DK162439B - Imidazol-2-ylthioalkansyrer og derivater deraf, fremgangsmaader til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents

Imidazol-2-ylthioalkansyrer og derivater deraf, fremgangsmaader til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK162439B
DK162439B DK319484A DK319484A DK162439B DK 162439 B DK162439 B DK 162439B DK 319484 A DK319484 A DK 319484A DK 319484 A DK319484 A DK 319484A DK 162439 B DK162439 B DK 162439B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
acid
imidazol
ylthio
ylthioalkanoic
Prior art date
Application number
DK319484A
Other languages
English (en)
Other versions
DK162439C (da
DK319484A (da
DK319484D0 (da
Inventor
Hans-Heiner Lautenschlaeger
Gerrit Prop
Helmut Wetzig
Original Assignee
Nattermann A & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nattermann A & Cie filed Critical Nattermann A & Cie
Publication of DK319484D0 publication Critical patent/DK319484D0/da
Publication of DK319484A publication Critical patent/DK319484A/da
Publication of DK162439B publication Critical patent/DK162439B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162439C publication Critical patent/DK162439C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Description

i
DK 162439 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte imidazol-2-ylthio-alkansyrer og derivater deraf, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater som indeholder disse.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er sådanne med den almene formel 5 (I) "tSX,-N (I) 15 · 3
R
hvori 20 k er 0, 1 eller 2, 12 3 R , R og R som kan være ens eller forskellige, er hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy eller trifluormethyl, 4 R er hydrogen, natrium, kalium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl eller butyl, 25 A er en gruppe valgt blandt ch3 -C- , -CH- -(CH,) - eller i ’ i ' 2'n ch3 (CH2VCH3 iH3 30 ^CH2^n-2"CH" hvori m er 0 eller et heltal fra 1 til 8, og n er et heltal fra 2 til 10.
Foretrukne forbindelser er sådanne med den almene formel (I), hvori CH, i 3 35 A er gruppe -(CHg)^- eller -C-, CH, 1 2 3 4 ύ mens k, R , R , R og R har samme betydning som angivet ovenfor.
Forbindelser ifølge opfindelsen er eksempelvis 2
DK 162439 B
3- (1,4,5-tri phenylimi dazol-2-ylthi o)-propi onsyre 4- (1,4,5-tri phenylimidazol-2-ylthi o)-smørsyre 5- (1,4,5-tri phenylimidazol-2-ylthi o)-valeri ansyre 6- (1,4,5-tri phenylimidazol-2-ylthi o)-capronsyre 5 7-(l,4,5-triphenylimidazol-2-ylthio)-ønantsyre 8- (1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthio)-caprylsyre 9- (1,4,5-tri phenylimidazol-2-ylthi o)-pel argonsyre 10- (1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthio)-caprinsyre 11- (1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthio)-undecansyre 10 4-[4,5-diphenyl-1-(4-methoxyphenyl)-imidazol-2-ylthi o]-smørsyre 4-[1-(4-chlorphenyl)-4,5-di phenylimidazol-2-ylthi o]-smørsyre 4-[4,5-diphenyl-l-(4-methylphenyl)-imidazol-2-ylthio]-smørsyre 4-[4,5-di phenyl-1-(4-fl uorphenyl)-imidazol-2-ylthio]-smørsyre 4-[4,5-bi s-(4-chlorphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthio]-smørsyre 15 4-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthio]-smørsyre 4-[4,5-bi s-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthio]-smørsyre 4-[1,4,5-tri s-(4-chlorphenyl)-imidazol-2-ylthio]-smørsyre 8-[4,5-diphenyl-1-(4-methoxyphenyl)-imidazol-2-ylthio]-caprylsyre 8-[1-(4-chlorphenyl)-4,5-di phenylimidazol-2-ylthio]-caprylsyre 20 8-[4,5-di phenyl -1-(4-methyl phenyl)-imidazol-2-ylthi o]-caprylsyre 8-[4,5-diphenyl-1-(4-fluorphenyl)-imidazol-2-yl thi o]-caprylsyre 8-[4,5-bi s-(4-chlorphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthi o]-caprylsyre 8-[4,5-bi s-(4-fl uorphenyl)-1-phenyl.