TWI458719B - 非核苷反轉錄酶抑制劑 - Google Patents

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TWI458719B
TWI458719B TW100110833A TW100110833A TWI458719B TW I458719 B TWI458719 B TW I458719B TW 100110833 A TW100110833 A TW 100110833A TW 100110833 A TW100110833 A TW 100110833A TW I458719 B TWI458719 B TW I458719B
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Description

非核苷反轉錄酶抑制劑
本發明係有關某些3-(視情況經取代之芳族及脂族烴氧基)-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基])-吡啶-2(1H )-酮化合物，及其用於抑制HIV反轉錄酶、預防HIV感染及HIV複製、治療HIV感染及HIV複製、預防AIDS、治療AIDS及延緩AIDS發作及/或惡化之用途。
稱為人類免疫缺陷病毒(HIV)之反轉錄病毒，尤其稱為1型HIV(HIV-1)及2型HIV(HIV-2)之病毒株在病源學上與稱為後天免疫缺乏症候群(AIDS)之免疫抑制疾病有關。HIV血清陽性個體最初無症狀，但通常產生AIDS相關複合症(ARC)，隨後發展AIDS。受影響個體展現嚴重免疫抑制，使其極易衰弱並最終受到致命機會性感染。宿主細胞複製HIV需要將病毒基因組整合於宿主細胞DNA中。因為HIV為反轉錄病毒，所以HIV複製循環需要經由稱為反轉錄酶(RT)之酶將病毒RNA基因組轉錄為DNA。
反轉錄酶具有三種已知酶功能：該酶充當RNA依賴性DNA聚合酶、核糖核酸酶及DNA依賴性DNA聚合酶。在其作為RNA依賴性DNA聚合酶之作用中，RT轉錄病毒RNA之單股DNA複本。作為核糖核酸酶，RT破壞初始病毒RNA且僅釋放由初始RNA產生之DNA。且作為DNA依賴性DNA聚合酶，RT使用第一DNA股作為模板產生第二互補DNA股。該兩股形成雙股DNA，其藉由整合酶整合於宿主細胞基因組中。
已知抑制HIV RT之酶功能的化合物將抑制受感染細胞中之HIV複製。此等化合物適用於預防或治療人類之HIV感染。批准用於治療HIV感染及AIDS之化合物為RT抑制劑3'-疊氮基-3'-去氧胸苷(AZT)、2',3'-雙去氧肌苷(ddI)、2',3'-雙去氧胞苷(ddC)、d4T、3TC、奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)、依發韋侖(efavirenz)、阿巴卡韋(abacavir)、恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋(tenofovir)。
雖然上述藥物各有效治療HIV感染及AIDS，但仍需要開發包括其他RT抑制劑之其他HIV抗病毒藥物。特定問題為產生對已知抑制劑具有抗性之突變HIV病毒株。使用RT抑制劑治療AIDS通常導致病毒不太對抑制劑敏感。此抗性通常為pol基因之反轉錄酶區段中產生突變的結果。繼續使用抗病毒化合物預防HIV感染將不可避免地導致出現新的HIV抗性病毒株。因此，尤其需要有效針對突變HIV病毒株之新穎RT抑制劑。
作為背景關注以下參考文獻：Clemo等人，J. Chem. Soc. 1954，第2693-2702頁揭示4-側氧基-3-(2-吡啶基)吡啶歌啉(4-oxo-3-(2-pyridyl)pyridocoline)系統之某些衍生物且尤其揭示6-甲基-6'-苯氧基-2,2'-亞甲基二吡啶。
Sweeney等人，Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2008，第18卷，第4348-4351頁揭示一系列三唑啉酮，發現其為HIV反轉錄酶之非核苷抑制劑。
WO 2001/034578揭示具有抗幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )活性之某些經取代唑(包括例如某些咪唑及苯并咪唑)。詳言之，WO'578揭示1-[(3-甲基-4-苯氧基-2-吡啶基)甲基]-1H -苯并咪唑(參見第40頁之化合物91)。
WO 2004/085406及相應US 7189718揭示某些苯甲基噠嗪酮作為反轉錄酶抑制劑。
WO 2005/102989及相應US 7166738揭示某些N-苯基2-苯乙醯胺為非核苷反轉錄酶抑制劑。
WO 2006/067587揭示某些聯芳基醚衍生物為反轉錄酶之調節劑。
WO 2007/045572及WO 2007/045573揭示某些2-(2-苯氧基苯基)N-苯乙醯胺作為非核苷反轉錄酶抑制劑。
WO 2008/076225揭示某些吲唑、苯并三唑及相關雙環化合物作為HIV反轉錄酶抑制劑。
WO 2009/067166揭示某些芳氧基-吡啶、環烷氧基-吡啶及雜環氧基-吡啶及相關化合物。該等化合物為適合於例如治療HIV感染之HIV反轉錄酶抑制劑。所揭示之化合物為某些3-(3,5-經二取代之苯氧基)-1-(1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-3-基甲基)-4-(經取代)吡啶-2(1H )-酮。
US 2004/0192704揭示某些經3-(苯氧基)苯甲基取代之5員三唑酮、噁二唑酮及噻二唑酮。揭示該等化合物為適用於治療或預防HIV介導性疾病之非核苷反轉錄酶抑制劑。
US 2007/0021442及WO 2007/015812揭示某些經取代之芳族化合物。該等化合物為適合於例如治療HIV感染之HIV反轉錄酶抑制劑。
本發明係有關某些3-(視情況經取代之苯氧基)-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基])-吡啶-2(1H )-酮化合物，及其用於抑制HIV反轉錄酶、預防HIV感染、治療HIV感染及預防、治療AIDS及/或ARC及延緩AIDS及/或ARC之發作或惡化的用途。更特定言之，本發明包括式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
其中：R1 　為C1-10 烷基、CycA或AryA；CycA為C3-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基各獨立地為鹵素、C1-6 烷基、OH、O-C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基或O-C1-6 鹵烷基；AryA為芳基，其視情況經總共1至6個取代基取代，其中：
(i)　0至6個取代基各獨立地為：
(1)　C1-6 烷基，
(2)　C1-6 鹵烷基，
(3)　經1至3個取代基取代之C1-6 烷基，該等取代基各獨立地為：OH、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、N(RA )RB 、C(O)N(RA )RB 、C(O)RA 、CO2 RA 、SRA 、S(O)RA 、S(O)2 RA 、S(O)2 N(RA )RB 、N(RA )C(O)RB 、N(RA )CO2 RB 、N(RA )S(O)2 RB 、N(RA )S(O)2 N(RA )RB 、OC(O)N(RA )RB 、N(RA )C(O)N(RA )RB 或N(RA )C(O)C(O)N(RA )RB ，
(4)　C2-6 烯基，
(5)　經1至3個取代基取代之C2-6 烯基，該等取代基各獨立地為：OH、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、N(RA )RB 、C(O)N(RA )RB 、C(O)RA 、CO2 RA 、SRA 、S(O)RA 、S(O)2 RA 、S(O)2 N(RA )RB 、N(RA )C(O)RB 、N(RA )CO2 RB 、N(RA )S(O)2 RB 、N(RA )S(O)2 N(RA )RB 、OC(O)N(RA )RB 、N(RA )C(O)N(RA )RB 或N(RA )C(O)C(O)N(RA )RB ，
(6)　C2-6 炔基，
(7)　經1至3個取代基取代之C2-6 炔基，該等取代基各獨立地為：OH、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、N(RA )RB 、C(O)N(RA )RB 、C(O)RA 、CO2 RA 、SRA 、S(O)RA 、S(O)2 RA 、S(O)2 N(RA )RB 、N(RA )C(O)RB 、N(RA )CO2 RB 、N(RA )S(O)2 RB 、N(RA )S(O)2 N(RA )RB 、OC(O)N(RA )RB 、N(RA )C(O)N(RA )RB 或N(RA )C(O)C(O)N(RA )RB ，
(8)　O-C1-6 烷基，
(9)　O-C1-6 鹵烷基，
(10)OH，
(11)　鹵素，
(12)CN，
(13)NO2 ，
(14)N(RA )RB ，
(15)C(O)N(RA )RB ，
(16)C(O)RA ，
(17)C(O)-C1-6 鹵烷基，
(18)C(O)ORA ，
(19)OC(O)N(RA )RB ，
(20)SRA ，
(21)S(O)RA ，
(22)S(O)2 RA ，
(23)S(O)2 N(RA )RB ，
(24)N(RA )S(O)2 RB ，
(25)N(RA )S(O)2 N(RA )RB ，
(26)N(RA )C(O)RB ，
(27)N(RA )C(O)N(RA )RB ，
(28)N(RA )C(O)-C(O)N(RA )RB 或
(29)N(RA )CO2 RB ，且
(ii)0至2個取代基各獨立地為：
(1)　CycQ、
(2)　AryQ、
(3)　HetQ、
(4)　HetR、
(5)　J-CycQ、
(6)　J-AryQ、
(7)　J-HetQ、
(8)　J-HetR、
(9)　經CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代之C1-6 烷基、
(10)經CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代之C2-6 烯基或
(11)經CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代之C2-6 炔基；各CycQ獨立地為C3-8 環烷基或C5-8 環烯基，其中該環烷基或環烯基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基各獨立地為鹵素、C1-6 烷基、OH、O-C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基或O-C1-6 鹵烷基；各AryQ獨立地為苯基或萘基，其中該苯基或萘基視情況經1至5個取代基取代，該等取代基各獨立地為鹵素、CN、NO2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、OH、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、N(RA )RB 、C(O)N(RA )RB 、C(O)RA 、CO2 RA 、SRA 、S(O)RA 、SO2 RA 、SO2 N(RA )RB 或SO2 N(RA )C(O)RB ；各HetQ獨立地為雜芳基，其視情況經1至4個取代基取代，該等取代基各獨立地為鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、OH、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、N(RA )RB 、C(O)N(RA )RB 、C(O)RA 、CO2 RA 、SO2 RA 、N(RA )C(O)N(RA )RB 或N(RA )CO2 RB ；各HetR獨立地為含有至少一個碳原子及1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子的4至7員、飽和或不飽和、非芳族雜環(例如單不飽和雜環)，其中各S視情況氧化為S(O)或S(O)2 ，且其中該飽和或不飽和雜環視情況經1至4個取代基取代，該等取代基各獨立地為鹵素、CN、C1-6 烷基、OH、側氧基、O-C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 鹵烷基、C(O)N(RA )RB 、C(O)RA 、CO2 RA 或SO2 RA ；各J獨立地為：
(i)　O、
(ii)　S、
(iii)　S(O)、
(iv)　S(O)2 、
(v)　O-C1-6 伸烷基、
(vi)　S-C1-6 伸烷基、
(vii)　S(O)-C1-6 伸烷基、
(viii) S(O)2 -C1-6 伸烷基、
(ix)　N(RA )或
(x)　N(RA )-C1-6 伸烷基；R2 及R3 各獨立地為：
(1)　H，
(2)　C1-6 烷基，
(3)　C1-6 鹵烷基，
(4)　經1至3個取代基取代之C1-6 烷基，該等取代基各獨立地為：OH、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、N(RA )RB 、C(O)N(RA )RB 、C(O)RA 、CO2 RA 、SRA 、S(O)RA 、S(O)2 RA 、S(O)2 N(RA )RB 、N(RA )C(O)RB 、N(RA )CO2 RB 、N(RA )S(O)2 RB 、N(RA )S(O)2 N(RA )RB 、OC(O)N(RA )RB 、N(RA )C(O)N(RA )RB 或N(RA )C(O)C(O)N(RA )RB ，
(5)　O-C1-6 烷基，其中該烷基視情況經OH、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、CN、N(RA )RB 、C(O)N(RA )RB 、C(O)RA 、CO2 RA 、SRA 、S(O)RA 、S(O)2 RA 或S(O)2 N(RA )RB 取代，
(6)　O-C1-6 鹵烷基，
(7)　鹵素，
(8)　CN，
(9)　NO2 ，
(10)　N(RA )RB ，
(11)　C(O)N(RA )RB ，
(12)　C(O)RA ，
(13)　C(O)-C1-6 鹵烷基，
(14)　C(O)ORA ，
(15)　OC(O)RA ，
(16)　OC(O)N(RA )RB ，
(17)　SRA ，
(18)　S(O)RA ，
(19)　S(O)2 RA ，
(20)　S(O)2 N(RA )RB ，
(21)　N(RA )S(O)2 RB ，
(22)　N(RA )S(O)2 N(RA )RB ，
(23)　N(RA )C(O)RB ，
(24)　N(RA )C(O)N(RA )RB ，
(25)　N(RA )C(O)-C(O)N(RA )RB ，
(26)　N(RA )CO2 RB ，
(27)　N(RC )RD ，
(28)　C(O)N(RC )RD ，
(29)　OC(O)N(RC )RD ，
(30)　S(O)2 N(RC )RD ，
(31)　N(RA )S(O)2 N(RC )RD ，
(32)　N(RA )C(O)N(RC )RD ，
(33)　N(RA )C(O)-C(O)N(RC )RD ，
(34)　C3-8 環烷基，
(35)　O-C3-8 環烷基，
(36)　AryX或
