는 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, 환 A2b는 각각 추가로 치환되어 있을 수도 있는 C6-8방향족 탄화수소환 또는 5 내지 8원 방향족 복소환을 나타내고, R15는 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 니트로기,아미노기, C1-6알킬아미노기, 포르밀기, C1-6알킬카르보닐기 또는 트리플루오로메틸기를 나타냄〕, (30) 상기 (29)에 있어서, A1, A2b및 A3이 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카르바졸릴기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 디옥시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (31) 상기 (1)에 있어서, 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
[상기 식에서, A1, A2, A3, X1, X2및 X3는 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타내며, 단 하기 (a) 내지 (d)인 경우의 화합물은 제외됨: (a) X1이 -NHCO-이고, X2및 X3가 단일결합이고, 또한 A1, A2및 A3가 페닐기인 경우, (b) X1, X2및 X3가 단일결합이고, 또한 A1, A2및 A3가 페닐기인 경우, (c) X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 o, p-디메틸페닐기이고, A2가 o-메틸페닐기이고, 또한 A3가 페닐기인 경우, (d) X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 o-메틸페닐기이고, A2가 p-메톡시페닐기이고, 또한 A3가 페닐기인 경우], (32) 상기 (1)에 있어서, 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
[상기 식에서, A1, A2및 A3는 각각 제1항의 정의와 동일한 의미를 나타내며, 단 하기 (a) 내지 (c)인 경우의 화합물은 제외됨: (a) A1, A2및 A3가 페닐기인 경우, (b) A1이 o, p-디메틸페닐기이고, A2가 o-메틸페닐기이고, 또한 A3가 페닐기인 경우, (c) A1이 o-메틸페닐기이고, A2가 p-메톡시페닐기이고, 또한 A3가 페닐기인 경우], (33) 상기 (32)에 있어서, A1, A2및 A3가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타내는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (34) 상기 (32)에 있어서, A1, A2및 A3이 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기,벤조옥사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카르바졸릴기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 디옥시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (35) 상기 (32)에 있어서, A1, A2및 A3이 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 하기 식
으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (36) 상기 (32)에 있어서, A1, A2및 A3이 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노기, 수산기, 아미노기, 포르밀기 및 니트로기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (37) 상기 (32)에 있어서, A1, A2및/또는 A3에서의 치환기의 결합 부위가 각각 트리아지논환과 직결되는 A1, A2및/또는 A3상의 탄소 원자의 α 위치인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (38) 상기 (1)에 있어서, 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
[상기 식에서, A1, A2, A3, A1b, A3b, X1, X2, X3, D, E 및 R2는 각각 상기 정의와 동일한 것을 의미함], (39) 화합물이 2-(2-브로모페닐)-4-(3-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-[3-(2-하이드록시에톡시)페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-[3-(2-하이드록시에톡시)페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-요오도페닐)-4-(3-피리딜)-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-피리딜)-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 4-(4-메톡시벤질)-6-페닐-2-(2-톨릴)-3(2H)-피리다지논, 2,6-디페닐-4-(a-하이드록시-2-피콜릴)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(4-모르폴리노에틸아미노카르보닐)-6-페닐-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-2H-피리다지노[4,5-b]벤조푸란-3-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-브로모-6-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-요오도페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-(2-메톡시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4,6-디페닐-2-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-(2-메톡시페닐)-2-(2-피리딜)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-(2-시아노페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-(2-브로모페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-메톡시페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-페닐-2-(2-니트로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-플루오로페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 4-(2-하이드록시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 4-(2-하이드록시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-디메틸아미노에톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-디메틸아미노에톡시페닐)-4-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-[3-(2-피콜릴옥시페닐)]-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(2-트리플루오로메틸설포닐옥시페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-브로모-6-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 4-(2-브로모페닐)-2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-9-플루오로-4-페닐-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-피리딜)-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-피리딜)-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-9-플루오로-5-하이드록시-4-페닐-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-시아노페닐)-9-플루오로-4-페닐-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(2-트리플루오로메틸설포닐옥시페닐)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)--3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-피리딜)-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-요오도페닐)-4-(3-피리딜)-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-페닐-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 4-(2-브로모페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-클로로페닐)-4-(4-모르폴리노에틸아미노카르보닐)-6-페닐-3(2H)-피리다지논, 2-(2-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(3-톨릴)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(4-메탄설포닐페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(4-비페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-나프틸)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-피리딜)-4-(2-피리딜)-6-(2-메톡시페닐)-3(2H)-피리다지논, 2-(3-포르밀페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(티오펜-3-일)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(3-피리딜)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(3-피리딜)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-메톡시페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-메틸-2,4,6-트리페닐-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-메틸-4,6-디페닐-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(3-피리딘-1-옥사이드)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노피리딘-5-일)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노피리딘-3-일)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노피리딘-5-일)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노피리딘-3-일)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피라질)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(티아졸-2-일)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-메틸-4,6-디페닐-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-디메틸아미노에톡시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2,5-디하이드록시페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2,5-디하이드록시페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2-시아노페닐)-6-(2-메톡시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2-시아노페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-피리딜)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2,4-디메톡시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-피리딜)-4-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4,6-디페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2-브로모페닐)-2,6-디페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-브로모페닐)-6-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2,5-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2,5-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-피리딜)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-페닐-4-페닐-6-(2-피리미딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-비페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-니트로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-플루오로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-포르밀페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-톨릴)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-티오메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-클로로피리딘-5-일)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-니트로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-아미노페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온 및 2-(2-클로로페닐)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물, (40) 상기 (1)에 기재된 식 (I)로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 유효성분으로서 함유하여 이루어지는 의약조성물, (41) α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이소옥사졸프로피온산(이하, "AMPA"라 함) 수용체 및/또는 카인산 수용체에 대한 저해제인 상기 (40)에 기재된 의약 조성물, (42) AMPA 수용체 저해제인 상기 (40)에 기재된 의약 조성물, (43) 카인산 수용체 저해제인 상기 (40)에 기재된 의약 조성물, (44) AMPA 수용체 또는 카인산 수용제가 관여하는 질환의 치료제 또는 예방제인 상기 (40)에 기재된 의약 조성물, (45) 카인산 수용체가 관여하는 질환의 치료제 또는 예방제인 상기 (40)에 기재된 의약 조성물, (46) 급성 신경변성 질환의 치료제 또는 예방제인 상기 (40)에 기재된 의약 조성물, (47) 뇌혈관장애 급성기, 두부외상, 척수손상, 저산소에 의한 신경장애 또는 저혈당에 의한 신경장애의 치료제 또는 예방제인 상기 (40)에 기재된 의약 조성물, (48) 만성 신경변성 질환의 치료제 또는 예방제인 상기 (40)에 기재된 의약 조성물, (49) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색경화증 또는 척수소뇌 변성증의 치료제 또는 예방제인 상기 (40)에 기재된 의약 조성물, (50) 간질, 간성뇌증, 말초신경장애, 파킨슨 증후군, 경성마비(痙性麻痺), 동통, 신경통, 정신분열병, 불안, 약물의존증, 구기(嘔氣), 구토, 배뇨장애, 녹내장에 의한 시력장애, 항생물질에 의한 청각장애 또는 식중독의 치료제 또는 예방제인 상기 (40)에 기재된 의약 조성물, (51) 감염성 뇌척수염, 뇌혈관성 치매, 수막염에 의한 치매 또는 신경증상의 치료제 또는 예방제인 상기 (40)에 기재된 의약 조성물, (52) 상기 감염성 뇌척수염이 HIV성 뇌척수염인 상기 (51)에 기재된 의약 조성물, (53) 탈수성(脫髓性) 질환의 치료제 또는 예방제인 상기 (40)에 기재된 의약 조성물, (54) 상기 탈수성 질환이 뇌염, 급성산재성 뇌척수염, 다발성 경화증, 급성다발성 근신경염, 귈랑-바레 증후군, 만성염증성 탈수성 다발신경장애, 마르키아파바-비냐미(Marchifava-Bignami)병, 중심성 교연수붕괴증(橋延髓崩壞症), 시신경척수염, 데빅(Devic)병, 발로(Balo)병, HIV성 미엘로파시, HTLV성 미엘로파시, 진행성다소성 백질뇌증(白質腦症) 또는 2차성 탈수성 질환인 상기 (53)에 기재된 의약 조성물, (55) 상기 2차성 탈수성 질환이 CNS 에리테마토데스(lupus erythematodes), 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 사르코이도시스(sarcoidosis) 또는 괴리성(乖離性) 뇌혈관염인 상기 (54)에 기재된 의약 조성물 등에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은, 그 약리학상 허용 가능한 염 또는 그들의 약리학상 허용 가능한 수화물일 수도 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물은, 약리학상 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 식 (I)로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에게 투여함으로써, AMPA 수용체 또는 카인산 수용체가 관여하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 식 (I)로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 AMPA 수용체 또는 카인산 수용체가 관여하는 질환의 치료제 또는 예방제의 제조를 위해 이용하는 용도를 제공한다.
이하에, 본원 명세서에서 기재하는 기호, 용어 등의 의미를 설명하고 본 발명을 상세하게 설명한다.
본원 명세서에서의 "급성 신경변성 질환"으로는 예를 들면 뇌혈관장애 급성기(예를 들면 지주막하 출혈, 뇌경색 등), 두부외상, 척수손상, 저산소에 의한 신경장애, 저혈당에 의한 신경장애 등을 들 수 있고, "만성 신경변성 질환"으로는 예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭경화증, 척수소뇌변성증 등을 들 수 있고, "감염성 뇌척수염"으로는 예를 들면 HIV성 뇌척수염을 들 수 있고, "탈수성 질환"으로는 예를 들면 뇌염, 급성산재성 뇌척수염, 다발성 경화증, 급성다발성 근신경염, 귈랑-바레 증후군, 만성염증성 탈수성 다발신경장애, 마르키아파바-비냐미병, 중심성 교연수붕괴증, 시신경척수염, 데빅병, 발로병, HIV성 미엘로파시, HTLV성 미엘로파시, 진행성 다소성 백질뇌증, 2차성 탈수성 질환 등을 들 수 있고, 상기 "2차성 탈수성 질환"으로는 예를 들면 CNS 에리테마토데스, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군, 사르코이도시스, 괴리성 뇌혈관염 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서는 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 것이 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 생기는 모든 기하이성체, 부제탄소에 따른 광학이성체, 회전이성체, 입체이성체, 호변이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하여, 편의상의 식의 기재에 한정되는 것이 아니고, 어느 한쪽의 이성체일 수도 있고 혼합물일 수도 있다. 따라서, 본 발명 화합물에는 분자 내에 부제탄소 원자를 가지고 광학활성체 및 라세미체가 존재할 수 있지만, 본 발명에서는 이에 한정되지 않고 모두 포함된다. 또, 결정다형(crystal polymorphism)이 존재 하는 것도 있지만 마찬가지로 한정되지 않고, 어느 하나의 결정형이 단결정일 수도 있고 또는 결정형 혼합물일 수도 있다. 본 발명에 따른 화합물 (I) 또는 그의 염은 무수물일 수도 있고 수화물일 수도 있으며, 모두 본원 명세서의 특허청구의 범위에 포함된다. 본 발명에 따른 화합물 (I)이 생체 내에서 분해되어 생기는 대사물, 및 본 발명에 따른 화합물 (I) 또는 그의 염의 프로드럭도 본원 명세서의 특허청구의 범위에 포함된다.
본원 명세서에서 사용하는 "할로겐 원자"란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 의미하고, 바람직한 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자이다.
본원 명세서에서 사용하는 "C1-6알킬기"란, 탄소수가 1 내지 6개인 알킬기를 나타내고, 바람직한 기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-프로필프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등의 직쇄 또는 분지상 알킬기를 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "C2-6알케닐기"란, 탄소수 2 내지 6개인 알케닐기를 나타내고, 바람직한 기로서 예를 들면 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 3-메틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기,1-헥세닐기, 1,3-헥산디에닐기, 1,6-헥산디에닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "C2-6알키닐기"란, 탄소수가 2 내지 6개인 알키닐기를 나타내고, 바람직한 기로서 예를 들면 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 3-메틸-1-프로피닐기, 1-에티닐-2-프로피닐기, 2-메틸-3-프로피닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기, 1,3-헥산디인일기, 1,6-헥산디인일기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "C1-6알콕시기"란, 탄소수 1 내지 6개의 알콕시기를 나타내고, 바람직한 기로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, iso-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥소옥시기, iso-헥소옥시기, 1,1-디메틸프로필옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로필옥시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부틸옥시기, 1,3-디메틸부틸옥시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "C2-6알케닐옥시기"란, 탄소수 2 내지 6개의 알케닐옥시기를 나타내고, 바람직한 기로는 예를 들면 비닐옥시기, 알릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 2-프로페닐옥시기, 이소프로페닐옥시기, 2-메틸-1-프로페닐옥시기, 3-메틸-1-프로페닐옥시기, 2-메틸-2-프로페닐옥시기, 3-메틸-2-프로페닐옥시기, 1-부테닐옥시기, 2-부테닐옥시기, 3-부테닐옥시기, l-펜테닐옥시기, 1-헥세닐옥시기, 1,3-헥산디에닐옥시기, 1,6-헥산디에닐옥시기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "C3-8사이클로알킬기"란, 3 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 사이클로알킬기를 나타내고, 바람직한 기로는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 시클로헵틸기, 사이클로옥틸기 등을 들 수 있다. 또, "C3-8사이클로알칸"이란, 상기 "C3-8사이클로알킬기"에 대응하는 환구조를 의미하며, 바람직한 예도 상기 "C3-8사이클로알킬기"의 예에 대응한다.
본원 명세서에서 사용하는 "C3-8사이클로알케닐기"란, 3 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 C3-8사이클로알케닐기를 나타내고, 바람직한 기로는 사이클로프로펜-1-일, 사이클로프로펜-3-일, 사이클로부텐-1-일, 사이클로부텐-3-일, 1,3-사이클로부타디엔-1-일, 사이클로펜텐-1-일, 사이클로펜텐-3-일, 사이클로펜텐-4-일, 1,3-사이클로펜타디엔-1-일, 1,3-사이클로펜타디엔-2-일, 1,3-사이클로펜타디엔-5-일, 사이클로헥센-1-일, 사이클로헥센-3-일, 사이클로헥센-4-일, 1,3-사이클로헥사디엔-1-일, 1,3-사이클로헥사디엔-2-일, 1,3-사이클로헥사디엔-5-일, 1,4-사이클로헥사디엔-3-일, 1,4-사이클로헥사디엔-1-일, 사이클로헵텐-1-일, 사이클로헵텐-3-일, 사이클로헵텐-4-일, 사이클로헵텐-5-일, 1,3-사이클로헵텐-2-일, 1,3-사이클로헵텐-1-일, 1,3-사이클로헵타디엔-5-일, 1,3-사이클로헵타디엔-6-일, 1,4-사이클로헵타디엔-3-일, 1,4-사이클로헵타디엔-2-일, 1,4-사이클로헵타디엔-1-일, 1,4-사이클로헵타디엔-6-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-3-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-2-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-1-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-7-일, 사이클로옥텐-1-일, 사이클로옥텐-3-일, 사이클로옥텐-4-일, 사이클로옥텐-5-일, 1,3-사이클로옥타디엔-2-일, 1,3-사이클로옥타디엔-1-일, 1,3-사이클로옥타디엔-5-일, 1,3-사이클로옥타디엔-6-일, 1,4-사이클로옥타디엔-3-일, 1,4-사이클로옥타디엔-2-일, 1,4-사이클로옥타디엔-1-일, 1,4-사이클로옥타디엔-6-일, 1,4-사이클로옥타디엔-7-일, 1,5-사이클로옥타디엔-3-일, 1,5-사이클로옥타디엔-2-일, 1,3,5-사이클로옥타트리엔-3-일, 1,3,5-사이클로옥타트리엔-2-일, 1,3,5-사이클로옥타트리엔-1-일, 1,3,5-사이클로옥타트리엔-7-일, 1,3,6-사이클로옥타트리엔-2-일, 1,3,6-사이클로옥타트리엔-1-일, 1,3,6-사이클로옥타트리엔-5-일, 1,3,6-사이클로옥타트리엔-6-일기 등을 들 수 있다. "C3-8사이클로알켄"이란, 상기 "C3-8사이클로알케닐기"에 대응하는 환구조를 의미하며, 바람직한 예도 상기 "C3-8사이클로알케닐기"의 예에 대응한다.
본원 명세서에서 사용하는 "5 내지 14원 비방향족 복소환식 기"란, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상포함하여 이루어지는 단환식, 2환식 또는 3환식의 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기를 말한다. 그러한 기에서의 바람직한 예를 들면, 피롤리디닐기, 피롤릴기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 이미다졸릴기, 피라졸리딜기, 이미다졸리딜기, 모르폴릴기, 테트라하이드로푸릴기, 테트라하이드로피라닐기, 피롤리닐기, 디하이드로푸릴기, 디하이드로피라닐기, 이미디졸리닐기, 옥사졸리닐기 등을 들 수 있다. 또, 상기 비방향족 복소환식 기에는 피리돈환으로부터 유도되는 기나, 비방향족성의 축합환(예를 들면 프탈이미드환, 숙신이미드환 등으로부터 유도되는 기)도 포함된다.
본원 명세서에서 사용하는 "C6-14방향족 탄화수소환식 기" 및 "아릴기"란, 6 내지 14개의 탄소 원자로 구성된 방향족 탄화수소환식 기를 말하고, 단환식 기, 및 2환식 기, 3환식 기 등의 축합환도 포함된다. 상기 기에서의 바람직한 예를 들면, 페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 아줄레닐기, 헵탈레닐기, 비페닐기, 인다세닐기, 아세나프틸기, 플루오레닐기, 페날레닐기, 페난트레닐기, 안트라세닐기, 사이클로펜타사이클로옥테닐기, 벤조사이클로옥테닐기 등을 들 수 있다. 또한, "C6-14방향족 탄화수소환"이란, 상기 "C6-14방향족 탄화수소환식 기"에 대응하는 환구조를 의미하며, 바람직한 예도 상기 "C6-14방향족 탄화수소환식 기"의 예에 대응한다.
