JP5886790B2 - 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 - Google Patents
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Description
シ)−1−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−
イル)メチル]−ピリジン−2(1H)−オン化合物、並びにHIV逆転写酵素の阻害、
HIV感染とHIV複製の予防、HIV感染とHIV複製の治療、AIDSの予防、AI
DSの治療、及びAIDSの発症及び/又は進行の遅延のためのそれらの使用に関する。
HIV−1)及び2型(HIV−2)として知られる株は、病因学的に、後天性免疫不全
症候群(AIDS=エイズ)として知られる免疫抑制性疾患に関連付けられてきた。HI
V血清反応陽性の個々人は、当初は無症候であるが、典型的にはAIDS関連複合体(A
CR)を生じ、引き続きAIDSを発症する。罹患した個々人は重篤な免疫抑制を示し、
それが患者を著しく衰弱させ、最終的には致命的な日和見感染に感染し易くする。宿主細
胞によるHIVの複製には、宿主細胞のDNAにウイルスゲノムを組み込ませることが必
要である。HIVはレトロウイルスであるため、HIV複製のサイクルには、逆転写酵素
(RT)として知られる酵素を介して、ウイルスのRNAゲノムをDNAに転写する必要
がある。
ラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、及びDNA−依存性DNAポリメラーゼとして
作用する。RNA−依存性DNAポリメラーゼとしてのその役割において、RTはウイル
スRNAの一本鎖DNAコピーを転写する。リボヌクレアゼとしてのRTは、原ウイルス
RNAを破壊し、生産されたばかりのDNAを原RNAから解放する。また、DNA−依
存性DNAポリメラーゼとしてのRTは、第一のDNA鎖を鋳型として用いて、第二の相
補性DNA鎖を作製する。この二本の鎖は二本鎖DNAを形成し、このDNAがインテグ
ラーゼ酵素により宿主細胞のゲノムに組み込まれる。
ることが知られている。これらの化合物は、ヒトのHIV感染の予防又は治療に有用であ
る。HIV感染とAIDSの治療に使用認可されている化合物のうち、RT阻害剤は、3
’−アジド−3’−デオキシチミジン(AZT)、2’,3’−ジデオキシイノシン(d
dI)、2’,3’−ジデオキシシチジン(ddC)、d4T、3TC、ネビラピン、デ
ラビルジン、エファビレンツ、アバカビル、エムトリシタビン、及びテノホビルである。
剤を含め、さらにHIV抗ウイルス薬を開発する必要性が残されている。取り分け問題と
なるのは、既知の阻害剤に耐性である突然変異HIV株の出現である。AIDSを治療す
るためにRT阻害剤を使用すると、当該阻害剤に感受性の劣るウイルスに導いてしまう。
この耐性は一般にpol遺伝子の逆転写酵素セグメントに生じる突然変異の結果である。
HIV感染を予防するために抗ウイルス化合物を連用すると、必然的に、HIVの新しい
耐性株が発生することとなる。従って、突然変異HIV株に対して有効な新しいRT阻害
剤について、取り分け必要性がある。
クレモら(Clemo et al.,J.Chem.Soc.1954,pp.26
93−2702)は、4−オキソ−3−(2−ピリジル)ピリドコリン系のある種の誘導
体を開示しており、取り分け、6−メチル−6’−フェノキシ−2,2’−メチレンジピ
リジンを開示している。
icinal Chem.Letters 2008,vol.18,pp.4348−
4351)は、HIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤であることが判明した一連のト
リアゾリノン類を開示している。
るある種の置換アゾール類(例えば、ある種のイミダゾール類及びベンゾイミダゾール類
など)を開示している。取り分け、WO’578は、1−[(3−メチル−4−フェノキ
シ−2−ピリジニル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール(40ページの化合物91参
照)を開示している。
阻害剤としてある種のベンジルピリダジノン類を開示している。
写酵素阻害剤であるある種のN−フェニル 2−フェニルアセトアミド類を開示している。
ルエーテル誘導体を開示している。
写酵素阻害剤であるある種の2−(2−フェノキシフェニル) N−フェニルアセトアミ
ド類を開示している。
類、ベンゾトリアゾール類、及び関連する二環式化合物を開示している。
、及びヘテロシクリルオキシ−ピリジン類、並びに関連化合物を開示している。該化合物
は、例えば、HIVによる感染の治療に適するHIV逆転写酵素阻害剤である。開示され
た化合物としては、ある種の3−(3,5−ジ置換フェノキシ)−1−(1H−ピラゾロ
[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−(置換)ピリジン−2(1H)−オン
がある。
リアゾロン類、オキサジアゾロン類、及びチアジアゾロン類を開示している。該化合物は
、HIVが仲介する疾患の治療又は予防に有用な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である
と記載されている。
族を開示している。該化合物は、例えば、HIVによる感染の治療に適するHIV逆転写
酵素の阻害剤である。
本発明は、ある種の3−(置換若しくは未置換のフェノキシ)−1−[(5−オキソ−
4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−ピリジン−
2(1H)−オン化合物、並びにHIV逆転写酵素の阻害、HIVによる感染の予防、H
IVによる感染の治療、AIDS及び/又はARCの発症若しくは進行の予防、治療、及
び遅延におけるそれらの使用に関する。より詳しくは、本発明は式(I):
R1は、C1−10アルキル、CycA、又はAryAであり;
CycAは、C3−8シクロアルキルであり;ここで、シクロアルキルは1個ないし4
個の置換基により置換されていてもよく、当該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C
1−6アルキル、OH、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、又はO−C1−
6ハロアルキルであり;
;ここで、
(i)0個ないし6個の置換基が、それぞれ独立して:
(1)C1−6アルキル;
(2)C1−6ハロアルキル;
(3)1個ないし3個の置換基で置換されたC1−6アルキル(ここで、該置換基のそれ
ぞれが独立して、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO
2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S
(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N
(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB
、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、又はN(RA)C(
O)C(O)N(RA)RBである);
(4)C2−6アルケニル;
(5)1個ないし3個の置換基で置換されたC2−6アルケニル(ここで、該置換基のそ
れぞれが独立して、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、N
O2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、
S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、
N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)R
B、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、又はN(RA)C
(O)C(O)N(RA)RBである);
(6)C2−6アルキニル;
(7)1個ないし3個の置換基で置換されたC2−6アルキニル(ここで、該置換基のそ
れぞれが独立して、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、N
O2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、
S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、
N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)R
B、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、又は(RA)C(
O)C(O)N(RA)RBである);
(8)O−C1−6アルキル;
(9)O−C1−6ハロアルキル:
(10)OH;
(11)ハロゲン;
(12)CN;
(13)NO2;
(14)N(RA)RB;
(15)C(O)N(RA)RB;
(16)C(O)RA;
(17)C(O)−C1−6ハロアルキル;
(18)C(O)ORA;
(19)OC(O)N(RA)RB;
(20)SRA;
(21)S(O)RA;
(22)S(O)2RA;
(23)S(O)2N(RA)RB;
(24)N(RA)S(O)2RB;
(25)N(RA)S(O)2N(RA)RB;
(26)N(RA)C(O)RB;
(27)N(RA)C(O)N(RA)RB;
(28)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB;又は
(29)N(RA)CO2RBであり、及び
(1)CycQ;
(2)AryQ;
(3)HetQ;
(4)HetR;
(5)J−CycQ;
(6)J−AryQ;
(7)J−HetQ;
(8)J−HetR;
(9)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−H
etQ、又はJ−HetRにより置換されたC1−6アルキル;
(10)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−
HetQ、又はJ−HetRにより置換されたC2−6アルケニル;又は
(11)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−
HetQ、又はJ−HetRにより置換されたC2−6アルキニルであり;
、ここで、シクロアルキル又はシクロアルケニルは1個ないし4個の置換基により置換さ
れていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、OH、O
−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、又はO−C1−6ハロアルキルであり;
は1個ないし5個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、
ハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−
6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C
(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB、
又はSO2N(RA)C(O)RBであり;
リールであり、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハ
ロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB
、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SO2RA、N(RA)C(O
)N(RA)RB、又はN(RA)CO2RBであり;
択される1個ないし4個のヘテロ原子を含む4員ないし7員の飽和若しくは不飽和の非芳
香族複素環(例えば、モノ不飽和複素環)であり、ここで、各SはS(O)若しくはS(
O)2に酸化されていてもよく、ここで、飽和若しくは不飽和の複素環は1個ないし4個
の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、
C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−
C1−6ハロアルキル、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、又はSO
2RAであり;
(i)O;
(ii)S;
(iii)S(O);
(iv)S(O)2;
(v)O−C1−6アルキレン;
(vi)S−C1−6アルキレン;
(vii)S(O)−C1−6アルキレン;
(viii)S(O)2−C1−6アルキレン;
(ix)N(RA);又は
(x)N(RA)−C1−6アルキレンであり;
(1)H;
(2)C1−6アルキル;
(3)C1−6ハロアルキル;
(4)1個ないし3個の置換基で置換されたC1−6アルキル(ここで、該置換基のそれ
ぞれが独立して、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO
2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S
(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N
(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB
、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、又はN(RA)C(
O)C(O)N(RA)RBである);
(5)O−C1−6アルキル(ここで、該アルキルがOH、O−C1−6アルキル、O−
C1−6ハロアルキル、CN、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA
、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、又はS(O)2N(RA)RB
により置換されていてもよい);
(6)O−C1−6ハロアルキル;
(7)ハロゲン;
(8)CN;
(9)NO2;
(10)N(RA)RB;
(11)C(O)N(RA)RB;
(12)C(O)RA;
(13)C(O)−C1−6ハロアルキル;
(14)C(O)ORA;
(15)OC(O)RA;
(16)OC(O)N(RA)RB;
(17)SRA;
(18)S(O)RA;
(19)S(O)2RA;
(20)S(O)2N(RA)RB;
(21)N(RA)S(O)2RB;
(22)N(RA)S(O)2N(RA)RB;
(23)N(RA)C(O)RB;
(24)N(RA)C(O)N(RA)RB;
(25)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB;
(26)N(RA)CO2RB;
(27)N(RC)RD;
(28)C(O)N(RC)RD;
(29)OC(O)N(RC)RD;
(30)S(O)2N(RC)RD;
(31)N(RA)S(O)2N(RC)RD;
(32)N(RA)C(O)N(RC)RD;
(33)N(RA)C(O)−C(O)N(RC)RD;
(34)C3−8シクロアルキル;
(35)O−C3−8シクロアルキル;
(36)AryX;又は
(37)HetX;
(ここで、AryXは、独立して、AryQと同じ定義であり、またHetXは、独立し
て、HetQと同じ定義である)であり;
フルオロアルキルであり;
AryZは、独立して、AryQと同じ定義であり;
HetZは、独立して、HetQと同じ定義であり;
R5は、H又はC1−6アルキルであり;
る9員若しくは10員の二環式縮合炭素環系、又は(iii)少なくとも1個の環が芳香
族である11員ないし14員の三環式縮合炭素環系であり;
いし4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族複素環(ここで、各Nはオキシド
の形状であってもよい)又は(ii)N、O、及びSから独立して選択される1個ないし
6個のヘテロ原子を含む9員若しくは10員の二環式縮合複素環系(式中、該環の一方又
は双方が1個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも1個の環が芳香性であり、各Nはオキ
シドの形状であってもよく、また芳香性ではない環内の各Sは、S(O)又はS(O)2
であってもよい)であり;
各RBは、独立して、H又はC1−6アルキルであり;そして
RC及びRDの各対は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、RC及びRDが結
合するNに加えてさらに1個のヘテロ原子を含んでいてもよい4員ないし7員の飽和若し
くは不飽和の非芳香環(例えば、モノ不飽和環)(ここで、さらなるヘテロ原子は、N、
O、及びSから選択され、該環は1個若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、該
置換基はそれぞれ独立して、C1−6アルキル、C(O)RA、C(O)ORA、C(O
)N(RA)RB、又はS(O)2RAであり;また、該環中の選択肢としてのSは、S
(O)又はS(O)2の形状であってもよい)である]の化合物及びその薬学的に許容さ
れる塩を包含する。
薬組成物をも包含する。さらに、本発明は、AIDSの治療、AIDSの発症若しくは進
行の遅延、AIDSの予防、HIVによる感染の予防、及びHIVによる感染の治療のた
めに、式(I)で示される化合物を使用する方法を包含する。
、及び添付の請求項にさらに記載されているか、又はそれらから明瞭であろう。
上記の式(I)で示される化合物、及びその薬学的に許容される塩は、HIV逆転写酵
素阻害剤である。該化合物は、HIV逆転写酵素の阻害に、またHIV複製の阻害に、イ
ンビトロ及びインビボで有用である。さらに詳しくは、式(I)で示される化合物は、H