(37)　HetX；其中AryX獨立地具有與AryQ相同之定義，且HetX獨立地具有與HetQ相同之定義；R4 為H、C1-6 烷基、AryZ、HetZ、鹵素、CN或C1-6 氟烷基；AryZ獨立地具有與AryQ相同之定義；HetZ獨立地具有與HetQ相同之定義；R5 為H或C1-6 烷基；各芳基獨立地為(i)苯基；(ii) 9或10員雙環、稠合碳環系統，其中至少一個環為芳環；或(iii)11至14員三環、稠合碳環系統，其中至少一個環為芳環；各雜芳基獨立地為(i)含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳環，其中各N視情況呈氧化物形式；或(ii)含有1至6個獨立地選自N、O及S之雜原子的9或10員雜雙環、稠合環系統，其中該等環中之一者或兩者含有一或多個雜原子，至少一個環為芳環，各N視情況呈氧化物形式，且非芳環中之各S視情況為S(O)或S(O)2 ；各RA 獨立地為H或C1-6 烷基；各RB 獨立地為H或C1-6 烷基；且各對RC 與RD 連同其兩者所連接之氮一起形成4至7員飽和或不飽和、非芳環(例如單不飽和環)，其視情況含有除RC 及RD 所連接之N外的雜原子，其中另一雜原子選自N、O及S；其中該環視情況經1或2個取代基取代，該等取代基各獨立地為C1-6 烷基、C(O)RA 、C(O)ORA 、C(O)N(RA )RB 或S(O)2 RA ；且其中環中視情況存在之S視情況呈S(O)或S(O)2 之形式。
本發明亦包括含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。本發明進一步包括涉及式I化合物用於治療AIDS、延緩AIDS之發作或惡化、預防AIDS、預防HIV感染及治療HIV感染的方法。
在隨後描述、實例及隨附申請專利範圍中進一步描述本發明之其他實施例、態樣、種類、亞類及特點或由此將將顯而易知。
上述式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽為HIV反轉錄酶抑制劑。該等化合物適用於抑制HIV反轉錄酶及在活體外及活體內抑制HIV複製。更特定言之，式I化合物抑制HIV-1反轉錄酶之聚合酶功能。基於在以下實例9中所述之檢定中對本發明之代表性化合物的測試，已知式I化合物抑制HIV-1反轉錄酶之RNA依賴性DNA聚合酶活性。本發明之代表性化合物(參見例如實例1至8之化合物)亦展現針對HIV之抗藥性形式(例如HIV-1之突變株，其中反轉錄酶突變離胺酸103→天冬醯胺(K103N)及/或酪胺酸181→半胱胺酸(Y181C))的活性，因此可展現針對目前批准之抗病毒療法的交叉抗性降低。
本發明之第一實施例(或者本文中稱為「實施例E1」)為式I化合物(或者更簡單稱為「化合物I」)或其醫藥學上可接受之鹽，其中各CycQ獨立地為C3-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基各獨立地為鹵素、C1-4 烷基、OH、O-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或O-C1-4 鹵烷基；且式I中之所有其他變數均如初始所定義(亦即如發明內容中所定義)。
本發明之第二實施例(實施例E2)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各CycQ獨立地為C3-7 環烷基，其中該環烷基視情況經1至3個取代基取代，該等取代基各獨立地為鹵素、C1-4 烷基、OH、O-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或O-C1-4 鹵烷基；且所有其他變數均如初始所定義。
本發明之第三實施例(實施例E3)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各CycQ獨立地為C3-7 環烷基，其中該環烷基視情況經1至3個取代基取代，該等取代基各獨立地為Cl、Br、F、CH3 、OH、OCH3 、CF3 或OCF3 ；且所有其他變數均如初始所定義。
本發明之第四實施例(實施例E4)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryQ為苯基或萘基，其中該苯基或萘基視情況經1至3個取代基取代，該等取代基各獨立地為鹵素、CN、NO2 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、OH、O-C1-4 烷基、O-C1-4 鹵烷基、N(RA )RB 、C(O)N(RA )RB 、C(O)RA 、CO2 RA 、SRA 、S(O)RA 、SO2 RA 、SO2 N(RA )RB 或SO2 N(RA )C(O)RB ；且所有其他變數均如初始所定義或如實施例E1至E3中之任一者所定義。在此實施例之一態樣中，為AryQ之一部分的任何RA 或RB 為H或C1-4 烷基。如下文應注意，當任何變數在式I中出現不止一次時，其在每次出現時之定義與其在其他出現時之定義無關；因此，應瞭解在此態樣中對於AryQ而言RA 及RB 之定義與式I中別處出現之RA 及RB 之定義無關且未必適用於該等定義。
本發明之第五實施例(實施例E5)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryQ為苯基，其視情況經1至3個取代基取代，該等取代基各獨立地為Cl、Br、F、CN、CH3 、CF3 、OH、OCH3 、OCF3 、NH2 、N(H)CH3 、N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)N(H)CH3 、C(O)N(CH3 )2 、C(O)CH3 、C(O)CF3 、CO2 CH3 、S(O)2 CH3 或SO2 NH2 ；且所有其他變數均如初始所定義或如實施例E1至E3中之任一者所定義。
本發明之第六實施例(實施例E6)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryQ為苯基，其視情況經1或2個取代基取代，該等取代基各獨立地為Cl、Br、F、CN、CH3 、CF3 、OH、OCH3 或OCF3 ；且所有其他變數均如初始所定義或如實施例E1至E3中之任一者所定義。
本發明之第七實施例(實施例E7)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中HetQ為含有總共1至4個雜原子之5或6員雜芳環，該等雜原子各獨立地選自N、O及S，其中該雜芳環視情況經1至3個取代基取代，該等取代基各獨立地為：
(1)　C1-4 烷基、
(2)　C1-4 氟烷基、
(3)　O-C1-4 烷基、
(4)　O-C1-4 氟烷基、
(5)　OH、
(6)　C(O)RA 、
(7)　CO2 RA 或
(8)　SO2 RA ；且所有其他變數如初始所定義或如實施例E1至E6中之一者所定義。在實施例E7之一態樣中，雜芳環含有總共1至4個獨立地選自1至4個N原子、0或1個O原子及0或1個S原子之雜原子。在此實施例之另一態樣中，為HetQ之一部分的任何RA 或RB 為H或C1-4 烷基。在此實施例之又一態樣中，雜芳環含有總共1至4個獨立地選自1至4個N原子、0或1個O原子及0或1個S原子之雜原子；且為HetQ之一部分的任何RA 或RB 為H或C1-4 烷基。
本發明之第八實施例(實施例E8)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中HetQ為選自由吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基及噻二唑基組成之群的雜芳環，其中該雜芳環視情況經1至2個取代基取代，該等取代基各獨立地為C1-4 烷基；且所有其他變數均如初始所定義或如實施例E1至E6中之任一者所定義。
本發明之第九實施例(實施例E9)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中HetR為含有N原子及視情況含有選自N、O及S之另一雜原子的4至7員、飽和雜環，其中(i)該雜環經由N原子連接於化合物之其餘部分；(ii)視情況存在之S原子視情況氧化為S(O)或S(O)2 ；且(iii)雜環視情況經1至3個取代基取代，該等取代基各獨立地為：
(1)　C1-4 烷基、
(2)　C1-4 氟烷基、
(3)　O-C1-4 烷基、
(4)　O-C1-4 氟烷基、
(5)　側氧基、
(6)　C(O)RA 、
(7)　CO2 RA 或
(8)　SO2 RA ；且所有其他變數均如初始所定義或如實施例E1至E8中之任一者所定義。
本發明之第十實施例(實施例E10)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中HetR為選自由以下組成之群的飽和雜環：(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)及(7)；V獨立地為H、C1-3 烷基、C(O)-C1-3 烷基、C(O)-O-C1-3 烷基或S(O)2 -C1-3 烷基；且所有其他變數均如初始所定義或如實施例E1至E8中之任一者所定義。在此實施例之一態樣中，V獨立地為H、CH3 、C(O)CH3 、C(O)OCH3 或S(O)2 CH2 。在此實施例之一態樣中，V為CH3 、C(O)CH3 、C(O)OCH3 或S(O)2 CH3 。在此實施例之又一態樣中，V為CH2 。
本發明之第十一實施例(實施例E11)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各J獨立地為：
(i)　O、
(ii)　S、
(iii)　S(O)、
(iv)　S(O)2 、
(v)　O-(CH2 )1-4 、
(vi)　S-(CH2 )1-4 、
(vii)　S(O)-(CH2 )1-4 、
(viii)　S(O)2 -(CH2 )1-4 、
(ix)　N(RA )或
(x)　N(RA )-(CH2 )1-4 ；
且所有其他變數如初始所定義或如實施例E1至E10中之任一者所定義。
本發明之第十二實施例(實施例E12)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各J獨立地為：
(i)　O、
(ii)　S、
(iii)　S(O)、
(iv)　S(O)2 、
(v)　OCH2 、
(vi)　SCH2 、
(vii)　S(O)CH2 、
(viii)　S(O)2 CH2 、
(ix)　N(RA )或
(x)　N(RA )CH2 ；
且所有其他變數如初始所定義或如實施例E1至E10中之任一者所定義。
本發明之第十三實施例(實施例E13)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryA為苯基或萘基，其中該苯基或萘基視情況經1至3個取代基取代，該等取代基各獨立地為：
(1)　C1-4 烷基、
(2)　C1-4 鹵烷基、
(3)　C2-4 烯基、
(4)　經CN取代之C2-4 烯基、
(5)　O-C1-4 烷基、
(6)　O-C1-4 鹵烷基、
(7)　OH、
(8)　鹵素、
(9)　CN、
(10)　NO2 、
(11)　N(RA )RB 、
(12)　C(O)N(RA )RB 、
(13)　C(O)RA 、
(14)　CO2 RA 、
(15)　SRA 、
(16)　S(O)RA 、
(17)　SO2 RA 、
(18)　SO2 N(RA )RB 、
(19)　SO2 N(RA )C(O)RB 或
(20)　CycQ，其限制條件為該等取代基中不超過2個為CycQ；其中各CycQ為C3-7 環烷基，其中該環烷基視情況經1至3個取代基取代，該等取代基各獨立地為鹵素、C1-4 烷基、OH、O-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或O-C1-4 鹵烷基；且式I中之所有其他變數均如初始所定義。在此實施例之一態樣中，為AryA之一部分的任何RA 或RB 為H或C1-4 烷基。
本發明之第十四實施例(實施例E14)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryA為苯基，其中該苯基視情況經1至3個取代基取代，該等取代基各獨立地為：
(1)　C1-4 烷基、
(2)　C1-4 鹵烷基、
(3)　O-C1-4 烷基、
(4)　鹵素、
(5)　CN、
(6)　S-C1-4 烷基或
(7)　CycQ，其限制條件為不超過一個取代基為CycQ，且其中CycQ為C3-7 環烷基；且所有其他變數均如初始所定義。在實施例E14之一態樣中，C1-4 鹵烷基取代基為C1-4 氟烷基；亦即1至3個取代基各獨立地為(1)C1-4 烷基、(2)C1-4 氟烷基、(3)O-C1-4 烷基、(4)鹵素、(5)CN、(6)S-C1-4 烷基或(7)CycQ，其限制條件為不超過一個取代基為CycQ，且其中CycQ為C3-7 環烷基。
本發明之第十五實施例(實施例E15)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryA為苯基，其中該苯基視情況經1至2個取代基取代，該等取代基各獨立地為：
(1)　CH3 、
(2)　CF3 、
(3)　CHF2 、
(4)　CH2 CF3 、
(5)　OCH3 、
(6)　Cl、
(7)　Br、
(8)　F、
(9)　CN、
(10)　SCH3 或
(11)　環丙基，其限制條件為不超過一個取代基為環丙基；且所有其他變數均如初始所定義。
本發明之第十六實施例(實施例E16)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryA為具有兩個取代基之苯基，其中一個位於苯環之3位置且另一個位於苯環之5位置；且所有其他變數均如初始所定義。在實施例E16之一態樣中，AryA中之苯環上的兩個取代基係獨立地選自實施例E13中之取代基清單。在此實施例之另一態樣中，AryA中之苯環上的兩個取代基係獨立地選自實施例E14中之取代基清單。在此實施例之又一態樣中，AryA中之苯環上的兩個取代基係獨立地選自實施例E15中之取代基清單。
本發明之第十七實施例(實施例E17)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryA為；其中X1 及X2 各獨立地為：
(1) H、
(2) C1-4 烷基、
(3) C1-4 鹵烷基、
(4) C2-4 烯基、
(5) 經CN取代之C2-4 烯基、
(6) OH、
(7) O-C1-4 烷基、
(8) O-C1-4 鹵烷基、
(9) 鹵素、
(10) CN、
(11) NO2 、
(12) N(RA )RB 、
(13) C(O)N(RA )RB 、
(14) C(O)RA 、
(15) CO2 RA 、
(16) SRA 、
(17) S(O)RA 、
(18) SO2 RA 、
(19) SO2 N(RA )RB 、
(20)　SO2 N(RA )C(O)RB 或
(21)　CycQ；其中：
各CycQ為C3-7 環烷基，其中該環烷基視情況經1至3個取代基取代，該等取代基各獨立地為鹵素、C1-4 烷基、OH、O-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或O-C1-4 鹵烷基；且所有其他變數均如初始所定義。
本發明之第十八實施例(實施例E18)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryA為3-氯-5-氰基苯基；且所有其他變數均如初始所定義。
本發明之第十九實施例(實施例E19)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryX獨立地具有與實施例E4中所述之AryQ相同之定義；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
本發明之第二十實施例(實施例E20)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryX獨立地具有與實施例E5中所述之AryQ相同之定義；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