본원 명세서에서의 "5 내지 14원 방향족 복소환식 기" 및 "헤테로아릴기"란, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 포함하여 이루어지는 단환식, 2환식 또는 3환식의 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 말한다. 그러한 기에서의 바람직한 예를 들면, 질소함유 방향족 복소환식 기로는 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리지닐기, 푸리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀리질기, 프탈라질기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살릴기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 이미다조트리아지닐기, 피라지노피리다지닐기, 아크리디닐기, 페난트리디닐기, 카르바졸릴기, 카르바졸리닐기, 페리미디닐기, 페난트롤리닐기, 페나시닐기, 이미다조피리디닐기, 이미다조피리미디닐기, 피라졸로피리디닐기, 피라졸로피리디닐기 등; 황함유 방향족 복소환식 기로는 티에닐기, 벤조티에닐기 등; 함산소 방향족 복소환식 기로는 푸릴기, 피라닐기, 사이클로펜타피라닐기, 벤조푸릴기, 이소벤조푸릴기 등; 2개 이상의 이종 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 방향족 복소환식 기로는 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 페노티아지닐기, 이소옥사졸릴기, 푸라자닐기, 페녹사지닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 벤조옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라졸로옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노푸라닐기, 푸로피롤릴기, 피리독사디닐기 등을 들 수 있다. 또, "5 내지 14원 방향족 복소환"이란, 상기 "5 내지 14원 방향족 복소환식 기"에 대응하는 환구조를 의미하며, 바람직한 예도 상기 "5 내지 14원 방향족 복소환식 기"의 예에 대응한다.
본원 명세서에서의 "C5-8탄화수소환"이란, C5-8사이클로알칸, C5-8사이클로알켄 및 C6-8방향족 탄화수소환으로부터 선택되는 환을 의미한다. 바람직한 환은 특별히 한정되지 않고, 상기 정의에서 제시된 C5-8사이클로알칸, C5-8사이클로알켄 및 C6-8방향족 탄화수소환의 바람직한 예와 같다.
본원 명세서에서의 "5 내지 8원 복소환"이란, 각각 5 내지 8원의 비방향족 복소환 및 방향족 복소환으로부터 선택되는 환을 의미하고, 바람직한 환은 특별히 한정되지 않으며 상기 정의에서 제시된 각각 5 내지 8원의 비방향족 복소환 및 방향족 복소환의 바람직한 예와 같다.
본원 명세서 중, 화합물 (I)에 있어서 A1, A2및 A3로 나타내는 기는 각각 독립적으로, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3-8사이클로알케닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타내고, 각 기는 상기 정의와 동일한 의미를 갖는다. A, A1, A2및 A3에서의 바람직한 기는 특별히 한정되지 않지만, 보다 바람직한 기를 들면, 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카르바졸릴기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 디옥시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기 등을 들 수 있고, 보다 바람직한 기로는 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 하기 식
으로 표기되는 기 등이고, 가장 바람직한 기로는 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 하기 식
으로 표기되는 기 등이다.
화합물 (I) 중, A1, A2및 A3로 나타내는 기에서의 "치환기"의 바람직한 기로는 예를 들면 수산기, 티올기, 할로겐 원자, 니트릴기, 니트로기 등의 기나, 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알콕시기, C2-6알케닐옥시기, C2-6알키닐옥시기, C1-6알킬티오기, C2-6알케닐티오기, C2-6알키닐티오기, 아미노기, 치환된 카르보닐기, C1-6알킬설포닐기, C2-6알케닐설포닐기, C2-6알키닐설포닐기, C1-6알킬설피닐기, C2-6알케닐설피닐기, C2-6알키닐설피닐기, 포르밀기, 아랄킬기, 헤테로아릴알킬기, 아랄킬옥시기, 헤테로아릴알킬옥시기, C3-8사이클로알킬기, C3-8사이클로알케닐기, 5 내지 14원 비방향족 복소환기, C6-14방향족 탄화수소기, 5 내지 14원 방향족 복소환기 등을 들 수 있다.
상기 A1, A2및 A3의 "치환기"에 있어서, "할로겐 원자"에서의 바람직한 예로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있고, 보다 바람직한 예로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자를 들 수 있다. "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6알킬기"에서의 바람직한 기로는, 예를 들면, 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2-에틸프로필기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등을 들 수 있고, "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6알케닐기"에서의 바람직한 기로는, 예를 들면, 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부텐-1-일기, 1-부텐-2-일기, 1-부텐-3-일기, 2-부텐-1-일기, 2-부텐-2-일기 등을 들 수 있고, "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6알키닐기"에서의 바람직한 기로는, 예를 들면, 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다. 또, "치환기를 가지고 있을 수도 있는"에서의 상기 "치환기"의 바람직한 예로서는 수산기, 니트릴기, 할로겐 원자, N-C1-6알킬아미노기, N,N-디-C1-6알킬아미노기, N-C2-6알케닐아미노기, N,N-디-C2-6알케닐아미노기, N-C2-6알키닐아미노기,N,N-디-C2-6알키닐아미노기, C6-14방향족 탄화수소환식 기(예를 들면, 페닐기 등), 5 내지 14원 방향족 복소환식 기(예를 들면, 티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 피리다질기, 피리미딜기, 피라질기 등), 아랄킬옥시기, 헤테로아릴옥시기, TBDMS 옥시기, C1-6알킬설포닐아미노기, C2-6알케닐설포닐아미노기, C2-6알키닐설포닐아미노기, C1-6알킬카보닐옥시기, C2-6알케닐카보닐옥시기, C2-6알키닐카보닐옥시기, C1-6알킬카르바모일기, C2-6알케닐카르바모일기, C2-6알키닐카르바모일기 등으로부터 선택되는 1개 이상의 기를 들 수 있다.
"치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6알콕시기"에서의 바람직한 예로서는 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기, iso-펜톡시기, sec-펜톡시기, tert-펜톡시기, n-헥소옥시기, iso-헥소옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있고, 상기 "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6알케닐옥시기"에서의 바람직한 예로서는 비닐옥시기, 알릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 이소프로페닐옥시기, 1-부텐-1-일옥시기, 1-부텐-2-일옥시기, 1-부텐-3-일옥시기, 2-부텐-1-일옥시기, 2-부텐-2-일옥시기 등을 들 수 있고, 상기 "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6알키닐옥시기"에서의 바람직한 예로서는 에티닐옥시기, 1-프로피닐옥시기, 2-프로피닐옥시기, 부티닐옥시기, 펜티닐옥시기, 헥시닐옥시기 등을 들 수 있다. 또, "치환기를 가지고 있을 수도 있는"에서의 상기 "치환기"의 바람직한 예로서는 C1-6알킬아미노기, 아랄킬옥시기, 수산기, 등으로부터 선택되는 1개 이상의 기를 들 수 있다.
"치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6알킬티오기", "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6알케닐티오기" 및 "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6알키닐티오기"에서의 각각의 바람직한 예를 들면 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기 및 니트로기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬티오기(예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, i-펜틸티오기, 네오펜틸티오기, n-헥실티오기 등), C2-6알케닐티오기(예를 들면, 비닐티오기, 알릴티오기, 1-프로페닐티오기, 이소프로페닐티오기, 1-부텐-1-일티오기, 1-부텐-2-일티오기, 1-부텐-3-일티오기, 2-부텐-1-일티오기, 2-부텐-2-일티오기 등), 및 C2-6알키닐티오기(예를 들면, 에테닐티오기, 1-프로피닐티오기, 2-프로피닐티오기, 부티닐티오기, 펜티닐티오기, 헥시닐티오기 등)를 들 수 있다.
"치환된 카르보닐기"에서의 바람직한 예를 들면, 식 -CO-W〔식 중의 W의 예로서는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알콕시기, 아미노기, N-C1-6알킬아미노기, N,N-디(C1-6알킬)아미노기, N-C2-6알케닐아미노기, N,N-디(C2-6알케닐)아미노기, N-C2-6알키닐아미노기, N,N-디(C2-6알키닐)아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알케닐아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알키닐아미노기, N-C2-6알케닐-N-C2-6알키닐아미노기 등을 들 수 있음〕로 표기되는 기를 들 수 있다.
"치환기를 가지고 있을 수도 있는 아미노기"에서의 상기 "치환기"의 예로서는 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알킬설포닐기, C2-6알케닐설포닐기, C2-6알키닐설포닐기, C1-6알킬카르보닐기, C2-6알케닐카르보닐기, C2-6알키닐카르보닐기 등으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기를 들 수 있고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알킬설포닐기, C2-6알케닐설포닐기, C2-6알키닐설포닐기, C1-6알킬카르보닐기, C2-6알케닐카르보닐기 및 C2-6알키닐카르보닐기의 "치환기"에서의 바람직한 예로서는 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기 등을 들 수 있다. 상기 "치환기를 가지고 있을 수도 있는 아미노기"에서의 특히 바람직한 예를 구체적으로 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, iso-프로필아미노기, n-부틸아미노기, iso-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, iso-펜틸아미노기, 네오펜틸아미노기, n-헥실아미노기, 1-메틸프로필아미노기, 1,2-디메틸프로필아미노기, 2-에틸프로필아미노기, 1-메틸-2-에틸프로필아미노기, 1-에틸-2-메틸프로필아미노기, 1,1,2-트리메틸프로필아미노기, 1-메틸부틸아미노기, 2-메틸부틸아미노기, 1,1-디메틸부틸아미노기, 2,2-디메틸부틸아미노기, 2-에틸부틸아미노기, 1,3-디메틸부틸아미노기, 2-메틸펜틸아미노기, 3-메틸펜틸아미노기, N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-디(n-프로필)아미노기, N,N-디(i-프로필)아미노기, N,N-디(n-부틸)아미노기, N,N-디(i-부틸)아미노기, N,N-디(tert-부틸)아미노기, N,N-디(n-펜틸)아미노기, N,N-디(i-펜틸)아미노기, N,N-디(네오펜틸)아미노기, N,N-디(n-헥실)아미노기, N,N-디(1-메틸프로필)아미노기, N,N-디(1,2-디메틸프로필)아미노기, N-메틸-N-에틸아미노기, N-에틸-N-(n-프로필)아미노기, N-메틸-N-(i-프로필)아미노기, 비닐아미노기, 알릴아미노기, (1-프로페닐)아미노기, 이소프로페닐아미노기, (1-부텐-1-일)아미노기, (1-부텐-2-일)아미노기, (1-부텐-3-일)아미노기, (2-부텐-1-일)아미노기, (2-부텐-2-일)아미노기, N,N-디비닐아미노기, N,N-디알릴아미노기, N,N-디(1-프로페닐)아미노기, N,N-이소프로페닐아미노기, N-비닐-N-알릴아미노기, 에티닐아미노기, 1-프로피닐아미노기, 2-프로피닐아미노기, 부티닐아미노기, 펜티닐아미노기, 헥시닐아미노기, N,N-디에티닐아미노기, N,N-(1-프로피닐)아미노기, N,N-(2-프로피닐)아미노기, N,N-디부티닐아미노기, N,N-디펜티닐아미노기, N,N-디헥시닐아미노기, 하이드록시메틸아미노기, 1-하이드록시에틸아미노기, 2-하이드록시에틸아미노기, 3-하이드록시-n-프로필기, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기, n-프로필설포닐아미노기, iso-프로필설포닐아미노기, n-부틸설포닐아미노기, tert-부틸설포닐아미노기, 비닐설포닐아미노기, 알릴설포닐아미노기, iso-프로페닐설포닐아미노기, iso-펜테닐설포닐아미노기, 에티닐설포닐아미노기,메틸카보닐아미노기, 에틸카보닐아미노기, n-프로필카보닐아미노기, iso-프로필카보닐아미노기, n-부틸카보닐아미노기, tert-부틸카보닐아미노기, 비닐카보닐아미노기, 알릴카보닐아미노기, iso-프로페닐카보닐아미노기, iso-펜테닐카보닐아미노기, 에티닐카보닐아미노기 등을 들 수 있다.
"치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6알킬설포닐기", "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6알케닐설포닐기", "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6알키닐설포닐기", "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6알킬설피닐기", "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6알케닐설피닐기" 및 "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6알키닐설피닐기"에서의 각각의 바람직한 예를 들면, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기, iso-프로필설포닐기, n-부틸설포닐기, tert-부틸설포닐기, 비닐설포닐기, 알릴설포닐기, iso-프로페닐설포닐기, iso-펜테닐설포닐기, 에티닐설포닐기, 메틸설피닐기, 에틸설피닐기, n-프로필설피닐기, iso-프로필설피닐기, n-부틸설피닐기, tert-부틸설피닐기, 비닐설피닐기, 알릴설피닐기, iso-프로페닐설피닐기, iso-펜테닐설피닐기, 에티닐설피닐기 등을 들 수 있다.
"아랄킬기" 및 "헤테로아릴알킬기"에서의 바람직한 예를 들면 벤질기, 페네틸기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기, 피리딜메틸기, 피리딜에틸기, 티에닐메틸기, 티에닐에틸기 등, 상기 "아랄킬옥시기"에서의 바람직한 예로서는 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 페닐프로필옥시기, 나프틸메틸옥시기, 나프틸에틸옥시기, 나프틸프로필옥시기 등, 상기 "헤테로아릴알킬옥시기"에서의 바람직한 예로서는 피리딜메틸옥시기, 피라지닐메틸옥시기, 피리미디닐메틸옥시기, 피롤릴메틸옥시기, 이미다졸릴메틸옥시기, 피라졸릴메틸옥시기, 퀴놀릴메틸옥시기, 이소퀴놀릴메틸옥시기, 푸르푸릴옥시기, 티에닐메틸옥시기, 티아졸릴메틸옥시기 등을 각각 들 수 있다.
"치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기" 및 "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3-8사이클로알케닐기"에서의 각각의 바람직한 예를 들면 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기(예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, iso-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기 등), C1-6알콕시기(예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기, iso-펜톡시기, sec-펜톡시기, tert-펜톡시기, n-헥소옥시기 등), C1-6알콕시C1-6알킬기, 아랄킬기(예를 들면 벤질기, 페네틸기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기 등), 등으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기(예를 들면 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵타닐기 등) 및 C3-8사이클로알케닐기(예를 들면 사이클로프로페닐기, 사이클로부테닐기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥세닐기, 사이클로헵테닐기 등)를 들 수 있다.
"치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기", "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환식 기" 및 "치환기를 가질 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기"에서의 "5 내지 14원 비방향족 복소환식 기", "C6-14방향족 탄화수소환식 기" 및 "5 내지 14원 방향족 복소환식 기"의 바람직한 예는 특별히 한정되지 않지만, 보다 바람직한 "5 내지 14원 비방향족 복소환식 기"로서는 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 이미디졸리닐기, 피라졸릴기, 이미다졸리디닐기, 모르폴리닐기, 프탈이미도일기, 숙신이미도일기 등, 보다 바람직한 "C6-14방향족 탄화수소환식 기"로서는 페닐기, 인데닐기, 나프틸기, 아줄레닐기, 헵탈레닐기, 비페닐기 등, 보다 바람직한 "5 내지 14원 방향족 복소환식 기"로서는 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카르바졸릴기, 디옥시닐기 등을 각각 들 수 있다. 또한 "치환기를 가지고 있을 수도 있는"에서의 상기 "치환기"의 바람직한 예로서는 수산기, 할로겐 원자(예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 니트릴기, C1-6알킬기(예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기 등), C1-6알콕시기(메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기, i-펜톡시기, sec-펜톡시기, tert-펜톡시기, n-헥소옥시기 등), C1-6알콕시 C1-6알킬기(예를들면 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시메틸기, 에톡시에틸기 등), 아랄킬기(예를 들면 벤질기, 페네틸기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기 등) 등으로부터 선택되는 1개 이상의 기를 들 수 있다. 또, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아미노기, 환형 아미노기, 알콕시아미노기도 상기 치환기로서 적합하다.
화합물 (I)에 있어서, Q는 O(산소 원자), S(황 원자) 또는 NH를 나타낸다. 가장 바람직한 것은 O이다.
화합물 (I)에 있어서, Z는 C(탄소 원자) 또는 N(질소 원자)를 나타낸다.
또한, 화합물 (I)에 있어서 Z가 N일 때, 치환기로서의 R1은 존재 하지 않는다. 이 경우의 R1은 N의 고립 전자쌍(lone pair)을 나타낸다.
X1, X2및 X3는 각각 독립적으로 단일결합, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐렌기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐렌기, -NH-, -O-, -N(R4)CO-, -CON(R5)-, -N(R6)CH2-, -CH2N(R7)-, -CH2CO-, -COCH2-, -N(R8)SO0-2-, -SO0-2N(R9)-, -CH2SO0-2-, -SO0-2CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -N(R10)CON(R11)-, -N(R12)CS-N(R13)- 또는 -SO0-2-을 나타낸다. 상기 식 중의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬기 또는C1-6알콕시기를 나타내고, 바람직한 "C1-6알킬기"로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, tert-부틸기를, "C1-6알콕시기"로서는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, tert-부틸옥시기 등을 들 수 있다.
또, 식 중의 -SO0-2-란 결합쇄로서의 S가 0개, 1개 또는 2개의 O를 가지는 것을 의미하며, 구체적으로 표기하면 -S-, -SO- 또는 -SO2-이다.
상기 "C1-6알킬렌기", "C2-6알케닐렌기" 및 "C2-6알키닐렌기"란, 각각 상기 "C1-6알킬기", "C2-6알케닐기" 및 "C2-6알키닐기"에 대응하는 결합쇄를 나타내고, 바람직한 예로서는 -CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)-, -(CH2)3-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C≡C-, -C≡CCH2-, -CH2C≡C- 등을 들 수 있고, 보다 바람직한 예로서는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -C≡C-, -C≡CCH2-, -CH2C≡C- 등이다. "치환되어 있을 수도 있는 C1-3알킬렌기", "치환되어 있을 수도 있는 C2-3알케닐렌기" 및 "치환되어 있을 수도 있는 C2-3알키닐렌기"에서의 상기 "치환기"의 바람직한 예로서는 할로겐 원자(예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등), 수산기, 니트릴기, 니트로기 등을 들 수 있다. "치환되어 있을 수도 있는 C1-3알킬렌기", "치환되어 있을 수도 있는 C2-3알케닐렌기" 및 "치환되어 있을 수도 있는 C2-3알키닐렌기"에서의 바람직한 기로는, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(CN)-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CN)CH2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(CN)-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH(OH)-, -CH=CHCH(CN)-, -CH(OH)CH=CH-, -CH(CN)CH=CH-, -C≡C- 등을 들 수 있다.
