JPH0439462B2

JPH0439462B2 -

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Publication number: JPH0439462B2
Application number: JP59135350A
Authority: JP
Priority date: 1983-07-02
Filing date: 1984-07-02
Publication date: 1992-06-29
Also published as: DK319484D0; IE57729B1; DK319484A; ATE31300T1; IE841668L; DE3323870A1; DK162439B; EP0130526B1; JPS6045563A; DK162439C; ZA844835B; US4654358A; DE3468021D1; EP0130526A1; GR82111B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はイミダゾール−２−イルメルカプトア
ルカン酸およびそれらの製造法に関する。本発明による化合物は式（式中、ｋは１または２であり、R¹、R²およ
びR³は同一であるかまたは相互に相異なりで水
素、弗素、塩素、メチル、メトキシまたはトリフ
ルオロメチルであり、R⁴は水素、ナトリウム、
カリウム、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルまたはブチルでありそしてＡは基

【式】

【式】−（CH₂）ｎまたは

【式】であり、ここでｍは０または１〜８の数字でありそしてｎは２〜10の数字
である）に相当する。特に好ましい化合物はＡが基−（CH₂）₃−また
は

【式】でありそしてｋ、R¹、R²、R³およびR⁴が前記式に記載されたと同じ意味を有る
式の化合物である。本発明による化合物の例をあげれば次のとおり
である。３−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−プロピオン酸、４−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−酪酸、５−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−吉草酸、６−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−カプロン酸、７−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−エナント酸、８−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）カプリル酸、 −（１，４，５−トリフエニルイミダゾール−
２−イルメルカプト）−ペラルゴン酸、 10−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−カプリン酸、 11−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−ウンデカン酸、４−〔４，５−ジフエニル−１−（４−メトキシ
フエニル）−イミダゾール−２−イルメルカプト〕
−酪酸、４−〔１−（４−クロロフエニル）−４，５−ジ
フエニルイミダゾール−２−イルメルカプト〕−
酪酸、４−〔４，５−ジフエニル−１−（４−メチルフ
エニル）−イミダゾール−２−イルメルカプト〕−
酪酸、４−〔４，５−ジフエニル−１−（２−フルオロ
フエニル）−イミダゾール−２−イルメルカプト〕
−酪酸、４−〔４，５−ビス（４−クロロフエニル）−１
−フエニル−イミダゾール−２−イルメルカプ
ト〕−酪酸、４−〔４，５−ビス−（４−フルオロフエニル）
−１−フエニル−イミダゾール−２−イルメルカ
プト〕−酪酸、４−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
−１−エチル−イミダゾール−２−イルメルカプ
ト〕−酪酸、４−〔１，４，５−トリ−（４−クロロフエニ
ル）−イミダゾール−２−イルメルカプト〕−酪
酸、８−〔４，５−ジフエニル−１−（４−メトキシ
フエニル）−イミダゾール−２−イルメルカプト〕
−カプリル酸、８−〔１−（４−クロロフエニル）−４，５−ジ
フエニルイミダゾール−２−イルメルカプト〕−
カプリル酸、８−〔４，５−ジフエニル−１−（４−メチルフ
エニル）−イミダゾール−２−イルメルカプト〕−
カプリル酸、８−〔４，５−ジフエニル−１−（２−フルオロ
フエニル）−イミダゾール−２−イルメルカプト〕
−カプリル酸、８−〔４，５−ビス（４−クロロフエニル）−１
−フエニル−イミダゾール−２−イルメルカプ
ト〕−カプリル酸、８−〔4.5−ビス（４−フルオロフエニル）−１
−フエニル−イミダゾール−２−イルメルカプ
ト〕−カプリル酸、８−（４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
−１−フエニル−イミダゾール−２−イルメルカ
プト〕−カプリル酸、８−〔１，４，５−トリ−（４−クロロフエニ