IV逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害する。下記実施例9に記載するアッセイ法で本
発明の代表的な化合物について試験すると、式(I)で示される化合物は、HIV−1逆
転写酵素のRNA依存性DNAポリメラーゼ活性を阻害することが分かる。本発明の代表
的な化合物(例えば、実施例1ないし8の化合物参照)はまた、薬物耐性型のHIV(例
えば、HIV−1の突然変異株で、その逆転写酵素はリジン103→アスパラギン(K1
03N)及び/又はチロシン181→システイン(Y181C)に突然変異を有する)に
対して活性を示し、従って、現在承認されている抗ウイルス療法に対して、交差耐性の低
下を示し得る。
式(I)で示される化合物(或いは、またより簡潔に、“化合物I”という)、又はその
薬学的に許容される塩である;式中、各CycQは、独立して、C3−8シクロアルキル
であり、その場合のシクロアルキルは1個ないし4個の置換基により置換されていてもよ
く、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、OH、O−C1−4ア
ルキル、C1−4ハロアルキル、又はO−C1−4ハロアルキルである;また式(I)に
おける他のすべての変数は、当初に定義したとおりである(すなわち、発明の概要にて定
義)。
学的に許容される塩であり;式中、各CycQは、独立して、C3−7シクロアルキルで
ある;その場合のシクロアルキルは1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく
、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、OH、O−C1−4アル
キル、C1−4ハロアルキル、又はO−C1−4ハロアルキルである;また他のすべての
変数は、当初に定義したとおりである。
学的に許容される塩であり;式中、各CycQは、独立して、C3−7シクロアルキルで
ある;その場合のシクロアルキルは1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく
、該置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、OH、OCH3、CF3、又
はOCF3である;また他のすべての変数は、当初に定義したとおりである。
学的に許容される塩であり;式中、AryQは、フェニル又はナフチルである;その場合
のフェニル又はナフチルは1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置換
基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4ハロアル
キル、OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4ハロアルキル、N(RA)RB、C(
O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、
SO2N(RA)RB、又はSO2N(RA)C(O)RBである;また他のすべての変
数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様E1ないしE3のいずれか1項に定
義したとおりである。本実施態様の一態様において、AryQの一部であるRA又はRB
は、H又はC1−4アルキルである。下記に示すように、式(I)中の変数が一度ならず
出現する場合、各出現におけるその定義は、他の出現での定義から独立している;従って
、この態様におけるAryQについてのRA及びRBの定義は、式(I)において他の場
所で出現するRA及びRBの定義からは独立しており、その定義には当てはまらない。
学的に許容される塩であり;式中、AryQは、フェニルである;その場合のフェニルは
1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、C
l、Br、F、CN、CH3、CF3、OH、OCH3、OCF3、NH2、N(H)C
H3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3
)2、C(O)CH3、C(O)CF3、CO2CH3、S(O)2CH3、又はSO2
NH2である;また他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様
E1ないしE3のいずれか1項に定義したとおりである。
学的に許容される塩であり;式中、AryQは、フェニルである;その場合のフェニルは
1個又は2個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、Cl
、Br、F、CN、CH3、CF3、OH、OCH3、又はOCF3である;また他のす
べての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様E1ないしE3のいずれか
1項に定義したとおりである。
学的に許容される塩であり;式中、HetQは、それぞれがN、O、及びSから独立して
選択される総計1個ないし4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族複素環であ
る;ここで、芳香族複素環は1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置
換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−4アルキル;
(2)C1−4フルオロアルキル;
(3)O−C1−4アルキル;
(4)O−C1−4フルオロアルキル;
(5)OH;
(6)C(O)RA;
(7)CO2RA;又は
(8)SO2RAである;
また他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様E1ないしE6
のいずれか1項に定義したとおりである。実施態様E7の一態様において、該芳香族複素
環は、1個ないし4個のN原子、ゼロ若しくは1個のO原子、及びゼロ個若しくは1個の
S原子から独立して選択される総計1個ないし4個のヘテロ原子を含む。本実施態様の別
の態様においては、HetQの一部であるRA又はRBのいずれかが、H又はC1−4ア
ルキルである。本実施態様のさらに別の態様においては、該芳香族複素環が1個ないし4
個のN原子、ゼロ若しくは1個のゼロ原子、及びゼロ個若しくは1個のS原子から独立し
て選択される総計1個ないし4個のヘテロ原子を含む;またHetQの一部であるRA又
はRBのいずれかは、H又はC1−4アルキルである。
学的に許容される塩であり;式中、HetQは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル
、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルからなる群より選択される芳
香族複素環である;この場合の芳香族複素環は、1個ないし2個の置換基により置換され
ていてもよく、該置換基のそれぞれは独立して、C1−4アルキルである;また、他のす
べての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様E1ないしE6のいずれか
1項に定義したとおりである。
学的に許容される塩であり;式中、HetRは、N原子を含み、さらにN、O、及びSか
ら選択される1個のヘテロ原子を含み得る4員ないし7員の飽和複素環である;式中、(
i)該複素環は1個のN原子を介して該化合物の残りの部分に結合しており;(ii)選
択肢としてのS原子は、S(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく;そして(ii
i)該複素環は、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれ
ぞれ独立して:
(1)C1−4アルキル;
(2)C1−4フルオロアルキル;
(3)O−C1−4アルキル;
(4)O−C1−4フルオロアルキル;
(5)オキソ;
(6)C(O)RA;
(7)CO2RA;又は
(8)SO2RAである;
また他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様E1ないしE8
のいずれか1項に定義したとおりである。
薬学的に許容される塩であり;式中、HetRは、
−C1−3アルキル、又はS(O)2−C1−3アルキルであり;また他のすべての変数
は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様E1ないしE8のいずれか1項に定義
したとおりである)
からなる群より選択される飽和の複素環である。本実施態様の一態様において、Vは独立
して、H、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、又はS(O)2CH3である。
本実施態様の別の態様において、Vは、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、又
はS(O)2CH3である。本実施態様のさらに別の態様において、VはCH3である。
の薬学的に許容される塩であり;ここで、各Jは、独立して:
(i)O;
(ii)S;
(iii)S(O);
(iv)S(O)2;
(v)O−(CH2)1−4;
(vi)S−(CH2)1−4;
(vii)S(O)−(CH2)1−4;
(viii)S(O)2−(CH2)1−4;
(ix)N(RA);又は
(x)N(RA)−(CH2)1−4
であり;また他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様E1な
いしE10のいずれか1項に定義したとおりである。
の薬学的に許容される塩であり;式中、各Jは、独立して:
(i)O;
(ii)S,
(iii)S(O);
(iv)S(O)2;
(v)OCH2;
(vi)SCH2;
(vii)S(O)CH2;
(viii)S(O)2CH2;
(ix)N(RA);又は
(x)N(RA)CH2
であり;また他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様E1な
いしE10のいずれか1項に定義したとおりである。
の薬学的に許容される塩であり;式中、AryAは、フェニル又はナフチルである;その
場合のフェニル又はナフチルは1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該
置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−4アルキル;
(2)C1−4ハロアルキル;
(3)C2−4アルケニル;
(4)CNで置換されたC2−4アルケニル;
(5)O−C1−4アルキル;
(6)O−C1−4ハロアルキル;
(7)OH;
(8)ハロゲン;
(9)CN;
(10)NO2;
(11)N(RA)RB;
(12)C(O)N(RA)RB;
(13)C(O)RA;
(14)CO2RA;
(15)SRA;
(16)S(O)RA;
(17)SO2RA;
(18)SO2N(RA)RB;
(19)SO2N(RA)C(O)RB;又は
(20)CycQ(ただし、置換基CycQは2個を超えないものとする)(式中、各C
ycQはC3−7シクロアルキルであり、その場合のシクロアルキルは1個ないし3個の
置換基により置換されていてもよく、該置換基のそれぞれは独立して、ハロゲン、C1−
4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、又はO−C1−4ハ
ロアルキルである;また式(I)における他のすべての変数は、当初に定義したとおりで
ある)
である。本実施態様の一態様においては、AryAの一部であるRA又はRBのいずれか
が、H又はC1−4アルキルである。
の薬学的に許容される塩であり;式中、AryAは、フェニルである;その場合のフェニ
ルは1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−4アルキル;
(2)C1−4ハロアルキル;
(3)O−C1−4アルキル;
(4)ハロゲン;
(5)CN;
(6)S−C1−4アルキル;又は
(7)CycQ(ただし、置換基CycQは1個を超えないものとし、またその場合のC
ycQはC3−7シクロアルキルである)
であり;また他のすべての変数は、当初に定義したとおりである。実施態様E14の一態
様において、C1−4ハロアルキル置換基は、C1−4フルオロアルキルである;すなわ
ち、1個ないし3個の置換基は、それぞれ独立して、(1)C1−4アルキル、(2)C
1−4フルオロアルキル、(3)O−C1−4アルキル、(4)ハロゲン、(5)CN、
(6)S−C1−4アルキル、又は(7)CycQ(ただし、置換基CycQは1個を超
えないものとし、またその場合のCycQはC3−7シクロアルキルである)である。
の薬学的に許容される塩であり;式中、AryAは、フェニルである;その場合のフェニ
ルは1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、
(1)CH3;
(2)CF3;
(3)CHF2;
(4)CH2CF3;
(5)OCH3;
(6)Cl;
(7)Br;
(8)F;
(9)CN;
(10)SCH3;又は
(11)シクロプロピル(ただし、置換基シクロプロピルは1個を超えないものとする)
であり;また他のすべての変数は、当初に定義したとおりである。
の薬学的に許容される塩であり;式中、AryAは、2個の置換基を有するフェニルであ
る;該置換基の一方はフェニル環の3位に位置し、他方はフェニル環の5位に位置する;
また他のすべての変数は、当初に定義したとおりである。実施態様E16の一態様におい
て、AryAのフェニル環上の2個の置換基は、実施態様E13の置換基リストから独立
して選択される。本実施態様の別の態様において、AryAのフェニル環上の2個の置換
基は、実施態様E14の置換基リストから独立して選択される。本実施態様のさらに別の
態様において、AryAのフェニル環上の2個の置換基は、実施態様E15の置換基リス
トから独立して選択される。
の薬学的に許容される塩であり;式中、AryAは、
(1)H;
(2)C1−4アルキル;
(3)C1−4ハロアルキル;
(4)C2−4アルケニル;
(5)CNで置換されたC2−4アルケニル;
(6)OH;
(7)O−C1−4アルキル;
(8)O−C1−4ハロアルキル;
(9)ハロゲン;
(10)CN;
(11)NO2;
(12)N(RA)RB;
(13)C(O)N(RA)RB;
(14)C(O)RA;
(15)CO2RA;
(16)SRA;
(17)S(O)RA;
(18)SO2RA;
(19)SO2N(RA)RB;
(20)SO2N(RA)C(O)RB;又は
(21)CycQ(式中、各CycQはC3−7シクロアルキルであり、その場合のシク
ロアルキルは1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ
独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、C1−4ハロア
ルキル、又はO−C1−4ハロアルキルである)
であり;また他のすべての変数は、当初に定義したとおりである。
の薬学的に許容される塩であり;式中、AryAは、3−クロロ−5−シアノフェニルで
ある;また他のすべての変数は、当初に定義したとおりである。
の薬学的に許容される塩であり;式中、AryXは独立して、実施態様E4にて示したA
ryQと同じ定義を有する;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか
、又は前記実施態様のいずれか1項に定義したとおりである。
の薬学的に許容される塩であり;式中、AryXは独立して、実施態様E5にて示したA
ryQと同じ定義を有する;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか
、又は前記実施態様のいずれか1項に定義したとおりである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、AryXは独立して、実施態様E6にて示した
AryQと同じ定義を有する;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか1項に定義したとおりである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、HetXは独立して、実施態様E7にて示した
HetQと同じ定義を有する;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか1項に定義したとおりである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、HetXは独立して、実施態様E8にて示した
HetQと同じ定義を有する;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか1項に定義したとおりである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、AryZは独立して、実施態様E4にて示した
AryQと同じ定義を有する;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか1項に定義したとおりである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、AryZは独立して、実施態様E5にて示した
AryQと同じ定義を有する;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか1項に定義したとおりである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、AryZは独立して、実施態様E6にて示した
AryQと同じ定義を有する;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか1項に定義したとおりである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、HetZは独立して、実施態様E7にて示した