X1, X2및 X3에서의 바람직한 기로는 단일결합, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(CN)-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CN)CH2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(CN)-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH(OH)-, -CH=CHCH(CN)-, -CH(OH)CH=CH-, -CH(CN)CH=CH-, -C≡C-, -NHCONH-를 들 수 있다. 보다 바람직한 기는 단일결합, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(CN)-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CN)CH2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(CN)-, -CH=CH-, -C≡C-이며, 또한 바람직한 기로는 단일결합, -CH2-, -CH(OH)-이며, 가장 바람직한 기는 단일결합이다.
화합물 (I) 중 R1및 R2는 (1) Z가 C일 때, 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기를 나타내거나, 또는 부분 구조 CR1-CR2가 탄소-탄소 이중결합, 즉 C=C로 표기되는 구조를 형성하도록 R1과 R2끼리 결합할 수도 있다. 또, (2) Z가 N일 때, R1은 고립 전자쌍(lone pair)을, R2는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기를 나타낸다.
상기 "치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기", "치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기" 및 "치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기"에서의 "치환되어 있을 수도 있는"이란 예를 들면 수산기, 티올기, 니트릴기, 할로겐 원자(예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 니트로기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디-C1-6알킬아미노기, C2-6알케닐아미노기, 디-C2-6알케닐아미노기, C2-6알키닐아미노기, 디-C2-6알키닐아미노기, C6-14방향족 탄화수소기(예를 들면 페닐기 등), 5 내지 14원 방향족 복소환기(예를 들면 티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 피리다질기, 피리미딜기, 피라질기 등), 아랄킬옥시기, 헤테로아릴옥시기, TBDMS 옥시기, C1-6알킬설포닐아미노기, C2-6알케닐설포닐아미노기, C2-6알키닐설포닐아미노기, C1-6알킬카보닐옥시기, C2-6알케닐카보닐옥시기, C2-6알키닐카보닐옥시기, C1-6알킬카르바모일기, C2-6알케닐카르바모일기, C2-6알키닐카르바모일기 등으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미하고, 보다 바람직하게는 수산기, 니트릴기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기 등의 치환기이다. "C1-6알킬기", "C2-6알케닐기" 및 "C1-6알키닐기"란 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타낸다.
화합물 (I)에 있어서, R3는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기를 나타내거나, 또는 A1또는 A3상의 어느 하나의 원자와 결합하고 당해 원자와 함께 각각 치환되어 있을 수도 있는 C5-8탄화수소환 또는 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 8원 복소환을 형성할 수도 있다. 단, Z가 N이고 X1, X2및 X3가 단일결합이고 A1, A2및 A3가 페닐기인 경우, Z가 N이고 X1, X2및 X3가 단일결합이고 A1이 o, p-디메틸페닐기이고 A2가 o-메틸페닐기이고 또한 A3가 페닐기인 경우, 또는 Z가 N이고 X1, X2및 X3가 단일결합이고 A1이 o-메틸페닐기이고 A2가 p-메톡시페닐기이고 또한 A3가 페닐기인 경우, R2및 R3중 최소한 하나는 수소 원자가 아닌 기를 나타낸다.
"치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기", "치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기" 및 "치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기"의 의미는 R1및 R2에서의 동용어에 관한 의미와 각각 동일하다. 또, "치환되어 있을 수도 있는 C5-8탄화수소환" 및 "치환되어 있을 수도 있는 5 내지 8원 복소환"에서의 "C5-8탄화수소환" 및 "5 내지 8원 복소환"의 의미는 상기 정의와 같고, "C5-8탄화수소환" 및 "5 내지 8원 복소환"의 치환기의 의미는 A1, A2및 A3의 치환기의 의미와 동일하다.
R3가 "A1상 또는 A3상의 어느 하나의 원자와 결합하여 당해 원자와 함께" 형성하는 각각 치환되어 있을 수도 있는 "C5-8탄화수소환" 또는 "5 내지 8원 복소환에 있어서, 바람직한 태양은 하기 식
〔상기 식의 각 기호의 의미는 각각 상기 정의와 동일함〕으로 표기되는 화합물 중의 환 B 또는 C이다. 보다 바람직한 태양은 하기 식
〔상기 식에서, D 및 E는 각각 -CH2-, -(CH2)2-, -C=C-, -C≡C-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -SO0-2-, -SCH2-, -CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -NR14-, -NR14CH2- 또는 -CH2NR14- (상기 식에서, R14는 수소 원자, C1-6알킬기, 치환될 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, 치환될 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, 치환될 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환식 기, 또는 치환될 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타냄)을 나타내고, 또한 D 또는 E에서의 치환 가능한 부위는 치환되어 있을 수도 있다. 기타 기호의 의미는 각각 상기 정의와 동일함〕으로 표기되는 화합물 중의 환 B 또는 C이다. 더욱 바람직한 태양은 D 또는 E가 -CH2-, -(CH2)2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -CH2-S-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -SO2-CH2- 또는 -CH2-SO2-인 경우이며, 가장 바람직한 태양은 D 또는 E가 -CH2-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-[R14은 상기 정의와 같음]인 경우이다.
화합물 (I)에 있어서, R3가 A1상 또는 A3상의 어느 하나의 원자와 결합하여 당해 원자와 함께 환을 형성하는 경우, 당해 환은 추가로 1개 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있다. 이러한 치환기에서의 바람직한 예로서는 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C1-6알케닐기, C1-6알키닐기, C1-6알콕시기, C1-6알케닐옥시기, C1-6알킬티오기, C1-6알케닐티오기, 아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (I)의 태양은 특별히 한정되지 않고, 당업자이면 용이하게 식 중의 각 기를 임의로 조합할 수 있지만, 바람직한 태양을 들면, A1, A2및 A3가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기인 화합물이며, 보다 바람직한 태양은 또한 Q가 O 인 화합물, 즉 하기 식
〔상기 식에서, 환 A1a, A2a및 A3a는 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타내고, X1, X2, X3, Z, R1, R2및 R3는 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타냄〕으로 표기되는 화합물이다. 보다 바람직한 태양은 A1, A2및 A3가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기이고, Q가 O이고, X1, X2및 X3가 단일결합인 하기 식
으로 표기되는 화합물이다.
본원 명세서에서의 "염"이란, 본 발명에 따른 화합물과 염을 형성하고, 또한약리학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 할로겐화수소산염(예를 들면 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등), 무기산염(예를 들면 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등), 유기 카르복시산염(예를 들면 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 시트르산염 등), 유기 설폰산염(예를 들면 메탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 캠퍼설폰산염 등), 아미노산염(예를 들면 아스파라긴산염, 글루탐산염 등), 4급 아민염, 알칼리 금속염(예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토류 금속염(마그네슘염, 칼슘염 등) 등을 들 수 있고, 당해 "약리학적으로 허용할 수 있는 염"으로서 보다 바람직하게는 염산염, 옥살산염 등이다.
본 발명에 따른 화합물 (I)은 공지된 방법이나 그에 준한 방법에 따라서 제조 가능하다. 대표적인 제조법에 대해 이하에 제시한다. 또, 이하의 대표적 제조법, 참고예 및 실시예에서 기재하는 "실온"이란 O℃ 내지 40℃ 부근을 말한다.
본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물에 있어서, Z가 탄소 원자인 하기 식 (I-1) 또는 (ⅲ)으로 표기되는 화합물은 하기 식
제조법 1-a
또는 하기 식
제조법 1-b
〔상기 식에서, X1, X2, X3, A1, A2, A3, A1a, A2a, A3b및 B, 그리고 R1, R2및 R3는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, Y는 카르복시산 또는 에스테르기를 나타냄〕으로 나타내는 바와 같이, 케토카르복시 유도체 또는 케토카르복시산에스테르 유도체인 (i) 또는 (ⅲ)과 치환 히드라진 유도체 (ⅱ) 또는 (ⅱ)'의 축합 반응에 의해 제조할 수 있다. 본 반응은 조작성 및 교반성의 관점에서 용매 존재 하에 행하는 것이 바람직하고, 이러한 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 에탄올, 톨루엔, 자일렌, 아세트산 등이다. 사용하는 치환 히드라진 유도체는 출발 원료, 사용하는 용매, 반응 온도 등에 따라 다르고, 또한 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 안정성 및 입수성의 관점에서 염산염이 바람직하다. 반응 온도는 사용하는 원료, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만 통상 실온 내지 가열 환류 하이며, 바람직하게는 50℃내지 120℃이다. 또, 본 반응에서는 첨가물로서 파라톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산 등의 산촉매를 가하면 반응 시간 단축, 수율 향상 등, 양호한 결과를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물에 있어서, Z가 C이고, X2가 단일결합이며, 또한 A2가 치환되어 있을 수도 있는 방향환 또는 치환되어 있을 수도 있는 복소환인 화합물[하기 식 (I-2) 또는 (Ⅲ-1)]은 하기 식
제조법 2-a
또는 하기 식
제조법 2-b
〔상기 식에서, X1, X3, A1, A3, A1a, A3b및 B, 그리고 R1, R2및 R3는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, Y는 카르복시산 또는 에스테르기를 나타내고, Ar는 각각 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소환 또는 방향족 복소환을 나타내고, L은 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타냄〕으로 나타내는 바와 같이, 케토카르복시산 유도체 또는 케토카르복시산에스테르 유도체인 (i) 또는 (ⅲ)과 히드라진의 축합 반응으로부터 합성되는 피리다지논 유도체 (iv) 또는 (v)의 2 위치에 치환기를 도입함으로써 제조할 수도 있다. 본 반응에 있어서 행하는 축합 반응은 조작성 및 교반성의 관점에서 용매 존재 하에 행하는 것이 바람직하고, 상기 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 에탄올, 톨루엔, 자일렌 등이다. 사용하는 히드라진의 바람직한 예로서는 무수 히드라진, 히드라진 수화물, 히드라진염산염 등을 들 수 있지만, 사용 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않는다. 또, 반응 온도는 출발 원료, 사용 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 통상 실온 내지 가열 환류 하이며, 바람직하게는 40℃ 내지 120℃이다.
피리다지논 유도체 (iv) 또는 (v)의 2 위치 치환기를 도입하는 방법으로서, 먼저 아릴기를 도입하는 방법의 하나로서 할로겐아릴 유도체(상기 식 중의 식 Ar-L)와의 울만(Ullman) 반응을 들 수 있다. 반응 조건은 특별히 한정되지 않지만, 대표적인 조건으로서 구리, 브롬화구리, 요오드화구리 등의 존재 하에서, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 등의 염기를 가하고, 용매 속에서 교반하는 조건이 바람직하다. 상기 울만 반응에서 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디클로로벤젠, 니트로벤젠, 아밀알코올 등이다. 반응 온도는 사용하는 출발 원료, 사용 용매 등에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 가열 환류 하이다. 이러한 온도 하에서 반응은 단시간에 종료되어 보다 양호한 결과가 얻어진다.
피리다지논 유도체 (iv) 또는 (v)의 2 위치 치환기를 도입하기 위한 다른 방법의 하나로서 피리다지논 유도체 (iv) 또는 (v)과 아릴보론산 유도체[상기 식 중의 식 Ar-B(OH)2]를 염기의 존재 하에 구리 화합물을 이용하여 커플링시키는 방법을 들 수 있다. 사용하는 아릴보론산 유도체로는 예를 들면 치환되어 있을 수도 있는 페닐보론산 유도체나 치환되어 있을 수도 있는 복소환 보론산 유도체가 바람직하다. 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민 등이다. 또, 이용하는 구리 화합물로는 예를 들면 아세트산구리, 디-μ-히드록소-비스[(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민)구리(II)]클로라이드 등이 바람직하다. 본 커플링 반응은 용매 존재 하에 행하는 것이 바람직하고, 상기 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸, 디메틸포름아미드 등이다. 또한, 본 반응은 산소 분위기 하 또는 공기 기류 중에서 행하면, 반응 시간의 단축, 수율의 향상 등의 보다 양호한 결과가 얻어진다.
제조법 3
상기 식에서, X2, X3, A2, A3, R2및 R3는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, Ar'은 치환될 수도 있는 방향환 또는 치환될 수도 있는 복소환을 나타낸다. 본 발명에 따른 상기 식 (I-3)으로 표기되는 화합물은 식 (vi)와 같은 피리다지논 유도체의 피리다지논환 4 위치에 치환기를 도입함으로써 제조할 수 있다. 이러한치환기 도입의 방법으로는, 예를 들면, (vi)에 강염기를 작용시켜 4 위치에 음이온을 발생시키고, 아릴알데히드와 반응시키는 방법을 바람직한 방법의 하나로 들 수 있다. 사용하는 강염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스트리메틸실릴아미드 등이다. 본 반응은 조작성 및 교반성, 온도 컨트롤의 관점에서 용매 존재 하에서 행하는 것이 바람직하고, 이러한 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등이다. 반응 온도는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 통상은 0℃ 이하이고, 바람직하게는 -78℃ 이하이며, 이러한 온도 조건 하에서 현저한 수율 향상을 볼 수 있다.
본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물에 있어서, Z가 N인 하기 식 (I-4)으로 표기되는 화합물은, 하기 식
제조법 4
상기 식에서, X1, X2, X3, A1, A2, A3, R2및 R3는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, L'은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자를 나타내고, Ar는 치환될 수도 있는 방향환 또는 치환될 수도 있는 복소환을 나타낸다. 본 발명에 따른 상기 식 (I-4)로 표기되는 화합물은, α-할로케톤 유도체 (ⅶ)를 α-아지드화케톤 유도체 (vⅲ)로 변환 후, (vⅲ)와 히드라진 유도체 (ⅱ)의 축합 반응에 의해 합성되는 α-아지드화히드라지드 유도체 (ix)를 더욱 환원하여 α-아미노히드라지드 유도체 (x)로 유도하여 트리아지논환을 구축한 후(xi), 5 위치에 치환기를 도입함으로써 제조할 수 있다.
(vⅲ)의 제조에서의 아지드화 반응에서 사용하는 아지화 반응제는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 아지드화나트륨, 아지드화리튬 등이다. 아지드화 반응은 조작성, 교반성, 안전성의 관점에서 용매 존재 하에 행하는 것이 바람직하고, 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 클로로포름, 디클로로메탄 등이다. 반응 온도는 사용하는 시약, 용매 등에 따라 다르지만, 안전성의 관점에서 통상 실온 이하이며, 바람직하게는 빙냉(氷冷) 조건 하이다.
(ix)의 제조에 있어서 사용하는 히드라진 유도체 (ⅱ)는 염일 수도 있고, 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 안정성 및 입수성의 관점에서는 예를 들면 염산염이 바람직하다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 에탄올, 톨루엔, 클로로포름 등이다. 반응 온도는 사용하는 시약, 용매 등에 따라 다르지만, 통상은 실온 내지 가열 환류 하에 행한다. 또, 본 반응에는 첨가물로서 파라-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산 등의 산촉매를 가하면 반응 시간의 단축, 수율의 향상 등, 양호한 결과를 얻을 수 있다.
(x)를 제조하기 위한 아지드기의 환원 조건은 온화한 조건이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 트리페닐포스핀을 사용하는 환원법이다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 톨루엔 등이다. 반응 온도는 사용하는 시약, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 실온 내지 가열 환류이며, 바람직하게는 60℃ 내지 120℃이다.
(xi)의 제조에서의 트리아지논환의 고리화의 바람직한 반응 조건으로는 (x)을 트리포스겐와 같은 카보닐화 시약이나 1,1'-카보닐디이미다졸, 탄산디에틸 등의 카보닐화 시약과 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 반응시키는 방법을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 트리포스겐을 이용하는 반응이다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등이다. 반응 온도는 사용하는 시약, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 빙냉 내지 가열 환류로 행한다.
본 발명에 따른 화합물 (I-4)를 제조하기 위한 최종 공정인 "트리아지논 유도체 (xi)로의 5 위치 치환기 도입 공정"에 있어서, 아릴기를 도입하는 대표적 방법을 들면, 예로써 할로겐아릴 유도체와의 울만 반응을 들 수 있다. 반응 조건은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 구리, 브롬화구리, 요오드화구리 등의 존재 하에서, 계 중에 탄산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 등의 염기를 가하고, 용매의 존재 하에 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디클로로벤젠, 니트로벤젠, 아밀알코올 등이다. 반응 온도는 사용하는 시약, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 가열 환류 하에 행함으로써 단시간에 반응이 종료된다. 또, 트리아지논 유도체 (xi)에의 5 위치 치환기 도입법의 다른 방법으로서, (xi)와 아릴보론산 유도체[상기 식 중의 식 Ar-B(OH)2]를 염기의 존재 하, 구리 화합물을 이용하여 커플링 반응시키는 방법도 가능하다. 사용하는 아릴보론산 유도체의 바람직한 예로서는 치환되어 있을 수도 있는 페닐보론산 유도체, 치환되어 있을 수도 있는 복소환 보론산 유도체를 들 수 있다. 사용하는 염기는 이용하는 다른 시약, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민 등이다. 사용하는 구리 화합물의 바람직한 예로서는 아세트산구리, 디-μ-히드록소-비스[(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민)구리(II)]클로라이드 등을 들 수 있다. 본 반응은 용매 존재 하에 행하는 것이 바람직하고, 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸, 디메틸포름아미드 등이다. 또, 본 반응은 산소 분위기 하 또는 공기 기류 중에서 행하면 반응 시간의 단축, 수율의 향상 등, 양호한 결과가 얻어진다. 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨 등의 염기를 첨가하면, 더욱 수율을 향상시킬 수도 있다.
제조법 5
상기 식에서, X1, X2, X3, A1, A2, A3, R2, R3및 L'은 상기 정의와 동일한 의미를 나타낸다. 본 발명에 따른 상기 식 (I-4)로 표기되는 화합물은 상기 식으로 나타내는 제조법 5에 의해서도 제조할 수 있다.
즉, 먼저 중간체인 α-아미노케톤 유도체 (xⅲ)는 α-할로케톤 유도체 (ⅶ)와 아민 유도체 (xⅱ)의 축합 반응으로 제조한다. 본 공정은 트리에틸아민과 같은 유기 염기, 탄산칼륨 등의 무기 염기 또는 과잉량의 아민 유도체 (xⅱ) 존재 하에 조작성 및 교반성의 관점에서 용매 중에서 행하는 것이 바람직하다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 에탄올, 아세톤, 테트라하이드로푸란 등이다. 또한, 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 등의 첨가에 의해 반응 시간의 단축 및 수율의 향상 등, 양호한 결과를 얻을 수 있다.