本發明之第二十一實施例(實施例E21)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryX獨立地具有與實施例E6中所述之AryQ相同之定義；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
本發明之第二十二實施例(實施例E22)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中HetX獨立地具有與實施例E7中所述之HetQ相同之定義；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
本發明之第二十三實施例(實施例E23)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中HetX獨立地具有與實施例E8中所述之HetQ相同之定義；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
本發明之第二十四實施例(實施例E24)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryZ獨立地具有與實施例E4中所述之AryQ相同之定義；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
本發明之第二十五實施例(實施例E25)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryZ獨立地具有與實施例E5中所述之AryQ相同之定義；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
本發明之第二十六實施例(實施例E26)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryZ獨立地具有與實施例E6中所述之AryQ相同之定義；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
本發明之第二十七實施例(實施例E27)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中HetZ獨立地具有與實施例E7中所述之HetQ相同之定義；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
本發明之第二十八實施例(實施例E28)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中HetZ獨立地具有與實施例E8中所述之HetQ相同之定義；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
本發明之第二十九實施例(實施例E29)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 及R3 各獨立地為：
(1)　H、
(2)　C1-4 烷基、
(3)　C1-4 鹵烷基、
(4)　CH2 OH、
(5)　CH2 O-C1-4 烷基、
(6)　CH2 CN、
(7)　CH2 N(RA )RB 、
(8)　CH2 C(O)N(RA )RB 、
(9)　CH2 C(O)RA 、
(10)　CH2 CO2 RA 、
(11)　CH2 S(O)2 RA 、
(12)　O-C1-4 烷基、
(13)　O-C1-4 鹵烷基、
(14)　鹵素、
(15)　CN、
(16)　NO2 、
(17)　N(RA )RB 、
(18)　C(O)N(RA )RB 、
(19)　C(O)RA 、
(20)　C(O)-C1-4 鹵烷基、
(21)　C(O)ORA 、
(22)　SRA 、
(23)　S(O)2 RA 、
(24)　、
(25)　、
(26)　、
(27)　、
(28)　、
(29)　、
(30)　、
(31)　、
(32)　、
(33)　、
(34)　、
(35)　或
(36)　C3-7 環烷基；V為H、CH3 、C(O)CH3 、C(O)OCH3 或S(O)2 CH3 ；R4 為H、C1-4 烷基、Cl、Br、F、CN或C1-4 氟烷基；且所有其他變數如初始所定義或如實施例E1至E18中之任一者所定義。
本發明之第三十實施例(實施例E30)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R2 為：(1)　C1-4 烷基、(2)　C1-4 鹵烷基、(3)　O-C1-4 烷基、(4)　O-C1-4 鹵烷基、(5)　鹵素、(6)　S-C1-4 烷基或(7)　C3-7 環烷基；R3 為：(1)　H、(2)　C1-4 烷基、(3)　C1-4 鹵烷基、(4)　O-C1-4 烷基、(5)　O-C1-4 鹵烷基、(6)　鹵素、(7)　S-C1-4 烷基或(8)　C3-7 環烷基；R4 為H；且所有其他變數均如初始所定義或如實施例E1至E18中之任一者所定義。
本發明之第三十一實施例(實施例E31)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R2 為：(1)　C1-4 烷基、(2)　C1-4 氟烷基、(3)　O-C1-4 烷基、(4)　O-C1-4 氟烷基、(5)　Cl、(6)　Br、(7)　F、(8)　S-C1-4 烷基或(9)　C3-6 環烷基；且R3 為：(1)　C1-4 烷基、(2)　C1-4 氟烷基、(3)　O-C1-4 烷基、(4)　O-C1-4 氟烷基、(5)　Cl、(6)　Br、(7)　F、(8)　S-C1-4 烷基或(9)　C3-6 環烷基；R4 為H；且所有其他變數均如初始所定義或如實施例E1至E18中之任一者所定義。
本發明之第三十二實施例(實施例E32)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R2 為：(1) CH3 、(2) CF3 、(3) CF2 CH3 、(4) CH2 CF3 、(5) OCH3 、(6) OCF3 、(7) Cl、(8) Br、(9) F、(10) SCH3 或(11)　環丙基；且R3 為：(1) H、(2) CH3 、(3) CF3 、(4) CF2 CH3 、(5) CH2 CF3 、(6) OCH3 、(7) OCF3 、(8) Cl、(9) Br、(10) F、(11) SCH3 或(12)　環丙基；R4 為H；且所有其他變數均如初始所定義或如實施例E1至E18中之任一者所定義。
本發明之第三十三實施例(實施例E33)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R2 為：(1)　CH3 、(2)　CF3 、(3)　CF2 CH3 、(4)　CH2 CF3 、(5)　OCH3 、(6)　OCF3 、(7)　Cl、(8)　Br、(9)　F、(10)　SCH3 或(11)　環丙基；且R3 為：(1)　H、(2)　Cl、(3)　Br或(4)　F；R4 為H；且所有其他變數均如初始所定義或如實施例E1至E18中之任一者所定義。在實施例E33之一態樣中，R3 為H。
本發明之第三十四實施例(實施例E34)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R2 為CF3 、Cl或Br；R3 為H、Cl、Br或F；R4 為H；且所有其他變數均如初始所定義或如E1至E18中之任一者所定義。在實施例E34之一態樣中，R3 為H。
本發明之第三十五實施例(實施例E35)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為H或C1-4 烷基；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
本發明之第三十六實施例(實施例E36)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為H或C1-3 烷基；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
本發明之第三十七實施例(實施例E37)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為H、CH3 或CH2 CH3 ；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
本發明之第三十八實施例(實施例E38)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA 及RB 各獨立地為H或C1-4 烷基；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
本發明之第三十九實施例(實施例E39)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA 及RB 各獨立地為H或C1-3 烷基；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
本發明之第四十實施例(實施例E40)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA 及RB 各獨立地為H或CH3 ；且所有其他變數均如初始所定義或如先前實施例中之任一者所定義。
第一種類之本發明化合物(或者本文中稱為「種類Cl」)包括式II化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1 及X2 各獨立地為：(1)　H、(2)　C1-4 烷基、(3)　C1-4 鹵烷基、(4)　C2-4 烯基、(5)　經CN取代之C2-4 烯基、(6)　OH、(7)　O-C1-4 烷基、(8)　O-C1-4 鹵烷基、(9)　鹵素、(10)　CN、(11) NO2 、(12) N(RA )RB 、(13) C(O)N(RA )RB 、(14) C(O)RA 、(15) CO2 RA 、(16) SRA 、(17) S(O)RA 、(18) SO2 RA 、(19) SO2 N(RA )RB 、(20) SO2 N(RA )C(O)RB 或(21) CycQ；其中：各CycQ為C3-7 環烷基，其中該環烷基視情況經1至3個取代基取代，該等取代基各獨立地為鹵素、C1-4 烷基、OH、O-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或O-C1-4 鹵烷基；R2 及R3 各獨立地為：(1) H、(2) C1-4 烷基、(3) C1-4 鹵烷基、(4) CH2 OH、(5) CH2 O-C1-4 烷基、(6) CH2 CN、(7) CH2 N(RA )RB 、(8) CH2 C(O)N(RA )RB 、(9)　CH2 C(O)RA 、(10)　CH2 CO2 RA 、(11)　CH2 S(O)2 RA 、(12)　O-C1-4 烷基、(13)　O-C1-4 鹵烷基、(14)　鹵素、(15)　CN、(16)　NO2 、(17)　N(RA )RB 、(18)　C(O)N(RA )RB 、(19)　C(O)RA 、(20)　C(O)-C1-4 鹵烷基、(21)　C(O)ORA 、(22)　SRA 、(23)　S(O)2 RA 、(24)　、(25)　、(26)　、(27)　、(28)　、(29)　、(30)　、(31)　、(32)　、(33)　、(34)　、(35)　或(36)　C3-7 環烷基；各V獨立地為H、CH3 、C(O)CH3 、C(O)OCH3 或S(O)2 CH3 ；R5 為H或C1-4 烷基；各RA 獨立地為H或C1-4 烷基；且各RB 獨立地為H或C1-4 烷基。
第一種類之第一亞類(或者本文中稱為「亞類C1-S1」)包括式II化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1 及X2 各獨立地為：(1)　C1-4 烷基、(2)　C1-4 鹵烷基、(3)　O-C1-4 烷基、(4)　鹵素、(5)　CN、(6)　S-C1-4 烷基或(7)　CycQ；且其限制條件為(i)　不超過一個取代基為CycQ，且其中CycQ為C3-7 環烷基；且(ii)　X1 及X2 中之至少一者不為H；R2 為：(1)　C1-4 烷基、(2)　C1-4 鹵烷基、(3)　O-C1-4 烷基、(4)　O-C1-4 鹵烷基、(5)　鹵素、(6)　S-C1-4 烷基或(7)　C3-7 環烷基；R3 為：(1)　H、(2)　C1-4 烷基、(3)　C1-4 鹵烷基、(4)　O-C1-4 烷基、(5)　O-C1-4 鹵烷基、(6)　鹵素、(7)　S-C1-4 烷基或(8)　C3-7 環烷基；且R5 為H或C1-3 烷基。在亞類C1-S1之特點中，所有出現之C1-4 鹵烷基均經C1-4 氟烷基置換；所有出現之O-C1-4 鹵烷基均經O-C1-4 氟烷基置換；且所有其他變數均如初始在亞類C1-S1中所定義。
第一種類之第二亞類(亞類C1-S2)包括式II化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1 及X2 各獨立地為：(1)　Cl、(2)　Br、(3)　F、(4)　CN、(5)　CH3 、(6)　CHF2 、(7)　CF3 、(8)　OCH3 、(9)　SCH3 或(10)環丙基，其限制條件為不超過一個取代基為環丙基。
R2 為：(1)　CH3 、(2)　CF3 、(3)　CF2 CH3 、(4)　CH2 CF3 、(5)　OCH3 、(6)　OCF3 、(7)　Cl、(8)　Br、(9)　F、(10)　SCH3 或(11)　環丙基；R3 為：(1)　H、(2)　CH3 、(3)　CF3 、(4)　CF2 CH3 、(5)　CH2 CF3 、(6)　OCH3 、(7)　OCF3 、(8)　Cl、(9)　Br、(10)　F、(11)　SCH3 或(12)　環丙基；且R5 為H、CH3 或CH2 CH3 。
第二種類之本發明化合物(種類C2)包括式III化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如種類C1中所定義。
第二種類之第一亞類(亞類C2-S1)包括式III化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如亞類C1-S1中所定義。
第二種類之第二亞類(亞類C2-S2)包括式III化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如亞類C1-S2中所定義。
第二種類之第三亞類(亞類C2-S3)包括式III化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為H、C1、Br或F；且其他變數如種類C2中所定義。在此亞類之特點中，R3 為H。在此亞類之另一特點中，R5 為CH3 或CH2 CH3 。在此亞類之又一特點中，R3 為H，且R5 為CH3 或CH2 CH3 。
第二種類之第四亞類(亞類C2-S4)包括式III化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為H、Cl、Br或F；且其他變數如亞類C2-S1中所定義。在此亞類之特點中，R3 為H。在此亞類之另一特點中，R5 為CH3 或CH2 CH3 。在此亞類之又一特點中，R3 為H，且R5 為CH3 或CH2 CH3 。
第二種類之第五亞類(亞類C2-S5)包括式III化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為H、Cl、Br或F；且其他變數如亞類C2-S2中所定義。在此亞類之特點中，R3 為H。在此亞類之另一特點中，R5 為CH3 或CH2 CH3 。在此亞類之又一特點中，R3 為H且R5 為CH3 或CH2 CH3 。