HetQと同じ定義を有する;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか1項に定義したとおりである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、HetZは独立して、実施態様E8にて示した
HetQと同じ定義を有する;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか1項に定義したとおりである。
薬学的に許容されるその塩であり;式中、R2及びR3はそれぞれ独立して、
(1)H;
(2)C1−4アルキル;
(3)C1−4ハロアルキル;
(4)CH2OH;
(5)CH2O−C1−4アルキル;
(6)CH2CN;
(7)CH2N(RA)RB;
(8)CH2C(O)N(RA)RB;
(9)CH2C(O)RA;
(10)CH2CO2RA;
(11)CH2S(O)2RA;
(12)O−C1−4アルキル;
(13)O−C1−4ハロアルキル;
(14)ハロゲン;
(15)CN;
(16)NO2;
(17)N(RA)RB;
(18)C(O)N(RA)RB;
(19)C(O)RA;
(20)C(O)−C1−4ハロアルキル;
(21)C(O)ORA;
(22)SRA;
(23)S(O)2RA;
(24)
(Vは、H、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、又はS(O)2CH3であり;R4は、H、C1−4アルキル、Cl、Br、F、CN、又はC1−4フルオロアルキルである)
である;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様E1
ないしE18のいずれか1項に定義したとおりである。
の薬学的に許容される塩であり;式中、R2は、
(1)C1−4アルキル;
(2)C1−4ハロアルキル:
(3)O−C1−4アルキル;
(4)O−C1−4ハロアルキル;
(5)ハロゲン;
(6)S−C1−4アルキル;又は
(7)C3−7シクロアルキルであり;
R3は、
(1)H,
(2)C1−4アルキル;
(3)C1−4ハロアルキル;
(4)O−C1−4アルキル;
(5)O−C1−4ハロアルキル;
(6)ハロゲン;
(7)S−C1−4アルキル;又は
(8)C3−7シクロアルキルであり;
R4は、Hである;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実
施態様E1ないしE18のいずれか1項に定義したとおりである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、R2は:
(1)C1−4アルキル;
(2)O−C1−4フルオロアルキル;
(3)O−C1−4アルキル;
(4)O−C1−4フルオロアルキル;
(5)Cl;
(6)Br;
(7)F;
(8)S−C1−4アルキル;又は
(9)C3−6シクロアルキルであり;そして
R3は:
(1)C1−4アルキル;
(2)O−C1−4フルオロアルキル;
(3)O−C1−4アルキル;
(4)O−C1−4フルオロアルキル;
(5)Cl;
(6)Br;
(7)F;
(8)S−C1−4アルキル;又は
(9)C3−6シクロアルキルであり;
R4は、Hである;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実
施態様E1ないしE18のいずれか1項に定義したとおりである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、R2は:
(1)CH3;
(2)CF3;
(3)CF2CH3;
(4)CH2CF3;
(5)OCH3;
(6)OCF3;
(7)Cl;
(8)Br;
(9)F;
(10)SCH3;又は
(11)シクロプロピルであり、そして
R3は:
(1)H;
(2)CH3;
(3)CF3;
(4)CF2CH3;
(5)CH2CF3;
(6)OCH3;
(7)OCF3;
(8)Cl;
(9)Br;
(10)F;
(11)SCH3;又は
(12)シクロプロピルであり、
R4は、Hである;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実
施態様E1ないしE18のいずれか1項に定義したとおりである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、R2は:
(1)CH3;
(2)CF3;
(3)CF2CH3;
(4)CH2CF3;
(5)OCH3;
(6)OCF3;
(7)Cl;
(8)Br;
(9)F;
(10)SCH3;又は
(11)シクロプロピルであり、また
R3は:
(1)H;
(2)Cl;
(3)Br;又は
(4)Fであり、
R4は、Hである;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実
施態様E1ないしE18のいずれか1項に定義したとおりである。実施態様E33の一態
様において、R3はHである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、R2は、CF3、Cl、又はBrであり;R3
は、H、Cl、Br、又はFであり;R4は、Hである;また、他のすべての変数は、当
初に定義したとおりであるか、又は実施態様E1ないしE18のいずれか1項に定義した
とおりである。実施態様E34の一態様において、R3はHである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、R5は、H又はC1−4アルキルである;また
、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は前記の実施態様のいずれか
1項に定義したとおりである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、R5は、H又はC1−3アルキルである;また
、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は前記の実施態様のいずれか
1項に定義したとおりである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、R5は、H、CH3、又はCH2CH3である
;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は前記の実施態様のい
ずれか1項に定義したとおりである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、RA及びRBは、それぞれ独立して、H又はC
1−4アルキルである;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又
は前記の実施態様のいずれか1項に定義したとおりである。
その薬学的に許容される塩であり;式中、RA及びRBは、それぞれ独立して、H又はC
1−3アルキルである;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又
は前記の実施態様のいずれか1項に定義したとおりである。
学的に許容されるその塩であり;式中、RA及びRBは、それぞれ独立して、H又はCH
3である;また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は前記の実施
態様のいずれか1項に定義したとおりである。
I):
X1及びX2は、それぞれ独立して:
(1)H;
(2)C1−4アルキル;
(3)C1−4ハロアルキル;
(4)C2−4アルケニル;
(5)CNで置換されたC2−4アルケニル;
(6)OH;
(7)O−C1−4アルキル;
(8)O−C1−4ハロアルキル;
(9)ハロゲン;
(10)CN;
(11)NO2;
(12)N(RA)RB;
(13)C(O)N(RA)RB;
(14)C(O)RA;
(15)CO2RA;
(16)SRA:
(17)S(O)RA;,
(18)SO2RA;
(19)SO2N(RA)RB;
(20)SO2N(RA)C(O)RB;又は
(21)CycQ;であり(ここで、
各CycQは、C3−7シクロアルキルであり、その場合のシクロアルキルは1個ない
し3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、
C1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、又はO−C1
−4ハロアルキルである)であり;
(1)H;
(2)C1−4アルキル;
(3)C1−4ハロアルキル;
(4)CH2OH;
(5)CH2O−C1−4アルキル;
(6)CH2CN;
(7)CH2N(RA)RB;
(8)CH2C(O)N(RA)RB;
(9)CH2C(O)RA;
(10)CH2CO2RA;
(11)CH2S(O)2RA;
(12)O−C1−4アルキル;
(13)O−C1−4ハロアルキル;
(14)ハロゲン;
(15)CN;
(16)NO2;
(17)N(RA)RB;
(18)C(O)N(RA)RB;
(19)C(O)RA;
(20)C(O)−C1−4ハロアルキル;
(21)C(O)ORA;
(22)SRA;
(23)S(O)2RA;
各Vは、独立して、H、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、又はS(O)2C
H3であり;
R5は、H又はC1−4アルキルであり;
各RAは、独立して、H又はC1−4アルキルであり;また、
各RBは、独立して、H又はC1−4アルキルである]で示される化合物及びその薬学的
に許容される塩を包含する。
、式(II)で示される化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する;式中、
X1及びX2は、それぞれ独立して:
(1)C1−4アルキル;
(2)C1−4ハロアルキル;
(3)O−C1−4アルキル;
(4)ハロゲン;
(5)CN;
(6)S−C1−4アルキル;又は
(7)CycQであり;
(ただし、
(i)置換基CycQは1個を超えず、またCycQはC3−7シクロアルキルであ
り;
(ii)X1及びX2の少なくとも一方はH以外である)であり;
(1)C1−4アルキル;
(2)C1−4ハロアルキル;
(3)O−C1−4アルキル;
(4)O−C1−4ハロアルキル;
(5)ハロゲン;
(6)S−C1−4アルキル;又は
(7)C3−7シクロアルキルである;
(1)H;
(2)C1−4アルキル;
(3)C1−4ハロアルキル;
(4)O−C1−4アルキル;
(5)O−C1−4ハロアルキル;
(6)ハロゲン;
(7)S−C1−4アルキル;又は
(8)C3−7シクロアルキルであり;また
ハロアルキルの存在する場合、すべてがC1−4フルオロアルキルと置き換えられる;O
−C1−4ハロアルキルが存在する場合、すべてがO−C1−4フルオロアルキルと置き
換えられる;また、他のすべての変数は、下位分類C1−S1に初めに定義したとおりで
ある。
その薬学的に許容される塩を包含する;式中、
X1及びX2は、それぞれ独立して:
(1)Cl;
(2)Br;
(3)F;
(4)CN;
(5)CH3;
(6)CHF2;
(7)CF3;
(8)OCH3;
(9)SCH3又は
(10)シクロプロピル(ただし、置換基シクロプロピルは1個を超えず)である;
(1)CH3;
(2)CF3;
(3)CF2CH3;
(4)CH2CF3;
(5)OCH3;
(6)OCF3;
(7)Cl;
(8)Br;
(9)F;
(10)SCH3;又は
(11)シクロプロピルであり;
(1)H;
(2)CH3;
(3)CF3;
(4)CF2CH3;
(5)CH2CF3;
(6)OCH3;
(7)OCF3;
(8)Cl;
(9)Br;
(10)F;
(11)SCH3;又は
(12)シクロプロピルである;また
R5は、H、CH3、又はCH2CH3である。
許容される塩を包含する。
びその薬学的に許容される塩を包含する(式中、変数は下位分類C1−S1にて定義した
とおりである)。
びその薬学的に許容される塩を包含する(式中、変数は下位分類C1−S2にて定義した
とおりである)。
びその薬学的に許容される塩を包含する(式中、R3は、H、Cl、Br、又はFであり
;他の変数は分類C2に定義したとおりである)。この下位分類の特徴として、R3はH
である。この下位分類の別の特徴として、R5はCH3又はCH2CH3である。この下
位分類のさらに別の特徴として、R3はHであり、R5はCH3又はCH2CH3である
。
びその薬学的に許容される塩を包含する(式中、R3は、H、Cl、Br、又はFであり
;他の変数は分類C2−S1に定義したとおりである)。この下位分類の特徴として、R
3はHである。この下位分類の別の特徴として、R5はCH3又はCH2CH3である。
この下位分類のさらに別の特徴として、R3はHであり、R5はCH3又はCH2CH3
である。
びその薬学的に許容される塩を包含する(式中、R3は、H、Cl、Br、又はFであり
;他の変数は分類C2−S2に定義したとおりである)。この下位分類の特徴として、R
3はHである。この下位分類の別の特徴として、R5はCH3又はCH2CH3である。
この下位分類のさらに別の特徴として、R3はHであり、R5はCH3又はCH2CH3
である。
の薬学的に許容される塩であり、その場合の化合物は、実施例1ないし8に示す標題化合
物からなる群より選択される。
の薬学的に許容される塩であり、当初定義したとおりのもの、又は前記の実施態様、態様
、分類、下位分類、若しくは特徴のいずれかに定義したとおりのものであって、その場合
の化合物又はその塩は実質的に純粋な形状である。本明細書にて使用する場合、“実質的
に純粋”とは、式(I)で示される化合物又はその塩を含有する産物(例えば、該化合物
又は塩を生成する反応混合物から単離される産物)が、適切には、少なくとも約60重量
%の該化合物又は塩から成り立つこと、典型的には、少なくとも約70重量%、好ましく
は、少なくとも約80重量%、より好ましくは少なくとも約90重量%(例えば、約90
重量%ないし99重量%)、さらにより好ましくは、少なくとも約95重量%(例えば、
約95重量%ないし99重量%、又は約98重量%ないし100重量%)、及び最も好ま
しくは、少なくとも約99重量%(例えば、100重量%)の該化合物又は塩から成り立
つことを意味する。該化合物又は塩の純度レベルは、標準的な分析法、例えば、薄層クロ
マトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー、及び/又は質量分析法な
どにより決定し得る。1種を超える分析法を採用し、その方法で決定された純度レベルに
実験的有意差を生じるならば、最高の純度レベルを示す方法が基準となる。純度100%
の化合物又は塩は、標準的分析方法で定量した場合に、検出可能な不純物を含まないもの
である。1つ以上の不斉中心を有し、立体異性体の混合物として存在し得る本発明化合物
については、実質的に純粋な化合物が、立体異性体の実質的に純粋な混合物であるか、あ
るいは実質的に純粋な個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーであり得る。
グ”という用語は、式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩の誘導体
をいい、インビボにて化合物(I)に変換されるものである。式(I)で示される化合物
のプロドラッグは、該化合物自体に比較して、溶解性、吸収性、及び/又は親油性が増強
され、その結果、生物学的利用能及び有効性を高めることができる。プロドラッグのイン
ビボ変換は、酵素触媒化学反応、代謝性化学反応、及び/又は自然発生的化学反応(例え
ば、加溶媒分解)の結果であり得る。例えば、化合物がヒドロキシ基をもつ場合、プロド
ラッグは、エステル(−O(CO)R)、炭酸エステル(−OC(O)OR)、リン酸エ
ステル(−O−P(=O)(OH)2)、又はエーテル(−OR)などのヒドロキシ基の
誘導体であり得る。他の例は以下のとおりである:式(I)で示される化合物がカルボン
酸基を含む場合、プロドラッグはエステル又はアミドであってよく、また式(I)で示さ
れる化合物が一級アミノ基又は誘導化し得る別の適切な窒素を含む場合、プロドラッグは
、アミド、カルバメート、尿素、イミン、又はマンニッヒ塩基であり得る。化合物(I)
中の1個以上の官能基は、そのプロドラッグを調製するために誘導化し得る。適切なプロ
ドラッグ誘導体の選択及び調製のための常套の手法については、例えば、「プロドラッグ
の設計」(Design of Prodrugs,edited by H.Bund
gaard,Elsevier,1985;J.J.Hale et al.,J.Me
d.Chem.2000,vol.43,pp.1234−1241;C.S.Lars
en and J.Ostergaard);“プロドラッグの設計と応用”(”Des
ign and application of prodrugs”in:Textb
ook of Drug Design and Discovery,3rd edi
tion,edited by C.S.Larsen,2002,pp.410−45
8);及び「最新薬物代謝」(Beaumont et al.,Current Dr
ug Metabolism 2003,vol.4,pp.461−458);これら
の文献はそれぞれその全文を参照により本明細書の一部とする。
(a)式(I)で示される上記定義の化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に
許容される塩の有効量、及び薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
許容される塩の有効量、及び薬学的に許容される担体を組み合わせること(例えば、混合
すること)により調製される生成物を含有してなる医薬組成物。
される抗HIV剤の有効量を含有してなる(a)又は(b)の医薬組成物。
害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融
合阻害剤、及びHIV侵入阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である(c)の