-imi dazol·- 2-yl t-hio]~capryl syre 8-[4,5-bi s-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthi o]-caprylsyre 25 8-[1,4,5-tris-(4-chlorphenyl)-imidazol-2-ylthi o]-caprylsyre 8-[4,5-diphenyl-1-(4-tri fluormethylphenyl)-imidazol-2-ylthio]-caprylsyre 2-(1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthio)-propionsyre 2-(1,4,5-tri phenylimi dazol-2-ylthi o)-smørsyre 2-(1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthi o)-valeri ansyre 30 2-(l,4,5-triphenylimidazol-2-ylthio)-capronsyre 2-(1,4,5-tri phenyl i mi dazol-2-ylthi o)-ønantsyre 2-(1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthi o)-caprylsyre 2-(1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthi o)-pel argonsyre 2-(1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthio)-caprinsyre 35 2-(1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthio)-undecansyre 2-[1-(4-chlorphenyl)-4,5-diphenyl-imidazol-2-ylthi o]-caprinsyre 2-[(4,5-diphenyl-1-(4-methoxyphenyl)-imidazol-2-ylthi o]-caprinsyre 2-[4,5-diphenyl-l-(4-methylphenyl)-imidazol-2-ylthi o]-caprinsyre 3
DK 162439 B
2-[4,5-diphenyl-l-(4-fluorphenyl)-imidazol-2-ylthi o]-caprinsyre 2-[4,5-bis-(4-chlorphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthio]-caprinsyre 2-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-l-phenyl-imidazol-2-ylthio]-caprinsyre 2-[4,5-bis-(4-methoxyphenyl)-l-phenyl-imidazol-2-ylthio]-caprinsyre 5 2-[1,4,5-tris-(4-chlorphenyl)-imidazol-2-ylthio]-caprinsyre 2-[4,5-di phenyl-1-(4-tri fluormethylphenyl)-imidazol-2-ylthi o]-capri nsyre 2-methyl-2-(1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthi o)-propionsyre 2-[4,5-bis-(4-chlorphenyl)-l-phenyl-imidazol-2-ylthio]-2-methylpropion-syre 10 2-[4,5-bis-(4-methoxyphenyl)-l-phenyl-imidazol-2-ylthi o]-2-methylpropionsyre såvel som sul foxider, sulfoner, estre og alkalimetalsalte deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser interessante farmakologiske egenskaber, især lipidsænkende og betændelseshæmmende aktivitet og 15 tåles godt.
Den med forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse nærmest beslægtede teknik kendes fra dansk patentansøgning nr. 3467/83. De herfra kendte forbindelser indeholder ligeledes en imidazolring, men her er den carboxyl gruppehol dige al kylensidekæde i lighed med forbindelserne 20 ifølge opfindelsen, bundet til et carbonatom i imidazolringen via et heteroatom, som i de kendte forbindelser er oxygen og i forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse et svovlatom, som kan være oxyderet til en sulfoxygruppe eller sulfogruppe.
Udbytningen af oxygenatomerne i sidekæden i de kendte forbindelser 25 med svovlatomet eller den tilsvarende svovlholdige gruppe i forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse bibringer forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse en højere stabilitet over for hydrolytisk fraspaltning af den carboxylgruppehol dige sidekæde i sure, vandige opløsninger, som f.eks. det i maven herskende miljø, med en pH-værdi på 30 ca. 1. Forbindelserne kendt fra dansk patentansøgning nr. 3467/83 underkastes let hydrolytisk spaltning efter følgende skema
Ph
Ph-^ ""y-NH
ff \\ +H«0 (fortyndet HCl) Jf ^*0 35 Stuetemperatur
H0-(CHp3-C00H I
I Ph
Ph “ ' 4
DK 162439 B
mens de tilsvarende svovlforbindelser ifølge den foreliggende opfindelse i modsætning hertil er stabile under disse betingelser. Det er en fordel ved forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, især forbindelserne, som indeholder en kort carbonkæde mellem heterogrupperne og carb-5 oxygruppen, at de til oral anvendelse af de oxygenhol dige forbindelser nødvendige syrestabile kapsler kan undværes. Forskellen i aktivitet mellem forbindelserne kendt fra dansk patentansøgning nr. 3467/83 og forbindelserne ifølge nærværende ansøgning er påvist i forsøgsdyr, der fodredes med en cholesterol rig føde. Det har vist sig herved, at forbin-10 delserne ifølge opfindelsen besidder en overraskende højere aktivitet end forbindelserne kendt fra dansk patentansøgning nr. 3467/83.