α-아미노히드라지드 유도체 (xⅳ)는 상기 α-아미노케톤 유도체 (xⅲ)와 히드라진 유도체 (ⅱ)의 축합 반응에 의해 제조한다. 사용하는 치환 히드라진 유도체는 염일 수도 있고, 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 안정성 및 입수성의 관점에서 선택하면 염산염이 바람직하다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 에탄올, 톨루엔, 클로로포름 등이다. 반응 온도는 사용하는 시약, 용매, 촉매 등의 종류에 따라 다르지만, 통상 실온 내지 가열 환류 하에 행한다. 또, 첨가물로서 파라-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산 등의 산촉매를 가하면 반응 시간의 단축이나 수율의 향상 등, 양호한 결과가 얻어진다.
본 발명의 화합물 (I-4)를 제조하기 위한 최종 공정〔중간체 (xiv)로부터 (I-4)로의 공정〕인 "트리아지논환 고리화"에 있어서, 바람직한 반응 조건은 (xiv)을 트리포스겐과 같은 카보닐화 시약이나 1,1'-카보닐디이미다졸, 탄산디에틸 등의 카보닐화 시약과 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 반응시키는 조건을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 트리포스겐을 이용하는 반응이다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등이다. 반응 온도는 사용하는 시약, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 빙냉 내지 가열 환류에서 행한다.
제조법 6
상기 식에서, X1, X2, X3, A1, A2, A3, R2, R3, L' 및 Ar은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, R'은 C1-6알킬 또는 벤질기를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 식 (I-4)로 표기되는 화합물은 상기 제조법 5에서 제조된 아미노케톤 유도체 (xⅲ)와 하이드라지노카르복시산에스테르류(식에서 식 NH2NHCO2R')의 축합 반응에 의해 합성되는 트리아지논 유도체 (xv)에 2 위치에 치환기를 도입하여 제조할 수도 있다.
(xⅲ)과 하이드라지노카르복시산에스테르류(식에서 식 NH2NHCO2R')의 축합 반응은 조작성 및 교반성의 관점에서 용매 존재 하에 행하는 것이 바람직하다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 에탄올, 톨루엔, 자일렌 등이다. 반응 온도는 사용하는 시약, 용매, 촉매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 통상 실온 내지 가열 환류 하에서, 바람직하게는 40℃ 내지 120℃이다.
본 발명에 따른 화합물 (I-4)를 제조하기 위한 최종 공정인 "트리아지논 유도체 (xv)로의 2 위치 치환기 도입 공정"에 있어서, 아릴기를 도입하는 대표적 방법을 들면, 예로써 할로겐아릴 유도체와의 울만 반응을 들 수 있다. 반응 조건은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 구리, 브롬화구리, 요오드화구리 등의 존재 하에서 원료에 탄산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 등의 염기를 가하고, 용매 중에서 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디클로로벤젠, 니트로벤젠, 아밀알코올 등이다. 반응 온도는 사용하는 시약, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 가열 환류 하에 행함으로써 단시간에 반응이 종료된다. 또, 트리아지논 유도체 (xv)로의 2 위치 치환기 도입법의 다른 방법으로서 (xv)와 아릴보론산 유도체[상기 식에서의 식 Ar-B(OH)2]를 염기의 존재 하, 구리 화합물을 이용하여 커플링 반응시키는 방법도 가능하다. 사용하는 아릴보론산 유도체의 바람직한 예로서는 치환되어 있을 수도 있는 페닐보론산 유도체, 치환되어 있을 수도 있는 복소환 보론산 유도체를 들 수 있다. 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민 등이다. 사용하는 구리 화합물의바람직한 예로서는 아세트산구리, 디-μ-히드록소-비스[(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민)구리(II)]클로라이드 등을 들 수 있다. 본 반응은 용매 존재 하에 행하는 것이 바람직하고, 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸, 디메틸포름아미드 등이다. 또, 본 반응은 산소 분위기 하 또는 공기 기류 중에서 행하면 반응 시간의 단축, 수율의 향상 등, 양호한 결과가 얻어진다.
본 발명에 따른 화합물 (I)에서의 A1, A2및/또는 A3가 치환기를 가지는 경우, 상기 치환기는 공지된 방법 또는 그에 준한 방법에 의해서 용이하게 변환될 수 있다. 예를 들면, (1) 치환기가 니트로기인 경우, 니트로기로부터의 작용기 변환으로는 여러 가지 반응이 알려져 있고, 그 방법 및 변환에 의한 결과물은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 환원 반응에 의해 아민 유도체로 변환하는 방법을 들 수 있다. 환원 조건은, 통상 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 조건으로는 철, 아연 또는 주석을 산성 조건에서 작용시키는 방법, 팔라듐, 로듐, 루테늄, 백금 또는 그들의 착물을 촉매로 하는 수소 첨가법 등을 들 수 있다. 본 환원 반응에 의해 생긴 아민 유도체를 이용하면, 또한 아미드 화합물, 카바메이트 화합물, 술폰아미드 화합물, 할로겐 화합물, 치환아민 화합물 등으로 용이하게 변환할 수 있다. (2) 치환기가 알콕시기인 경우, 알콕시기로부터의 작용기 변환으로는 예를 들면 탈보호에 의해 알코올 유도체로 변환하는 방법을 들 수 있다. 본 방법에 의해 생긴알코올 유도체는 또한 카르본 유도체와의 탈수축합이나 산염화물과의 반응에 의해 에스테르 화합물로 변환할 수 있고, 미쓰노브(Mitsunobu) 반응이나 할로겐 화합물과의 축합 반응에 의해 에테르 화합물 등으로 용이하게 변환할 수 있다. (3) 치환기가 알데히드기인 경우, 알데히드기로부터의 작용기 변환으로는 여러 가지 반응이 알려져 있고, 그 방법 및 변환에 의한 결과물은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 산화 반응에 의해 카르복시산 유도체로 변환하는 방법을 들 수 있다. 본 방법에 의해 생긴 카르복시산 유도체는, 또한 공지된 방법 등에 의해 용이하게 에스테르 화합물, 케톤 화합물 등으로 변환된 수 있다. 또, 상기 카르복시산 유도체로부터는 환원 반응에 의해 알코올 유도체를, 환원적 아미노화 반응에 의해 아민 유도체를, 그리고 유기금속 시약의 부가 반응에 의해 2급 알코올 화합물을, 나아가서 Wittig 반응에 의해 다양한 알킬 유도체 등을 용이하게 제조할 수 있다. (4) 치환기가 할로겐 원자인 경우, 치환기로서의 할로겐 원자의 작용기 변환법으로는 예를 들면 치환 반응에 의해 니트릴 유도체로 변환하는 방법을 들 수 있다. 기타, 예를 들면 유기 리튬, 유기 마그네슘, 유기 주석, 유기 아연, 유기 보론산 유도체 등을 경유하여 용이하게 다종 다양한 화합물로 변환할 수 있다.
이상이 본 발명에 따른 화합물 (I)의 제조 방법의 대표예이지만, 본 발명 화합물의 제조에서의 원료 화합물 및 각종 시약은 염이나 수화물을 형성하고 있을 수도 있고, 어느 것이나 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르며, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않는다. 이용하는 용매에 관해서도 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않음은 물론이다. 본 발명에 따른 화합물 (I)이 프리체(free substance)로서 얻어지는 경우, 상기 화합물 (I)이 형성하고 있을 수도 있는 염의 상태로 통상의 방법에 따라 변환할 수 있다. 또, 본 발명에 따른 화합물 (I)에 관해 얻어지는 여러 가지 이성체(예를 들면 기하이성체, 부제탄소에 기초한 광학이성체, 회전이성체, 입체이성체, 호변이성체 등)는 보통의 분리 수단, 예를 들면 재결정, 부분 입체이성질염법, 효소분할법, 여러 가지 크로마토그래피(예를 들면 박층 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 등)을 이용함으로써 정제하여 단리(單離)할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물은 그대로 이용하거나, 또는 자체 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체 등과 혼합하고, 관용되는 방법에 의해 제제화할 수 있다. 바람직한 제형으로는 정제, 가루약, 미립제, 과립제, 피복정제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 팝제, 로션제 등을 들 수 있다. 제제화에는 통상 이용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제나, 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 통상의 방법에 의해 제제화할 수 있다.
이들 성분으로는 예를 들면 대두유, 우지, 합성 글리세라이드 등의 동식물유; 유동파라핀, 스쿠알랜, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 미리스틴산옥틸도데실, 미리스틴산이소프로필 등의 에스테르 오일; 세토스테아릴알코올, 베페닐알코올 등의고급알코올; 실리콘 수지; 실리콘유; 폴리옥시에틸렌 지방산에스테르, 솔비탄 지방산에스테르, 글리세린 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록코폴리머 등의 계면활성제; 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자; 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올; 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 솔비톨 등의 다가 알코올; 글루코오스, 자당 등의 당; 무수 규산, 규산알루미늄마그네슘, 규산알루미늄 등의 무기 분체; 정제수 등을 들 수 있다. 부형제로는 예를 들면 유당(乳糖), 옥수수 전분, 백당, 포도당, 만니톨, 솔비트, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등: 결합제로는 예를 들면 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라가칸트, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜ㆍ폴리옥시에틸렌 블록폴리머, 메글루민, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴 등; 붕괴제로는 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴 파우더, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스ㆍ칼슘 등; 활택제로는 예를 들면 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등; 착색제로는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이면, 어느 것이다 가능하고; 교미교취제로는 코코아 파우더, 박하뇌, 방향산(芳香散), 박하유, 용뇌, 계피말 등; 항산화제로는 아스코르브산, α-토코페롤 등, 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이 각각 이용된다.
경구제제는 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염에 부형제 및 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 가루약, 미립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캡슐제 등으로 만든다.
정제 및 과립제의 경우에는 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 의해 적절히 코팅하는 것은 물론 지장이 없다.
시럽제, 주사용 제제, 점안제, 등의 액제의 경우는 pH 조정제, 용해제, 등장화제 등과, 필요에 따라 용해 보조제, 안정화제, 완충제, 현탁화제, 항산화제 등을 가하고, 통상의 방법에 의해 제제화한다. 상기 액제의 경우, 동결건조물로 만들 수도 있고, 주사제는 정맥, 피하, 근육 내에 투여할 수 있다. 현탁화제의 바람직한 예로서는 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라가칸트 파우더, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 등; 용해 보조제의 바람직한 예로서는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 등; 안정화제의 바람직한 예로서는 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 에테르 등; 보존제의 바람직한 예로서는 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.
외용제의 경우는 특히 제법이 한정되지 않고, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 사용하는 기제 원료로는 의약품, 의약 부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 이용하는 것이 가능하고, 예를 들면 동식물유, 광물유, 에스테르유, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘 오일, 계면활성제, 인지질류, 알코올류,다가 알코올류, 수용성 고분자류, 점토 광물류, 정제수 등의 원료을 들 수 있고, 필요에 대응하여, pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색재료, 향료 등을 첨가할 수 있다. 또한, 필요에 따라 분화 유도 작용을 가지는 성분, 혈류 촉진제, 살균제, 소염제, 세포 부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질 용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물 (I), 그의 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 포함하여 이루어지는 의약 제제는 포유류(예를 들면 인간, 마우스, 래트, 모르모트, 토끼, 개, 말, 원숭이 등)에서의 치료 및 예방, 특히 인간에서의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명에 따른 의약의 투여량은 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태 및 염의 종류, 약제에 대한 감수성 차이, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 다르지만, 인간의 경우, 통상 성인의 경우는 1일당 경구투여로 약 30㎍ 내지 10g, 바람직하게는 100㎍ 내지 10g, 더욱 바람직하게는 100㎍ 내지 5g을 투여하고, 주사 투여로 약 30㎍ 내지 l0g을 각각 1회 또는 수회에 나누어 투여한다.
본 발명에 의해, 우수한 AMPA 수용체 및/또는 카인산 수용체 저해 작용을 나타내고, 또한 의약으로서도 유용성이 높은 신규 화합물 (I)을 제공할 수 있었다. 또, 상기 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위한 유용한 제조법 및 제조 중간체를 제공할 수 있었다. 이러한 제조법에 의하면, 본 발명에 따른 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있고, 또한 안정성이 높은 화합물을 얻을 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 (I)은 흥분성 신경전달 물질의 신경독성을 억제하여 의약으로서 우수한 신경보호 작용을 발휘할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 각종 신경 질환의치료ㆍ예방ㆍ개선제로서 유용하며, 예를 들면 급성 신경변성 질환(예를 들면 뇌혈관장애 급성기, 지주막하 출혈, 두부외상, 척수손상, 저산소 또는 저혈당에 의한 신경장애 등), 만성 신경변성 질환(예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭경화증, 척수소뇌변성증 등), 간질, 간성뇌증, 말초신경장애, 파킨슨 증후군, 경련성 마비, 동통, 신경통, 정신분열병, 불안, 약품 의존증, 구기, 구토, 배뇨장애, 녹내장에 의한 시력장애, 항생물질에 의한 청각장애, 식중독, 감염성 뇌척수염(예를 들면 HIV성 뇌척수염), 뇌혈관성 치매, 수막염에 의한 치매나 신경증상의 치료ㆍ예방제로서 유용하다. 또, 본 발명에 따른 화합물은 탈수성 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용하며, 특히 예를 들면 뇌염, 급성산재성 뇌척수염, 다발성 경화증, 급성다발성 근신경염, 귈랑-바레 증후군, 만성염증성 탈수성 다발신경장애, 마르키아파바-비냐미병, 중심성 교연수붕괴증, 시신경척수염, 데빅병, 발로병, HIV성 미엘로파시, HTLV성 미엘로파시, 진행성 다소성백질뇌증, 2차성 탈수성 질환(CNS 에리테마토데스, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군, 사르코이도시스, 괴리성 뇌혈관염 등) 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
이하에 나타내는 참고예, 실시예(나아가서 그의 약리학적으로 허용되는 염, 그들의 수화물, 이들을 포함하여 이루어지는 의약 또는 의약 조성물), 시험예는 예시적인 것이며, 본 발명에 따른 화합물은 어떠한 경우도 이하의 구체적인 예에 제한되지 않는다. 당업자는 이하에 제시하는 실시예뿐 아니라 본원 명세서에 따른 특허청구의 범위에 여러 가지 변경을 가하여 본 발명을 최대한으로 실시할 수 있으므로, 이러한 변경도 본원 명세서에 따른 특허청구의 범위에 포함된다.
참고예 1
1-(2-피리딜)-3-(3-메톡시페닐)-2-프로펜-1-온
2-아세틸피리딘(25g)과 3-메톡시벤즈알데히드(28g)의 테트라하이드로푸란 (150ml) 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(2.4g)를 가하고 5시간 교반했다. 반응 혼합물은 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 수세, 건조, 농축하고, 잔사(殘渣)를 실리카겔 칼럼(아세트산에틸-헥산계)으로 정제하고, 황색 고체의 표제 화합물(17.2g)을 얻었다.
참고예 2
2-(3-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-4-옥소부탄니트릴
J. Chem. Soc., (1958)4193에 따라서, 1-(2-피리딜)-3-(3-메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(17.2g)으로부터 갈색 유상(油狀)의 표제 화합물(16.7g)을 얻었다.
참고예 3
2-(3-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-4-옥소부티르산
J. Heterocyclic. Chem., 25, 799, (1988)에 따라서, 2-(3-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-4-옥소부탄니트릴(16.7g)로부터 갈색 고체의 표제 화합물(12.3g)을 얻었다.
참고예 4
4-(2-메톡시페닐)-2-(2-피리딜)-4-옥소부티르산에틸에스테르
2-피리딜아세트산에틸에스테르(5.5g)의 디메틸포름아미드 용액(50ml)에 빙냉 하에 60% 수소화나트륨(1.5g)을 가하고 교반했다. 1시간 후, 2-메톡시펜아실브로마이드(7.7g)를 가하고, 빙냉 하에서 1시간 교반 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 아세트산에틸-물에 분배하여 유기층을 수세, 건조, 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼(아세트산에틸-헥산계)으로 정제하고, 적갈색 고체의 표제 화합물(6.6g)을 얻었다.
참고예 5
4-페닐-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온
실시예 1에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-옥소-4H-2,3-디하이드로-1-벤조피란-3-아세트산(4.00g)을 에탄올(60ml)에 용해하고, 히드라진-수화물(0.68g)을 가하고 3시간 가열 환류했다. 실온으로 방냉 후 생긴 결정을 여과 분리하여 표제 화합물(1.95g, 49%)을 얻었다.
참고예 6
3-클로로-6-메톡시-5-트리부틸틴 피리다진
디이소프로필아민(6.7ml)의 테트라하이드로푸란 용액(60ml)에 질소 분위기 하에, -40℃에서 2.5M 부틸리튬(19.4ml)을 가하고, 빙냉 하에 20분간 교반 후, 3-클로로-6-메톡시피리다진(5.76g) 및 염화트리부틸 주석(15.56g)의 테트라하이드로푸란 용액(30ml)을 -72℃에서 적하하고 1시간 교반했다.
물을 가하고 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 수세, 건조, 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 연황색 유상물의 표제 화합물(12.77g)을 얻었다.
참고예 7
3-클로로-6-메톡시-5-페닐피리다진
3-클로로-6-메톡시-5-트리부틸틴 피리다진(3.20g), 브로모벤젠(11.57g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(428mg), 요오드화구리(I)(70mg)를 자일렌(130ml)에 가하고, 질소 분위기 하, 120℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸헥산계)로 정제하여 무색 유상의 표제화합물(1.10g)을 얻었다.
참고예 8
6-클로로-4-페닐-3(2H)-피리다지논
3-클로로-6-메톡시-5-페닐피리다진(267mg)과 농축 염산(2mD의 반응 혼합물을 2시간 가열 환류했다. 농축 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여, 무색 고체의 표제 화합물(159mg)을 얻었다.
참고예 9
6-클로로-2-(2-시아노페닐)-4-페닐-3(2H)-피리다지논
6-클로로-4-페닐-3(2H)-피리다지논(80mg), 2-(2-시아노페닐)-1,3,2-디옥사보리네이트(144mg), 아세트산구리(II)(35mg), 트리에틸아민(107㎕), 피리딘(62㎕)의 염화메틸렌(5ml) 현탁액을 산소 분위기 하에서 4일간 교반했다. 반응 혼합물을 암모니아수-아세트산에틸에 분배하여, 유기층을 수세, 건조, 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여, 무색 고체의 표제 화합물(83mg)을 얻었다.