医薬組成物。
学的に許容される塩、及び(ii)HIV抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染症剤か
らなる群より選択される抗HIV剤の組み合わせであって、化合物(I)及び抗HIV剤
が、HIV逆転写酵素の阻害に、HIVによる感染の治療若しくは予防に、又はAIDS
の治療、予防、若しくはその発症若しくは進行の遅延に有効な組み合わせとする量でそれ
ぞれ使用される組み合わせ。
害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融
合阻害剤、及びHIV侵入阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である(e)の
組み合わせ。
しくは薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む患者のHIV逆転写酵素を阻
害する方法。
しくは薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする患者のHIV(例えば
、HIV−1)による感染を予防又は治療する方法。
V逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤、及びH
IV侵入阻害剤からなる群より選択される少なくとも1種の他の抗ウイルス剤の有効量と
組み合わせて式(I)の化合物を投与する(h)の方法。
塩の有効量を患者に投与することを特徴とするそれを必要とする患者のAIDSの予防、
治療、又は発症若しくは進行を遅延する方法。
V逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤、及びH
IV侵入阻害剤からなる群より選択される少なくとも1種の他の抗ウイルス剤の有効量と
組み合わせて該化合物を投与する(j)の方法。
)の組み合わせを必要な患者に投与することを含む患者におけるHIV逆転写酵素の阻害
方法。
)の組み合わせを必要な患者に投与することを含む患者におけるHIV(例えば、HIV
−1)による感染の予防又は治療方法。
)の組み合わせを必要な患者に投与することを含む患者におけるAIDSの予防、治療、
又は発症若しくは進行の遅延方法。
転写酵素の阻害、(d)HIVによる感染の治療若しくは予防、又は(e)AIDSの治
療、予防、又はその発症若しくは進行の遅延;における(i)使用、(ii)そのための
医薬としての使用、又は(iii)そのための医薬の調製における使用;のための式(I
)で示される化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩をも包含する
。これらの用途において、本発明化合物は、選択肢として、HIV抗ウイルス剤、抗感染
症剤、及び免疫調節剤から選択される1種以上の抗HIV剤と組み合わせて使用すること
ができる。
及び方法、並びに前段で示した(i)(a)〜(e)ないし(iii)(a)〜(e)の
用途を包含し、その場合にそこで使用される本発明化合物は、上記の実施態様、態様、分
類、下位分類、又は特徴の一つである化合物である。これらの実施態様などのすべてにお
いて、該化合物は、選択肢として、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩の形状で使用
し得る。
のそれぞれを包含し、その場合のそこで使用される本発明化合物又はその塩は、実質的に
純粋である。式(I)で示される化合物又はそのプロドラッグ若しくは塩、及び薬学的に
許容される担体、及び選択肢として1種以上の賦形剤を含んでなる医薬組成物に関して、
“実質的に純粋”という用語は、式(I)で示される化合物又はそのプロドラッグ若しく
は塩それ自体に関するものであると理解される。
せ、及び方法、並びに上記で示した(i)(a)〜(e)ないし(iii)(a)〜(e
)の用途を包含し、その場合の対象となるHIVはHIV−1である。従って、例えば、
医薬組成物(d)において、式(I)で示される化合物はHIV−1に対して有効な量で
使用し、抗HIV剤はHIV−1プロテアーゼ阻害剤、HIV−1逆転写酵素阻害剤、H
IV−1インテグラーゼ阻害剤、HIV−1融合阻害剤、及びHIV−1侵入阻害剤から
なる群より選択されるHIV−1抗ウイルス剤である。
る一価の直鎖若しくは分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基をいう。従って、例えば、“C1−
6アルキル”(又は“C1−C6アルキル”とは、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキ
ル異性体のいずれか、並びにn−、iso−、sec−及びt−ブチル、n−及びiso
−プロピル、エチル、及びメチルをいう。別の例として、“C1−4アルキル”は、n−
、iso−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル、及びメチルをい
う。
数を有する一価の直鎖若しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基をいう。従って、例えば、“C
2−6アルケニル(又は“C2−C6アルケニル”)は、ヘキセニル及びペンテニル異性
体のすべて、並びに1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、イソブテニル、1−プ
ロペニル、2−プロペニル、及びエテニル(又はビニル)をいう。本発明に関わる対象の
アルケニルの一分類は、式―CH=CH−(CH2)1−3CH3のアルケニルである。
数を有する一価の直鎖若しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基をいう。従って、例えば、“C
2−6アルキニル(又は“C2−C6アルキニル”)は、ヘキシニル及びペンチニル異性
体のすべて、並びに1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−プロピニル、2−
プロピニル、及びエチニルをいう。
鎖の脂肪族炭化水素基をいう。従って、例えば、“−C1−6アルキレン−”とは、C1
ないしC6の直鎖若しくは分枝アルキレンのいずれかをいい、また“−C1−4アルキレ
ン−”とは、C1ないしC4の直鎖若しくは分枝アルキレンのいずれかをいう。本発明に
関わる対象のアルキレンの一分類は、−(CH2)1−6−であり、また特定対象の下位
分類は、−(CH2)1−4−、−(CH2)2−4−、−(CH2)1−3−、−(C
H2)2−3−、−(CH2)1−2−、及び−CH2−である。対象となる別の下位分
類は、−CH2−、−CH(CH3)−、及び−C(CH3)2−からなる群より選択さ
れるアルキレンである。
をいう。従って、例えば、“C3−8シクロアルキル”(又は“C3−C8シクロアルキ
ル”)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、及びシクロオクチルをいう。
環をいう。従って、例えば、“C5−8シクロアルケニル”(又は“C5−C8シクロア
ルケニル”)は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロ
オクテニルである。
(あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードという)。
、Br及び/又はI)と置き換わっている上記定義のアルキル基をいう。従って、例えば
、“C1−6ハロアルキル”(又は“C1−C6ハロアルキル)は、1個以上のハロゲン
置換基を有する上記定義のC1ないしC6の直鎖又は分枝のアルキル基をいう。“フルオ
ロアルキル”という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されること以外、同様の意
味を有する。適切なフルオロアルキルは、一連の(CH2)0−4CF3(すなわち、ト
リフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−n−
プロピルなど)を包含する。特定対象のフルオロアルキルはCF3である。
ぞれスルホニルをいう。用語“S(O)”はスルフィニルをいう。
結合点を意味する。
合炭素環系であって、少なくともその1個の環が芳香族である環系、及び(iii)11
員ないし14員の三環式縮合炭素環系であって、少なくともその1個の環が芳香族である
環系をいう。適切なアリールとは、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル
(テトラリニル)、インデニル、アントラセニル、及びフルオレニルである。本発明に関
する対象となるアリールの分類は、フェニル及びナフチルである。特定対象のアリールは
フェニルである。
ないし4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族複素環(式中、各Nは選択肢と
してオキシドの形状であってもよい);(ii)9員若しくは10員の二環式縮合環系(
縮合環系(ii)は、N、O、及びSから独立して選択される1個ないし6個のヘテロ原
子を含み、その場合の縮合環系の各環はゼロ若しくは1個以上のヘテロ原子を含み、少な
くとも1個の環が芳香性であり、各Nが選択肢としてオキシドの形状であってもよく、ま
た芳香性ではない環の各Sは選択肢としてS(O)若しくはS(O)2であってもよい)
をいう。適当な5員及び6員の芳香族複素環は、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、
フラニル、 イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル(すなわち、1,2,3−トリア
ゾリル又は1,2,4−トリアゾリル)、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、オキサジアゾリル(すなわち、1,2,3−、1,2,4−、1,2,5−(フラザ
ニル)、又は1,3,4−異性体)、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル
、及びチアジアゾリルである。適当な9員及び10員の二環式縮合複素環系は、例えば、
ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベ
ンゾピペリジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリ
ニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラ
ヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル(例えば、ベンゾ−1,3
−ジオキソリル:
クロマニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベ
ンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、イン
ドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、2,3−ジヒドロベンゾ
フラニル、及び2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル(すなわち、
本発明の範囲内の4員ないし7員の飽和複素環の例(例えば、HetRの定義を参照)
は、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリ
ジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル
、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピ
ラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、
ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、及びジオキサニルで
ある。本発明の範囲内の4員ないし7員の不飽和非芳香族複素環の例は、前文にリストア
ップした飽和複素環に相当するモノ不飽和複素環であって、その単結合が二重結合と置き
換わった環式環である(例えば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合と置き換わって
いる)。
るものではないことは理解される。これらの環及び環系は単に代表例であるにすぎない。
び環系は、いずれもが該化合物の残余部に対して、任意の環原子(すなわち任意の炭素原
子又は任意のヘテロ原子)で結合し得るが、ただし、その結合は化学的に可能なものであ
り、安定な化合物が得られる場合である。
ば、“1個ないし4個のヘテロ原子”を含むと記載された芳香族複素環は、該環が1個、
2個、3個又は4個のヘテロ原子を含み得ることを意味する。また、本明細書に引用され
る範囲は、その範囲内に、その範囲内のすべての下位範囲を包含することも理解すべきで
ある。従って、例えば、“1個ないし4個のヘテロ原子”を含むと記載された複素環は、
その態様として、2個ないし4個のヘテロ原子、3個若しくは4個のヘテロ原子、1個な
いし3個のヘテロ原子、2個若しくは3個のヘテロ原子、1個若しくは2個のヘテロ原子
、1個のヘテロ原子、2個のヘテロ原子、3個のヘテロ原子、及び4個のヘテロ原子を含
む複素環を包含するものとする。別の例として、“1個ないし6個の置換基”により置換
されていてもよいと記載されたアリール又はヘテロアリールは、その態様として、1個な
いし6個の置換基、2個ないし6個置換基、3個ないし6個の置換基、4個ないし6個の
置換基、5個ないし6個の置換基、6個の置換基、1個ないし5個の置換基、2個ないし
5個の置換基、3個ないし5個の置換基、4個ないし5個の置換基、5個の置換基、1個
ないし4個の置換基、2個ないし4個の置換基、3個ないし4個の置換基、4個の置換基
、1個ないし3個の置換基、2個ないし3個の置換基、3個の置換基、1個ないし2個の
置換基、2個の置換基、及び1個の置換基により置換されたアリール又はヘテロアリール
を包含するものとする。
する何らかの他の式において、ある変数(例えば、RA又はRB)が1度なら出現する場
合、出現ごとのその定義は、すべての他の出現でのその定義からは独立したものである。
また、置換基及び/又は変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる
場合にのみ許容される。
キル、アリール、又はヘテロアリール)中のいずれの原子上でも可能である;ただし、か
かる環上の置換が化学的に可能であり、また安定な化合物を生じるものとする。
これらの化合物の互変異性体はすべて、個々に単離されて、あるいは混合物としてのいず
れであって、本発明の範囲内のものである。例えば、オキソ(=O)置換基が芳香族複素
環上で可能であり、ケト−エノール互変異性が可能となる場合、該置換基は実際上、その
全部又は一部が、ここに例示するように、ヒドロキシの形状で存在し得ることが理解され
る:
書に記載した目的(例えば、患者への治療若しくは予防のための投与)に該化合物の使用
を可能とするに十分な期間中、未変化であるか、又は実質的に未変化のままとさせ得る化
合物である。本発明化合物は、式(I)により包含される安定な化合物に限定される。
得、立体異性体の混合物として、又は個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーと
して存在し得る。これら化合物の異性体形状はすべて、個々にであれ、又は混合物であれ
、本発明の範囲内のものである。
原子の1種以上は、同じ原子番号を有しはするが、自然界に優先的に見出される原子質量
若しくは質量数と異なる原子質量若しくは質量数を有する特定の同位体として人工的に濃
縮し得る。本発明は一般式(I)で示される化合物の適切な同位体変化量すべてを包含す
るものとする。例えば、水素(H)の異なる同位体型は、プロチウム(1H)及びジュウ
テリウム(2H)である。プロチウムは自然界に見出される主要な水素同位体である。ジ
ュウテリウムの濃縮は、ある種の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増大、又は
用量要件の減少などをもたらすか、又は生物学的サンプルの特性化のための標準品として
有用な化合物を提供し得る。一般式(I)内の同位体濃縮化合物は、当業者周知の常套の
技法により、又は本明細書のスキーム及び実施例に記載の方法と同様の方法により、適切
な同位体濃縮剤及び/又は中間体を用いて、不当な実験を実施することなしに調製可能で
ある。
株)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染の予防又は治療、及びAIDSなどの
結果として生じる病的症状の予防、治療又は発症若しくは進行の遅延における本発明化合
物の使用を含む。AIDSの予防、AIDSの治療、AIDSの発症若しくは進行の遅延
、又はHIVによる感染の治療若しくは予防は、限定されるものではないが、HIV感染
の広範囲の状態(AIDS、ARC(AIDS関連複合体)、共に症候性及び無症状、及
びHIVに対する事実上の接触若しくは潜在的な接触)の治療を含むと定義される:例え
ば、本発明は、輸血、体液交換、咬傷、事故による穿刺、又は外科手術に際しての患者血
液への接触などにより、過去にHIVに接触したことが疑われた後に、HIV感染を処置
するために使用し得る。別の例示として、本発明は、HIVに感染した妊婦から未出生児
にHIVが伝染するのを防止するために、又は子供に授乳(すなわち、乳房からの授乳)
するHIV感染女性から子供に伝染するのを防止すために、有効量の化合物(I)又はそ
のプロドラッグ又は薬学的に許容される塩を投与することでも使用し得る。
る塩”という用語は、親化合物の有効性を有し、生物学的に若しくはその他の点で不所望
な点を有しない(例えば、その受容者に毒性又はその他の有害作用を示さない)塩をいう
。適切な塩には、例えば、本発明化合物の溶液と、薬学的に許容される酸(例えば、塩酸
、硫酸、酢酸、又は安息香酸)の溶液とを混合することにより形成し得る酸付加塩がある
。本発明にて採用される化合物が酸性部分(例えば、−COOH又はフェノール性基)を