本發明之第四十一實施例(實施例E41)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由實例1至8中所述之標題化合物組成之群。
本發明之第四十二實施例(實施例E42)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其如初始所定義或如上述實施例、態樣、種類、亞類或特點中之任一者所定義，其中該化合物或其鹽呈實質上純形式。如本文中所使用，「實質上純」意謂含有式I化合物或其鹽之產物(例如自提供化合物或鹽之反應混合物分離的產物)的適當地至少約60 wt.%、通常至少約70 wt.%、較佳至少約80 wt.%、更佳至少約90 wt.%(例如約90 wt.%至約99 wt.%)、甚至更佳至少約95 wt.%(例如約95 wt.%至約99 wt.%或約98 wt.%至100 wt.%)及最佳至少約99 wt.%(例如100 wt.%)由化合物或鹽組成。化合物及鹽之純度可使用標準分析方法來測定，諸如薄層層析、凝膠電泳、高效液相層析及/或質譜法。若使用一種以上分析方法且該等方法以實驗方式產生所測定純度之顯著差異，則方法提供最高純度控制。100%純度之化合物或鹽為如藉由標準分析方法所測定不含可偵測雜質之化合物或鹽。關於具有一或多個不對稱中心且可以立體異構體之混合物形式存在的本發明化合物，實質上純的化合物可為實質上純的立體異構體之混合物或實質上純的個別非對映異構體或對映異構體。
本發明亦包括式I化合物之前藥。術語「前藥」係指式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之衍生物，其在活體內轉化為化合物I。與化合物自身相比，式I化合物之前藥可展現提高之溶解度、吸收及/或親脂性，從而使得生物可用性及功效增加。前藥之活體內轉化可為酶催化化學反應、代謝化學反應及/或自發化學反應之結果(例如溶劑分解)。當化合物含有例如羥基時，前藥可為羥基之衍生物，諸如酯(-OC(O)R)、碳酸酯(-OC(O)OR)、磷酸酯(-O-P(=O)(OH)2 )或醚(-OR)。其他實例包括以下：當式I化合物含有羧酸基時，前藥可為酯或醯胺，且當式I化合物含有第一胺基或可衍生之另一適合氮時，前藥可為醯胺、胺基甲酸酯、脲、亞胺或曼尼希鹼(Mannich base)。化合物I中之一或多個官能基可經衍生以提供其前藥。用於選擇及製備適合之前藥衍生物的習知程序例如描述於以下文獻中：Design of Prodrugs ,由H. Bundgaard,Elsevier編輯，1985；J. J. Hale等人，J. Med. Chem. 2000，第43卷，第1234-1241頁；C. S. Larsen及J. Ostergaard,「Design and application of prodrugs」,Textbook of Drug Design and Discovery， 第3版，由C. S. Larsen編輯,2002，第410-458頁；及Beaumont等人，Current Drug Metabolism 2003，第4卷，第461-458頁；其中每一者之揭示內容均以全文引用的方式併入本文中。
本發明之其他實施例包括以下：
(a)一種醫藥組合物，其包含有效量之如上文所定義之式I化合物或其前藥或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
(b)一種醫藥組合物，其包含藉由組合(例如混合)有效量之如上文所定義之式I化合物或其前藥或醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑所製備的產物。
(c)如(a)或(b)之醫藥組合物，其進一步包含有效量之選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的抗HIV劑。
(d)如(c)之醫藥組合物，其中該抗HIV劑為選自由HIV蛋白酶抑制劑、核苷HIV反轉錄酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑及HIV進入抑制劑組成之群的抗病毒劑。
(e)一種組合，其為(i)如上文所定義之式I化合物或其前藥或醫藥學上可接受之鹽；及(ii)選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的抗HIV劑；其中化合物I及該抗HIV劑各自使用量使得該組合有效抑制HIV反轉錄酶、治療或預防HIV感染或治療、預防或延緩AIDS之發作或惡化。
(f)如(e)之組合，其中該抗HIV劑為選自由HIV蛋白酶抑制劑、核苷HIV反轉錄酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑及HIV進入抑制劑組成之群的抗病毒劑。
(g)一種抑制有需要之個體之HIV反轉錄酶的方法，其包含向該個體投與有效量之式I化合物或其前藥或醫藥學上可接受之鹽。
(h)一種預防或治療有需要之個體之HIV(例如HIV-1)感染的方法，其包含向該個體投與有效量之式I化合物或其前藥或醫藥學上可接受之鹽。
(i)如(h)之方法，其中該式I化合物與有效量之至少一種選自由HIV蛋白酶抑制劑、核苷HIV反轉錄酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑及HIV進入抑制劑組成之群的其他HIV抗病毒劑組合投與。
(j)一種預防、治療有需要之個體之AIDS或延緩其發作或惡化之方法，其包含向該個體投與有效量之式I化合物或其前藥或醫藥學上可接受之鹽。
(k)如(j)之方法，其中該式I化合物與有效量之至少一種選自由HIV蛋白酶抑制劑、核苷HIV反轉錄酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑及HIV進入抑制劑組成之群的其他HIV抗病毒劑組合投與。
(1)一種抑制有需要之個體之HIV反轉錄酶的方法，其包含向該個體投與如(a)、(b)、(c)或(d)之醫藥組合物或如(e)或(f)之組合。
(m)一種預防或治療有需要之個體之HIV(例如HIV-1)感染的方法，其包含向該個體投與如(a)、(b)、(c)或(d)之醫藥組合物或如(e)或(f)之組合。
(n)一種預防、治療有需要之個體之AIDS或延緩其發作或惡化之方法，其包含向該個體投與如(a)、(b)、(c)或(d)之醫藥組合物或如(e)或(f)之組合。
本發明亦包括如下式I化合物或其前藥或醫藥學上可接受之鹽：(i)用於以下用途、(ii)用作以下用途用之藥劑或(iii)用於製備以下用途用之藥劑：(a)療法(例如人體)；(b)醫學；(c)抑制HIV反轉錄酶；(d)治療或預防HIV感染；或(e)治療、預防AIDS或延緩AIDS之發作或惡化。在此等用途中，本發明之化合物可視情況與一或多種選自HIV抗病毒劑、抗感染劑及免疫調節劑之抗HIV劑組合使用。
本發明之其他實施例包括以上(a)-(n)中所述之醫藥組合物、組合及方法及前述段落中所述之用途(i)(a)-(e)至(iii)(a)-(e)，其中，其中所用之本發明之化合物為上述實施例、態樣、種類、亞類或特點中之一者的化合物。在所有此實施例等中，化合物可視情況以前藥或醫藥學上可接受之鹽的形式使用。
本發明之其他實施例包括前述段落中所述之醫藥組合物、組合、方法及用途中之每一者，其中，其中所用之本發明化合物或其鹽為實質上純的。關於包含式I化合物或其前藥或鹽及醫藥學上可接受之載劑及視情況存在之一或多種賦形劑的醫藥組合物，應瞭解術語「實質上純」係指式I化合物或其前藥或鹽自身。
本發明之其他實施例包括以上(a)-(n)中所述之醫藥組合物、組合及方法及上文所述之用途(i)(a)-(e)至(iii)(a)-(e)，其中所關注之HIV為HIV-1。因此，舉例而言，在醫藥組合物(d)中，式I化合物以有效針對HIV-1之量使用且抗HIV劑為選自由HIV-1蛋白酶抑制劑、HIV-1反轉錄酶抑制劑、HIV-1整合酶抑制劑、HIV-1融合抑制劑及HIV-1進入抑制劑組成之群的HIV-1抗病毒劑。
如本文中所使用，術語「烷基」係指具有在特定範圍內之許多碳原子的單價直鏈或分支鏈飽和脂族烴基。因此，舉例而言，「C1-6 烷基」(或C1 -C6 烷基)係指己基烷基及戊基烷基異構體以及正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基及異丙基、乙基及甲基中之任一者。作為另一實例，「C1-4 烷基」係指正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基及異丙基、乙基及甲基。
術語「烯基」係指含有一個碳-碳雙鍵且具有在特定範圍內之許多碳原子的單價直鏈或分支鏈脂族烴基。因此，舉例而言，「C2-6 烯基」(或「C2 -C6 烯基」)係指所有己烯基及戊烯基異構體以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基及乙烯基。本發明所關注之一類烯基為式-CH=CH-(CH2 )1-3 CH3 之烯基。
術語「炔基」係指含有一個碳三鍵且具有在特定範圍內之許多碳原子的單價直鏈或分支鏈脂族烴基。因此，舉例而言，「C2-6 炔基」(或「C2 -C6 炔基」)係指所有己炔基及戊炔基異構體以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基及乙炔基。
術語「伸烷基」係指具有在特定範圍內之許多碳原子的任何二價直鏈或分支鏈脂族烴基。因此，舉例而言，「-C1-6 伸烷基-」係指C1 至C6 直鏈或分支鏈伸烷基中之任一者，且「-C1-4 伸烷基-」係指C1 至C4 直鏈或分支鏈伸烷基中之任一者。本發明所關注之一類伸烷基為-(CH2 )1-6 -，且尤其關注之亞類包括-(CH2 )1-4 -、-(CH2 )2-4 -、-(CH2 )1-3 -、-(CH2 )2-3 -、-(CH2 )1-2 -及-CH2 -。另一所關注之亞類為選自由-CH2 -、-CH(CH3 )-及-C(CH3 )2 -組成之群的伸烷基。
術語「環烷基」係指具有在特定範圍內之許多碳原子的任何單環烷烴。因此，舉例而言，「C3-8 環烷基」(或「C3 -C8 環烷基」)係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
術語「環烯基」係指具有在特定範圍內之許多碳原子的任何單環烯烴。因此，舉例而言，「C5-8 環烯基」(或「C5 -C8 環烯基」)係指環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
術語「鹵素」(或「鹵基」)係指氟、氯、溴及碘(或者稱為氟基、氯基、溴基及碘基)。
術語「鹵烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一或多個氫原子經鹵素(亦即F、Cl、Br及/或I)置換。因此，舉例而言，「C1-6 鹵烷基」(或「C1 -C6 鹵烷基」)係指具有一或多個鹵素取代基之如上文所定義的C1 至C6 直鏈或分支鏈烷基。術語「氟烷基」具有類似含義，其例外為鹵素取代基僅限於氟基。適合之氟烷基包括(CH2 )0-4 CF3 系列(亦即三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟正丙基等)。尤其關注之氟烷基為CF3 。
術語「C(O)」係指羰基。術語「S(O)2 」及「SO2 」各係指磺醯基。術語「S(O)」係指亞磺醯基。
化學基團中之開放鍵末端的星號(「*」)表示基團與化合物之其餘部分的連接點。
術語「芳基」係指(i)苯基；(ii) 9及10員雙環、稠合碳環系統，其中至少一個環為芳環；及(iii) 11至14員三環、稠合碳環系統，其中至少一個環為芳環。適合之芳基包括例如苯基、萘基、四氫萘基、茚基、蒽基及茀基。本發明所關注之一類芳基為苯基及萘基。尤其關注之芳基為苯基。
術語「雜芳基」係指(i)含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳環，其中各N視情況呈氧化物形式；(ii)9或10員雙環稠合環系統，其中(ii)之該稠合環系統含有1至6個獨立地選自N、O及S之雜原子，其中稠合環系統中之各環含有0、一個或一個以上雜原子，至少一個環為芳環，各N視情況呈氧化物形式，且非芳環中之各S視情況為S(O)或S(O)2 。適合之5及6員雜芳環包括例如吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基(亦即1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(亦即1,2,3-(呋呫基)、1,2,4-(呋呫基)、1,2,5-(呋呫基)或1,3,4-異構體)、噁三唑基、噻唑基、異噻唑基及噻二唑基。適合之9及10員雜雙環、稠合環系統包括例如苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、啶基、異苯并呋喃基、苯并哌啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、烯基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、異吲哚基、間二氧雜環戊烯基(例如苯并-1,3-二氧雜環戊烯基：)、苯并哌啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、烷基、異烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并三唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、2,3-二氫苯并呋喃基及2,3-二氫苯并-1,4-二氧雜環己烯基(亦即)。
本發明範疇內的4至7員飽和雜環之實例(參見例如HetR之定義)包括例如氮雜環丁烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、六氫嘧啶基、硫氮雜環己烷基(thiazinanyl)、硫氮雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、四氫哌喃基、四氫噻喃基及二氧雜環己烷基。本發明範疇內的4至7員不飽和非芳族雜環之實例包括對應於前述句子中所列之飽和雜環的單不飽和雜環，其中單鍵經雙鍵置換(例如碳-碳單鍵經碳-碳雙鍵置換)。
應瞭解適用於本發明中之特定環及環系統並不限於前述段落中所列之彼等環及環系統。此等環及環系統僅為代表性的。
除非在特定情形下相反地明確規定，否則本文所述之各種環及環系統中之任一者可以任何環原子(亦即任何碳原子或任何雜原子)連接於化合物之其餘部分，其限制條件為該連接在化學上被允許且得到穩定化合物。
除非相反地明確規定，否則本文所列之所有範圍均為包涵性的。舉例而言，描述為含有「1至4個雜原子」之雜芳環意謂該環可含有1、2、3或4個雜原子。亦應瞭解本文所列之任何範圍均在其範疇內包括該範圍內之所有子範圍。因此，舉例而言，描述為含有「1至4個雜原子」之雜環意欲包括含有2至4個雜原子、3或4個雜原子、1至3個雜原子、2或3個雜原子、1或2個雜原子、1個雜原子、2個雜原子、3個雜原子及4個雜原子之雜環作為其態樣。另舉一例，描述為視情況經「1至6個取代基」取代之芳基或雜芳基意欲包括經1至6個取代基、2至6個取代基、3至6個取代基、4至6個取代基、5至6個取代基、6個取代基、1至5個取代基、2至5個取代基、3至5個取代基、4至5個取代基、5個取代基、1至4個取代基、2至4個取代基、3至4個取代基、4個取代基、1至3個取代基、2至3個取代基、3個取代基、1至2個取代基、2個取代基及1個取代基取代之芳基或雜芳基作為其態樣。