ル）−イミダゾール−２−イルメルカプト〕−カプ
リル酸、８−〔４，５−ジフエニル−１−（４−トリフル
オロメチルフエニル）−イミダゾール−２−イル
メルカプト〕−カプリル酸、２−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−プロピオン酸、２−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−酪酸、２−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−吉草酸、２−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−カプロン酸、２−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−エナント酸、２−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−カプリル酸、２−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−ペラルゴン酸、２−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−カプリン酸、２−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−ウンデカン酸、２−〔４，５−ジフエニル−１−（４−メトキシ
フエニル）−イミダゾール−２−イルメルカプト〕
−カプリン酸、２−〔１−（４−クロロフエニル）−４，５−ジ
フエニルイミダゾール−２−イルメルカプト〕カ
プリン酸、２−〔４，５−ジフエニル−１−（４−メチルフ
エニル）−イミダゾール−２−イルメルカプト〕−
カプリン酸、２−〔４，５−ジフエニル−１−（４−フルオロ
フエニル）−イミダゾール−２−イルメルカプト〕
−カプリン酸、２−〔４，５−ビス−（４−クロロフエニル）−
１−フエニル−イミダゾール−２−イルメルカプ
ト〕−カプリン酸、２−〔４，５−ビス−（４−フルオロフエニル）
−１−フエニル−イミダゾール−２−イルメルカ
プト〕−カプリン酸、２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
−１−フエニル−イミダゾール−２−イルメルカ
プト〕−カプリン酸、２−〔１，４，５−トリ−（４−クロロフエニ
ル）−イミダゾール−２−イルメルカプト〕−カプ
リン酸、２−〔４，５−ジフエニル−１−（４−トリフル
オロメチルフエニル）−イミダゾール−２−イル
メルカプト〕−カプリン酸、２−メチル−２−（１，４，５−トリフエニル
イミダゾール−２−イルメルカプト）−プロピオ
ン酸、８−〔４，５−ビス（４−クロロフエニル）−１
−フエニル−イミダゾール−２−イルメルカプ
ト〕−２−メチルプロピオン酸、２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
−１−フエニル−イミダゾール−２−イルメルカ
プト〕−２−メチルプロピオン酸、ならびに相当するスルホキシド、スルホン、エス
テルおよびアルカリ金属塩である。本発明による化合物は興味ある薬理学的性質、
特に優れた適合性を有する脂質降下活性ならびに
消炎活性を示す。本発明はさらにこれら化合物の製法および医薬
製剤および薬物としてのそれらの使用にも関す
る。式（式中ｋは０である）を有する本発明にす
る化合物は式（式中、R¹、R²およびR³は式に記載された
意味を有する）を有する４−イミダゾリン−２−
チオンをジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、テトラメチル尿素、テトラヒドロチオフ
エン−１，１−ジオキサンのような不活性有機溶
媒中で水素化ナトリウムまたは水素化カリウムの
ような補助塩基の添加により相当するアルカリ金
属塩に変換しそしてこのアルカリ金属塩を式Ｘ−Ａ−COOR⁴ （式中、ＡおよびR⁴は式に記載された意味
を有しそしてＸはハロゲン、トシル基または同様
の通常の離脱性基である）を有するアルキル化剤
と反応させることにより製造される。式の出発物質は既知方法により相当する４−
イミダゾリン−２−オンからトルエン中五硫化二
燐と反応させることによりまたはローエツソン
（Lawesson）試薬と反応させることによりまた
は直接相当するベンゾインからフエニルチオ尿素
と反応させることにより製造される。式のエス
テルは通常の方法、例えば水、アルコール、エー
テルまたはそれらの混合物のような水性、水性−
有機または有機溶媒中でアルカリ金属水酸化物と
反応させることにより相当する式のアルカリ金
属塩に変換できこのものは続く無機酸（鉱酸）の
添加により相当する式の酸に変換されうる。別の方法では、式のエステルが式の酸およ
び式のアルカリ金属塩から通常の方法、例えば
触媒として鉱酸を添加して酸を相当するアルコー
ルで処理することによりまたはジシクロヘキシル
カルボジイミドのような縮合剤の存在下に蟻酸ま
たは酢酸エステルを用いて再エステル化すること
によりまたは式のアルカリ金属塩を不活性溶媒