担持する場合、適切なその薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウ
ム又はカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム又はマグネシウム塩)、
及び四級アンモニウム塩などの適当な有機リガンドとで形成される塩であってもよい。ま
た、酸(−COOH)又はアルコール基が存在する場合、薬学的に許容されるエステルを
使用して、該化合物の溶解性又は加水分解特性を修飾することもできる。
合物を“投与する”)は、治療又は予防の必要な個体に、該化合物又は該化合物のプロド
ラッグを提供することを意味する。化合物又はそのプロドラッグが一種以上の他の活性剤
(例えば、HIV感染又はAIDSの治療又は予防に有用な抗ウイルス剤)と組み合わせ
て提供する場合、“投与”及びその変化形は、それぞれ、該化合物又はプロドラッグ及び
他の薬剤を同時に、又は異なる時間に提供することを含むと理解される。組み合わせ薬剤
を同時に投与する場合、それらを単一の組成物として一緒に投与するか、又は別々に投与
してもよい。
物、並びに直接的、間接的に特定の成分を組み合わせて生じる生成物をも包含するものと
する。
適合性であって、その受容者に悪影響を及ぼしてはならないことを意味する。
好ましくはヒトをいい、治療、観察又は実験の対象である。
の他の臨床医が探究する組織、全身、動物又はヒトにおいて生物学的若しくは医学的応答
を引き出す活性化合物又は医薬製剤の量を意味する。一実施態様において、有効量とは、
治療を受けた疾患又は症状の症候を寛解する“治療的に有効な量”である。別の実施態様
において、有効量とは、予防すべき疾患又は症状の症候を予防する“予防的に有効な量”
である。この用語はまた、本明細書においては、HIV逆転写酵素(野生型及び/又はそ
の突然変異株)を阻害し、それによって求める応答を惹起するために充分な活性化合物の
量(すなわち、“阻害有効量”)でもある。活性化合物(すなわち、有効成分)を塩とし
て投与する場合、有効成分の量への言及は該化合物の遊離の形状(すなわち、非塩形状)
についてのものである。
はAIDSの治療若しくは予防、又はAIDSの発症若しくは進行の遅延)において、式
(I)で示される化合物は、塩又はプロドラッグの形状であってもよく、活性薬剤と該薬
剤の作用点との接触を生じる何らかの手段により投与し得る。それらは個々の治療剤とし
て、又は治療剤の組み合わせとして、薬剤同士を結合して使用するために利用可能な任意
の常套手段によって投与することができる。それらは単独でも投与し得るが、一般的には
選択した投与経路及び標準的薬剤学の慣習に基づいて選択される医薬担体と共に投与する
。本発明化合物は、例えば、該化合物の有効量及び常套の非毒性の薬学的に許容される担
体、佐剤及び媒体を含有する医薬組成物の単位投与形状で、経口的に、非経口的に(皮下
注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は点滴法を包含する)、吸入スプレーにより、又
は直腸経由で投与し得る。経口投与に適する液状製剤(例えば、懸濁液、シロップ、エリ
キシルなど)は、当該技術分野で既知の技法に従って調製可能であり、水、グリコール、
油類、アルコールなどの通常の媒体のいずれかを使用し得る。経口投与に適する固形製剤
(例えば、粉末、ピル、カプセル、及び錠剤)は、当該技術分野で既知の技法に従って調
製可能であり、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形添加剤を
使用することができる。非経口組成物は当該技術分野で既知の技法に従って調製可能であ
り、一般的に、担体としての無菌水、及び選択肢として、可溶化助剤などの他の成分を使
用することができる。注射用溶液は当該技術分野で既知の方法に従って調製可能であるが
、その場合の担体は、食塩水、グルコース溶液、又は食塩とグルコースの混合物を含む溶
液を含んでなる。さらに、本発明にて使用する医薬組成物の調製での使用に適する方法、
及び当該組成物での使用に適する成分についての記載は、レミントンの薬剤学(Remi
ngton’s Pharmaceutical Sciences,18th edi
tion,edited by A.R.Gennaro,Mack Publishi
ng Co.,1990)及びレミントンの薬剤学の科学と実際(Remington−
The Science and Practice of Pharmacy,21s
t edition,Lippincott Williams & Wilkins,
2005)に提供されている。
.001ないし1000mg/kgの用量範囲で、単回投与又は分割投与で経口投与する
ことができる。好適な投与範囲の一例は、1日につき体重1kgあたり、0.01ないし
500mg/kgの経口単回投与若しくは分割投与である。別の好適な投与範囲は、1日
につき体重1kgあたり、0.1ないし100mg/kgの経口単回投与若しくは分割投
与である。経口投与の場合、組成物は有効成分1.0ないし500ミリグラムを含有する
錠剤又はカプセル剤の形状で提供し得るが、特に、治療すべき患者の症候に応じて投与量
を調節するために、有効成分を1、5、10、15、20、25、50、75、100、
150、200、250、300、400、及び500ミリグラムとする。特定患者に対
する特定の投与レベルと投与頻度は変更し得るものであり、様々な因子、例えば、使用す
る特定化合物の活性、当該化合物の代謝安定性と作用の継続性、年齢、体重、一般的体調
、性別、食餌、投与方式と時間、排泄速度、薬物併用、特定症状の重篤度、及び治療を受
ける宿主などにより左右される。
に使用することに関する。抗HIV剤は、HIV逆転写酵素若しくはHIV複製若しくは
感染に必要な別の酵素の阻害、HIV感染の治療若しくは予防、及び/又はAIDSの治
療、予防又は発症若しくは進行の遅延に直接又は間接的に有効な薬剤である。抗HIV剤
はHIV感染若しくはAIDS及び/又はそれに起因するか若しくはそれと関連する疾患
若しくは症状の治療、予防、若しくは発症若しくは進行の遅延に有効であることが理解さ
れる。例えば、本発明化合物は、HIV抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染症剤、又はH
IV感染若しくはAIDSの治療に有用なワクチンから選択される1種以上の抗HIV剤
の有効量と組み合わせて、接触前及び/又は接触後の時期に関わらず、有効に投与し得る
。本発明化合物と組み合わせての使用に適するHIV抗ウイルス剤としては、例えば、以
下の表Aに掲載したものがある:
剤に限定されるものではないが、原則として、AIDSの治療又は予防に有用な医薬組成
物との組み合わせも含むということが理解される。HIV抗ウイルス剤と他の薬剤は、一
般に、当該技術分野にて報告されているように、それらの常套の投与範囲と投与計画で、
それらを組み合わせて使用する;例えば、投与量は医師用机上手引書各版(Physic
ians’Desk Reference、例えば第63版(2009)及びそれ以前の
版)に記載されている。これらの組み合わせにおける本発明化合物の投与量範囲は、上記
の範囲と同じであってよい。
にも有用である。例えば、本発明化合物は酵素突然変異体を単離するために有用であり、
より強力な抗ウイルス性化合物をスクリーニングするための優れた手段である。さらに、
本発明化合物は、例えば、競合阻害により、HIV逆転写酵素に対する他の抗ウイルス剤
の結合部位を確立又は決定する上で有用である。従って、本発明化合物はこれらを目的と
して販売すべき商業製品である。
得る出発原料、試薬及び常套の合成手法を用いて、容易に調製し得る。これらの反応にお
いては、それ自体当業者周知の変法を使用することも可能であるが、その詳細については
言及しない。さらに、本発明化合物の他の調製方法についても、以下の反応スキーム及び
実施例に照らして、当業者にとっては容易に明らかであろう。特にそれ以外の指示がない
限り、変数はすべて上記定義のとおりである。
ドロキシピリジン(I−1)をクロロトリアゾリノン(I−2)でアルキル化して(I−
3)とし、これをハロゲン化アルキル(例:ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど)で選択的
にアルキル化して、所望の(I−4)を得る。
ピリジン(II−1)をクロロトリアゾリノン(II−2)でアルキル化してアルキル化
生成物(II−3)とし、これについて適当なヒドキシアレン(II−4)を用いる求核
芳香族置換(SNAr)により所望の(II−5)に変換することができる。
て調製し得るが、式中、ピリジン(III−1)(商品として入手し得る2−クロロ−3
−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンなど)及びヒドロキシアレン(II−
4)間のSNAr反応は、クロロピリジン(III−2)を生じ得るが、このものは塩基
性条件下で加水分解を受け、ヒドロキシピリジン(I−1)を得る。
、式中、商品として入手し得る2−クロロ−3−フルオロ−4−ニトロピリドン−N−オ
キシド(IV−1)と適切なヒドロキシアレン(II−4)とのSNArカップリング反
応は、N−オキシド(IV−2)を生じ、これが先ずジハロゲン化物(IV−3)に変換
され、次いで加水分解されてヒドロキシピリジン(IV−4)を与える。さらに、ヒドロ
キシピリジン(IV−4)の誘導化が、PdLn触媒(ここで、Lはトリフェニルホスフ
ィン、トリ−tert−ブチルホスフィン又はキサントフォスなどのリガンドである)を
用いるスチレ(Stille)カップリング又はボロン酸カップリングなど、遷移金属触
媒カップリング法を介して、可能であり、ヒドロキシピリジン(IV−5)を形成するか
、又はアミノ化化学によりヒドロキシピリジン(IV−6)(式中、R2はN(RA)R
Bである)を形成する。
(ここで、LはスキームIVに定義)によるスチレ若しくはボロン酸カップリングなどの
遷移金属触媒化学を経由して置換基を導入し、ヒドロキシピリジン(V−3)を形成する
か、あるいはアミノ化化学を経由して置換基を導入し、ヒドロキシピリジン(V−4)を
形成する工程を描出する(式中、R3はN(RA)RBである)。
II)は、商品として入手し得る3−フルオロピリジン(VI−1)から、N−オキシド
の形成と河野ら(Konno et al.,Heterocycles 1986,v
ol.24,p.2169)記載の転移反応を経由して入手し得る。
の範囲又はその趣旨を限定しようとするものではない。
実施例中の “室温”という用語は、一般に約20℃ないし約26℃の範囲にある雰囲
気温度をいう。
2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)
−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル(1−1)
ルオロメチル)ピリジン(1−2)
mmol)、2−クロロ−3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(3.0
0g;15.0mmol)及びK2CO3(2.49g;18.0mmol)の混合物を
120℃で1時間加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、この混合物をEtOAc(
250mL)で希釈し、H2O:食塩水(1:1、3×250mL)で洗浄した。有機抽
出液を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュ(120
gカラム;トルエンでロード;ヘキサン/CH2Cl2(100:0ないし0:100)
、40分間)により精製して、標題化合物(1−2)を白色固体として得た。混合フラク
ションを再精製し、追加の標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3
):δ8.55(d,J=5.0Hz,1H);7.64(d,J=5.0Hz,1H)
;7.30(s,1H);6.88(s,1H);6.77(s,1H)。
)ピリジン−2−オール(1−3)
ロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(1−2;3.48g;8.99mmol)の
懸濁液に、KOH(1.51g;27.0mmol)
を加え、その混合物を75℃で一夜加熱した;その時点で、黄色の油状固体が溶液から析
出し、LCMS分析では変換が完結していることを示した。この混合物を室温に冷却し、
約50mLの飽和NH4Cl水溶液を添加して中和した。混合物をH2O(50mL)で
希釈し、次いで、EtOAc(2×100mL)で抽出した。併合した有機抽出液を乾燥
(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュ(120gカラム;
ドライロード;CH2Cl2/MeOH(100:0ないし90:10)、40分間)に
より精製して、標題化合物(1−3)を綿毛状白色固体として得た。1H NMR(40
0MHz,DMSO):δ12.69(s,1H);7.59(d,J=6.9Hz,1
H);7.43(t,J=1.7Hz,1H);7.20(t,J=1.9Hz,1H)
;7.13(t,J=2.0Hz,1H);6.48(d,J=6.9Hz,1H)。
ジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(1−4)
オロメチル)ピリジン−2−オール(1−3;3.25g;8.82mmol)の懸濁液
に、CuCN(7.90g;88mmol)を加え、その混合物を175℃に5時間加熱
し、次いで室温まで徐々に冷却した。換気装置の換気を強くして、氷酢酸(100mL)
を加え、次いで、EtOAc(100mL)を加え、その混合物をセライトで濾過した(
EtOAcですすぎ)。濾液をH2O:食塩水(1:1、3×200mL)で洗い、次い
で、有機抽出液を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシ
ュ(120gカラム;ドライロード;CH2Cl2/MeOH(100:0ないし90:
10)、40分間)により精製し、次いで、誘導した固体をEt2O中で粉砕して(生成
物と共に溶出された残余のNMPを除去するため)、標題化合物(1−4)を得た。 1
H NMR(400MHz,DMSO):δ12.71(s,1H);7.75(s,1
H);7.63−7.57(m,2H);7.54(s,1H);6.49(d,J=6
.9Hz,1H)。
ール−3−オン(1−5)
,B.C.;Cottrell,I.F.;Davies,A.J.;Dolling,
U.−H.Tetrahedron Lett.2000,41,8661}の記載に従
って調製した。
ロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−4−(トリフルオロメチル
)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル(1−6)
メチル)ピリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(1−4;2.00g;6.36
mmol)、5−(クロロメチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾー
ル−3−オン(1−5;0.849g;6.36mmol)及びK2CO3(0.878
g;6.36mmol)の懸濁液を室温で2時間撹拌した;その時点で、LCMS分析は
、変換が完結していることを示した。この混合物をMe−THF(200mL)で希釈し
、H2O:食塩水:飽和NH4Cl水溶液(1:1:1、150mL)で洗い、次いでさ
らに、H2O:食塩水(1:1、2×150mL)で洗浄した。水性フラクションをさら
にMe−THF(150mL)で抽出し、次いで、併合した有機抽出液を乾燥(Na2S
O4)し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュ(80gカラム;ドライロード
;EtOAc/EtOH(100:0ないし90:10)、25分間)により精製し、標
題化合物(1−6)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO):
δ11.46(s,1H);11.39(s,1H);7.93(d,J=7.3Hz,
1H);7.76(s,1H);7.58(s,1H);7.51(s,1H);6.6
7(d,J=7.3Hz,1H);5.02(s,2H)。
ロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−4−(トリフ
ルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル(1−
1)
DMF(58mL)中の、3−クロロ−5−({2−オキソ−1−[(5−オキソ−4
,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−4−(トリフ
ルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル(1−
6;2.37g;5.76mmol)及びK2CO3(0.796g;5.76mmol
)の溶液を0℃に冷却し、次いで、ヨウ化メチル(0.360mL;5.76mmol)
を加えた。この混合物を室温に戻し、90分間撹拌した;その時点で、LCMS分析は、
変換が>95%であることを示し、所望生成物のLCAP純度が約75%であって、残余
は未反応の出発原料とビス−メチル化産物であった。この混合物をMe−THF(200
mL)で希釈し、H2O:食塩水(1:1、3×200mL)で洗った。水性フラクショ
ンをさらにMe−THF(200mL)で抽出し、次いで、併合した有機抽出液をを乾燥
(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。得られる白色固体を先にEtOAc(100m
l)中、次いで、THF(50mL)中で粉砕し、(乾燥後に)標題化合物(1−1)を
>95%LCAPで得た。LCAPで>99%の純度が、プレップLCMS(Max−R
P、100×30mmカラム;30〜60%CH3CN/0.6%水性HCOOH、8.