참고예 10
3-메톡시-4-페닐-6-(2-피리미딜)피리다진
Tetrahedron 50, 275-284, (1994)에 따라서 조제한 2-트리부틸스태닐피리미딘(2.10g), 3-클로로-6-메톡시-5-페닐피리다진(800mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(208mg)을 자일렌(10ml)에 가하고, 질소 분위기 하, 120℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여, 연한 갈색 고체의 표제 화합물(403mg)을 얻었다.
참고예 11
4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논
3-메톡시-4-페닐-6-(2-피리미딜)피리다진(1.07g)의 5N 염산 용액(15ml)을 2시간 가열 환류했다. 5N 수산화나트륨 용액으로 중화 후, 석출물을 여과 채취하고 아세트산에틸로 세정하여, 무색 고체의 표제 화합물(609mg)을 얻었다.
참고예 12
2-(아지드아세틸)피리딘
아세틸피리딘(2.46g)을 아세트산(4ml)에 용해하고 70℃로 가열하면서 브롬(1.1ml)을 서서히 적하했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 석출한 결정을 여과채취했다. 조(粗)결정(4.8g)에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축했다. 잔사(4.06g)를 디메틸포름아미드(50ml)에 용해하고 아지드화나트륨(1.5g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 하에 농축하여, 갈색 유상의 표제 화합물을 얻었다(2.74g, 83%).
참고예 13
2-피리딜-아미노메틸-2'-브로모페닐히드라존
2-(아지드아세틸)피리딘(2.7g)을 에탄올(50ml)에 용해하고, 2-브로모페닐히드라진(3.4g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 감압 하에 농축하여 잔사를 테트라하이드로푸란(4Oml)에 용해하고, 트리페닐포스핀(4.94g)을 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 물(1ml)을 가하고 1시간 교반한 후, 하룻밤 80℃로 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)로 정제하여 갈색 유상의 표제 화합물(2.69g, 53%)을 얻었다.
참고예 14
2-(2-브로모페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(1H)-온
2-피리딜-아미노메틸-2'-브로모페닐히드라존(2.69g)을 무수 테트라하이드로푸란(100ml)에 용해했다. 빙냉 하에 트리포스겐(1.31g)과 트리에틸아민(2.7ml)을 가하고, 0℃로부터 서서히 실온까지 온도 상승시키면서 하룻밤 교반했다. 불용물을 여과 제거하고 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)로 정제하고, 갈색 분말의 표제 화합물(1.00g, 31%)을 얻었다.
실시예 1
2-(2-브로모페닐)-4-(3-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
Indian J. Chem., Sect. B30(1991) 6, 589에 따라서, 2-(3-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-4-옥소부티르산(3g)과 2-브로모페닐히드라진(2g)으로부터 갈색 고체의 표제 화합물(1.lg)을 얻었다.
실시예 2
2-(2-브로모페닐)-4-(3-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
2-(2-브로모페닐)-4-(3-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논(1.1g)의 디클로로메탄 용액(20ml)에 빙냉 하에서 1M 보론트리브로마이드 염화메틸렌 용액(7ml)을 가하고, 1시간 교반했다. 얼음을 가하고, 암모니아수-아세트산에틸에 분배하여 유기층은 건조, 농축 후, 에테르에 현탁된 것을 여과 채취하여 연한 갈색 고체의 표제 화합물(0.8g)을 얻었다.
실시예 3
2-(2-브로모페닐)-4-[3-(2-하이드록시에톡시)페닐]-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
2-(2-브로모페닐)-4-(3-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논(173mg)의 디메틸포름아미드 용액(5ml)에 빙냉 하에서 60% 수소화나트륨(40mg)을 가하고, 30분간 교반한 후 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란(300mg)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 아세트산에틸을 가하고 수세, 건조, 농축 후, 실리카겔 칼럼(아세트산에틸-헥산계)으로 정제했다. 얻어진 갈색 유상물은 테트라하이드로푸란(5ml)에 용해하고5N 염산(1ml)을 가하여 10분간 교반 후, 5N 수산화나트륨으로 중화하고 아세트산에틸로 추출, 유기층을 수세, 건조, 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(아세트산에틸-헥산계)으로 정제하여 엷은 적색 비정질 표제 화합물(111mg)을 얻었다.
실시예 4
2-(2-시아노페닐)-4-[3-(2-하이드록시에톡시)페닐]-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
2-(2-브로모페닐)-4-[3-(2-하이드록시에톡시)페닐]-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논(70mg)의 디메틸포름아미드 용액(3ml)에 시안화구리(I)(20mg)를 가하고, 120℃에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸-암모니아수에 분배하여, 유기층을 수세, 건조, 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼(아세트산에틸-헥산계)으로 정제하여 무색 고체의 표제 화합물(50mg)을 얻었다.
실시예 5
2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
4-(2-메톡시페닐)-2-(2피리딜)-4-옥소부티르산에틸에스테르(1.14g)의 에탄올 용액(16ml)에 2-브로모페닐히드라진(681mg)을 가하고, 80℃에서 3시간 교반했다.반응 혼합물을 농축 후, 니트로벤젠(20ml)을 가하고, 180℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 수세, 건조, 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼(아세트산에틸-헥산계)으로 정제하여 갈색 고체의 표제 화합물(294mg)을 얻었다.
실시예 6
2-(2-시아노페닐)-4-페닐-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온
4-페닐-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온(974mg)을 염화메틸렌(20ml)에 용해하고, 2-(2-시아노페닐)-1,3,2-디옥사보리네이트 (1.96g), 아세트산구리(1.27g) 및 트리에틸아민(1.06g)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 암모니아수, 1N 염산 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 건조제를 여과 제거 후 감압 농축하여, 실리카겔 칼럼(헥산-아세트산에틸계)으로 정제했다. 얻어진 조결정을 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물(14Omg, 11%)을 얻었다.
실시예 7
2-(2-시아노페닐)-4-페닐-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온
2-(2-시아노페닐)-4-페닐-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온(91mg)을 60℃ 아세트산(4ml)에 용해하고 브롬(42mg)을 가하고 70℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 디에틸에테르로 희석하고, 얼음 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 건조제를 여과 제거 후 감압 농축하여, NH 실리카겔 칼럼(헥산-아세트산에틸계)으로 정제하여 표제 화합물(14mg, 15%)을 얻었다.
실시예 8
2-(2-요오도페닐)-4-(3-피리딜)-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온
실시예 6 에 기재된 방법에 준하여 표제 화합물을 합성했다.
실시예 9
2-(2-시아노페닐)-4-(3-피리딜)-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온
2-(2-요오도페닐)-4-(3-피리딜)-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온(75mg)을 1-메틸-2-피롤리돈(2ml)에 용해하고, 시안화아연(55mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(5mg)을 가하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 건조제를 여과 제거 후 감압 농축하고 실리카겔 칼럼(헥산-아세트산에틸계)으로 정제하여 표제 화합물(34mg, 57%)을 얻었다.
실시예 10
4-(4-메톡시벤질)-6-페닐-2-(2-톨릴)-3(2H)-피리다지논
3-벤조일프로피온산(CAS No. 2051-95-8)과 2-톨릴히드라진 염산염(CAS No. 635-26-7)으로부터 합성되는 6-페닐-2-(2-톨릴)-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-3(2H)-온(0.54g)을 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해하고, -78℃로 냉각 후, 1.5M 리튬디이소프로필아미드(1.2ml)를 서서히 가한 후, 4-아니스알데히드(0.27g)의 테트라하이드로푸란 용액(10ml)을 서서히 가하고, 하룻밤 교반하여 실온까지 온도 상승시켰다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 식염수, 물로 세정 후, 용매를 감압 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산-아세트산에틸계)으로 정제하여 표제 화합물0.10g을 얻었다.
실시예 11
2,6-디페닐-4-(a-하이드록시-2-피콜릴)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
3-벤조일프로피온산(CAS No. 2051-95-8)와 페닐히드라진 염산염(CAS No. 100-63-0)으로부터 합성되는 2,6-디페닐-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-3(2H)-온(0.10g)과 2-피리딘카르복시알데히드(0.05g)를 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해하고, -78℃로 냉각 후, 1.5M 리튬디이소프로필아미드(0.2ml)를 서서히 가했다. 1시간 반응을 행하고, 2-피리딘카르복시알데히드(0.05g)와 1.5M 리튬디이소프로필아미드(0.2ml)를 추가로 가하고, 2시간 교반 후 서서히 실온까지 상승시켰다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 포화 식염수, 물로 세정 후, 용매를 감압 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산-아세트산에틸계)으로 정제하여 표제 화합물 23mg을 얻었다.
실시예 12
2-(2-시아노페닐)-4-(4-모르폴리노에틸아미노카보닐)-6-페닐-3(2H)-피리다지논
2-브로모아세토페논과 말론산디에틸로부터 2-에톡시카보닐-4-페닐-4-옥소-부티르산에틸에스테르를 조제하고, 히드라진-수화물과 반응시켜 6-페닐-4-에톡시카보닐-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논을 합성한 후, 아세트산 중에서 브롬을 작용시켜 6-페닐-4-에톡시카보닐-3(2H)-피리다지논으로 만들었다. 6-페닐-4-에톡시카보닐-3(2H)-피리다지논(2.00g)을 디클로로메탄(50ml)에 용해하고, 4-(2-아미노에틸)모르폴린(1.60g)을 가하고, 2일간 가열 환류한 후, 실리카겔 칼럼(디클로로메탄-메탄올계)으로 정제하고, 메탄올/염산으로 통상의 방법에 따라 염산염으로서 4-(4-모르폴리노에틸아미노카보닐)-6-페닐-3(2H)-피리다지논(1.83g)을 얻었다. 4-(4-모르폴리노에틸아미노카보닐)-6-페닐-3(2H)-피리다지논 염산염(0.36g)과 2-브로모벤조니트릴(0.50g)을 1,2-디클로로벤젠(15ml)에 용해시키고, 구리(0.2g)와 아세트산칼륨(1.0g)을 가하고, 190℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고 수세하고 용매를 감압 제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산-아세트산에틸계)으로 정제하여 표제 화합물 13mg을 얻었다.
실시예 13
2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-2H-피리다지논[4,5-b]벤조푸란-3-온
2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논(200mg)의 디메틸포름아미드 용액(6ml)에 시안화구리(I)(85mg)를 가하고, 120℃에서 50분간 교반했다. 아세트산에틸-암모니아수에 분배하고, 유기층을 수세, 건조, 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼(아세트산에틸-헥산계)으로 정제하여 옅은 갈색 고체의 표제 화합물(31mg)을 얻었다.
상기 실시예 1에 기재된 방법에 준하여 실시예 14 내지 28의 표제 화합물을 합성했다.
실시예 14
2-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 15
2-(2-브로모페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 16
2-(2-브로모페닐)-4-(3-브로모-6-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 17
2-(2-요오도페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 18
4-(2-메톡시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 19
2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 20
2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 21
4,6-디페닐-2-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 22
4-(2-메톡시페닐)-2-(2-피리딜)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 23
4-(2-시아노페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 24
2-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 25
4-(2-브로모페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 26
2-(2-메톡시페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 27
4-페닐-2-(2-니트로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 28
2-(2-플루오로페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
상기 실시예 2에 기재된 방법에 준하여 실시예 29 내지 34의 표제 화합물을 합성했다.
실시예 29
2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 30
2-(2-브로모페닐)-4-(4-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 31
2-(2-브로모페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 32
4-(2-하이드록시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 33
4-(2-하이드록시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 34
2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
상기 실시예 3에 기재된 방법에 준하여 실시예 35 내지 38의 표제 화합물을 합성했다.
실시예 35
2-(2-브로모페닐)-4-(2-디메틸아미노에톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 36
2-(2-브로모페닐)-6-(2-디메틸아미노에톡시페닐)-4-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 37
2-(2-브로모페닐)-4-[3-(2-피콜릴옥시페닐)]-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 38
2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(2-트리플루오로메틸설포닐옥시페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
상기 실시예 4에 기재된 방법에 준하여 실시예 39 내지 47의 표제 화합물을 합성했다.
실시예 39
2-(2-시아노페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 40
2-(2-시아노페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 41
2-(2-시아노페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 42
2-(2-시아노페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 43
2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 44
2-(2-시아노페닐)-4-(3-브로모-6-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)피리다지논
실시예 45
2-(2-시아노페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 46
2-(2-시아노페닐)-4-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 47
4-(2-브로모페닐)-2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
상기 실시예 6에 기재된 방법에 준하여 실시예 48 내지 50에 기재된 화합물을 합성했다.
실시예 48
2-(2-시아노페닐)-9-플루오로-4-페닐-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온
실시예 49
2-(2-시아노페닐)-4-(3-피리딜)-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온
실시예 50
2-(2-브로모페닐)-4-(3-피리딜)-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온
상기 실시예 7에 기재된 방법에 준하여 실시예 51 내지 61의 표제 화합물을 합성했다.
실시예 51
2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논 ·
실시예 52
2-(2-브로모페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 53
2-(2-시아노페닐)-9-플루오로-5-하이드록시-4-페닐-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온
실시예 54
2-(2-시아노페닐)-9-플루오로-4-페닐-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온
실시예 55
2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(2-트리플루오로메틸설포닐옥시페닐)-3(2H)-피리다지논
실시예 56
2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 57
2-(2-브로모페닐)-4-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온
실시예 58
2-(2-요오도페닐)-4-(3-피리딜)-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온
실시예 59
2-페닐-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 60
4-(2-브로모페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 61
2-(2-브로모페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 62
2-(2-클로로페닐)-4-(4-모르폴리노에틸아미노카보닐)-6-페닐-3(2H)-피리다지논
상기 실시예 12에 기재된 방법에 준하여 표제 화합물을 합성했다.
실시예 63
2-(2-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
2-(3-피리딜)-4-(2-피리딜)-4-옥소부티르산(100mg)을 1-부탄올(5ml)에 용해하고, 2-니트로페닐히드라진(60mg)을 가하고 3시간 가열 환류했다. 실온으로 방냉 후 감압 농축하고, 잔사를 아세트산(5ml)에 용해하여 하룻밤 가열 환류했다. 실온으로 방냉 후 감압 농축하고, 잔사를 아세트산에틸로 희석하고 포화 중탄산나트륨수, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(2Omg)을 얻었다.
실시예 64
2-(3-톨릴)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
64-1) 4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
2-(3-피리딜)-4-(2-피리딜)-4-옥소부티르산(1.88g)을 에탄올(40ml)에 용해하고, 히드라진-수화물(0.37g)을 가하고 하룻밤 가열 환류했다. 실온으로 방냉 후감압 농축하고, 잔사를 염화메틸렌으로 희석하고 물, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(1.77g)을 얻었다.
64-2) 2-(3-톨릴)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논(50mg)을 N,N-디메틸포름아미드(2ml)에 용해하고, m-톨릴보론산(54mg), 트리에틸아민(0.06ml) 및 아세트산 구리(7mg)를 가하고, 실온에서 1일간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 암모니아수, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸-헥산)으로 정제하여 표제 화합물(1Omg)을 얻었다.
상기 실시예 64에 기재된 방법에 준하여 실시예 65 내지 69의 표제 화합물을 합성했다.
실시예 65
2-(4-메탄설포닐페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 66
2-(4-비페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 67
2-(2-나프틸)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 68
2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 69
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 70
2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논
4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논(100mg)을 염화메틸렌(5ml)에 용해하고, 2-(2-시아노페닐)-1,3,2-디옥사보리네이트(0.22g), 피리딘(0.10g) 및 아세트산 구리(0.15g)를 가하고, 실온에서 1일간 교반했다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고 암모니아수, 물, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸-헥산)로 정제하여 표제 화합물(29mg)을 얻었다.
실시예 71
2--(2-피리딜)-4-(2-피리딜)-6-(2-메톡시페닐)-3(2H)-피리다지논
상기 실시예 5에 기재된 방법에 준하여 표제 화합물을 합성했다.
상기 실시예 6에 기재된 방법에 준하여 실시예 72 내지 75의 표제 화합물을합성했다.
실시예 72
2-(3-포르밀페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 73
2-(티오펜-3-일)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 74
2-(3-피리딜)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
실시예 75
2-(3-피리딜)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논
상기 실시예 1에 기재된 방법에 준하여 실시예 76 내지 78화합물을 합성했다.
실시예 76
2-(2-메톡시페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 77
4-메틸-2,4,6-트리페닐-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 78
2-(2-브로모페닐)-4-메틸-4,6-디페닐-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 79
2-(3-피리딘-1-옥사이드)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
2-(3-피리딜)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논(224mg)의 디클로로메탄 용액(5ml)에 빙냉 하에서 70% 메타-클로로과벤조산(1.27g)을 서서히 가하고, 1시간교반했다. 2N 수산화나트륨 수용액-아세트산에틸에 분배하여 유기층을 수세, 건조, 농축하고, 잔사를 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 옅은 황색 고체의 표제 화합물(117mg)을 얻었다.
실시예 80
80A) 2-(2-시아노피리딘-5-일)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
80B) 2-(2-시아노피리딘-3-일)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논
2-(3-피리딘-1-옥사이드)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논(52mg)의 아세토니트릴(2ml), 클로로포름(2ml) 혼합 용액에 시아노트리메틸실란(0.12ml) 및 트리에틸아민(84㎕)을 가하고, 하룻밤 가열 환류했다.
반응 혼합물을 농축 후, NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/헥산계)로 정제하여 무색 고체인 2-(2-시아노피리딘-5-일)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논(24mg)과 황색 고체인 2-(2-시아노피리딘-3-일)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논(12mg)을 얻었다.
실시예 81
81A) 2-(2-시아노피리딘-5-일)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논
81B) 2-(2-시아노피리딘-3-일)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논
상기 실시예 80과 동일한 방법으로 2-(2-시아노피리딘-5-일)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논 및 2-(2-시아노피리딘-3-일)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논을 얻었다.
실시예 82
2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피라질)-3(2H)-피리다지논
6-클로로-2-(2-시아노페닐)-4-페닐-3(2H)-피리다지논(16mg), 2-트리부틸스태닐피라진(25mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3mg)을 자일렌(1ml)에 가하고 질소 분위기 하에 120℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여, 옅은 황색 고체의 표제화합물(14mg)을 얻었다.