中で相当するアルキルハライド、アルキルスルフ
エート等を用いてアルキル化することにより製造
されうる。式（式中ｋは０である）を有する化合物はま
た出発物質をPOCl₃またはPCl₅のようなハロゲ
ン化剤により式（式中、R¹、R²およびR³は式に記載された
意味を有しそしてＹはハロゲン原子である）を有
するハロ誘導体に変換しそして次にこの中間生成
物をジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、テトラメチル尿素、アルコール等のような
有機溶媒中でアルカリ金属水酸化物、アルカリ土
類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物のような
補助塩基を添加して場合により加圧下に式 HS−Ａ−COOR⁴ （式中、ＡおよびR⁴は式に記載された意味
を有する）を有する化合物と反応させることによ
つても製造されうる。式（式中ｋはそれぞれ１
であるかまたは２である）を有するスルホキシド
およびスルホンはメルカプトエステル（ｋは０で
ある）から酸化剤との反応例えば水性酢酸または
アセトン中の過酸化水素、メタ過沃素酸ナトリウ
ム／無水酢酸、過マンガン酸カリウム／鉱酸、ま
たはCHCl₃、CH₂Cl₂または同様の不活性溶媒中
における有機ペルオキサン酸例えばｍ−クロロ過
安息香酸を用いて製造される。本発明の化合物は医薬製剤に適用できる。イミ
ダゾール−２−イルメルカプトアルカン酸を遊離
の酸としてまた薬理学的に適合しうる塩基との塩
としてまたはエステルとして含有する医薬製剤は
経腸的すなわち経口または直腸、または非経口投
与に使用される。これらは薬学的に活性な薬剤を
単独でまた通常の薬学的に有用な担体物質と一緒
にして含有する。活性な薬剤の医薬製剤は錠剤、
糖衣錠、カプセル、坐薬、顆粒、溶液、乳剤また
は懸濁液のような所望の適用に相当する１回量で
あるのが好ましい。薬用量は通常１日当り１〜
1000mg好ましくは10〜500mgであり、これを１日
１〜数回、好ましくは２〜３回で投与する。融点はBu¨chi融点測定装置を用いて測定されそ
して未補正である。赤外線吸収スペクトルはニコ
レツト（Nicolet）NIC−3600を用いて測定され
そしてマススペクトルはバリアン（Varian）
MAT−311A（70eV）を用いて測定された。例１８−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−オクタン酸メチルエ
ステル鉱油中の80％水素化ナトリウム懸濁液13.8ｇを
ペンタンで洗いそして無水ジメチルホルムアミド
600c.c.中の１，４，５−トリフエニル−４−イミ
ダゾリン−２−チオン153ｇの混合物中に加える。
この混合物中を水素の生成が終了するまではじめ
に室温でそして次に60℃で撹拌する。沃化ナトリ
ウム0.5ｇ添加後８−ブロモオクタン酸メチルエ
ステル109ｇを滴下する。得られる混合物を60℃
で４時間撹拌し、冷却し、水で希釈しそしてクロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させる。
残留物をテトラヒドロフランから再結晶する。収
量186.2ｇ、融点120〜121℃、IR（KBr中）：1736
cm^-1。例２４−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−酪酸エチルエステル鉱油中の80％水素化ナトリウム懸濁液 4.5ｇ１，４，５−トリフエニル−４−イミダゾリン
−２−チオン 50ｇジメチルホルムアミド 300c.c. 沃化ナトリウム 4.5ｇ４−クロロ酪酸エチルエステル 23ｇを用いて例１と同様にして調製する。粗生成物を
エタノールから再結晶。収量61ｇ、融点118℃、
IR（KBr中）：1732cm^-1。例３２−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−オクタン酸エチルエ
ステル鉱油中の80％水素化ナトリウム懸濁液 6.4ｇ１，４，５−トリフエニル−４−イミダゾリン
−２−チオン 63.3ｇジメチルホルムアミド 200c.c. ２−ブロモオクタン酸エチルエスチル 39ｇを用い例１と同様に調製する。混合物は150℃で
４時間撹拌する。粗生成物のカラムクロマトグラ
フイーによる（珪酸ゲル、ヘキサン／酢酸エチル
エステル）。収量61.5ｇ、融点88℃、IR（KBr
中）：1734cm^-1。例４２−メチル−２−（１，４，５−トリフエニル
イミダゾール−２−イルメルカプト）−プロピ
オン酸エチルエステル鉱油中の80％水素化ナトリウム懸濁液 8.3ｇ１，４，５−トリフエニル−４−イミダゾリン
−２−チオン 92.5ｇジメチルホルムアミド 300c.c. 沃化ナトリウム 8.4ｇ２−ブロモイソ酪酸エチルエステル 55ｇを用い例１と同様に調製する。混合物は80℃で２
時間撹拌する。粗生成物の再結晶は酢酸エチルエ
ステルから行なう。収量92ｇ、融点167〜169℃、
IR（KBr中）：1728cm^-1、MS〔ｍ／ｅ〕：442（74