3分間;25mL/分)を用いて可能である。1H NMR(400MHz,DMSO)
:δ11.69(s,1H);7.88(d,J=7.3Hz,1H);7.75(s,
1H);7.62(s,1H);7.54(s,1H);6.67(d,J=7.3Hz
,1H);5.17(s,2H);3.11(s,3H)。
[実施例1A]
2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)
−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル(1−1)
ロメチル)ピリジン(1A−2)
mmol)、2−クロロ−3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(155
g;777.0mmol)及びK2CO3(161g;1165.0mmol)の混合物
を2.5時間、60℃で保持し、次いで、2日間室温に放置した。次いで、混合物を60
℃に3時間再加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、混合物をEtOAc(4L)で
希釈し、水(2L)+食塩水(1L)で洗浄した。併合した有機物を半食塩水(500m
L)で2回、次いで、食塩水(500mL)で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮して粗生
成物(1A−2)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.67(d,J
=5.0Hz,1H),7.98(d,J=5.0Hz,1H),7.63−7.62(
m,1H),7.42−7.40(m,1H),7.22(t,J=2.1Hz,1H)
。
フルオロメチル)ピリジン(1A−3)
4−(トリフルオロメチル)ピリジン(1A−2;421g、970mmol)の懸濁液
に、KOH(272g、4850mmol)を加え、その混合物を75℃で1時間加熱し
た;その時点で、HPLC分析は、変換が>95%であることを示た。t−BuOHを蒸
発させ、混合物を水(7mL/g、2.4L)で希釈し、次いで、0℃まで冷却し、その
後、pH5となるまで12N−HCl(約240mL)を加えた。この混合物を次いでE
tOAc(20mL/g,6.5L)で抽出し、EtOAc(1×5mL/g,1.5L
)で逆抽出し、水/食塩水(1:1、10mL/g、3.2L)1回、食塩水(10mL
/g、3.2L)で1回洗い、MgSO4で乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。こ
の粗生成物をMTBE(2.25L、7mL/g)に懸濁し、懸濁液にヘキサン(1L、
3mL/g)を10分間で加え、その混合物を室温で30分間熟成させた。生成物をブフ
ナーで濾過し、MTBE/ヘキサン(1:2、2mL/g=640mL)、次いでヘキサ
ン(640ml)ですすぎ、フリットで乾燥して(1A−3)を得た。1H NMR(4
00MHz,アセトン−d6):δ11.52(s,1H);7.63(d,J=7.0
1Hz,1H);7.50−7.48(m,1H);7.34−7.32(m,1H);
7.09−7.07(m,1H);6.48(d,J=7.01Hz,1H)。
リジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(1−4)
ルオロメチル)ピリジン−2−オール(1A−3;190g;457mmol)の溶液に
、N2を20分間吹き込むことにより脱気し、その後にCuCN(73.7g;823m
mol)を加えて、その混合物をさらに5分間脱気した。次いで、この混合物を120℃
で17時間加熱し、次いで、室温まで冷却して、MeTHF(6L)とアンモニウム緩衝
液(NH4Cl飽和/水/30%NH4OH=4:3:1)に分配した。有機層を2Lの
緩衝液、1Lの緩衝液、及び1Lの食塩水で洗い、次いで、MgSO4で乾燥して、濃縮
した。粗固形物を次いで還流MeCN(2.2L)中で45分間撹拌し、次いで、浴中で
1時間を要して室温に冷却し、30分間熟成させ、次いで、濾過し、冷却したMeCN(
2×400mL)ですすいだ。固形物をN2雰囲気下、フリットで60時間乾燥し、標題
化合物(1−4)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.71(s
,1H);7.75(s,1H);7.63−7.57(m,2H);7.54(s,1
H);6.49(d,J=6.9Hz,1H)。
標題化合物(1−1)は、次いで、実施例1で述べた工程1(d)及び1(e)に記載
した方法と同様の方法で、化合物(1−4)から調製した。
2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)
−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル(2−1)
て使用したヨードメタンはヨードエタンと置き換えた。1H NMR(400MHz,D
MSO):δ11.68(s,1H);7.92(d,J=7.3Hz,1H);7.7
6(s,1H);7.60(s,1H);7.52(s,1H);6.69(d,J=7
.3Hz,1H);5.20(s,2H);3.65−3.56(m,2H);1.11
(t,J=7.1Hz,3H)。
−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−1,2−ジヒド
ロピリジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル(3−1)
リジン 1−オキシド(3−2)
32g;6.35mmol)、2−クロロ−3−フルオロ−4−ニトロピリドン−N−オ
キシド(1.11g;5.78mmol)及びK2CO3(0.798g;5.78mm
ol)の懸濁液を室温で5時間撹拌した。THFを減圧下で除去し、次いで、混合物を飽
和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。併合した有機抽出液を食塩
水で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。得られる残差をEt2O中で粉砕
し、そのままの使用に十分な純度の褐色固体として、標題化合物を得た。1H NMR(
400MHz,MeOD):δ8.57(d,J=7.5Hz,1H);8.21(d,
J=7.5Hz,1H);7.43(s,1H);7.26(s,1H);7.16(s
,1H)。
(3−3)
4−ニトロピリジン 1−オキシド(3−2;1.41g;3.71mmol)の懸濁液
を60℃に加熱し、次いで、塩化アセチル(2.64mL;37.1mmol)を加えた
。60℃で60分後、混合物を室温に冷却し、減圧下でAcOHを除去した。残差を飽和
NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。併合した有機抽出液を食塩水
で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。得られる橙色油をCHCl3(37
mL)で希釈し、0℃に冷却し、次いで、PCl3(4.87mL;55.7mmol)
を加えた。この混合物を一夜60℃に加熱し、次いで室温に冷却し、水層がアルカリ性と
なるまで、飽和NaHCO3水を注意深く添加して反応停止させた。この混合物をCH2
Cl2で3回抽出し、次いで、併合した抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し
、減圧下で濃縮して、そのままでの使用に充分な純度の白色固体として標題化合物を得た
。1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.32(d,J=5.3Hz,1H)
;7.68(d,J=5.3Hz,1H);7.38(s,1H);7.02(s,1H
);6.95−6.90(m,1H)。
オール(3−4)
−ジクロロピリジン(3−3;81mg;0.23mmol)の溶液に、KOH(39m
g;0.69mmol)を加え、その混合物を一夜、75℃に加熱した。室温に冷却した
後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗い、乾燥(MgS
O4)し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュ(4gカラム;ドライロード;
ヘキサン/EtOAc(100:0ないし20:80))により精製して、標題化合物を
得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.86(s,1H);7.2
7−7.23(m,2H);7.02(s,1H);6.91(s,1H);6.45(
d,J=7.1Hz,1H)。
オキシ]ベンゾニトリル(3−5)
ール(3−4;205mg;0.612mmol)の溶液をN2で5分間脱気し、次いで
、Zn(CN)2(71.9mg;0.612mmol)及びPd(PPh3)4(10
6mg;0.092mmol)を加えた。この混合物を90℃に2時間で加熱し、次いで
、室温に冷却した。混合物をEtOAcと水で希釈し、所望の化合物の沈殿を得て、これ
を濾取した。さらに、水、EtOAc、CH2Cl2、及びMeOHで洗浄し、標題化合
物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.52(s,
1H);7.43(d,J=7.1Hz,1H);7.29(s,1H);7.27(s
,1H);6.58(d,J=7.1Hz,1H)。
オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−2
−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル(3−1)
標題化合物は、工程1(e)及び(f)を改変したものを用い、工程1(e)の3−ク
ロロ−5−{[2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキ
シ}ベンゾニトリル(1−4)を3−クロロ−5−[(4−クロロ−2−ヒドロキシピリ
ジン−3−イル)オキシ]ベンゾニトリル(3−5)と置き換えて調製した。1H NM
R(400MHz,DMSO):δ11.66(s,1H);7.72(t,J=3.5
Hz,2H);7.53(s,1H);7.44(s,1H);6.62(d,J=7.
5Hz,1H);5.10(s,2H);3.11(s,3H)。
2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−
3−イル}オキシ)−5−クロロベンゾニトリル(4−1)
mol)の溶液にN2を5分間吹き込んだ。ビス−(ピナコラト)ボラン(6.39g;
25.2mmol)、ジ−μ−メトキソ−ビス−(1,5−シクロオクタジエン)ジイリ
ジウム(I)(0.208g;0.315mmol)及び4,4−ジ−tert−ブチル
−2,2−ジピリジル(0.169g;0.629mmol)を加え、反応液を一夜室温
で撹拌した。減圧下でヘキサンを除去し、次いで、残渣をアセトン(70mL)で再希釈
し、水(70mL)中のオクソン(Oxone;登録商標;すなわち、ペルオキシ一硫酸
カリウム)(12.9g;21.0mmol)を加えた。10分間撹拌した後、5%Na
2SO3水溶液を加えて反応を停止させ、生成物をEt2Oで3回抽出した。併合した有
機抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュ(ヘキ
サン:EtOAc=100:0ないし70:30)により精製して、標題化合物を褐色油
として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(s,1H);7
.13(s,1H);6.89−6.80(m,1H);5.91(s,1H)。
リジン 1−オキシド(4−3)
;19.7mmol)、2−クロロ−3−フルオロ−4−ニトロピリドン−N−オキシド
(3.67g;19.1mmol)及びK2CO3(2.72g;19.7mmol)の
懸濁液を室温で一夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、飽和NaHCO3水溶
液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃
縮した。得られた残渣をEt2O中で粉砕し、そのままの使用に充分な純度の黄色固体と
して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(d,
J=7.4Hz,1H);8.04(d,J=7.4Hz,1H);7.54(s,1H
);7.12(s,1H);6.88(t,J=2.0Hz,1H)。
(4−4)
4−ニトロピリジン 1−オキシド(4−3;3.00g;7.03mmol)の懸濁液
を80℃に加熱し、次いで、臭化アセチル(5.19mL;70.3mmol)を加えた
。60℃で4時間維持した後、混合物を室温に冷却し、AcOHを減圧下で除去した。残
渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。併合した有機抽出
液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をCHCl3(23mL)
で希釈し、次いで、PBr3(9.94mL;105mmol)を加えた。混合物を一夜
80℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、氷上に注入し、1M−NaOH(aq)をゆっ
くりと加えて中和した。混合物をCH2Cl2で3回抽出し、濁りのある有機層を得た。
減圧下で溶媒を除去(乾燥ではない)し、得られた固体をCH2Cl2中で粉砕した。濾
液を減圧下で濃縮し、ISCOコンビフラッシュ(ヘキサン:EtOAc=100:0な
いし80:20)により精製して追加の固体を得た;これを粉砕した物質と併合して標題
化合物とした。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J=5.
3Hz,1H);7.74(d,J=5.3Hz,1H);7.50(s,1H);7.
09(s,1H);6.81(t,J=2.0Hz,1H).
オール(4−5)
KOH(0.946g;16.9mmol)を加えて、その混合物を一夜75℃に加熱し
た;混合物は所望の生成物とその2−ブロモ−4−ヒドロキシ異性体の混合物であること
を示した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。
併合した有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。得られた固体をMeO
H中で粉砕し、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,MeO
D):δ7.48(t,J=1.5Hz,1H);7.33(d,J=7.1Hz,1H
);7.20(t,J=1.7Hz,1H);6.94(t,J=2.0Hz,1H);
6.70(d,J=7.1Hz,1H)。
−クロロベンゾニトリル(4−6)
ール(4−5;1.72g;4.03mmol)の溶液に、N2を5分間吹き込んだ。シ
アン化亜鉛(II)(0.284g;2.42mmol)及びPd(PPh3)4(0.
466g;0.403mmol)を加え、その混合物を一夜40℃に加熱した。室温に冷
却した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。併
合した有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。得られた固体を水中、M
eOH中、Et2O中で順次粉砕し、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(
400MHz,DMSO):δ12.33(s,1H);7.73(s,1H);7.5
1(s,1H);7.44(s,1H);7.36(d,J=7.1Hz,1H);6.
56(d,J=7.0Hz,1H)。
5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−1
,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)−5−クロロベンゾニトリル(4−1)
標題化合物は、工程1(e)及び(f)を改変したものを用い、工程1(e)の3−ク
ロロ−5−{[2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキ
シ}ベンゾニトリル(1−4)を3−[(4−ブロモ−2−ヒドロキシピリジン−3−イ
ル)オキシ]−5−クロロベンゾニトリル(4−6)と置き換えて調製した。1H NM
R(400MHz,DMSO):δ11.66(s,1H);7.74(s,1H);7
.65(d,J=7.5Hz,1H);7.53(s,1H);7.43(s,1H);
6.73(d,J=7.4Hz,1H);5.10(s,2H);3.11(s,3H)
。
キソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−2−
オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル(5−1)
リジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(5−2)
キシ]−5−クロロベンゾニトリル(4−6;300mg;0.922mmol)及びト
リブチル(1−エトキシビニル)スズ(832mg;2.30mmol)の溶液をN2で
5分間脱気した。Pd(PPh3)4(53mg;0.046mmol)を加え、その混
合物を一夜80℃に加熱した。室温に冷却した後、水性KF(2.3M、5mL)を加え
、得られた沈殿を濾去し、EtOAcで洗った。相分離した後、水相をさらにEtOAc
で抽出し、次いで併合した有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。IS
COコンビフラッシュ(ヘキサン:EtOAc=100:0ないし0:100)により精
製して、残余のトリフェニルホスフィンオキシドの混入した標題化合物を得た;このもの
はさらに精製することなくそのまま使用した。1H NMR(400MHz,MeOD)
:δ7.45(s,1H);7.40(d,J=6.9Hz,1H);7.19(s,1
H);7.17(s,1H);6.58(d,J=5.8Hz,1H);4.66(d,
J=2.9Hz,1H);4.52(d,J=2.9Hz,1H);3.78(dd,J
=14.0,7.0Hz,2H);1.17−1.09(m,3H)。
5−クロロベンゾニトリル(5−3)
−ヒドロキシピリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(5−2;157mg;O=
PPh3含有)の溶液に、1.0mLの10%HCl水を加え、その混合物を2日間撹拌
した。減圧下でアセトンを除去し、次いで、その混合物を水で希釈し、CH2Cl2で3
回抽出した。併合した有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。Et2O
中で粉砕して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,MeO
D):δ7.53(s,1H);7.45(d,J=6.9Hz,1H);7.34(s
,1H);7.31(s,1H);6.58(d,J=6.9Hz,1H);2.51(
s,3H)。
シピリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(5−4)
−イル)オキシ]−5−クロロベンゾニトリル(5−3;102mg;0.353mmo
l)の溶液に、DAST(233μL;1.77mmol)を加え、混合物を室温で撹拌
した。4時間目、24時間目、及び32時間目にさらに等量のDASTを加え、48時間
撹拌を続けた;この時点で、LCMS分析は変換が完結していることを示した。飽和Na
HCO3水溶液を注意深く加えて反応を停止させ、次いで、生成物をCH2Cl2で3回
抽出した。併合した有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して、標題化合物
を得た;これをさらに精製することなくそのまま使用した。
1−[(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール
−3−イル)メチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)ベ
ンゾニトリル(5−1)
標題化合物は、工程1(e)及び(f)を改変したものを用い、工程1(e)の3−ク
ロロ−5−{[2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキ
シ}ベンゾニトリル(1−4)を3−クロロ−5−{[4−(1,1−ジフルオロエチル
)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(5−4)と置き換え
て調製した。1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.68(s,1H);7
.80(d,J=7.3Hz,1H);7.72(t,J=1.5Hz,1H);7.5
1(dd,J=2.4,1.3Hz,1H);7.41(t,J=2.1Hz,1H);
6.51(d,J=7.3Hz,1H);5.15(s,2H);3.12(s,3H)
;1.95(t,J=19.4Hz,3H)。
−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−1,2−ジヒド
ロピリジン−3−イル}オキシ)−5−クロロベンゾニトリル(6−1)
オキシ]−5−クロロベンゾニトリル(6−2)
イル)オキシ]−5−クロロベンゾニトリル(4−6;1.5g、5.34mmol)の
懸濁液に、NBS(1.5g、8.43mmol)を加えた。この混合物を室温で2〜3
時間、LCMS分析が変換の完結を示すまで撹拌した。水(20mL)を加え、固形物を
集め、水、MeOH及びEt2Oで順次洗い、そのままでの使用に充分な純度の淡黄色固
体として臭化物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.67(s,
1H);7.92(s,1H);7.74(s,1H);7.61(s,1H);7.5
7(s,1H)。
−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−
2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)−5−クロロベンゾニトリ
ル(6−1)
標題化合物は、工程1(e)及び(f)を改変したものを用い、工程1(e)の3−ク
ロロ−5−{[2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキ
シ}ベンゾニトリル(1−4)を3−[(5−ブロモ−4−クロロ−2−ヒドロキシピリ
ジン−3−イル)オキシ]−5−クロロベンゾニトリル(6−2)と置き換えて調製した
。1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.70(s,1H);8.26(s
,1H);7.76(s,1H);7.64(s,1H);7.57(t,J=2.0H
z,1H);5.12(s,2H);3.13(s,3H)。
2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)
−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)−5−クロロベンゾニトリル(7−1
)
ジン−3−イル]オキシ}−5−クロロベンゾニトリル(7−2)
イル)オキシ]−5−クロロベンゾニトリル(4−6;1.30g、4.13mmol)
の懸濁液に、NBS(0.800g、4.49mmol)を加えた。混合物を室温で2〜
3時間、LCMS分析が変換の完結を示すまで撹拌した。水(20mL)を加え、固形物
を集め、水、MeOH及びEt2Oで順次洗い、そのままでの使用に充分な純度の淡黄色
固体として臭化物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.94(s
,1H);7.95(s,1H);7.74(s,1H);7.67(s,1H);7.