실시예 83
2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(티아졸-2-일)-3(2H)-피리다지논
상기 실시예 82에 준하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 84
2-(2-시아노페닐)-4-메틸-4,6-디페닐-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
상기 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 85
2-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
2-(2-브로모페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온(70mg)을 무수 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해하고, 아세트산 구리(77mg), 수소화나트륨(25mg), 2-메톡시페닐보론산(77mg)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 수소화나트륨(25mg), 2-메톡시페닐보론산(50mg)을 추가로 가하고 실온에서 6시간 교반한 후, 아세트산에틸, 암모니아수를 가하고 유기층을 분배하여, 물로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후 감압 하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)로 정제하여 무색 분말의 표제 화합물(55mg, 60%)을 얻었다.
실시예 86
2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
2-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온(48mg)의 디클로로메탄 용액(10ml)에 빙냉 하에서 1M 보론트리브로마이드의 염화메틸렌 용액(0.3ml)을 가하고, 5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 디클로로메탄을 가하고 유기층을 분배하여, 물로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 건조제를 여과 제거 후, 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)로 정제하여 무색 비정질의 표제 화합물(36mg, 78%)을 얻었다.
실시예 87
2-(2-시아노페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
2-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온(99mg)을 디메틸포름아미드(20ml)에 용해하고, 시안화구리(51mg)를 가하고 150℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 암모니아수(20ml)와 아세트산에틸을 가하고 유기층을 분배하여, 물로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 건조제를 여과 제거 후, 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 무색 비정질의 표제 화합물(72mg, 83%)을 얻었다.
실시예 88
2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
2-(2-브로모페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온(12mg)을 무수 디클로로메탄(30ml)에 용해하고 트리에틸아민(0.1ml), 아세트산 구리(13.2mg), 페닐보론산(13.3mg)을 가하고 실온에서 48시간 교반했다. 수소화나트륨(3mg)과 페닐보론산(10mg)을 추가로 가하고, 실온에서 5시간 교반한 후, 암모니아수, 아세트산에틸을 가하고 유기층을 분배하여, 물로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 건조제를 여과 제거 후, 감압 하에 농축하고 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)로 정제하여 무색 분말의 표제 화합물(1lmg, 75%)을 얻었다.
실시예 89
2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
Horst Gnichtel, Widah I. Salem und Lothar Waretschek;Liebigs Ann. Chem.(1978) 2033-2043의 방법에 따라서 아래와 같이 실시했다. 2-브로모-2'-메톡시아세토페논(1.33g)과 아닐린(1.06g)을 에탄올(20ml)에 용해하여 실온에서 72시간 교반했다. 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)로 정제했다. 얻어진 무색 유상의 아세토페논 유도체(1.12g)를 에탄올(20ml)에 용해하고, 2-브로모페닐히드라진(930mg)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사(1.84g)를 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해했다. 빙냉 하에 트리포스겐(459mg)과 트리에틸아민(1.4ml)을 가하고, 서서히 실온으로 온도 상승시키면서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 무색 비정질의 표제 화합물(438mg, 17%)을 얻었다.
실시예 90
2-(2-브로모페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 86에 기재된 방법에 준하여 2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온(147mg)으로부터 표제 화합물(135mg, 95%)을 얻었다.
실시예 91
2-(2-브로모페닐)-6-(2-디메틸아미노에톡시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
2-(2-브로모페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온(100mg)을 디메틸포름아미드(20ml)에 용해하고, 탄산칼륨(66mg)을 가하고 과잉량의 디메틸아미노에틸클로라이드를 적하하고, 120℃에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물, 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배하여 물로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 건조제를 여과 제거 후, 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)로 정제하여 무색 결정의 표제 화합물(65mg, 55%)을 얻었다.
실시예 92
2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 85 내지 87에 기재된 방법에 준하여 합성되는 2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온(193mg)을 디메틸포름아미드(20ml)에 용해하고, 2-브로모피리딘(300mg), 탄산칼륨(185mg), 요오드화 구리(20.4mg)를 가하고 130℃에서 5시간 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 암모니아수(20ml)와 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배하여 물로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 건조제를 여과 제거한 후, 감압 하에 농축하고 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)로 정제하여 무색 분말의 표제 화합물(126mg, 54%)을 얻었다.
상기 실시예 86에 기재된 방법에 준하여 실시예 93 내지 96의 표제 화합물을 합성했다.
실시예 93
2-(2-시아노페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 94
2-(2-브로모페닐)-4-(2,5-디히드록시페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 95
4-(2,5-디히드록시페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 96
2-(2-시아노페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
상기 실시예 87에 기재된 방법에 준하여 실시예 97 내지 103의 표제 화합물을 합성했다.
실시예 97
2-(2-시아노페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 98
4-(2-시아노페닐)-6-(2-메톡시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 99
2-(2-시아노페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 100
2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 101
2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 102
2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 103
2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
상기 실시예 88에 기재된 방법에 준하여 실시예 104 내지 111의 표제 화합물을 합성했다.
실시예 104
4-(2-시아노페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 105
2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 106
2-(2-브로모페닐)-6-(2-피리딜)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 107
4-(2,4-디메톡시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 108
2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 109
2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 110
2-(2-브로모페닐)-6-(2-피리딜)-4-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 111
2-(2-브로모페닐)-4-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
상기 실시예 89에 기재된 방법에 준하여 실시예 112 내지 117의 표제 화합물을 합성했다.
실시예 112
2-(2-브로모페닐)-4,6-디페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 113
4-(2-브로모페닐)-2,6-디페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 114
2-(2-브로모페닐)-4-(2-브로모페닐)-6-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 115
4-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 116
2-(2-브로모페닐)-4-(2,5-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 117
4-(2,5-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 118
2-(2-브로모페닐)-6-(2-피리딜)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
상기 실시예 92에 기재된 방법에 준하여 표제 화합물을 합성했다.
실시예 119
2-페닐-4-페닐-6-(2-피리미딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
119-1) N-메톡시카보닐-N-페닐글리신
N-페닐글리신(7.2g)을 t-부틸메틸에테르(120ml)에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액(105ml)을 가했다. 0℃로 냉각하고 격렬히 교반하면서 클로로탄산메틸 (6ml)을 적하한 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 유기층을 제거하고, 수층에 포화 인산2수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 건조제를 여과 제거한 후 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)로 정제하여 무색 결정의 표제 화합물(9.1g, 92%)을 얻었다.
119-2) N-메톡시카보닐-N-페닐아미노-2-에탄올
N-메톡시카보닐-N-페닐글리신(395mg)을 무수 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해하여 0℃로 냉각하고, 질소 분위기 하, 1.0M 보란-테트라하이드로푸란 복합체의테트라하이드로푸란 용액(2.4ml)을 적하했다. 0℃에서 2시간 교반한 후에, 1.0M 보란-테트라하이드로푸란 복합체의 테트라하이드로푸란 용액(2.4ml)을 추가로 적하했다. 이 조작을 2회 반복하고, 0℃에서 4시간 교반한 후, 메탄올(40ml)을 적하하여 동일 온도에서 2분간 교반한 후, 감압 하에 농축했다. 아세트산에틸을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 건조제를 여과 제거한 후, 감압 하에 농축하여 무색 유상의 표제 화합물(420mg, 정량적)을 얻었다.
119-3) N-메톡시카보닐-N-페닐-아미노아세트알데히드
N-메톡시카보닐-N-페닐아미노-2-에탄올(420mg)을 디메틸설폭사이드(13ml)에 용해하고, 트리에틸아민(5ml)을 가하고 0℃로 냉각했다. 동일 온도에서 격렬히 교반하면서 설퍼-트리옥사이드(5OOmg)를 소량씩 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 수산화나트륨 수용액으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과 제거한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)로 정제하여 갈색 유상의 표제 화합물(191mg, 46%)을 얻었다.
119-4) N-페닐-2-(N"-페닐-N"-메톡시카보닐아미노)에탄히드라조노일브로마이드
N-메톡시카보닐-N-페닐아미노아세트알데히드(500mg)를 에탄올(20ml)에 용해하고, 페닐히드라진(280mg)을 가하고 질소 분위기 하에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하여, 잔사로서 얻어진 N-메톡시카보닐-N-페닐아미노아세트알데히드페닐히드라존으로부터 Tetrahedron Vol. 52, p661-668, 1996의 방법에 따라서, 적갈색 유상의 표제 화합물(158mg)을 얻었다.
119-5) (Z)-2'-(N-페닐-N-메톡시카보닐아미노)-2-아세틸피리미딘페닐히드라존
N-페닐-2-(N"-페닐-N"-메톡시카보닐아미노)에탄히드라조노일브로마이드(158mg)를 자일렌(10ml)에 용해하고, 2-트리노말부틸스태닐피리미딘(241mg) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(25mg)과 요오드화구리(5mg)를 가하고, 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 건조제를 여과 제거한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)로 정제하여 갈색 결정의 표제 화합물(37mg, 23%)을 얻었다.
119-6) (E)-2'-(N-페닐-N-메톡시카보닐아미노)-2-아세틸피리미딘페닐히드라존
(Z)-2'-(N-페닐-N-메톡시카보닐아미노)-2-아세틸피리미딘페닐히드라존(5mg)을 0℃에서 4N 염산-아세트산에틸(0.5ml)에 용해하고, 실온에서 2분간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반응액을 중화했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 건조제를 여과 제거한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)로 정제하여 갈색 결정의 표제 화합물(5mg)을 얻었다.
119-7) 2-페닐-4-페닐-6-(2-피리미딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
(E)-2'-(N-페닐-N-메톡시카보닐아미노)-2-아세틸피리미딘페닐히드라존(5mg)을 에탄올(3ml)에 용해하고, 0℃에서 나트륨에틸레이트(1,1mg)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 1l0℃에서 1분간 가열한 후, 실온까지 냉각하고 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 건조제를 여과 제거한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 무색 결정의 표제 화합물(2mg)을 얻었다.
상기 실시예 85에 준하여 실시예 120 내지 126의 표제 화합물을 합성했다.
실시예 120
2-(2-브로모페닐)-4-(4-비페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 121
2-(2-브로모페닐)-4-(3-니트로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 122
2-(2-브로모페닐)-4-(4-플루오로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 123
2-(2-브로모페닐)-4-(3-포르밀페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 124
2-(2-브로모페닐)-4-(3-톨릴)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 125
2-(2-브로모페닐)-4-(4-티오메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 126
2-(2-브로모페닐)-4-(2-클로로피리딘-5-일)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
실시예 127
2-(2-시아노페닐)-4-(3-니트로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
상기 실시예 87에 준하여 2-(2-브로모페닐)-4-(3-니트로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온으로부터 표제 화합물을 합성했다.
실시예 128
2-(2-시아노페닐)-4-(3-아미노페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
2-(2-시아노페닐)-4-(3-니트로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온(15mg)을 메탄올(3ml)에 용해하고 10% 팔라듐-카본 분말(함수품)(21mg)을 가하고, 수소 분위기 하에 4시간 실온에서 교반했다. 팔라듐-카본 분말을 여과 제거하고 여과액을 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)로 정제하여 무색 결정의 표제 화합물(13mg)을 얻었다.
실시예 129
2-(2-클로로페닐)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
상기 실시예 119에 준하여 표제 화합물을 합성했다.
상기 실시예 화합물의 화학 구조식을 이하에 나타낸다. 표 중의 각 기호는 표의 표제에 제시된 일반 구조식 중의 치환기의 기호와 대응한다. 각 치환기는 표 중의 구조식에 보이는 치환기를 갖지 않는 말단을 가지는 단일결합을 통하여 직접 결합한다. 또한 표에서 사용되는 "Me"는 메틸기를 나타낸다.
상기 실시예 중에서도 특히 바람직한 화합물을 예시하면, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-[3-(2-하이드록시에톡시)페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-[3-(2-하이드록시에톡시)페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-요오도페닐)-4-(3-피리딜)-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-피리딜)-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 4-(4-메톡시벤질)-6-페닐-2-(2-톨릴)-3(2H)-피리다지논, 2,6-디페닐-4-(a-하이드록시-2-피콜릴)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(4-모르폴리노에틸아미노카르보닐)-6-페닐-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-2H-피리다지노[4,5-b]벤조푸란-3-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-브로모-6-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-요오도페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-(2-메톡시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4,6-디페닐-2-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-(2-메톡시페닐)-2-(2-피리딜)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-(2-시아노페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-(2-브로모페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-메톡시페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-페닐-2-(2-니트로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-플루오로페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 4-(2-하이드록시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 4-(2-하이드록시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-디메틸아미노에톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-디메틸아미노에톡시페닐)-4-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-[3-(2-피콜릴옥시페닐)]-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(2-트리플루오로메틸설포닐옥시페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-브로모-6-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 4-(2-브로모페닐)-2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-9-플루오로-4-페닐-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-피리딜)-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-피리딜)-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-9-플루오로-5-하이드록시-4-페닐-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-시아노페닐)-9-플루오로-4-페닐-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(2-트리플루오로메틸설포닐옥시페닐)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)--3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-피리딜)-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-요오도페닐)-4-(3-피리딜)-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-페닐-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 4-(2-브로모페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-클로로페닐)-4-(4-모르폴리노에틸아미노카르보닐)-6-페닐-3(2H)-피리다지논, 2-(2-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(3-톨릴)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(4-메탄설포닐페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(4-비페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-나프틸)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-피리딜)-4-(2-피리딜)-6-(2-메톡시페닐)-3(2H)-피리다지논, 2-(3-포르밀페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(티오펜-3-일)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(3-피리딜)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(3-피리딜)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-메톡시페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-메틸-2,4,6-트리페닐-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-메틸-4,6-디페닐-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(3-피리딘-1-옥사이드)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노피리딘-5-일)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노피리딘-3-일)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노피리딘-5-일)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노피리딘-3-일)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피라질)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(티아졸-2-일)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-메틸-4,6-디페닐-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-디메틸아미노에톡시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2,5-디하이드록시페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2,5-디하이드록시페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2-시아노페닐)-6-(2-메톡시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2-시아노페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-피리딜)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2,4-디메톡시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-피리딜)-4-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4,6-디페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2-브로모페닐)-2,6-디페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-브로모페닐)-6-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2,5-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2,5-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-피리딜)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-페닐-4-페닐-6-(2-피리미딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-비페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-니트로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-플루오로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-포르밀페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-톨릴)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-티오메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-클로로피리딘-5-일)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-니트로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-아미노페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온 및 2-(2-클로로페닐)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온이다.
시험예 1
AMPA 유발 신경세포 내 칼슘 유입 억제 작용
본 발명에 따른 화합물에 대해, AMPA 유발에 의한 신경 세포로의 칼슘 유입 억제 작용을 래트 태아 대뇌피질 신경세포의 초대(初代) 배양계를 이용하여 검토했다.
〈배양 조건〉 태생 18일의 래트 뇌로부터 대뇌피질을 잘라내고, 트립신, DNase로 처리하여 세포를 분산하였다. 10%의 혈청을 포함하는 MEM으로 세포를 부유(浮遊)시키고, 배양병에 파종하여 아스트로사이트(astrocyte)를 증식시켰다. 그 아스트로사이트를 다시 트립신으로 재분산하여 96-웰(well)의 플레이트 상에 파종했다. 1주일간의 배양 후에 아스트로사이트가 바닥면을 전부 덮은 것을 확인하고,그 위에 전술한 방법으로 분산된 대뇌피질 신경세포를 파종했다. 24시간 후 배지를 교환한 다음, 다시 1주일간 배양한 후, 1 μM의 MK-801를 포함하는 배지로 변경했다. 8일 내지 10일 이상 배양한 신경세포를 사용했다.
〈시험 방법〉 세포 속으로의 칼슘 유입을 칼슘 감수성 형광 색소인 Fura2-AM을 사용하여 측정했다. Fura2-AM을 포함하는 배지에서 1시간 처리하고, 세포 내에 받아들이게 한 후에, 1 μM의 MK-801를 포함하는 Tyrode 용액으로 교환하여, 2 μM의 AMPA를 사용하여 자극을 행했다. 세포에 유입된 칼슘량의 변화는 여기(勵起) 파장 340/380 nm에서의 형광강도 변화로서 측정했다. 피험 화합물의 효과는 화합물을 포함하지 않는 Tyrode 용액에 첨가한 AMPA에서 생기는 반응을 대조로서평가했다. 대조 화합물로서 GYKI52466(Le Peillet, et al., Brain Res., 571, 115, 1992)을 사용했다.
〈결과〉 본 발명에 따른 화합물 (I)은 AMPA 유발 신경세포 내 칼슘 유입을 유의적으로 억제하였다(표 1). 또한, GYKI52466의 IC50은 9.02 μM였다.
시험예 2
항 AMPA 유발 경련 작용
피험 화합물을 0.5%의 메틸셀룰로오스 용액 또는 참기름에 현탁하고 웅성 ddy계통 마우스에 경구 투여(25mg/kg)에 의해 처치했다. 경구 투여 30분 또는 1시간 후에 AMPA를 측뇌실 내에 지속적으로 주입(2 nmo1/㎕/분/마우스)하여 경련을 야기했다. 효과는 AMPA 지속 주입에 의해 경련이 일어날 때까지의 시간 연장 작용에 의해 판정했다.
〈결과〉 본 발명에 따른 화합물 (I)은 우수한 항 AMPA 유발 경련 작용을 나타냈다. 예를 들면, 실시예 9, 45, 59, 88, 97, 100, 102 및 103의 표제 화합물은 AMPA 유발 경련을 유의적으로 억제했다.
시험예 3
중대뇌동맥 폐색 모델
본 발명에 따른 화합물에 대해 뇌혈관장애 급성기 치료에서의 유용성을 이하의 시험으로 확인했다. 즉, 웅성 Sprague Dawley 래트의 외경동맥으로부터 내경동맥을 지나서 선단을 불꽃으로써 녹인 4-0 규격의 나일론 봉합사를 내경동맥 분기로부터 17 mm 삽입함으로써, 중대뇌동맥 영역의 뇌혈류를 차단하여, 뇌경색을 만들었다(Zea Longa et al., Stroke 20: 84-91, 1989). 뇌경색의 크기는 뇌의 2 mm 두께의 횡단 절편을 만들고, TTC 염색에 의해 염색되지 않는 부분의 면적을 측정함으로써 평가했다. 피험 물질의 효과는 이 모델에 있어서 용매 처치군과 피험 물질 처치군 사이의 경색소(梗塞巢) 사이즈를 비교함으로써 행했다.
그 결과, 본 발명에 따른 화합물 (I)은 뇌혈관장애 급성기의 치료제로서 우수한 작용을 나타냈다.