％）、328（100％）、269（82％）。例５８−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−オクタン酸８−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−オクタン酸メチルエス
テル170ｇををテトラヒドロフラン1.2中に溶解
させる。これにメタノール700c.c.中に溶解させた
水素化ナトリウム42ｇを加える。この混合物を40
〜50℃で24時間撹拌し、冷却し、約２の水で希
釈しそして希塩酸で酸性化する。粗製酸を過
し、乾燥しそしてトルエンから再結晶する。収量
151ｇ、融点150〜152℃、IR（KBr中）：1701cm
^-1、MS〔ｍ／ｅ〕：470（56％）、423（21％）、328
（100％）269（22％）、252（10％）。例６４−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−酪酸４−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−酪酸エチルエステル80
ｇをエタノール700c.c.中に80℃で溶解させる。こ
れにエタノール200c.c.中に溶解させた水酸化ナト
リウム22ｇを加えそしてこの混合物を80℃で３時
間撹拌する。溶媒を留去し、残留物をエーテルで
洗いそして希塩酸で酸性化する。得られる酸をク
ロロホルム中ですりつぶし、クロロホルム溶液を
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶媒を留
去する。収量73ｇ、融点165℃、MS〔ｍ／ｅ〕：
414（100％）、328（69％）、269（36％）252（12％）
。例７２−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−オクタン酸エタノール500c.c.中の２−（１，４，５−トリフ
エニルイミダゾール−２−イルメルカプト）−オ
クタン酸エチルエステル48ｇおよびエタノール
100c.c.中の水酸化ナトリウム11.5ｇを用い例６と
同様にして調製する。この混合物は室温で８時間
撹拌する。粗製酸をヘキサン／酢酸エチルエステ
ルから再結晶する。収量34ｇ、融点108℃、MS
〔ｍ／ｅ〕：470（33％）426（13％）328（100％）、
269（54％）、252（48％）。例８２−メチル−２−（１，４，５−トリフエニル
イミダゾール−２−イルメルカプト）−プロプ
オン酸エタノール1000c.c.中の２−メチル−２−（１，
４，５−トリフエニルイミダゾール−２−イルメ
ルカプト）−プロピオン酸エチルエステル32ｇお
よびエタノール100c.c.中の水酸化ナトリウム8.ｇ
から例６と同様にして調製する。この混合物は４
時間還流させる。収量31.5ｇ、融点189〜191℃、
IR（KBr中）：1705cm^-1、MS〔ｍ／ｅ〕：414（8.5
％）328（94％）、294（16％）、261（100％）。例９８−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−オクタン酸ナトリウ
ム塩８−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−オクタン酸12ｇを96％
エタノール250c.c.中に溶解させる。等価量のエタ
ノール性苛性ソーダ（エタノール10c.c.中の
NaOH1ｇ）を加えそしてこの混合物を短時間撹
拌しそして真空下に蒸発乾固させる。残留物を粉
砕する。収量12.1ｇ、IR（KBr中）：1558cm^-1。例 10 ４−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−酪酸ナトリウム塩 96％エタノール1200c.c.中の４−（１，４，５−
トリフエニルイミダゾール−２−イルメルカプ
ト）−酪酸70ｇおよびエタノール67c.c.中の
NaOH6.7ｇから例９と同様に調製する。収量
71.5ｇ、IR（KBr中）：1561cm^-1。例 11 ２−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−オクタン酸ナトリウ
ム塩 96％エタノール500c.c.中の２−（１，４，５−ト
リフエニルイミダゾール−２−イルメルカプト）
−オクタン酸24ｇおよびエタノール20c.c.中の
NaOH2ｇから例９と同様に調製する。収量24.4
ｇ、IR（KBr中）：1604cm^-1。例 12 ２−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−プロピオン酸ナトリ
ウム塩 96％エタノール1000c.c.中の２−メチル−２−
（１，４，５−トリフエニルイミダゾール−２−
イルメルカプト）−プロピオン酸32ｇおよびエタ
ノール30c.c.中のNaOH2.9ｇから例９と同様に調
製する。収量32.5ｇ、IR（KBr中）：1617cm^-1。例９〜12と同様にして本発明による他のすべて
の酸のナトリウム塩を調製した。例 13 ４−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルスルホニル）−酪酸４−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）酪酸15ｇを無水酢酸100