63(s,1H)。
5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−4
−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)−5−クロ
ロベンゾニトリル(7−1)
標題化合物は、工程1(e)及び(f)を改変したものを用い、工程1(e)の3−ク
ロロ−5−{[2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキ
シ}ベンゾニトリル(1−4)を3−{[5−ブロモ−2−ヒドロキシ−4−(トリフル
オロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−5−クロロベンゾニトリル(7−2)と置
き換えて調製した。1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.73(s,1H
);8.25(s,1H);7.76(d,J=1.7Hz,1H);7.71−7.6
9(m,1H);7.66−7.64(m,1H);5.14(s,2H);3.11(
s,3H)。
ロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−4−(トリフ
ルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル(8−
1)
H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(8−2)
an.J.Chem.1951,29,478)の溶液に、塩化ベンジルオキシアセチル
(5.45mL;35.1mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、次いで、5M−
NaOH(aq)(7.38mL;36.9mmol)を加えて、その混合物を2時間撹
拌した。減圧下で濃縮した後、未精製の2−[(ベンジルオキシ)アセチル]−N−メチ
ルヒドラジンカルボキサミドを2M−NaOH(aq)(60mL)に溶かし、この混合
物を一夜95℃に加熱した。室温に冷却した後、6M−HCl水を滴下添加することによ
り混合物を中和した。水で希釈した後、水層をEtOAcで2回抽出した。併合した有機
抽出液を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュ(ヘキ
サン:EtOAc=80:20ないし0:100)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.03(s,1H);7.43−7
.34(m,5H);4.57(s,2H);4.47(s,2H);3.35(s,3
H)。
2,4−トリアゾール−3−オン(8−3)
ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(8−2;4.20g;19.2
mmol)の懸濁液に、Pd(OH)2(20wt%;2.02g;2.87mmol)
を加え、その混合物を室温で一夜撹拌した。ソルカ・フロック(Solka Floc)
で濾過、減圧濃縮して、そのままの使用に充分な純度の標題化合物2.33g(18.1
mmol;94%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.53(
s,1H);5.51(t,J=5.7Hz,1H);4.33(d,J=5.8Hz,
2H);3.17(s,3H)。
4−トリアゾール−3−オン(8−4)
ロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(8−3;2.33g;18.0mmo
l)の懸濁液に、塩化チオニル(1.52mL;20.7mmol)を加え、その混合物
を室温で5時間撹拌した。減圧下で濃縮後、得られた残渣をヘキサン中で粉砕し、標題化
合物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.87(
s,1H);4.75(s,2H);3.21(s,3H)。
5)
5.00g;30.3mmol)の溶液を0℃に冷却し、次いで、メチルトリオキソレニ
ウム(VII)(0.062g;0.249mmol)及び過酸化水素(30%;6.2
mL;61mmol)を加え、その混合物を室温に加温した。2時間撹拌した後、MnO
2(5mg)を加えて反応を停止させ、さらに30分間撹拌した。さらにCH2Cl2を
加えて希釈した後、混合物をソルカ・フロックで濾過し、乾燥(MgSO4)し、減圧下
で濃縮して、3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン 1−オキシドをその
ままでの使用に充分な純度で得た。このN−オキシド(3.70g;20.4mmol)
を水素化ボンベ中の無水トリフルオロ酢酸(21.6mL;153mmol)に溶かし、
85℃に15時間で加熱した。0℃に冷却した後、水を加え、次いで、pH9となるまで
固形K2CO3を加えた。水性フラクションをEtOAcとMe−THFで抽出し、併合
した有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュ
(ヘキサン:EtOAc=70:30ないし0:100)により精製して、標題化合物を
ピンク固体として得た。1H NMR(400MHz,アセトン):δ11.48(s,
1H);7.55(d,J=7.1Hz,1H);6.39(t,J=6.2Hz,1H
)。
mol)の溶液に、DAST(1.01mL;7.63mmol)を加え、その混合物を
室温で1時間撹拌した。1N−HCl水で反応を停止させ、CH2Cl2で2回抽出した
。併合した有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュにより精
製して、標題化合物を黄色油として得た。1H NMR(400MHz,DMSO):δ
8.09(s,1H);8.05(d,J=7.8Hz,1H);7.94(d,J=7
.9Hz,1H);7.80−7.71(m,1H);7.12(t,J=55.4Hz
,1H)。
を3−(ジフルオロメチル)ベンゾニトリル(8−9)に置き換え、溶媒としてのヘキサ
ンをMTBEに置き換えて調製した。1H NMR(400MHz,DMSO):δ10
.69(s,1H);7.46(s,1H);7.32(s,1H);7.26(s,1
H);7.02(t,J=55.4Hz,1H)。
H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−4−(トリフルオロメチル)ピリ
ジン−2(1H)−オン(8−8)
2−オール(8−5;50mg;0.34mmol)の溶液に、K2CO3(51mg;
0.373mmol)を加え、その混合物を5分間撹拌した。次いで、5−(クロロメチ
ル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(8
−4;68mg;0.373mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物
を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で
濃縮した。ISCOコンビフラッシュにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR
(400MHz,CDCl3):δ10.14(s,1H);8.11(d,J=5.2
Hz,1H);7.18(t,J=4.7Hz,1H);5.40(s,2H);3.4
1(s,3H)。
4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ
−4−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)ベンゾ
ニトリル(8−1)
3−フルオロ−1−[(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,
4−トリアゾール−3−イル)メチル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1
H)−オン(8−8;30mg;0.103mmol)、3−(ジフルオロメチル)−5
−ヒドロキシベンゾニトリル(8−7;34.7mg;0.205mmol)及びK2C
O3(28.4mg;0.205mmol)からなる混合物を75℃に加熱し、一夜撹拌
した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。併合した有機
抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。質量分析指向HPLCにより精製し
、標題化合物2.1mg(0.0048mmol;4.6%)を白色固体として得た。1
H NMR(400MHz,DMSO):δ11.70(s,1H);7.90(d,J
=7.3Hz,1H);7.80(d,J=8.5Hz,2H);7.57(s,1H)
;7.05(t,J=55.2Hz,1H);6.69(d,J=7.3Hz,1H);
5.17(s,2H);3.10(s,3H)。
HIV逆転写酵素のインビトロ阻害を本発明化合物により定量するアッセイは、以下の
ように実施した:HIV−1 RT酵素(0.1nM)をアッセイバッファー(50mM
トリス−HCl、pH7.8、1mMジチオトレイトール、6mM−MgCl2、80m
M−KCl、0.025%CHAPS、0.1mM−EGTA)中の阻害剤又はDMSO
(10%)と併合し、その混合物をマイクロタイタープレート(コーニング・コースター
#3365)中、室温で30分間プレインキュベートした。反応混合物(50μL)をプ
ライマー−鋳型基質(5nM最終濃度)及びdNTP(0.6μM−dNTP、20nM
−ルテニウム−dUTP)の組み合わせで反応開始させた。ヘテロ二量体核酸基質は、D
NAプライマービオチニル化−pD500(インテグレイテッドDNAテクノロジーズか
ら入手)をt500(インビトロ転写により創出された500ヌクレオチドのRNA鋳型
;参照文献 Shaw−Reid et al.,J.Biol.Chem.,278:
2777−2780)にアニールすることにより生成させた。37℃で90分間インキュ
ベートした後、PBS中の、0.05M−EDTA、0.7%BSA、0.07%トゥイ
ーン−20及び0.017%アジ化ナトリウムを含有するクエンチングバッファー(60
μL)により反応停止させた。10分間のインキュベーションの後、停止した反応液を、
予め5%ブロッカーA(MSDから)で1時間ブロックしたメソスケールディスカバリー
(MSD)アビジン標準プレートに移した。次いで、プレートを室温に1時間放置し、そ
の後、1ウエルあたり200μLのPBSで3回洗浄する。1×読み取りバッファーT(
MSD)150μLを加え、セクター・イメージャー6000(MSD)でプレートを読
み取る。本発明の代表的化合物は、本アッセイ法において、逆転写酵素の酵素阻害を示す
。例えば、上記実施例1〜8に示した標題化合物について本アッセイ法にて試験した結果
、100nMで、下記表Bに示すパーセント阻害値を有することが判明した。
T−リンパ系細胞の急性HIV−1感染阻害についてのアッセイ(あるいは、本明細書
では“塗沫アッセイ”という)は、文献(Vacca,J.P.et al.,Proc
.Natl.Acad.Sci.USA 1994,91:4096)記載の方法に従っ
て実施した。本発明の代表的化合物は、野生型HIV−1を用いるアッセイにおいて、H
IV複製の阻害を示す。例えば、実施例1ないし8に示した化合物は、表Cに示すCIC
95値を有することが判明した。該化合物については、K103N及びY181C突然変
異体を含むHIV株を用い、該アッセイ法の変法を用いても試験したが、すべての事例に
おいて、野生型に対し20倍未満シフトすることが判明した。
細胞毒性は、塗沫アッセイ法において各ウエルにおける細胞の顕微鏡下検査により判定
したが、その場合、熟練した分析者が、各培養物について以下の形態学的変化を対照の培
養物と比較して観察した:pH不均衡、細胞の異常性、細胞分裂停止性、細胞壊死性、又
は結晶化(すなわち、該化合物がウエル中で不溶であるか、又は結晶を形成する)。本発
明の代表的化合物は、塗沫アッセイ法におけるCIC95値又はそれ以上の濃度で、これ
らのアッセイで検討した最高用量まで細胞毒性を示すことはなかった。例えば、実施例1
ないし8の標題化合物は、125nMまで細胞毒性を示さなかった。
内に入る通常の変更、改造、及び/又は修飾は、その説明を目的とする例示と共に、すべ
て本発明の実施に包含される。本明細書にて引用されたすべての文献、特許、及び特許出
願は、その全文が、本開示に援用される。
Claims (27)
- 式(I):
[式中、
R1は、C1−10アルキル、CycA、又はAryAであり;
CycAは、C3−8シクロアルキルであり;ここで、シクロアルキルは1個ないし4個の置換基により置換されていてもよく、当該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、OH、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、又はO−C1−6ハロアルキルであり;
AryAは、合計1個ないし6個の置換基により置換されていてもよいアリールであり;ここで、
(i)0個ないし6個の置換基が、それぞれ独立して:
(1)C1−6アルキル;
(2)C1−6ハロアルキル;
(3)1個ないし3個の置換基で置換されたC1−6アルキル(ここで、該置換基のそれぞれが独立して、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、又はN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである);
(4)C2−6アルケニル;
(5)1個ないし3個の置換基で置換されたC2−6アルケニル(ここで、該置換基のそれぞれが独立して、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、又はN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである);
(6)C2−6アルキニル;
(7)1個ないし3個の置換基で置換されたC2−6アルキニル(ここで、該置換基のそれぞれが独立して、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、又はN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである);
(8)O−C1−6アルキル;
(9)O−C1−6ハロアルキル:
(10)OH;
(11)ハロゲン;
(12)CN;
(13)NO2;
(14)N(RA)RB;
(15)C(O)N(RA)RB;
(16)C(O)RA;
(17)C(O)−C1−6ハロアルキル;
(18)C(O)ORA;
(19)OC(O)N(RA)RB;
(20)SRA;
(21)S(O)RA;
(22)S(O)2RA;
(23)S(O)2N(RA)RB;
(24)N(RA)S(O)2RB;
(25)N(RA)S(O)2N(RA)RB;
(26)N(RA)C(O)RB;
(27)N(RA)C(O)N(RA)RB;
(28)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB;又は
(29)N(RA)CO2RBであり;及び
(ii)0個ないし2個の置換基が、それぞれ独立して:
(1)CycQ;
(2)AryQ;
(3)HetQ;
(4)HetR;
(5)J−CycQ;
(6)J−AryQ;
(7)J−HetQ;
(8)J−HetR;
(9)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQ、又はJ−HetRにより置換されたC1−6アルキル;
(10)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQ、又はJ−HetRにより置換されたC2−6アルケニル;又は
(11)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQ、又はJ−HetRにより置換されたC2−6アルキニルであり;
各CycQは独立して、C3−8シクロアルキル又はC5−8シクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル又はシクロアルケニルは1個ないし4個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、OH、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、又はO−C1−6ハロアルキルであり;
各AryQは独立して、フェニル又はナフチルであり、ここで、フェニル又はナフチルは1個ないし5個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB、又はSO2N(RA)C(O)RBであり;
各HetQは独立して、1個ないし4個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールであり、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SO2RA、N(RA)C(O)N(RA)RB、又はN(RA)CO2RBであり;
各HetRは独立して、少なくとも1個の炭素原子及びN、O、及びSから独立して選択される1個ないし4個のヘテロ原子を含む4員ないし7員の飽和若しくは不飽和の非芳香族複素環であり、その場合の各SはS(O)若しくはS(O)2に酸化されていてもよく、ここで、飽和若しくは不飽和の複素環は1個ないし4個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6ハロアルキル、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、又はSO2RAであり;