시험예 4
항메탐페타민(antimethamphetamine) 작용
피험 화합물을 투여한 래트 또는 마우스에 (S)-(+)-N,α-디메틸페네틸아민(이하, "메탐페타민"이라고 함)을 복강 내 투여하여, 자발운동 측정 장치(도요산교 가부시키가이샤제 SCANET SV-10)를 이용하여 자발운동량을 측정했다. 메탐페타민에 의한 자발운동의 항진 작용 억제를 지표로 하여, 정신분열병 치료약으로서의 활성을 평가했다(K. E. Vanover, Psychopharmacology 136:123-131, 1998). 피험 물질의 작용은 용매 투여군과 비교하여 자발운동량 항진의 억제 작용에 의해 확인했다.
그 결과, 본 발명에 따른 화합물 (I)은 우수한 항메탐페타민 작용을 나타냈다.
시험예 5
구간절단(丘間切斷) 유발 근고축(筋固縮) 모델
래트의 상구(上丘)와 하구(下丘) 사이를 전기 응고함으로써, 전후지의 근긴장을 항진시킨 동물 모델을 준비했다. 이 모델에서의 뒷다리를 전후로 움직였을 때 생기는 근방전(筋放電)의 증강을 억제하는 작용을 기초로 근이완 작용을 평가했다. 피험 물질의 효과는 피험 물질 투여 전의 근방전량과 투여 후의 근방전량의 변화에 의해서 확인했다.
본 발명에 따른 화합물 (I)은 우수한 근이완 작용을 나타냈다.
시험예 6
Light dark 시험
터널로 연결된 밝고 어두운 2개의 상자로 이루어지는 암상자에 마우스를 넣고, 그 후 5분간의 마우스의 행동에 관하여 이하의 항목을 기록했다.
1. 밝은 상자 내에 체류한 시간
2. 밝은 상자, 어두운 상자 사이를 오고 간 회수
3. 밝은 상자 입구까지 온 회수
피험 화합물의 항불안 작용은 용매 투여군에 대하여, 밝은 상자 내에 체류한 시간의 연장, 명암 사이를 오고 간 회수의 증가, 밝은 상자 입구까지 온 회수의 증가로서 검출했다. (Hascoet M., Bourin M, Pharm. Biochem. Behav. 60:645-653, 1998).
본 발명에 따른 화합물 (I)은 우수한 항불안 작용을 나타냈다.
시험예 7
6-하이드록시도파민 유발 흑질선조체(黑質線條體) 파괴 모델
6-하이드록시도파민(hydroxydopamine; 6-OHDA)를 뇌실 내에 주입함으로써 편측 흑질신경세포를 파괴한 래트에 L-디하이드로페닐알라닌(L-DOPA) 10 mg/kg(1일 2회)을 연일 복강 내 투여함으로써 뇌장해를 받는 반대측으로의 회전 운동의 증강을 야기했다(C. Marin et al., Synapse 36(4):267-274, 2000). 이 래트에 용매, 또는 피험 화합물을 투여한 후에 L-DOPA를 투여하여 야기되는 회전 운동에 대한 영향을조사했다.
피험 물질인 본 발명 화합물 (I)은 L-DOPA의 투여 후 초기의 회전 운동 최대치를 나타낼 때까지의 시간을 지연시키고, 최대 회전수의 절반 이상의 회전을 나타내는 시간을 증가시켰다.
시험예 8
아세트산 라이싱(writhing)법
마우스 복강 내에 0.6% 아세트산 생리식염액을 주사함으로써 하반신의 비틀림 운동이나 복부를 눌러 우그려뜨려 뒷다리를 신장시키는 고민 증상을 야기시켰다. 피험 화합물 및 용매를 투여한 후, 아세트산 생리식염액을 복강 내 주사하고, 그 후에 생기는 이러한 이상 행동의 회수를 관찰 시간 내(아세트산 투여 후 5-15분간)에 비교함으로써 화합물의 진통 효과를 평가했다(久保田和彦 펀저, 기초약리학 실험, 南江堂 45-47).
그 결과, 본 발명에 따른 화합물 (I)은 이상 행동의 회수를 유의적으로 억제하여 우수한 진통 작용을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 9
시스플라틴(cisplatin) 유발 구토 모델
족제비(ferret)에 정맥 주사용 카테테르를 심고, 수술 후 회복시켰다. 그 후, cis-디아민디클로로플라티넘(cisplatin) 1O mg/kg을 정맥 주사함으로써 구토 반응을 야기했다(A. Fink-Jensen et al., Neuroscience Letters 137:173-177, 1992). 미리 피험 화합물 또는 용매를 처치한 족제비에 시스플라틴(1O mg/kg)을정맥 주사하고, 그 후 관찰 케이지에 족제비를 넣어, 240분간의 관찰 기간에 율동적인 복부의 수축(구토로 정의함)이 일어나는 동안의 시간(잠복기)과 회수에 관해 측정했다.
그 결과, 본 발명에 따른 화합물 (I)은 잠복기와 구토 회수를 유의적으로 감소시켰다.
시험예 10
실험적 자기면역성 뇌척수염 모델
찰스 리버사로부터 입수한 암컷 Lewis 래트(205±10g)를 환경 제어조건(명암 사이클 오전 6시-오후 6시; 22-24℃; 습도 45-55%) 및 자유 섭식 및 수분섭취 하에 1케이지당 2마리씩 사육했다. 피험 동물군은 9 내지 12마리의 동물로 구성되었다. 래트는 50 ㎍의 모르모트 미엘린(myelin) 염기성 단백질(최종 농도 2 mg/ml) 및 결핵균 H37Ra(최종 농도 5.5 mg/ml; Difco Laboratories사)를 함유하는 완전 프로인트 애쥬번트(Freund's complete adjuvant)(시그마-알드릿치사)로 이루어지는 접종액 20 ㎕ 내지 50 ㎕를 뒷다리에 면역했다. 피험 동물에 관해서는 매일 체중 측정과 관찰을 행하고, 증상은 (0)=증상 없음; (1)=꼬리의 이완과 체중 감소; (2)=추가적인 체중 감소를 수반하는 뒷다리 근긴장 저하: (3)=뒷다리의 완전 마비; (4)=앞다리, 뒷다리의 대마비; (5)=사망으로 하여 평점되었다. 부가하여, 꼬리의 말초측 절반의 이완을 나타낸 동물은 (0.5); 뒷다리 편측의 마비는 (2.5): 앞다리 탈력(脫力)을 수반하는 뒷다리의 완전 마비는 (3.5)로 하여 계수화되었다. 약물 투여의 기간중(면역 후 10일 내지 16일) 피험 동물은 증상 평점에 대한 임의의 급성 효과를 배제하기 위해 매체 또는 화합물을 투여한 후 15시간 후에 평점했다. 피험 화합물은 간이형 호모제나이저(2분간)를 이용하여 0.5%의 메틸셀룰로오스에 용해 또는 현탁시켰다. 메틸셀룰로오스 매체(2.5 ml/kg) 또는 5, 10, 20 mg/kg의 화합물을 경구 투여로 래트에 투여했다.
〈결과〉 실험적 자기면역성 뇌척수염 모델에 있어서, 본 발명에 따른 화합물 (I)은 매체 투여군과 비교하여 우수한 효과를 나타내었다.

Claims (59)

  1. 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물:
    〔상기 식에서, A1, A2및 A3는 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, C3-8사이클로알케닐기, 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타내고, Q는 O, S 또는 NH를 나타내고, Z는 C 또는 N을 나타내고, X1, X2및 X3는 각각 독립적으로 단일결합, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐렌기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐렌기, -NH-, -O-, -N(R4)CO-, -CON(R5)-, -N(R6)CH2-, -CH2N(R7)-, -CH2CO-, -COCH2-, -N(R8)SO0-2-, -SO0-2N(R9)-, -CH2SO0-2-, -SO0-2CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -N(R10)CON(R11)-, -N(R12)CS-N(R13)- 또는 -SO0-2-[상기 식에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기를 나타냄]을 나타내고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기를 나타내거나, 또는 CR2-ZR1이 C=C로 표기되는 탄소-탄소 이중결합을 형성하도록 R1과 R2끼리 결합할 수도 있으며[단, Z가 N일 때 R1은 고립 전자쌍(lone pair)을 나타냄], R3는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기를 나타내거나, 또는 A1또는 A3상의 어느 하나의 원자와 결합하여 당해 원자와 함께 각각 치환되어 있을 수도 있는 C5-8탄화수소환 또는 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 8원 복소환을 형성할 수도 있고[단, (1) Z가 N이고, X1, X2및 X3가 단일결합이며, A1, A2및 A3가 페닐기인 경우, (2) Z가 N이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 o, p-디메틸페닐기이고, A2가 o-메틸페닐기이며, 또한 A3가 페닐기인 경우, 또는 (3) Z가 N이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 o-메틸페닐기이고, A2가 p-메톡시페닐기이며, 또한 A3가 페닐기인 경우, R2및 R3중 최소한 하나는 수소 원자가 아닌 기를 나타냄], 단, 상기 정의에 있어서, 하기 (1) 내지 (20)인 경우의 화합물은 제외됨:
    (1) 부분 구조 ZR1-CR2가 C=C이고, R3가 수소 원자이고, X1이 -CH2CH2-이고, A1이 p-클로로페닐기이고, A2가 p-브로모페닐기이며, 또한 A3가 페닐기, p-톨릴기 또는 p-메톡시페닐기인 경우,
    (2) 부분 구조 ZR1-CR2가 C=C이고, R3가 수소 원자이고, X2가 -CH2CH2CH2-이고, A2가 [4-(m-클로로페닐)]피페라지닐기이며, 또한 A1및 A3가 페닐기인 경우,
    (3) 부분 구조 ZR1-CR2가 C=C이고, R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이며, A1, A2및 A3가 페닐기인 경우,
    (4) 부분 구조 ZR1-CR2가 C=C이고, R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1및 A2가 페닐기이며, 또한 A3가 p-톨릴기 또는 p-메톡시페닐기인 경우,
    (5) 부분 구조 ZR1-CR2가 C=C이고, R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A2및 A3가 페닐기이며, 또한 Al이 p-메톡시페닐기, N-피페라지닐기, N-피페리디닐기 또는 N-모르폴리닐기인 경우,
    (6) 부분 구조 ZR1-CR2가 C=C이고, R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 2,4,6-트리메틸페닐기이고, A2가 페닐기이며, 또한 A3가 3,4-디클로로페닐기인 경우,
    (7) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, 또한 A1, A2및 A3가 페닐기인 경우,
    (8) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1및 A2가 페닐기이며, 또한 A3가 p-톨릴기, p-클로로페닐기, p-메톡시페닐기, 3-메톡시-4-요오도페닐기, 3-클로로-4-메톡시페닐기, 9-안트라세닐기, 3-브로모-4-메톡시페닐기 또는 4-메틸-3-요오도페닐기인 경우,
    (9) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일기이고, A2가 페닐기이며, 또한 A3가 페닐기, p-브로모페닐기, p-클로로페닐기, p-메톡시페닐기, p-톨릴기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디메틸페닐기 또는 3-메틸-4-클로로페닐기인 경우,
    (10) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 2,4-디메틸페닐기이고, A2가 페닐기이며, 또한 A3가 페닐기, p-톨릴기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디메틸페닐기 또는 4-메틸-3-브로모페닐기인 경우,
    (11) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 2,4,6-트리메틸페닐기이고, A2가 페닐기이며, 또한 A3가 페닐기 또는 3,4-디클로로페닐기인 경우,
    (12) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 2,4,6-트리메틸페닐기이고, A3가 3,4-디클로로페닐기이며, 또한 A2가 4-니트로페닐기 또는 2,4-디니트로페닐기인 경우,
    (13) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 2,5-디메틸페닐기이고, A2가 페닐기이며, 또한 A3가 p-디페닐기, 3,4-디클로로페닐기 또는 3-메틸-4-클로로페닐기인 경우,
    (14) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A2가 페닐기이고, A3가 p-브로모페닐기이며, 또한 A1이 p-톨릴기, p-에틸페닐기 또는 p-이소프로필페닐기인 경우,
    (15) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A2가 페닐기이며, 또한 A1및 A3가 p-메톡시페닐기 또는 3,4-디메틸페닐기인 경우,
    (16) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 p-톨릴기이고, A3가 페닐기이며, 또한 A3가 p-클로로페닐기인 경우,
    (17) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1및 A3가 페닐기이며, 또한 A2가 1-메틸피페리딘-4-일기인 경우,
    (18) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온-5-일기이고, A2가 페닐기이며, 또한 A3가 3-메틸-4-클로로페닐기인 경우,
    (19) Z가 C이고, R1, R2및 R3가 수소 원자이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, Al및 A3가 2,4-디메틸페닐기이며, 또한 A2가 2,4-디니트로페닐기인 경우, 및
    (20) Z가 N이고, X1이-NHCO-이며, R2및 R3가 수소 원자이고, X2및 X3가 단일결합이고, A1, A2및 A3가 페닐기인 경우〕.
  2. 제1항에 있어서,
    A1, A2및/또는 A3가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, C3-8사이클로알케닐기 또는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  3. 제1항에 있어서,
    A1, A2및 A3가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  4. 제1항에 있어서,
    A1, A2및 A3가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카르바졸릴기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 디옥시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  5. 제1항에 있어서,
    A1, A2및 A3가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 하기 식으로 표기되는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
  6. 제1항에 있어서,
    X1, X2및 X3가 각각 독립적으로, (1) 단일결합, (2) 하기 치환군 a로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기, C2-6알케닐렌기 또는 C2-6알키닐렌기, (3) -NH-, (4) -O-, (5) -N(R4)CO-, (6) -CON(R5)-, (7) -N(R6)CH2-, (8) -CH2N(R7)-, (9) -CH2CO-, (10) -COCH2-, (11) -N(R8)SO0-2-, (12) -SO0-2N(R9)-, (13) -CH2SO0-2-, (14) -SO0-2CH2-, (15) -CH2O-, (16) -OCH2-, (17) -N(R10)CON(R11)-, (18) -N(R12)CS-N(R13)- 또는 (19) -SO0-2-[상기 식에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 각각 제1항의 정의와 동일한 의미를 나타냄]이며, A1, A2및 A3가 각각 독립적으로, 하기 치환기군 b로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, C3-8사이클로알케닐기, 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
    〈치환기군 a〉는 수산기, 할로겐 원자 및 시아노기로 이루어지는 군이고;
    〈치환기군 b〉는 (1) 수산기, (2) 할로겐 원자, (3) 니트릴기, (4) 니트로기, (5) 수산기, 니트릴기, 할로겐 원자, C1-6알킬아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, C2-6알케닐아미노기, 디(C2-6알케닐)아미노기, C2-6알키닐아미노기, 디(C2-6알키닐)아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알케닐아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알키닐아미노기, N-C2-6알케닐-N-C2-6알키닐아미노기, 아랄킬옥시기, TBDMS 옥시기, C1-6알킬설포닐아미노기, C1-6알킬카보닐옥시기, C2-6알케닐카보닐옥시기, C2-6알키닐카보닐옥시기, N-C1-6알킬카르바모일기, N-C2-6알케닐카르바모일기 및 N-C1-6알키닐카르바모일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기 또는 C2-6알키닐기, (6) C1-6알킬아미노기, 아랄킬옥시기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기, C2-6알케닐옥시기 또는 C2-6알키닐옥시기, (7) 수산기, 니트릴기, 할로겐 원자, C1-6알킬아미노기, 아랄킬옥시기, TBDMS 옥시기, C1-6알킬설포닐아미노기, C1-6알킬카보닐옥시기 및 C1-6알킬카르바모일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬티오기, C2-6알케닐티오기 또는 C2-6알키닐티오기, (8) C1-6알콕시기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, C2-6알케닐아미노기, 디(C2-6알케닐)아미노기, C2-6알키닐아미노기, 디(C2-6알키닐)아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알케닐아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알키닐아미노기 및 N-C2-6알케닐-N-C2-6알키닐아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기, (9) C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알킬설포닐기, C2-6알케닐설포닐기, C2-6알키닐설포닐기, C1-6알킬카르보닐기, C2-6알케닐카르보닐기 및 C2-6알키닐카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (10) C1-6알킬설포닐기, (11) C2-6알케닐설포닐기, (12) C2-6알키닐설포닐기, (13) C1-6알킬설피닐기, (14) C2-6알케닐설피닐기, (15) C2-6알키닐설피닐기, (16) 포르밀기, (17) 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기, (18) 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, (19) 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환식 기, (20) 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기, 및 (21) 티올기로 이루어지는 군임.