當任何變數(例如RA 或RB )在任何組分或式I或描繪及描述本發明化合物之任何其他式中出現不止一次時，其在每次出現時之定義與其在其他每次出現時之定義無關。又，只有當取代基及/或變數之組合得到穩定化合物時，該等組合才為允許的。
除非相反地明確規定，否則環中之任何原子(例如環烷基、芳基或雜芳基)上允許藉由指定取代基進行取代，其限制條件為該環取代在化學上被允許且得到穩定化合物。
如一般技術者應認識到，本發明之某些化合物可以互變異構體形式存在。此等化合物之所有互變異構形式無論個別分離或以混合物形式分離均在本發明之範疇內。舉例而言，在雜芳環上允許側氧基(=O)取代基且可能存在酮-烯醇互變異構現象之情況下，應瞭解如本文所例示，該取代基可事實上整體或部分以羥基形式存在：
「穩定」化合物為可製備並分離且其結構及性質在足以允許將該化合物用於本文所述目的(例如治療性或預防性投與個體)之時段內保持或可使得基本上保持不變的化合物。本發明之化合物限於由式I涵蓋之穩定化合物。
作為選擇取代基及取代基模式之結果，本發明之某些化合物可具有不對稱中心且可以立體異構體之混合物形式或以個別非對映異構體或對映異構體形式存在。此等化合物之所有異構形式(無論個別或呈混合物形式)均在本發明之範疇內。
式I化合物中之原子可展現其天然同位素豐度，或一或多個原子可人工增濃為具有相同原子序數、但原子質量或質量數不同於自然界中主要存在之原子質量或質量數之特定同位素。本發明意欲包括通式I化合物之所有適合同位素變化。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1 H)及氘(2 H)。氕為自然界中存在之主要氫同位素。增濃氘可提供某些治療性優點，諸如增加活體內半衰期或減少劑量需要，或可提供適用作表徵生物樣品之標準物的化合物。通式I中之同位素增濃化合物可藉由熟習此項技術者所熟知之習知技術或藉由類似於本文流程及實例中所述之方法，使用適當同位素增濃試劑及/或中間物來製備而無需過度實驗。
本發明之方法涉及使用本發明之化合物來抑制HIV反轉錄酶(例如野生型HIV-1及/或其突變株)、預防或治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染及預防、治療後續病理學病狀(諸如AIDS)或延緩其發作或惡化。預防AIDS、治療AIDS、延緩AIDS之發作或惡化或治療或預防HIV感染係定義為包括(但不限於)治療HIV感染之各種病況：AIDS、ARC(AIDS相關複合症)、有症狀與無症狀及實際或潛在暴露於HIV。舉例而言，在懷疑過去藉由諸如輸血、體液交換、叮咬、意外針刺或在手術期間暴露於患者血液之方式暴露於HIV後，本發明可用於治療HIV感染。另舉一例，本發明亦可用於經由投與有效量之化合物I或其前藥或醫藥學上可接受之鹽來預防HIV自感染HIV之懷孕女性傳播至其未出生的孩子或自給孩子哺乳(亦即母乳餵養)之感染HIV之女性傳播至該孩子。
化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式投與。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指具有母化合物之有效性且在生物學或其他方面並非不當(例如對其接受者既無毒亦無害)的鹽。適合之鹽包括酸加成鹽，其例如可藉由混合本發明化合物之溶液與醫藥學上可接受之酸(諸如鹽酸、硫酸、乙酸或苯甲酸)之溶液而形成。當用於本發明中之化合物帶有酸性部分(例如-COOH或酚系基團)時，其適合之醫藥學上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)及與適合之有機配位體形成的鹽(諸如四級銨鹽)。又，在存在酸基(-COOH)或醇基之情況下，醫藥學上可接受之酯可用於調節化合物之溶解性或水解特徵。
關於式I化合物之術語「投藥」及其變化形式(例如「投與」化合物)意謂向需要治療或預防之個體提供化合物或化合物之前藥。當提供化合物或其前藥與一或多種其他活性劑(例如適用於治療或預防HIV感染或AIDS之抗病毒劑)之組合時，「投藥」及其變化形式各應瞭解為包括在同一時間或在不同時間提供化合物或前藥及其他藥劑。當在同一時間投與組合之藥劑時，其可以單一組合物形式一起投與或其可分開投與。
如本文中所使用，術語「組合物」意欲涵蓋包含指定成分之產物，以及由組合指定成分而直接或間接產生之任何產物。
適合於包括在醫藥組合物中之成分為醫藥學上可接受之成分，其意謂必須彼此相容且對其接受者無害之成分。
如本文中所使用，術語「個體」係指動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類，其為治療、觀察或實驗之對象。
如本文中所使用，術語「有效量」意謂活性化合物或藥劑引發研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之組織、系統、動物或人類之生物學或醫學反應的量。在一實施例中，有效量為減輕所治療之疾病或病狀之症狀的「治療有效量」。在另一實施例中，有效量為預防所預防之疾病或病狀之症狀的「預防有效量」。本文中，術語亦包括活性化合物足以抑制HIV反轉錄酶(野生型及/或其突變株)且從而引發所尋求之反應的量(亦即「抑制有效量」)。當以鹽形式投與活性化合物(亦即活性成分)時，提及活性成分之量為提及化合物之游離形式(亦即非鹽形式)。
在本發明之方法(亦即抑制HIV反轉錄酶、治療或預防HIV感染或治療、預防AIDS或延緩AIDS之發作或惡化)中，式I化合物(視情況呈鹽或前藥形式)可藉由使活性劑與藥劑作用部位接觸之任何方法投與。其可藉由可與呈個別治療劑形式或呈治療劑之組合形式的藥物一起使用之任何習知方法投與。其可單獨投藥，但通常與基於所選投藥途徑及標準藥物常規所選之醫藥載劑一起投與。本發明之化合物可例如經口、非經腸(包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術)、藉由吸入噴霧或經直腸，以單位劑量之含有有效量之化合物及習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑的醫藥組合物之形式投與。適合於經口投藥之液體製劑(例如懸浮液、糖漿、酏劑及其類似物)可根據此項技術中已知之技術製備且可使用任何常見介質，諸如水、二醇、油、醇及其類似物。適合於經口投藥之固體製劑(例如散劑、丸劑、膠囊及錠劑)可根據此項技術中已知之技術製備且可使用諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物之固體賦形劑。非經腸組合物可根據此項技術中已知之技術製備且通常使用無菌水作為載劑及視情況存在之其他成分(諸如溶解性助劑)。可注射溶液可根據此項技術中已知之方法製備，其中載劑包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或含有鹽水與葡萄糖之混合物的溶液。適用於製備用於本發明之醫藥組合物之方法及適用於該等組合物之成分的進一步描述提供於Remington's Pharmaceutical Sciences ，第18版，由A. R. Gennaro編輯,Mack Publishing Co.,1990及Remington-The Science and Practice of Pharmacy ，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,2005中。
式I化合物可以每天每公斤哺乳動物(例如人類)體重0.001 mg至1000 mg之劑量範圍經口投與，單次給藥或分次給藥。一個較佳劑量範圍為經口投與每天每公斤體重0.01 mg至500 mg，單次給藥或分次給藥。另一個較佳劑量範圍為每天經口投與每公斤體重0.1 mg至100 mg，單次給藥或分次給藥。對於經口投藥而言，組合物可以錠劑或膠囊形式提供，其含有1.0至500毫克活性成分、尤其1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400及500毫克活性成分以根據症狀調整待治療患者之劑量。用於任何特定患者之特定劑量及給藥頻率可有所變化且視多種因素而定，包括所用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用長度、年齡、體重、總體健康、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重性及經受治療之宿主。
如上文所述，本發明亦有關式I化合物與一或多種抗HIV劑之用途。「抗HIV劑」為直接或間接有效抑制HIV反轉錄酶或HIV複製或感染所需之另一酶、治療或預防HIV感染及/或治療、預防AIDS或延緩AIDS之發作或惡化的任何藥劑。應瞭解，抗HIV劑可有效治療、預防HIV感染或AIDS及/或由其產生或與其相關之疾病或病症或延緩HIV感染或AIDS及/或由其產生或與其相關之疾病或病症之發作或惡化。舉例而言，本發明之化合物可有效地在無論暴露前及/或暴露後之時段與有效量之一或多種選自HIV抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或適用於治療HIV感染或AIDS之疫苗的抗HIV劑組合投與。適合用於與本發明之化合物組合的HIV抗病毒劑包括例如以下表A中所列之抗病毒劑：
EI=進入抑制劑；FI=融合抑制劑；InI=整合酶抑制劑；PI=蛋白酶抑制劑；nRTI=核苷反轉錄酶抑制劑；nnRTI=非核苷反轉錄酶抑制劑。表格中所列之一些藥物以鹽形式使用；例如硫酸阿巴卡韋、甲磺酸地拉韋啶、硫酸茚地那韋、硫酸阿紮那韋、甲磺酸奈非那韋、甲磺酸沙喹那韋。
應瞭解本發明化合物與抗HIV劑之組合的範疇並不限於表A中所列之HIV抗病毒劑，但原則上包括與適用於治療或預防AIDS之任何醫藥組合物的任何組合。HIV抗病毒劑及其他藥劑通常將在此等組合中以如此項技術中所報導之其習知劑量範圍及療程使用，包括例如多個版本之Physicians' Desk Reference (諸如第63版(2009)及較早版本)中所述之劑量。此等組合中之本發明化合物的劑量範圍可與上文所述之彼等劑量範圍相同。
本發明之化合物亦適用於製備及執行抗病毒化合物之篩選檢定。舉例而言，本發明之化合物適用於分離酶突變體，其為用於更有效抗病毒化合物之極佳篩選工具。此外，本發明之化合物適用於確定或判定其他抗病毒劑與HIV反轉錄酶之結合位點，例如藉由競爭性抑制。因此，本發明之化合物為出於此等目的銷售之市售產品。
本文所用之縮寫包括以下：AcOH=乙酸；BrdUTP=三磷酸溴去氧尿苷；BSA=牛血清白蛋白；CHAPS=3[(3-膽醯胺基丙基)二甲基銨基]-丙磺酸；DMF=二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；dNTP=三磷酸去氧核苷；EDTA=乙二胺四乙酸；EGTA=乙二醇雙(2-胺基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸；Et=乙基；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；FBS=胎牛血清；HIV=人類免疫缺陷病毒；HPLC=高效液相層析；LCAP=液相層析面積百分比LC-MS=液相層析-質譜法；Me=甲基；MeOH=甲醇；Me-THF=2-甲基四氫呋喃；NBS=N-溴丁二醯亞胺；NHS=正常人類血清；NMP=N-甲基吡咯啶酮；NMR=核磁共振；PBS=磷酸鹽緩衝鹽水；SN Ar=親核性芳族取代；t-BuOH=第三丁醇；THF=四氫呋喃；TFAA=三氟乙酸酐。
本發明之化合物可容易根據以下反應流程及實例或其修改，使用容易可得之起始物質、試劑及習知合成程序來製備。在此等反應中，亦有可能使用其自身為一般技術者所已知但未更詳細提及之變化形式。此外，製備本發明之化合物的其他方法對於一般技術者將根據以下反應流程及實例顯而易知。除非另有指示，否則所有變數均如上文所定義。
流程I描繪一種製備式I化合物之方法，其中羥基吡啶I-1 經氯三唑啉酮I-2 烷基化，得到I-3 ，其可經烷基鹵化物(例如碘甲烷、碘乙烷等)選擇性烷基化，得到所需I-4 。流程I
流程II描繪得到本發明之化合物的替代途徑，其中氟羥基吡啶II-1 可經氯三唑啉酮II-2 烷基化，得到烷基化產物II-3 ，其可經由親核性芳族取代(SN Ar)使用適合之羥基芳烴II-4 轉化為所需II-5 。流程II
式I-1 之羥基吡啶(流程1)可根據流程III製備，其中吡啶III-1 (諸如市售2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶)與羥基芳烴II-4 之間的SN Ar反應可得到氯吡啶III-2 ，其可在鹼性條件下水解為羥基吡啶I-1 。流程III
另一製備式I-1 之羥基吡啶的方法在流程IV中例示，其中市售2-氯-3-氟-4-硝基吡啶酮-N -氧化物IV-1 與適合之羥基芳烴II-4 之SN Ar偶合得到N -氧化物IV-2 ，其可首先轉化為二鹵化物IV-3 ，接著水解為羥基吡啶IV-4 。羥基吡啶IV-4 之進一步衍生可能經由過渡金屬催化偶合方法(諸如斯迪勒(Stille)或酸偶合)，使用PdLn 催化劑(其中L為配位體，諸如三苯基膦、三第三丁基膦或4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos))，形成羥基吡啶IV-5 ，或經由胺化化學反應，形成羥基吡啶IV-6 (其中R2 為N(RA )RB )來進行。
流程IV
流程V描繪如下在羥基吡啶之5位置經由溴化引入取代，及隨後經由過渡金屬催化化學反應(諸如斯迪勒或酸偶合)，使用PdLn (其中L如流程IV中所定義)，形成羥基吡啶V-3 ，或經由胺化化學反應，形成羥基吡啶V-4 (R3 為N(RA )RB )。
流程V
如流程IV中所示，氟羥基吡啶II-1 (流程II)可自3-氟吡啶VI-1 經由如Konno等人，Heterocycles 1986，第24卷，第2169頁中所述之N-氧化物形成及重排而獲得。流程VI
以下實例僅用以說明本發明及其實踐。該等實例不應理解為對本發明之範疇或精神有所限制。實例中之術語「室溫」係指通常在約20℃至約26℃之範圍內的周圍溫度。
實例13-氯-5-({1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)苯甲腈(1-1 )
步驟1(a)：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(1-2 )
將3-溴-5-氯苯酚(3.74 g；18.0 mmol)、2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶(3.00 g；15.0 mmol)及K2 CO3 (2.49 g；18.0 mmol)於NMP(15 mL)中之混合物加熱至120℃後持續1小時，接著冷卻至室溫。接著用250 mL EtOAc稀釋該混合物且用3×250 mL 1:1 H2 O：鹽水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機萃取物且在真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash(120 g管柱；裝載有甲苯；100:0至0:100己烷：CH2 Cl2 ，經40分鐘)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1-2 )。再純化混合溶離份，得到額外標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ8.55(d,J=5.0 Hz,1H);7.64(d,J=5.0 Hz,1H);7.30(s,1H);6.88(s,1H);6.77(s,1H)。
步驟1(b)：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1-3 )