各Jは独立して:
(i)O;
(ii)S;
(iii)S(O);
(iv)S(O)2;
(v)O−C1−6アルキレン;
(vi)S−C1−6アルキレン;
(vii)S(O)−C1−6アルキレン;
(viii)S(O)2−C1−6アルキレン;
(ix)N(RA);又は
(x)N(RA)−C1−6アルキレンであり;
R2及びR3はそれぞれ独立して:
(1)H;
(2)C1−6アルキル;
(3)C1−6ハロアルキル;
(4)1個ないし3個の置換基で置換されたC1−6アルキル(ここで、該置換基のそれぞれが独立して、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、又はN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである);
(5)O−C1−6アルキル(ここで、該アルキルがOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、又はS(O)2N(RA)RBにより置換されていてもよい);
(6)O−C1−6ハロアルキル;
(7)ハロゲン;
(8)CN;
(9)NO2;
(10)N(RA)RB;
(11)C(O)N(RA)RB;
(12)C(O)RA;
(13)C(O)−C1−6ハロアルキル;
(14)C(O)ORA;
(15)OC(O)RA;
(16)OC(O)N(RA)RB;
(17)SRA;
(18)S(O)RA;
(19)S(O)2RA;
(20)S(O)2N(RA)RB;
(21)N(RA)S(O)2RB;
(22)N(RA)S(O)2N(RA)RB;
(23)N(RA)C(O)RB;
(24)N(RA)C(O)N(RA)RB;
(25)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB;
(26)N(RA)CO2RB;
(27)N(RC)RD;
(28)C(O)N(RC)RD;
(29)OC(O)N(RC)RD;
(30)S(O)2N(RC)RD;
(31)N(RA)S(O)2N(RC)RD;
(32)N(RA)C(O)N(RC)RD;
(33)N(RA)C(O)−C(O)N(RC)RD;
(34)C3−8シクロアルキル;
(35)O−C3−8シクロアルキル;
(36)AryX;又は
(37)HetX;
(ここで、AryXは、独立して、AryQと同じ定義であり、またHetXは、独立して、HetQと同じ定義である)であり;
R4は、H、C1−6アルキル、AryZ、HetZ、ハロゲン、CN、又はC1−6フルオロアルキルであり;
AryZは、独立して、AryQと同じ定義であり;
HetZは、独立して、HetQと同じ定義であり;
R5は、H又はC1−6アルキルであり;
各アリールは、独立して、(i)フェニル、(ii)少なくとも1個の環が芳香族である9員若しくは10員の二環式縮合炭素環系、又は(iii)少なくとも1個の環が芳香族である11員ないし14員の三環式縮合炭素環系であり;
各ヘテロアリールは、独立して、(i)N、O、及びSから独立して選択される1個ないし4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族複素環(式中、各Nはオキシドの形状であってもよい)又は(ii)N、O、及びSから独立して選択される1個ないし6個のヘテロ原子を含む9員若しくは10員の二環式縮合複素環系(式中、該環の一方又は双方が1個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも1個の環が芳香性であり、各Nはオキシドの形状であってもよく、また芳香性ではない環内の各Sは、S(O)又はS(O)2であってもよい)であり;
各RAは、独立して、H又はC1−6アルキルであり;
各RBは、独立して、H又はC1−6アルキルであり;そして、
RC及びRDの各対は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、RC及びRDが結合するNに加えてさらに1個のヘテロ原子を含んでいてもよい4員ないし7員の飽和若しくは不飽和の非芳香環(ここで、さらなるヘテロ原子は、N、O、及びSから選択され、
該環は1個若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、C1−6アルキル、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)N(RA)RB、又はS(O)2RAであり;また、該環中の選択肢としてのSは、S(O)又はS(O)2の形状であってもよい)である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩[但し、前記化合物は、下記:
ではない]。 - AryAが、フェニル又はナフチルであり、その場合のフェニル又はナフチルが1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基がそれぞれ独立して:
(1)C1−4アルキル;
(2)C1−4ハロアルキル;
(3)C2−4アルケニル;
(4)CNで置換されたC2−4アルケニル;
(5)O−C1−4アルキル;
(6)O−C1−4ハロアルキル;
(7)OH;
(8)ハロゲン;
(9)CN;
(10)NO2;
(11)N(RA)RB;
(12)C(O)N(RA)RB;
(13)C(O)RA;
(14)CO2RA;
(15)SRA;
(16)S(O)RA;
(17)SO2RA;
(18)SO2N(RA)RB;
(19)SO2N(RA)C(O)RB;又は
(20)CycQ(ただし、置換基CycQは2個を超えないものとする)(式中、各CycQはC3−7シクロアルキルであり、その場合のシクロアルキルは1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基のそれぞれは独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、又はO−C1−4ハロアルキルであり;また、AryAの一部であるRA又はRBのいずれかは、H又はC1−4アルキルである);
である請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - AryAが、フェニルであり;その場合のフェニルが1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基がそれぞれ独立して、
(1)C1−4アルキル;
(2)C1−4ハロアルキル;
(3)O−C1−4アルキル;
(4)ハロゲン;
(5)CN;
(6)S−C1−4アルキル;又は
(7)CycQ(ただし、置換基CycQは1個を超えないものとし、またその場合のCycQはC3−7シクロアルキルである)
である請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 該フェニルが1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、該置換基がそれぞれ独立して、
(1)CH3;
(2)CF3;
(3)CHF2;
(4)CH2CF3;
(5)OCH3;
(6)Cl;
(7)Br;
(8)F;
(9)CN;
(10)SCH3;又は
(11)シクロプロピル(ただし、この場合一置換基のみがシクロプロピルである)
である請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 該フェニルが3,5−ジ−置換フェニルである請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 該3,5−ジ−置換フェニルが3−クロロ−5−シアノフェニルである請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2及びR3がそれぞれ独立して、
(1)H;
(2)C1−4アルキル;
(3)C1−4ハロアルキル;
(4)CH2OH;
(5)CH2O−C1−4アルキル;
(6)CH2CN;
(7)CH2N(RA)RB;
(8)CH2C(O)N(RA)RB;
(9)CH2C(O)RA;
(10)CH2CO2RA;
(11)CH2S(O)2RA;
(12)O−C1−4アルキル;
(13)O−C1−4ハロアルキル;
(14)ハロゲン;
(15)CN;
(16)NO2;
(17)N(RA)RB;
(18)C(O)N(RA)RB;
(19)C(O)RA;
(20)C(O)−C1−4ハロアルキル;
(21)C(O)ORA;
(22)SRA;
(23)S(O)2RA;
(24)
(25)
(26)
(27)
(28)
(29)
(30)
(31)
(32)
(33)
(34)
(35)
(36)C3−7シクロアルキル;
(Vは、H、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、又はS(O)2CH3であり;R4は、H、C1−4アルキル、Cl、Br、F、CN、又はC1−4フルオロアルキルである)
である請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2が、
(1)C1−4アルキル;
(2)C1−4ハロアルキル:
(3)O−C1−4アルキル;
(4)O−C1−4ハロアルキル;
(5)ハロゲン;
(6)S−C1−4アルキル;又は
(7)C3−7シクロアルキルであり;
R3が、
(1)H,
(2)C1−4アルキル;
(3)C1−4ハロアルキル;
(4)O−C1−4アルキル;
(5)O−C1−4ハロアルキル;
(6)ハロゲン;
(7)S−C1−4アルキル;又は
(8)C3−7シクロアルキルであり;
R4が、Hである
請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2が:
(1)C1−4アルキル;
(2)O−C1−4フルオロアルキル;
(3)O−C1−4アルキル;
(4)O−C1−4フルオロアルキル;
(5)Cl;
(6)Br;
(7)F;
(8)S−C1−4アルキル;又は
(9)C3−9シクロアルキルであり;そして
R3が:
(1)C1−4アルキル;
(2)O−C1−4フルオロアルキル;
(3)O−C1−4アルキル;
(4)O−C1−4フルオロアルキル;
(5)Cl;
(6)Br;
(7)F;
(8)S−C1−4アルキル;又は
(9)C3−9シクロアルキルである
請求項8に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2が:
(1)CH3;
(2)CF3;
(3)CF2CH3;
(4)CH2CF3;
(5)OCH3;
(6)OCF3;
(7)Cl;
(8)Br;
(9)F;
(10)SCH3;又は
(11)シクロプロピルであり、そして
R3が:
(1)H;
(2)CH3;
(3)CF3;
(4)CF2CH3;
(5)CH2CF3;
(6)OCH3;
(7)OCF3;
(8)Cl;
(9)Br;
(10)F;
(11)SCH3;又は
(12)シクロプロピルである
請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3が、H、Cl、Br、又はFである請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、
(1)CF3;
(3)Cl;又は
(5)Brである
請求項11に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R5が、H又はC1−4アルキルである請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5が、H又はC1−3アルキルである請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5が、H、CH3、又はCH2CH3である請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(II):
[式中、
X1及びX2は、それぞれ独立して:
(1)H;
(2)C1−4アルキル;
(3)C1−4ハロアルキル;
(4)C2−4アルケニル;
(5)CNで置換されたC2−4アルケニル;
(6)OH;
(7)O−C1−4アルキル;
(8)O−C1−4ハロアルキル;
(9)ハロゲン;
(10)CN;
(11)NO2;
(12)N(RA)RB;
(13)C(O)N(RA)RB;
(14)C(O)RA;
(15)CO2RA;
(16)SRA:
(17)S(O)RA;,
(18)SO2RA;
(19)SO2N(RA)RB;
(20)SO2N(RA)C(O)RB;又は
(21)CycQ(ここで、各CycQは、C3−7シクロアルキルであり、その場合のシクロアルキルは1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、又はO−C1−4ハロアルキルである)であり、
R2及びR3は、それぞれ独立して:
(1)H;
(2)C1−4アルキル;
(3)C1−4ハロアルキル;
(4)CH2OH;
(5)CH2O−C1−4アルキル;
(6)CH2CN;
(7)CH2N(RA)RB;
(8)CH2C(O)N(RA)RB;
(9)CH2C(O)RA;
(10)CH2CO2RA;
(11)CH2S(O)2RA;
(12)O−C1−4アルキル;
(13)O−C1−4ハロアルキル;
(14)ハロゲン;
(15)CN;
(16)NO2;
(17)N(RA)RB;
(18)C(O)N(RA)RB;
(19)C(O)RA;
(20)C(O)−C1−4ハロアルキル;
(21)C(O)ORA;
(22)SRA;
(23)S(O)2RA;
(24)
(25)
(26)
(27)
(28)
(29)
(30)
(31)
(32)
(33)
(34)
(35)
(36)C3−7シクロアルキルであり;
各Vは、独立して、H、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、又はS(O)2CH3であり;
R5は、H又はC1−4アルキルであり;
各RAは、独立して、H又はC1−4アルキルであり;また、
各RBは、独立して、H又はC1−4アルキルである]
の化合物である請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - X1及びX2が、それぞれ独立して:
(1)C1−4アルキル;
(2)C1−4フルオロアルキル;
(3)O−C1−4アルキル;
(4)ハロゲン;
(5)CN;
(6)S−C1−4アルキル又は
(7)CycQ
(ただし、
(i)置換基CycQは1個を超えず、またCycQはC3−7シクロアルキルであり;
(ii)X1及びX2の少なくとも一方はH以外である)であり;
R2が:
(1)C1−4アルキル;
(2)C1−4フルオロアルキル;
(3)O−C1−4アルキル;
(4)O−C1−4フルオロアルキル;
(5)ハロゲン;
(6)S−C1−4アルキル;又は
(7)C3−7シクロアルキル;であり;
R3が:
(1)H;
(2)C1−4アルキル;
(3)C1−4ハロアルキル;
(4)O−C1−4アルキル;
(5)O−C1−4フルオロアルキル;
(6)ハロゲン;
(7)S−C1−4アルキル;又は
(8)C3−7シクロアルキルであり;また、
R5が、H又はC1−3アルキルである
請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - X1及びX2が、それぞれ独立して:
(1)Cl;
(2)Br;
(3)F;
(4)CN;
(5)CH3;
(6)CHF2;
(7)CF3;
(8)OCH3;
(9)SCH3又は
(10)シクロプロピル(ただし、この場合一置換基のみがシクロプロピルである)であり;
R2が:
(1)CH3;
(2)CF3;
(3)CF2CH3;
(4)CH2CF3;
(5)OCH3;
(6)OCF3;
(7)Cl;
(8)Br;
(9)F;
(10)SCH3;又は
(11)シクロプロピルであり;
R3が:
(1)H;
(2)CH3;
(3)CF3;
(4)CF2CH3;
(5)CH2CF3;
(6)OCH3;
(7)OCF3;
(8)Cl;
(9)Br;
(10)F;
(11)SCH3;又は
(12)シクロプロピルであり;また
R5が、H、CH3、又はCH2CH3である
請求項17に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3が、H、Cl、Br、又はFである請求項19に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5が、CH3又はCH2CH3である請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3がHである請求項21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1ないし23のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量、及び薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
- 請求項1ないし23のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むHIV感染を予防若しくは治療するための、又はAIDSの発症を予防、治療、又は遅延させるための医薬組成物。
- HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤、及びHIV侵入阻害剤からなる群より選択される第二のHIV抗ウイルス剤が更に投与されることを特徴とする、請求項25に記載の医薬組成物。
- HIVによる感染の予防又は治療のための、又はそれの必要な患者のAIDSの発症を予防、治療、若しくは遅延させるための医薬の調製に使用するための請求項1ないし23のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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