  7. 제1항에 있어서,
    A1, A2및/또는 A3의 치환기가 각각 독립적으로 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기 또는 니트로기인 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  8. 제1항에 있어서,
    Q가 산소 원자(O)인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  9. 제1항에 있어서,
    X1, X2및 X3가 각각 독립적으로 단일결합, -CH2-, -CH(OH)-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  10. 제1항에 있어서,
    X1, X2및 X3가 단일결합인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  11. 제1항에 있어서,
    R1, R2및/또는 R3가 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  12. 제1항에 있어서,
    R1, R2및/또는 R3가 수소 원자인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  13. 제1항에 있어서,
    R1과 R2의 결합에 의해 부분 구조 ZR1-CR2가 식 C=C로 표기되는 탄소-탄소 이중결합을 형성하고 있는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  14. 제1항에 있어서,
    R3가 A1상의 원자와 결합하여 당해 원자 및 Xl과 함께 환을 형성하고 있는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  15. 제1항에 있어서,
    R3가 A3상의 원자와 결합하여 당해 원자 및 X3와 함께 환을 형성하고 있는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    R3가 형성하는 환이 (1) 치환되어 있을 수도 있는 C5-8탄화수소환 또는 (2) 산소 원자를 함유하고 또한 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 8원 복소환인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3가 단일결합인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  18. 제1항에 있어서,
    A1, A2및/또는 A3의 치환기의 결합 위치가 각각 X1, X2및 X3와 결합하는 A1, A2및/또는 A3상의 탄소 원자의 α 위치인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  19. 제1항에 있어서,
    하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
    〔상기 식에서, A1a, A2a및 A3a는 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를, X1, X2및 X3는 각각 제1항의 정의와 동일한 의미를 나타내고, 부분 구조
    는 단일결합 또는 이중결합을 나타내며, 단, 상기 정의에서, 하기 (1)과 (2)의 경우의 화합물은 제외됨:
    (1) 부분 구조
    가 탄소-탄소 이중결합이고, R3가 수소 원자이며, 또한 하기 (1a) 내지 (1f)인 경우:
    (1a) X1이 -CH2CH2-이고, A1이 p-클로로페닐기이고, A2가 p-브로모페닐기이고, A3가 페닐기, p-톨릴기 또는 p-메톡시페닐기인 경우,
    (1b) X2가 -CH2CH2CH2-이고, A2가 [4-(m-클로로페닐)]피페라지닐기이고, Al및 A3가 페닐기인 경우,
    (1c) X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1, A2및 A3가 페닐기인 경우,
    (1d) X1, X2및 X3가 단일결합이고, Al및 A2가 페닐기이고, 또한 A3가 p-톨릴기 또는 p-메톡시페닐기인 경우,
    (1e) X1, X2및 X3가 단일결합이고, A2및 A3가 페닐기이고, 또한 A1이 p-메톡시페닐기, N-피페라지닐기, N-피페리디닐기 또는 N-모르폴리닐기인 경우,
    (1f) X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 2,4,6-트리메틸페닐기이고, A2가 페닐기이고, 또한 A3가 3,4-디클로로페닐기인 경우,
    (2) 부분 구조
    가 단일결합이고, X1, X2및 X3가 단일결합이고, 또한 하기 (2a) 내지 (2m)인 경우:
    (2a) A1, A2및 A3가 페닐기인 경우,
    (2b) A1및 A2가 페닐기이고, A3가 p-톨릴기, p-클로로페닐기, p-메톡시페닐기, 3-메톡시-4-요오도페닐기, 3-클로로-4-메톡시페닐기, 9-안트라세닐기, 3-브로모-4-메톡시페닐기 또는 4-메틸-3-요오도페닐기인 경우,
    (2c) A1이 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일기이고, A2가 페닐기이고, A3가 페닐기, p-브로모페닐기, p-클로로페닐기, p-메톡시페닐기, p-톨릴기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디메틸페닐기 또는 3-메틸-4-클로로페닐기인 경우,
    (2d) A1이 2,4-디메틸페닐기이고, A2가 페닐기이고, A3가 페닐기, p-톨릴기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디메틸페닐기 또는 4-메틸-3-브로모페닐기인 경우,
    (2e) Al이 2,4,6-트리메틸페닐기이고, A2가 페닐기이고, A3가 페닐기 또는 3,4-디클로로페닐기인 경우,
    (2f) A1이 2,4,6-트리메틸페닐기이고, A3가 3,4-디클로로페닐기이고, A2가 4-니트로페닐기 또는 2,4-디니트로페닐기인 경우,
    (2g) A1이 2,5-디메틸페닐기이고, A2가 페닐기이고, A3가 p-디페닐기, 3,4-디클로로페닐기 또는 3-메틸-4-클로로페닐기인 경우,
    (2h) A2가 페닐기이고, A3가 p-브로모페닐기이고, A1이 p-톨릴기, p-에틸페닐기 또는 p-이소프로필페닐기인 경우,
    (2i) A2가 페닐기이고, A1및 A3가 각각 독립적으로 p-메톡시페닐기 또는 3,4-디메틸페닐기인 경우,
    (2j) A1이 p-톨릴기이고, A3가 페닐기이고, A3가 p-클로로페닐기인 경우,
    (2k) A1및 A3가 페닐기이고, A2가 1-메틸피페리딘-4-일기인 경우,
    (2l) A1이 2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온-5-일기이고, A2가 페닐기이고, A3가 3-메틸-4-클로로페닐기인 경우, 및
    (2m) A1및 A3가 2,4-디메틸페닐기이고, A2가 2,4-디니트로페닐기인 경우〕.
  20. 제19항에 있어서,
    A1, A2및 A3a가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카르바졸릴기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 디옥시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  21. 제19항에 있어서,
    X1, X2및 X3가 단일결합인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  22. 제1항에 있어서,
    하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
    〔상기 식에서, A1a, A2a및 부분 구조
    는 각각 제19항의 정의와 동일한 의미를 나타내고, X1, X2및 X3는 각각 제1항의 정의와 동일한 의미를 나타내고, 환 A3b는 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-8방향족 탄화수소환 또는 5 내지 8원 방향족 복소환을, 환 B는 (1) 치환되어 있을 수도 있는 C5-9사이클로알칸 또는 C5-9사이클로알켄 또는 (2) N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유하고, 또한 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 9원 비방향족 복소환을 나타냄〕.
  23. 제22항에 있어서,
    A1a, A2a및 A3b가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카르바졸릴기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 디옥시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  24. 제1항에 있어서,
    하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
    〔상기 식에서, A2a, A3a및 부분 구조
    는 각각 제19항의 정의와 동일한 의미를 나타내고, X1, X2및 X3는 각각 제1항의 정의와 동일한 의미를 나타내고, 환 A1b는 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-8방향족 탄화수소환 또는 5 내지 8원 방향족 복소환을 나타내고, 환 C는 (1) 치환되어 있을 수도 있는 C5-9사이클로알칸 또는 C5-9사이클로알켄 또는 (2) N, O 및 S로이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유하고, 또한 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 9원 비방향족 복소환을 나타냄〕.
  25. 제24항에 있어서,
    A1b, A2a및 A3a가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카르바졸릴기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 디옥시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  26. 제22항에 있어서,
    하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
    〔상기 식에서, A1a, A2a, A3b및 부분 구조
    는 각각 제22항의 정의와 동일한 의미를 나타내고, D는 -CH2-, -(CH2)2-, -C=C-, -C≡C-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -SO0-2-, -SCH2-, -CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -NR14-, -NR14CH2- 또는 -CH2NR14-으로 표기되는 기[상기 식에서, R14는 수소 원자, C1-6알킬기, 치환될 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, 치환될 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, 치환될 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 치환될 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타냄]를 나타내고, 또한 D에서의 치환 가능한 부위는 치환되어 있을 수도 있음〕.
  27. 제24항에 있어서,
    하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
    〔상기 식에서, A1b, A2a, A3a및 부분 구조
    는 각각 제24항의 정의와 동일한 의미를 나타내고, E는 -CH2-, -(CH2)2-, -C=C-, -C≡C-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -SO0-2-, -SCH2-, -CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -NR14-, -NR14CH2- 또는 -CH2NR14- [상기 식에서, R14은 제26항의 정의와 동일한 의미를 나타냄]을 나타내고, 또한 E 에서의 치환 가능한 부위는 치환되어 있을 수도 있음〕.
  28. 제1항에 있어서,
    하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
    〔상기 식에서, A1, A2, A3및 부분 구조
    는 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타냄〕.
  29. 제1항에 있어서,
    하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
    〔상기 식에서, A1, A3및 부분 구조
    는 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, 환 A2b는 각각 추가로 치환되어 있을 수도 있는 C6-8방향족 탄화수소환 또는 5 내지 8원 방향족 복소환을 나타내고, R15는 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 니트로기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 포르밀기, C1-6알킬카르보닐기 또는 트리플루오로메틸기를 나타냄〕.
  30. 제29항에 있어서,
    A1, A2b및 A3이 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카르바졸릴기, 사이클로펜틸기,사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 디옥시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  31. 제1항에 있어서,
    하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
    [상기 식에서, A1, A2, A3, X1, X2및 X3는 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타내며, 단 하기 (1) 내지 (4)인 경우의 화합물은 제외됨:
    (1) X1이 -NHCO-이고, X2및 X3가 단일결합이고, 또한 A1, A2및 A3가 페닐기인 경우,
    (2) X1, X2및 X3가 단일결합이고, 또한 A1, A2및 A3가 페닐기인 경우,
    (3) X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 o, p-디메틸페닐기이고, A2가 o-메틸페닐기이고, 또한 A3가 페닐기인 경우,
    (4) X1, X2및 X3가 단일결합이고, A1이 o-메틸페닐기이고, A2가 p-메톡시페닐기이고, 또한 A3가 페닐기인 경우].
  32. 제1항에 있어서,
    하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
    [상기 식에서, A1, A2및 A3는 각각 제1항의 정의와 동일한 의미를 나타내며, 단 하기 (1) 내지 (3)인 경우의 화합물은 제외됨:
    (1) A1, A2및 A3가 페닐기인 경우,
    (2) A1이 o, p-디메틸페닐기이고, A2가 o-메틸페닐기이고, 또한 A3가 페닐기인 경우,
    (3) A1이 o-메틸페닐기이고, A2가 p-메톡시페닐기이고, 또한 A3가 페닐기인 경우].
  33. 제32항에 있어서,
    A1, A2및 A3가 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타내는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  34. 제32항에 있어서,
    A1, A2및 A3이 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카르바졸릴기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 디옥시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  35. 제32항에 있어서,
    A1, A2및 A3이 각각 독립적으로, 각각 치환되어 있을 수도 있는 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
  36. 제32항에 있어서,
    A1, A2및 A3이 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노기, 수산기, 아미노기, 포르밀기 및 니트로기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  37. 제32항에 있어서,
    A1, A2및/또는 A3에서의 치환기의 결합 부위가 각각 트리아지논환과 직결되는 A1, A2및/또는 A3상의 탄소 원자의 α 위치인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  38. 제1항에 있어서,
    하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물:
    [상기 식에서, A1, A2, A3, A1b, A3b, X1, X2, X3, D, E 및 R2는 각각 상기 정의와 동일한 것을 의미함].
  39. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 2-(2-브로모페닐)-4-(3-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-[3-(2-하이드록시에톡시)페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-[3-(2-하이드록시에톡시)페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-요오도페닐)-4-(3-피리딜)-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-피리딜)-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 4-(4-메톡시벤질)-6-페닐-2-(2-톨릴)-3(2H)-피리다지논, 2,6-디페닐-4-(a-하이드록시-2-피콜릴)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(4-모르폴리노에틸아미노카르보닐)-6-페닐-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-2H-피리다지노[4,5-b]벤조푸란-3-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-브로모-6-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-요오도페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-(2-메톡시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4,6-디페닐-2-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-(2-메톡시페닐)-2-(2-피리딜)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-(2-시아노페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-(2-브로모페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-메톡시페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-페닐-2-(2-니트로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-플루오로페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 4-(2-하이드록시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 4-(2-하이드록시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-디메틸아미노에톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-디메틸아미노에톡시페닐)-4-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-[3-(2-피콜릴옥시페닐)]-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(2-트리플루오로메틸설포닐옥시페닐)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-브로모-6-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 4-(2-브로모페닐)-2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-9-플루오로-4-페닐-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-피리딜)-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-피리딜)-2,3,4,4a-테트라하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-9-플루오로-5-하이드록시-4-페닐-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-시아노페닐)-9-플루오로-4-페닐-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(2-트리플루오로메틸설포닐옥시페닐)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)--3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-피리딜)-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-(2-요오도페닐)-4-(3-피리딜)-2,3-디하이드로-5H-(1)벤조피라노[4,3-c]피리다진-3-온, 2-페닐-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 4-(2-브로모페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-클로로페닐)-4-(4-모르폴리노에틸아미노카르보닐)-6-페닐-3(2H)-피리다지논, 2-(2-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(3-톨릴)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(4-메탄설포닐페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(4-비페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-나프틸)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-피리딜)-4-(2-피리딜)-6-(2-메톡시페닐)-3(2H)-피리다지논, 2-(3-포르밀페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(티오펜-3-일)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(3-피리딜)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(3-피리딜)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-메톡시페닐)-4-(3-피리딜)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 4-메틸-2,4,6-트리페닐-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-메틸-4,6-디페닐-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(3-피리딘-1-옥사이드)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노피리딘-5-일)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노피리딘-3-일)-4-페닐-6-(2-피리딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노피리딘-5-일)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노피리딘-3-일)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피라질)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(티아졸-2-일)-3(2H)-피리다지논, 2-(2-시아노페닐)-4-메틸-4,6-디페닐-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-디메틸아미노에톡시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2,5-디하이드록시페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2,5-디하이드록시페닐)-6-(2-하이드록시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2-시아노페닐)-6-(2-메톡시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-4-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2-시아노페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-피리딜)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2,4-디메톡시페닐)-2-페닐-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-페닐-6-(2-피리딜)-4-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-피리딜)-4-(3-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-시아노페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4,6-디페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2-브로모페닐)-2,6-디페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-브로모페닐)-6-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2-브로모페닐)-6-(2-메톡시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2,5-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 4-(2,5-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)-2-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-6-(2-피리딜)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-페닐-4-페닐-6-(2-피리미딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-비페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-니트로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-플루오로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-포르밀페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(3-톨릴)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(4-티오메톡시페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-브로모페닐)-4-(2-클로로피리딘-5-일)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-니트로페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온, 2-(2-시아노페닐)-4-(3-아미노페닐)-6-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온 및 2-(2-클로로페닐)-4-페닐-6-(2-피리미딜)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물.
  40. 제1항의 식 (I)로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 포함하는 의약 조성물.
  41. 제40항에 있어서,
    α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이소옥사졸프로피온산(이하, "AMPA"라 함)수용체 및/또는 카인산 수용체(kainate receptor)에 대한 저해제인 의약 조성물.
  42. 제40항에 있어서,
    AMPA 수용체 저해제인 의약 조성물.
  43. 제40항에 있어서,
    카인산 수용체 저해제인 의약 조성물.
  44. 제40항에 있어서,
    AMPA 수용체 또는 카인산 수용제가 관여하는 질환의 치료제 또는 예방제인 의약 조성물.
  45. 제40항에 있어서,
    카인산 수용체가 관여하는 질환의 치료제 또는 예방제인 의약 조성물.
  46. 제40항에 있어서,
    급성 신경변성 질환의 치료제 또는 예방제인 의약 조성물.
  47. 제40항에 있어서,
    뇌혈관장애 급성기, 두부외상, 척수손상, 저산소에 의한 신경장애 또는 저혈당에 의한 신경장애의 치료제 또는 예방제인 의약 조성물.
  48. 제40항에 있어서,
    만성 신경변성 질환의 치료제 또는 예방제인 의약 조성물.
  49. 제40항에 있어서,
    알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색경화증 또는 척수소뇌 변성증의 치료제 또는 예방제인 의약 조성물.
  50. 제40항에 있어서,
    간질, 간성뇌증, 말초신경장애, 파킨슨 증후군, 경성마비(痙性麻痺), 동통, 신경통, 정신분열병, 불안, 약물의존증, 구기(嘔氣), 구토, 배뇨장애, 녹내장에 의한 시력장애, 항생물질에 의한 청각장애 또는 식중독의 치료제 또는 예방제인 의약 조성물.
  51. 제40항에 있어서,
    감염성 뇌척수염, 뇌혈관성 치매, 수막염에 의한 치매 또는 신경증상의 치료제 또는 예방제인 의약 조성물.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 감염성 뇌척수염이 HIV성 뇌척수염인 의약 조성물.
  53. 제40항에 있어서,
    탈수성(脫髓性) 질환의 치료제 또는 예방제인 의약 조성물.
  54. 제53항에 있어서,
    상기 탈수성 질환이 뇌염, 급성산재성 뇌척수염, 다발성 경화증, 급성다발성 근신경염, 귈랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 만성염증성 탈수성 다발신경장애, 마르키아파바-비냐미(Marchifava-Bignami)병, 중심성 교연수붕괴증(橋延髓崩壞症), 시신경척수염, 데빅(Devic)병, 발로(Balo)병, HIV성 미엘로파시(myelopathy), HTLV성 미엘로파시, 진행성다소성 백질뇌증(白質腦症) 또는 2차성 탈수성 질환인 의약 조성물.
  55. 제54항에 있어서,
    상기 2차성 탈수성 질환이 CNS 에리테마토데스(lupus erythematodes), 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 사르코이도시스(sarcoidosis) 또는 괴리성(乖離性) 뇌혈관염인 의약 조성물.
  56. 제1항의 식 (I)로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에 투여함으로써 AMPA 수용체 또는 카인산 수용체가 관여하는질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  57. 제56항에 있어서,
    상기 질환이 급성 신경변성 질환, 뇌혈관장애 급성기, 두부외상, 척수손상, 저산소에 의한 신경장애, 저혈당에 의한 신경장애, 만성 신경변성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색경화증, 척수소뇌 변성증, 간질, 간성뇌증, 말초신경장애, 파킨슨 증후군, 경성마비, 동통, 신경통, 정신분열병, 불안, 약물의존증, 구기, 구토, 배뇨장애, 녹내장에 의한 시력장애, 항생물질에 의한 청각장애, 식중독, 감염성 뇌척수염(HIV성 뇌척수염을 포함함), 뇌혈관성 치매, 수막염에 의한 치매, 신경증상, 탈수성 질환{뇌염, 급성산재성 뇌척수염, 다발성 경화증, 급성다발성 근신경염, 귈랑-바레 증후군, 만성염증성 탈수성 다발신경장애, 마르키아파바-비냐미병, 중심성 교연수붕괴증, 시신경척수염, 데빅병, 발로병, HIV성 미엘로파시, HTLV성 미엘로파시, 진행성다소성 백질뇌증 또는 2차성 탈수성 질환(CNS 에리테마토데스, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군, 사르코이도시스 또는 괴리성 뇌혈관염을 포함)을 포함함}인 방법.
  58. 제1항의 식 (I)로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 AMPA 수용체 또는 카인산 수용체가 관여하는 질환의 치료제 또는 예방제의 제조를 위해 이용하는 용도.
  59. 제58항에 있어서,
    상기 질환이 급성 신경변성 질환, 뇌혈관장애 급성기, 두부외상, 척수손상, 저산소에 의한 신경장애, 저혈당에 의한 신경장애, 만성신경변성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색경화증, 척수소뇌 변성증, 간질, 간성뇌증, 말초신경장애, 파킨슨 증후군, 경성마비, 동통, 신경통, 정신분열병, 불안, 약물의존증, 구기, 구토, 배뇨장애, 녹내장에 의한 시력장애, 항생물질에 의한 청각장애, 식중독, 감염성 뇌척수염(HIV성 뇌척수염을 포함함), 뇌혈관성 치매, 수막염에 의한 치매, 신경증상, 탈수성 질환{뇌염, 급성산재성 뇌척수염, 다발성 경화증, 급성다발성 근신경염, 귈랑-바레 증후군, 만성염증성 탈수성 다발신경장애, 마르키아파바-비냐미병, 중심성 교연수붕괴증, 시신경척수염, 데빅병, 발로병, HIV성 미엘로파시, HTLV성 미엘로파시, 진행성다소성 백질뇌증 또는 2차성 탈수성 질환(CNS 에리테마토데스, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군, 사르코이도시스 또는 괴리성 뇌혈관염을 포함)을 포함함}인 용도.
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