向3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(1-2 ；3.48 g；8.99 mmol)於t BuOH(36 mL)中之懸浮液中添加KOH(1.51 g；27.0 mmol)且將混合物加熱至75℃隔夜，此時自溶液沈澱出黃色油性固體，且LCMS分析指示完全轉化。使混合物冷卻至室溫，且藉由添加約50 mL飽和NH4 Cl水溶液來中和。用50 mL H2 O稀釋混合物，接著用2×100 mL EtOAc萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物且在真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash(120 g管柱；乾負載(dry load)；100:0至90:10 CH2 Cl2 :MeOH，經40分鐘)純化，得到呈絨毛狀白色固體之標題化合物(1-3 )。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ12.69(s,1H);7.59(d,J=6.9 Hz,1H);7.43(t,J=1.7 Hz,1H);7.20(t,J=1.9 Hz,1H);7.13(t,J=2.0 Hz,1H);6.48(d,J=6.9 Hz,1H)。步驟1(c)：3-氯-5-{[2-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯甲腈(1-4 )
向3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1-3 ；3.25 g；8.82 mmol)於NMP(29 mL)中之懸浮液中添加CuCN(7.90 g；88 mmol)且將混合物加熱至175℃後持續5小時，接著緩慢冷卻至室溫。增加通風櫥之通風，依序添加100 mL冰AcOH、100 mL EtOAc且經由矽藻土過濾混合物(EtOAc沖洗)。用3×200 mL 1:1 H2 O：鹽水洗滌濾液，接著乾燥(Na2 SO4 )有機萃取物且在真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash(120 g管柱；乾負載；100:0至90:10 CH2 Cl2 :MeOH，經40分鐘)純化，接著用Et2 O濕磨得到之固體(以移除殘餘NMP，其與產物共溶離)，得到標題化合物(1-4 )。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ12.71(s,1H);7.75(s,1H);7.63-7.57(m,2H);7.54(s,1H);6.49(d,J=6.9 Hz,1H)。步驟1(d)：5-(氯甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(1-5 )
如以下文獻中所述製備標題化合物：Cowden,C. J.;Wilson,R. D.;Bishop,B. C.;Cottrell,I. F.;Davies,A. J.;Dolling,U.-H.Tetrahedron Lett .2000 ,41 ,8661。步驟1(e)：3-氯-5-({2-側氧基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)苯甲腈(1-6 )
在室溫下將3-氯-5-{[2-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯甲腈(1-4 ；2.00 g；6.36 mmol)、5-(氯甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(1-5 ；0.849 g；6.36 mmol)及K2 CO3 (0.878 g；6.36 mmol)於DMF(32 mL)中之懸浮液攪拌2小時，此時LCMS分析指示完全轉化。用200 mL Me-THF稀釋混合物且用150 mL 1:1:1 H2 O：鹽水：飽和NH4 Cl水溶液洗滌，接著進一步用2×150 mL 1:1 H2 O：鹽水洗滌。進一步用150 mL Me-THF萃取水性溶離份，接著乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物且在真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash(80 g管柱；乾負載；100:0至90:10 EtOAc:EtOH，經25分鐘)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1-6 )。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ11.46(s,1H);11.39(s,1H);7.93(d,J=7.3 Hz,1H);7.76(s,1H);7.58(s,1H);7.51(s,1H);6.67(d,J=7.3 Hz,1H);5.02(s,2H)。步驟1(f)：3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)苯甲腈(1-1 )使3-氯-5-({2-側氧基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)苯甲腈(1-6 ；2.37 g；5.76 mmol)及K2 CO3 (0.796 g；5.76 mmol)於DMF(58 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加碘甲烷(0.360 mL；5.76 mmol)。使混合物升溫至室溫，且攪拌90分鐘，此時LCMS分析指示>95%轉化，且所需產物具有約75% LCAP純度，其中剩餘部分為未反應之起始物質及雙甲基化產物。用200 mL Me-THF稀釋混合物，且用3×200 mL 1:1 H2 O：鹽水洗滌。進一步用200 mL Me-THF萃取水性溶離份，接著乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物且在真空中濃縮。首先用100 mL EtOAc濕磨所得白色固體，接著用50 mL THF濕磨，得到(乾燥後)具有>95% LCAP之標題化合物(1-1 )。使用製備型LCMS(Max-RP，100×30 mm管柱；含30-60% CH3 CN之0.6% HCOOH水溶液，經8.3分鐘；25 mL/min)可能純化至>99% LCAP。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ11.69(s,1H);7.88(d,J=7.3 Hz,1H);7.75(s,1H);7.62(s,1H);7.54(s,1H);6.67(d,J=7.3 Hz,1H);5.17(s,2H);3.11(s,3H)。
實例1A3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)苯甲腈(1-1 )
步驟1A(a)：2-氯-3-(3-氯-5-碘苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶(1A-2 )
使3-氯-1-碘苯酚(208 g；816.0 mmol)、2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶(155 g；777.0 mmol)及K2 CO3 (161 g；1165.0 mmol)於NMP(1.5 L)中之混合物在60℃下保持2.5小時，接著在室溫下靜置2天。接著將混合物再加熱至60℃後持續3小時，接著冷卻至室溫。接著用4 L EtOAc稀釋混合物且用2 L水+1 L鹽水洗滌。接著用500 mL半鹽水(half brine)接著500 mL鹽水洗滌合併之有機物2次，經MgSO4 乾燥並濃縮，得到粗1A-2 。1 H NMR(500 MHz,DMSO)δ8.67(d,J=5.0 Hz,1H),7.98(d,J=5.0 Hz,1H),7.63-7.62(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.22(t,J=2.1 Hz,1H)。步驟1A(b)：2-氯-3-(3-氯-5-碘苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶(1A-3 )
向3-(3-氯-5-碘苯氧基)-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(1A-2 ；421 g，970 mmol)於t-BuOH(1 L)中之懸浮液中添加KOH(272 g，4850 mmol)且將混合物加熱至75℃後持續1小時，此時HPLC分析指示>95%轉化。蒸發t-BuOH且用水(7 mL/g，2.4 L)稀釋混合物，接著冷卻至0℃，隨後添加12 N HCl(約240 mL)直至pH 5。接著用EtOAc(20 mL/g，6.5 L)萃取此混合物，用EtOAc 1×5 mL/g(1.5 L)反萃取，用水：鹽水1:1(10 mL/g，3.2 L)洗滌1次、鹽水1次(10 mL/g，3.2 L)，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。使該粗產物懸浮於MTBE(2.25 L，7 mL/g)中，隨後經10分鐘將己烷(1 L，3 mL/g)添加至該懸浮液中，且在室溫下使混合物熟化30分鐘。在Buchner上過濾該產物，用MTBE/己烷1:2(2 mL/g=640 mL)，接著己烷(640 mL)沖洗，並在玻璃料上乾燥，得到1A-3 。1 H NMR(400 MHz,丙酮-d6):δ11.52(s,1H);7.63(d,J=7.01 Hz,1H);7.50-7.48(m,1H);7.34-7.32(m,1H);7.09-7.07(m,1H);6.48(d,J=7.01 Hz,1H)。步驟1A(c)：3-氯-5-{[2-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯甲腈(1-4 )
藉由鼓入N2 ，使3-(3-氯-5-碘苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1A-3 ；190 g；457 mmol)之DMF(914 mL)溶液脫氣20分鐘，隨後添加CuCN(73.7 g；823 mmol)，接著再使混合物脫氣5分鐘。接著將混合物加熱至120℃後持續17小時，接著冷卻至室溫且分配於6 L MeTHF與2 L銨緩衝液(4:3:1=飽和NH4 Cl/水/30% NH4 OH)之間。用2 L緩衝液、1 L緩衝液及1 L鹽水洗滌有機層，接著經MgSO4 乾燥並濃縮。接著在2.2 L回流MeCN中攪拌粗固體45分鐘，接著經1小時在浴中冷卻至室溫，熟化30分鐘，接著過濾並用冷MeCN(2×400 mL)沖洗。在N2 氛圍下在玻璃料上乾燥固體60小時，得到標題化合物1-4 。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ12.71(s,1H);7.75(s,1H);7.63-7.57(m,2H);7.54(s,1H);6.49(d,J=6.9 Hz,1H)。
步驟1A(d)及1A(e)接著使用類似於以上實例1中所述之步驟1(d)及1(e)中所述之程序，由化合物1-4 製備標題化合物1-1 。
實例23-氯-5-({1-[(4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)苯甲腈(2-1 )
使用實例中所述之程序，製備標題化合物，其中在步驟1(f)中使用碘甲烷替代碘乙烷。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ11.68(s,1H);7.92(d,J=7.3 Hz,1H);7.76(s,1H);7.60(s,1H);7.52(s,1H);6.69(d,J=7.3 Hz,1H);5.20(s,2H);3.65-3.56(m,2H);1.11(t,J=7.1 Hz,3H)。
實例33-氯-5-({4-氯-1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)苯甲腈(3-1)
步驟3(a)：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(3-2)
在室溫下將3-溴-5-氯苯酚(1.32 g；6.35 mmol)、2-氯-3-氟-4-硝基吡啶酮-N -氧化物(1.11 g；5.78 mmol)及K2 CO3 (0.798 g；5.78 mmol)於3:1 THF:DMF(23 mL)中之懸浮液攪拌5小時。在真空中移除THF，接著用飽和NaHCO3 水溶液稀釋混合物且用EtOAc萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。用Et2 O濕磨所得殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物，其純度足以直接使用。1 H NMR(400 MHz,MeOD):δ8.57(d,J=7.5 Hz,1H);8.21(d,J=7.5 Hz,1H);7.43(s,1H);7.26(s,1H);7.16(s,1H)。步驟3(b)：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2,4-二氯吡啶(3-3 )
將3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(3-2 ；1.41 g；3.71 mmol)於AcOH(37 mL)中之懸浮液加熱至60℃，接著添加乙醯氯(2.64 mL；37.1 mmol)。在60℃下60分鐘後，使混合物冷卻至室溫，且在真空中移除AcOH。用飽和NaHCO3 水溶液稀釋殘餘物且用EtOAc萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。用CHCl3 (37 mL)稀釋所得橙色油狀物，冷卻至0℃，接著添加PCl3 (4.87 mL；55.7 mmol)。將混合物加熱至60℃隔夜，接著冷卻至室溫且藉由謹慎添加飽和NaHCO3 水溶液直至水層呈鹼性來淬滅。用CH2 Cl2 萃取混合物三次，接著用鹽水洗滌合併之萃取物，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物，其純度足以直接使用。1 H NMR(400 MHz,MeOD):δ8.32(d,J=5.3 Hz,1H);7.68(d,J=5.3 Hz,1H);7.38(s,1H);7.02(s,1H);6.95-6.90(m,1H)。步驟3(c)：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-氯吡啶-2-醇(3-4 )
向3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2,4-二氯吡啶(3-3 ；81 mg；0.23 mmol)之t-BuOH(1.0 mL)溶液中添加KOH(39 mg；0.69 mmol)且將混合物加熱至75℃隔夜。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash(4 g管柱；乾負載；100:0至20:80己烷：EtOAc)純化，得到標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ12.86(s,1H);7.27-7.23(m,2H);7.02(s,1H);6.91(s,1H);6.45(d,J=7.1 Hz,1H)。步驟3(d)：3-氯-5-[(4-氯-2-羥基吡啶-3-基)氧基]苯甲腈(3-5 )