c.c.中に80℃で溶解させそして30％過酸化水素溶液
3.5c.c.を滴下する。この溶液を酸出発物質が完全
に反応するまで撹拌する。冷却すると、スルホン
が結晶化し、これを吸引過し、少量の酢酸およ
び水で洗いそして真空下に乾燥する。収量11.1
ｇ、融点202〜204℃、IR（KBr中）：1720cm^-1、
MS〔ｍ／ｅ〕：446（27％）、295（100％）、268（20
％）。例 14 ４−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルスルホニル）−酪酸ナトリウム塩４−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルスルホニル）−酪酸および96％エタノ
ール中のNaOHから例９と同様にして調製する。 IR（KBr中）：1575cm^-1。例 15 ４−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルスルフエニル）−酪酸４−（１，４，５−トリフエニルイミダゾール
−２−イルメルカプト）−酪酸20ｇをクロロホル
ム500c.c.中に溶解させる。クロロホルム100c.c.中の
３−クロロ過安息香酸8.4ｇの溶液を０℃で徐々
に滴下する。０℃で３時間撹拌後、クロロホルム
溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶
媒を真空下に蒸発させる。残留物をエーテルで数
回洗いそしてエタノールから再結晶する。収量
13.1ｇ、融点199℃。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、ｋは０、１または２であり、R¹、R₂
およびR³は同一であるかまたは相互に相異なり
て水素、弗素、塩素、メチル、メトキシまたはト
リフルオロメチルであり、R⁴は水素、ナトリウ
ム、カリウム、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルまたはブチルであり、そしてＡは基【式】【式】−（CH₂）ｎ−または【式】であり、ここでｍは０または１〜８の数字であ
り、そしてｎは２〜10の数字である）を有するイ
ミダゾール−２−イルメルカプトアルカン酸。２式（式中、ｋは０であり、R₁、R²およびR³は同
一であるかまたは相互に相異なりて水素、弗素、
塩素、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチ
ルであり、R⁴は水素、ナトリウム、カリウム、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは
ブチルであり、そしてＡは基【式】【式】−（CH₂）ｎ−または【式】であり、ここでｍは０または１〜８の数字であ
り、そしてｎは２〜10の数字である）を有する化
合物を製造するにあたり、式（式中、R¹、R²およびR³は上記の意味を有す
る）を有する４−イミダゾリン−２−チオンを不
活性有機溶媒中、補助塩基の添加によりそのアル
カリ金属塩に変換し、そしてこのアルカリ金属塩
を式Ｘ−Ａ−COOR⁴ （式中、ＡおよびR⁴は上記の意味を有し、そ
してＸはハロゲン、トシル基または他の通常の離
脱性基である）を有するアルキル化剤と反応させ
ることを特徴とする上記化合物の製法。３式（式中、ｋは０であり、R₁、R²およびR³は同
一であるかまたは相互に相異なりて水素、弗素、
塩素、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチ
ルであり、R⁴は水素、ナトリウム、カリウム、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは
ブチルであり、そしてＡは基【式】【式】−（CH₂）ｎ−または【式】であり、ここでｍは０または１〜８の数字であ
り、そしてｎは２〜10の数字である）を有する化
合物を製造するにあたり、式（式中、R¹、R²およびR³は上記の意味を有し、
そしてＹはハロゲンである）を有する２−ハロゲ
ノ−イミダゾールを不活性有機溶媒中、補助塩を
添加して式Ｖ HS−Ａ−COOR⁴ （式中、ＡおよびR⁴は上記の意味を有する）
を有する化合物と反応させることを特徴とする上
記化合物の製造。４式（式中、ｋは１または２であり、R¹、R²およ
びR³は同一であるかまたは相互に相異なりて水
素、弗素、塩素、メチル、メトキシまたはトリフ
ルオロメチルであり、R⁴は水素、ナトリウム、
カリウム、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルまたはブチルであり、そしてＡは基【式】【式】−（CH₂）ｎ−または【式】であり、ここでｍは０または１〜８の数字であ
り、そしてｎは２〜10の数字である）を有する化
合物を製造するにあたり、上記式（式中、ｋは
０であり、そしてR¹、R²、R³、R⁴およびＡは上
記の意味を有する）を有する化合物を場合により
不活性溶媒中で酸化剤と反応させることを特徴と
する上記化合物の製法。