用N2 使3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-氯吡啶-2-醇(3-4 ；205 mg；0.612 mmol)之DMF溶液脫氣5分鐘,接著添加Zn(CN)2 (71.9 mg；0.612 mmol)及Pd(PPh3 )4 (106 mg；0.092 mmol)。將混合物加熱至90℃後持續2小時，接著冷卻至室溫。用EtOAc及水稀釋混合物，使得所需化合物沈澱，藉由過濾收集。再用水、EtOAc、CH2 Cl2 及MeOH洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR(400 MHz,MeOD):δ7.52(s,1H);7.43(d,J=7.1 Hz,1H);7.29(s,1H);7.27(s,1H);6.58(d,J=7.1 Hz,1H)。步驟3(e)及(f)：3-氯-5-({4-氯-1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)苯甲腈(3-1 )使用步驟1(e)及(f)之修改,在步驟1(e)中用3-氯-5-[(4-氯-2-羥基吡啶-3-基)氧基]苯甲腈(3-5 )替代3-氯-5-{[2-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯甲腈(1-4 )來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ11.66(s,1H);7.72(t,J=3.5 Hz,2H);7.53(s,1H);7.44(s,1H);6.62(d,J=7.5 Hz,1H);5.10(s,2H);3.11(s,3H)。實例43-({4-溴-1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)-5-氯苯甲腈(4-1 )
步驟4(a)：3-氯-5-碘-苯酚(4-2 )
用N2 淨化1-氯-3-碘苯(5.00 g；21.0 mmol)之己烷(70 mL)溶液5分鐘。添加雙(頻哪醇根基)硼烷(6.39 g；25.2 mmol)、二-μ-甲氧基-雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)(0.208 g；0.315 mmol)及4,4-二第三丁基-2,2-二吡啶基(0.169 g；0.629 mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。在真空中移除己烷，接著用丙酮(70 mL)再稀釋殘餘物且添加Oxone(亦即過氧單硫酸鉀)(12.9 g；21.0 mmol)之水(70 mL)溶液。攪拌10分鐘後，藉由添加5% Na2 SO3 水溶液來淬滅反應，且用Et2 O萃取產物三次。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物且在真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash(100:0至70:30己烷：EtOAc)純化，得到呈棕色油狀物之標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ7.29(s,1H)；7.13(s,1H);6.89-6.80(m,1H);5.91(s,1H)。步驟4(b)：2-氯-3-(3-氯-5-碘苯氧基)-4-硝基吡啶1-氧化物(4-3 )
在室溫下將3-氯-5-碘-苯酚(4-2 ；5.00 g；19.7 mmol)、2-氯-3-氟-4-硝基吡啶酮-N -氧化物(3.67；19.1 mmol)及K2 CO3 (2.72 g；19.7 mmol)於THF(79 mL)中之懸浮液攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物，接著用飽和NaHCO3 水溶液稀釋且用CH2 Cl2 萃取。乾燥(MgSO4 )有機萃取物且在真空中濃縮。用Et2 O濕磨所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物，其純度足以直接使用。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ8.40(d,J=7.4 Hz,1H);8.04(d,J=7.4 Hz,1H);7.54(s,1H);7.12(s,1H);6.88(t,J=2.0 Hz,1H)。步驟4(c)：2,4-二溴-3-(3-氯-5-碘苯氧基)吡啶(4-4 )
將2-氯-3-(3-氯-5-碘苯氧基)-4-硝基吡啶1-氧化物(4-3 ;3.00 g；7.03 mmol)於AcOH(23 mL)中之懸浮液加熱至80℃，接著添加乙醯溴(5.19 mL；70.3 mmol)。在60℃下4小時後，使混合物冷卻至室溫，且在真空中移除AcOH。用飽和NaHCO3 水溶液稀釋殘餘物且用CH2 Cl2 萃取三次。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物且在真空中濃縮。用CHCl3 (23 mL)稀釋所得殘餘物，接著添加PBr3 (9.94 mL；105 mmol)。將混合物加熱至80℃隔夜，接著冷卻至室溫，傾倒於冰上並藉由緩慢添加1 M NaOH(水溶液)來中和。用CH2 Cl2 萃取混合物三次，留下混濁有機層。在真空中移除溶劑(不乾燥)，且用CH2 Cl2 濕磨所得固體。在真空中濃縮濾液，接著藉由ISCO CombiFlash(100:0至80:20己烷：EtOAc)純化，得到額外固體，將其與所濕磨之物質合併，得到標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ8.27(d,J=5.3 Hz,1H);7.74(d,J=5.3 Hz,1H);7.50(s,1H);7.09(s,1H);6.81(t,J=2.0 Hz,1H)。步驟4(d)：4-溴-3-(3-氯-5-碘苯氧基)吡啶-2-醇(4-5 )
向二溴化物(2.75 g；5.62 mmol)之t-BuOH(23 mL)溶液中添加KOH(0.946 g；16.9 mmol)，且將混合物加熱至75℃隔夜，其顯示所需產物與其2-溴-4-羥基異構體之4:1混合物。用飽和NaHCO3 水溶液稀釋混合物，且用EtOAc萃取三次。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物且在真空中濃縮。用MeOH濕磨所得固體，得到呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR(400 MHz,MeOD):δ7.48(t,J=1.5 Hz,1H);7.33(d,J=7.1 Hz,1H);7.20(t,J=1.7 Hz,1H);6.94(t,J=2.0 Hz,1H);6.70(d,J=7.1 Hz,1H)。步驟4(e)：3-[(4-溴-2-羥基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苯甲腈(4-6 )
用N2 淨化4-溴-3-(3-氯-5-碘苯氧基)吡啶-2-醇(4-5 ；1.72g；4.03 mmol)之DMF溶液5分鐘。添加氰化鋅(II)(0.284 g；2.42 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.466 g；0.403 mmol)，且將混合物加熱至40℃隔夜。冷卻至室溫後，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋混合物且用CH2 Cl2 萃取三次。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物且在真空中濃縮。依序用水、MeOH、Et2 O濕磨所得固體，得到呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ12.33(S,1H);7.73(s,1H);7.51(s,1H);7.44(s,1H);7.36(d,J=7.1 Hz,1H);6.56(d,J=7.0 Hz,1H)。步驟4(f)及(g)：3-({4-溴-1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)-5-氯苯甲腈(4-1 )使用步驟1(e)及(f)之修改，在步驟1(e)中用3-[(4-溴-2-羥基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苯甲腈(4-6 )替代3-氯-5-{[2-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯甲腈(1-4 )來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ11.66(s,1H);7.74(s,1H);7.65(d,J=7.5 Hz,1H);7.53(s,1H);7.43(s,1H);6.73(d,J=7.4 Hz,1H);5.10(s,2H);3.11(s,3H)。實例53-氯-5-({4-(1,1-二氟乙基)-1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)苯甲腈(5-1 )
步驟5(a)：3-氯-5-{[4-(1-乙氧基乙烯基)-2-羥基吡啶-3-基]氧基}苯甲腈(5-2 )
用N2 使3-[(4-溴-2-羥基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苯甲腈(4-6 ；300 mg；0.922 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(832 mg；2.30 mmol)於DMF(4 mL)中之溶液脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3 )4 (53 mg；0.046 mmol)，且將混合物加熱至80℃隔夜。冷卻至室溫後，添加KF水溶液(2.3 M，5 mL)，且藉由過濾移除所得沈澱物並用EtOAc洗滌。相分離後，進一步用EtOAc萃取水相，接著乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物且在真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash(100:0至0:100己烷：EtOAc)純化，得到受殘餘三苯基膦氧化物污染之標題化合物，其不經進一步純化即可往下進行。1 H NMR(400 MHz,MeOD):δ7.45(s,1H);7.40(d,J=6.9 Hz,1H);7.19(s,1H);7.17(s,1H);6.58(d,J=5.8 Hz,1H);4.66(d,J=2.9 Hz,1H);4.52(d,J=2.9 Hz,1H);3.78(dd,J=14.0,7.0 Hz,2H);1.17-1.09(m,3H)。步驟5(b)：3-[(4-乙醯基-2-羥基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苯甲腈(5-3 )
向3-氯-5-{[4-(1-乙氧基乙烯基)-2-羥基吡啶-3-基]氧基}苯甲腈(5-2 ；157 mg；含有O=PPh3 )之丙酮(2.5 mL)溶液中添加1.0 mL 10% HCl水溶液，且攪拌混合物2天。在真空中移除丙酮，接著用水稀釋混合物且用CH2 Cl2 萃取三次。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物且在真空中濃縮。用Et2 O濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR(400 MHz,MeOD): δ7.53(s,1H);7.45(d,J=6.9 Hz,1H);7.34(s,1H);7.31(s,1H);6.58(d,J=6.9 Hz,1H);2.51(s,3H)。步驟5(c)：3-氯-5-{[4-(1,1-二氟乙基)-2-羥基吡啶-3-基]氧基}苯甲腈(5-4 )
向3-[(4-乙醯基-2-羥基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苯甲腈(5-3 ；102 mg；0.353 mmol)之CH2 Cl2 (1.4 mL)溶液中添加DAST(233 μL；1.77 mmol)且在室溫下攪拌混合物。在4小時、24小時及32小時時再添加等量DAST，且繼續攪拌48小時，此時LCMS分析顯示完全轉化。藉由謹慎添加飽和NaHCO3 水溶液來淬滅反應，接著用CH2 Cl2 萃取產物三次。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物且在真空中濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即可直接使用。步驟5(d)及(e)：3-氯-5-({4-(1,1-二氟乙基)-1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)苯甲腈(5-1 )使用步驟1(e)及(f)之修改，在步驟1(e)中用3-氯-5-{[4-(1,1-二氟乙基)-2-羥基吡啶-3-基]氧基}苯甲腈(5-4 )替代3-氯-5-{[2-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯甲腈(1-4 )來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ11.68(s,1H);7.80(d,J=7.3 Hz,1H);7.72(t,J=1.5 Hz,1H);7.51(dd,J=2.4,1.3 Hz,1H);7.41(t,J=2.1 Hz,1H);6.51(d,J=7.3 Hz,1H);5.15(s,2H);3.12(s,3H);1.95(t,J=19.4 Hz,3H)。實例63-({5-溴-4-氯-1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)-5-氯苯甲腈(6-1 )
步驟6(a)：3-[(5-溴-4-氯-2-羥基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苯甲腈(6-2 )
向3-[(4-溴-2-羥基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苯甲腈(4-6 ；1.5 g，5.34 mmol)於乙腈(30 mL)中之懸浮液中添加NBS(1.5 g，8.43 mmol)。在室溫下攪拌混合物2-3小時，直至LCMS分析顯示完全轉化。添加水(20 mL)，且收集固體，依次用水、MeOH及Et2 O洗滌，得到呈淺黃色固體狀之溴化物，其純度足以直接使用。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ12.67(s,1H);7.92(s,1H);7.74(s,1H);7.61(s,1H);7.57(s,1H)。
步驟6(b)及(c)：3-({5-溴-4-氯-1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)-5-氯苯甲腈(6-1 )使用步驟1(e)及(f)之修改，在步驟1(e)中用3-[(5-溴-4-氯-2-羥基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苯甲腈(6-2 )替代3-氯-5-{[2-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯甲腈(1-4 )來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ11.70(s,1H);8.26(s,1H);7.76(s,1H);7.64(s,1H);7.57(t,J=2.0 Hz,1H);5.12(s,2H);3.13(s,3H)。
實例73-({5-溴-1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)-5-氯苯甲腈(7-1 )
步驟7(a)：3-{[5-溴-2-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-5-氯苯甲腈(7-2 )
向3-[(4-溴-2-羥基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苯甲腈(4-6 ；1.30 g，4.13 mmol)於乙腈(30 mL)中之懸浮液中添加NBS(0.800 g，4.49 mmol)。在室溫下攪拌混合物2-3小時，直至LCMS分析顯示完全轉化。添加水(20 mL)，且收集固體，依次用水、MeOH及Et2 O洗滌，得到呈淺黃色固體狀之溴化物，其純度足以直接使用。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ12.94(s,1H);7.95(s,1H);7.74(s,1H);7.67(s,1H);7.63(s,1H)。
步驟7(b)及(c)：3-({5-溴-1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)-5-氯苯甲腈(7-1 )
使用步驟1(e)及(f)之修改，在步驟1(e)中用3-{[5-溴-2-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-5-氯苯甲腈(7-2 )替代3-氯-5-{[2-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯甲腈(1-4 )來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ11.73(s,1H);8.25(s,1H);7.76(d,J=1.7 Hz,1H);7.71-7.69(m,1H);7.66-7.64(m,1H);5.14(s,2H);3.11(s,3H)。
實例83-(二氟甲基)-5-({1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)苯甲腈(8-1 )
步驟8(a)：5-[(苯甲氧基)甲基]-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(8-2 )
向N-甲基肼甲醯胺(3.13 g；35.1 mmol；Can .J .Chem . 1951 ,29 ,478)之THF溶液中添加苯甲氧基乙醯氯(5.45 mL；35.1 mmol)。使混合物冷卻至0℃，接著添加5 M NaOH(水溶液)(7.38 mL；36.9 mmol)且攪拌混合物2小時。在真空中濃縮後，將未經純化之2-[(苯甲氧基)乙醯基]-N-甲基肼甲醯胺溶解於2 M NaOH(水溶液)(60 mL)中，且將混合物加熱至95℃隔夜。冷卻至室溫後，藉由逐滴添加6 M HCl水溶液來中和混合物。用水稀釋後，用EtOAc萃取水層兩次。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物且在真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash(80:20至0:100己烷：EtOAc)純化，得到標題化合物。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ):δ10.03(s,1H);7.43-7.34(m,5H);4.57(s,2H);4.47(s,2H);3.35(s,3H)。
步驟8(b)：5-(羥基甲基)-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(8-3 )
向5-[(苯甲氧基)甲基]-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(8-2 ；4.20 g；19.2 mmol)於EtOH(84 mL)中之懸浮液中添加Pd(OH)2 (20 wt%；2.02 g；2.87 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。經由Solka Floc過濾，且在真空中濃縮，得到2.33 g(18.1 mmol；94%)標題化合物，其純度足以直接使用。1 H NMR(500 MHz,DMSO):δ11.53(s,1H);5.51(t,J=5.7 Hz,1H);4.33(d,J=5.8 Hz,2H);3.17(s,3H)。
步驟8(c)：5-(氯甲基)-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(8-4 )
向5-(羥基甲基)-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(8-3 ；2.33 g；18.0 mmol)於CH3 CN(47 mL)中之懸浮液中添加亞硫醯氯(1.52 mL；20.7 mmol)且在室溫下攪拌混合物5小時。在真空中濃縮後，用己烷濕磨所得殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO):δ11.87(s,1H);4.75(s,2H);3.21(s,3H)。
步驟8(d)：3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇(8-5 )
使3-氟-4-(三氟甲基)吡啶(5.00 g；30.3 mmol)之CH2 Cl2 (10 mL)溶液冷卻至0℃，接著添加甲基三氧錸(VII)(0.062 g；0.249 mmol)及過氧化氫(30%；6.2 mL；61 mmol)且使混合物升溫至室溫。攪拌2小時後，藉由添加MnO2 (5 mg)來淬滅反應且再攪拌30分鐘。再用CH2 Cl2 稀釋後，經由Solka Floc過濾混合物，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮，得到3-氟-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物，其純度足以直接使用。在氫化氣罐(hydrogenation bomb)中將N -氧化物(3.70 g；20.4 mmol)溶解於三氟乙酸酐(21.6 mL；153 mmol)中且加熱至85℃後持續15小時。冷卻至0℃後，添加水，隨後添加固體K2 CO3 直至pH 9。用EtOAc及Me-THF萃取水性溶離份，乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物且在真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash(70:30至0:100己烷：EtOAc)純化，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物。1 H NMR(400 MHz,丙酮):δ11.48(s,1H);7.55(d,J=7.1 Hz,1H);6.39(t,J=6.2 Hz,1H)。步驟8(e)：3-(二氟甲基)苯甲腈(8-6 )
向3-氰基苯甲醛(1.00 g；7.63 mmol)之CH2 Cl2 (38 mL)溶液中添加DAST(1.01 mL；7.63 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。用1 N HCl水溶液淬滅反應且用CH2 Cl2 萃取兩次。乾燥合併之有機萃取物且在真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ8.09(s,1H);8.05(d,J=7.8 Hz,1H);7.94(d,J=7.9 Hz,1H);7.80-7.71(m,1H);7.12(t,J=55.4 Hz,1H)。步驟8(e)：3-(二氟甲基)-5-羥基苯甲腈(8-7 )
使用步驟4(a)之修改，用3-(二氟甲基)苯甲腈(8-6 )替代1-氯-3-碘苯，及用MTBE替代己烷作為溶劑來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ10.69(s,1H);7.46(s,1H);7.32(s,1H);7.26(s,1H);7.02(t,J=55.4 Hz,1H)。
步驟8(f)：3-氟-1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(8-8 )
向3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇(8-5 ；50 mg；0.34 mmol)之二噁烷(1.7 mL)溶液中添加K2 CO3 (51 mg；0.373 mmol)且攪拌混合物5分鐘。接著添加5-(氯甲基)-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(8-4 ；68 mg；0.373 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。用水稀釋混合物，且用CH2 Cl2 萃取。乾燥(MgSO4 )有機萃取物且在真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash純化，得到標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ10.14(s,1H);8.11(d,J=5.2 Hz,1H);7.18(t,J=4.7 Hz,1H);5.40(s,2H);3.41(s,3H)。
步驟8(g)：3-(二氟甲基)-5-({1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)苯甲腈(8-1 )
將3-氟-1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(8-8 ；30 mg；0.103 mmol)、3-(二氟甲基)-5-羥基苯甲腈(8-7 ；34.7 mg；0.205 mmol)及K2 CO3 (28.4 mg；0.205 mmol)之混合物加熱至75℃且攪拌隔夜。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用CH2 Cl2 萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物且在真空中濃縮。藉由質量定向HPLC純化，得到2.1 mg(0.0048 mmol；4.6%)呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO):δ11.70(s,1H);7.90(d,J=7.3 Hz,1H);7.80(d,J=8.5 Hz,2H);7.57(s,1H);7.05(t,J=55.2 Hz,1H);6.69(d,J=7.3 Hz,1H);5.17(s,2H);3.10(s,3H)。
實例9對於抑制HIV反轉錄酶之ECL檢定
測定本發明之化合物對HIV反轉錄酶之活體外抑制的檢定如下進行：將HIV-1 RT酶(0.1 nM)與含抑制劑或DMSO(10%)之檢定緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.8)、1 mM二硫蘇糖醇、6 mM MgCl2 、80 mM KCl、0.025% CHAPS、0.1 mM EGTA)組合，且在室溫下在微量滴定板(Corning Costar #3365)中預培育混合物30分鐘。用引子-模板受質(5 nM最終濃度)與dNTP(0.6 μM dNTP，20 nM釕-dUTP)之組合引發50 μL反應混合物。藉由使DNA引子生物素標記pD500(自Integrated DNA Technologies獲得)黏接於t500(藉由活體外轉錄形成之500個核苷酸的RNA模板)來產生雜二聚核酸受質(參見Shaw-Reid等人，J. Biol. Chem .,278 : 2777-2780)。在37℃下培育90分鐘後，由60 μL含有0.05 MEDTA、0.7% BSA、0.07% Tween-20及0.017%疊氮化鈉之PBS溶液的淬滅緩衝液淬滅反應。培育10分鐘後，將50 μL經淬滅之反應物轉移至MesoScale Discovery(MSD)抗生物素蛋白(Avidin)標準培養板，其用5%阻斷劑A(來自MSD)預先阻斷1小時。接著將該培養板置於室溫下1小時，隨後用每孔200 μL PBS洗滌3次。添加150 μL 1×讀取緩衝液T(MSD)且在Sector Imager 6000(MSD)上讀取培養板。本發明之代表性化合物在此檢定中展現對反轉錄酶之抑制。舉例而言，在檢定中測試以上實例1-8中所述之標題化合物且發現其在100 nM下具有如下表B中所列之抑制百分比值。
WT=野生型
實例10對於HIV複製之抑制的檢定
根據Vacca,J.P.等人，Proc .Natl .Acad .Sci .USA 1994,91 : 4096，進行對於T淋巴樣細胞之急性HIV-1感染之抑制的檢定(或者本文中稱為「傳播檢定(spread assay)」)。在使用野生型HIV-1之檢定中，本發明之代表性化合物展現對HIV複製之抑制。舉例而言，發現實例1至8中所述之化合物具有如表C中所列之CIC95 值。亦使用檢定之變化形式，使用含有K103N及Y181C突變體之HIV病毒株測試化合物，且發現在所有情況下相對於野生型的位移小於20倍。
WT=野生型
實例11細胞毒性
藉由顯微鏡檢查傳播檢定中各孔中之細胞來測定細胞毒性，其中經過訓練之分析者觀察各培養物相較於對照培養物之任一以下形態變化：pH失衡、細胞異常、細胞抑制、細胞病變或結晶(亦即化合物在孔中不可溶或形成晶體)。本發明之代表性化合物在高達此等檢定中所研究之最高劑量下在等於或高於傳播檢定中之其CIC95 值的濃度下未展現細胞毒性。舉例而言，實例1至8之標題化合物在高達125 nM下未展現細胞毒性。
雖然上述說明書使用提供用於說明目的之實例教示本發明之原理，但本發明之實踐涵蓋屬於以下申請專利範圍之範圍內的所有常見變化、改編及/或修改。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以全文引用的方式併入本發明中。

Claims (6)

  1. 一種化合物，其係
  2. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  3. 一種如請求項1之化合物的用途，其用於製造治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或治療後天免疫缺乏症候群(AIDS)的藥劑。
  4. 一種化合物之醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有下式：
  5. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項4之化合物之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  6. 一種如請求項4之化合物之醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或治療後天免疫缺乏症候群(AIDS)的藥劑。
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