Opfindelsen angår også anal ogi fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen (I), jfr. krav 2, 3 og 4's kendetegnende del.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formel (I) med k = 0 frem-15 stille således f.eks. ved, at man omdanner en 4-imidazolin-2-thion med den almene formel (II) R1
20 -N.H
. _ <XI> ”2 ® I 3 R·3 12 3 hvori R , R og R er som defineret i formel (I), ved tilsætning af en hjælpebase som f.eks. natriumhydrid eller kaliumhydrid til dannelse 30 af det tilsvarende alkalimetalsalt i et indifferent organisk opløsningsmiddel som f.eks. dimethyl formamid, dimethylacetamid, tetramethylurinstof, tetrahydrothiophen-l,l-dioxid og omsætter dette alkalimetalsalt med et alkyleringsmiddel med den almene formel (III) 35 X-A-C00R4 (III) 4 hvori A og R er som defineret i formel (I), og X er halogen, en tosyl-gruppe eller en lignende fraspaltelig gruppe.
5
DK 162439 B
Udgangsforbindelserne med formel (II) kan fremstilles på i og for sig kendte måder ud fra de tilsvarende 4-imidazolin-2-oner ved omsætning heraf med di-phosphorpentasulfid i toluen eller ved omsætning heraf med Lawesson-reagens eller også direkte ud fra de tilsvarende benzoiner ved 5 omsætning heraf med phenylthiourinstof. Estre med formel (I) kan omdannes ved sædvanlige fremgangsmåder f.eks. ved omsætning af en ester med formel (I) med et al kalimetal hydroxid i vandigt vandig-organiske eller organiske reaktionsmedier, såsom f.eks. vand, alkoholer, ethere og blandinger deraf, til dannelse af de tilsvarende alkalimetalsalte med 10 formel (I) og efterfølgende tilsætning af en mi neral syre til dannelse af en syre med formel (I).
Omvendt kan estre med formel (I) fremstilles ud fra syrer og alkalimetalsalte med formel (I) ved de sædvanlige fremgangsmåder, som f.eks. ved behandling af syrerne med de tilsvarende alkoholer under 15 tilsætning af en mi neral syre som katalysator eller i nærværelse af et kondensationsmiddel som f.eks. dicyklohexylcarbodiimid, ved omforestring med myresyre- eller eddikesyreestre eller ved alkylering af alkalimetalsalte med formel (I) med de tilsvarende al kyl hal ogenider, alkylsulfater etc. i indifferente opløsningsmidler.
20 Forbindelserne med formel (I) med k=0 kan også fremstilles ved, at man omsætter en udgangsforbindelse med formel (II) med et halogenerings-middel, som f.eks. phosphoroxytrichlorid eller phosphorpentachlorid, til halogenderivater med formel (IV) 25 R^ .
CL
CLCn'7 ov)
30 I O T I
c® I, 35 12 3 hvori R , R og R er som defineret i formel (I), og Y er et halogenatom, og dernæst behandler mellemproduktet med formel (IV) med en forbindelse med formel (V)
DK 162439 B
6 HS-A-C00R4 (V) hvori A og R er som defineret i formel (I) i et indifferent organisk 5 opløsningsmiddel som f.eks. dimethyl formamid, dimethylacetamid, tetra-methyluri nstof, alkoholer etc. under tilsætning af en hjælpebase, som f.eks. al kalimetal hydroxid, jordal kalimetal hydroxid, al kalimetalhydrid eventuelt under tryk. Sul foxider og sulfoner med formel (I) med henholdsvis k=l og k=2 kan fremstilles ud fra thiolethere med k=0 ved 10 omsætning med reagenser, som afgiver oxygen, f.eks. hydrogenperoxid i iseddike eller acetone, med natriummetaperiodat/iseddike, kaliumper-manganat/mineral syre eller organisk persyrer, som m-chlorperbenzoesyre i chloroform, dichlormethan eller lignende inerte opløsningsmidler.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes farmaceutiske præpa-15 rater, som indeholder de nye imidazol-2-ylthioalkansyrederivater i form af frie syrer eller som salte med forenelige baser eller i form af deres estre som aktiv bestanddel i blanding med sædvanlige farmaceutiske hjælpe- og bærematerialer. Ved de omhandlede farmaceutiske præparater drejer det sig om sådanne til enteral, såsom oral eller rektal, samt 20 parenteral administrering, der indeholder de farmaceutisk virksomme forbindelser sammen med et sædvanligt farmaceutisk anvendeligt bæremateriale. Fortrinsvis foreligger det farmaceutiske præparat af de virksomme forbindelser i form af enkeltdoser, som er afstemt efter den ønskede administrering som f.eks. tabletter, dragéer, kapsler, 25 suppositorier, granulater, opløsninger, emulsioner eller suspensioner. Doseringen ligger sædvanligvis mellem 1 og 1000 mg pr. dag, fortrinsvis mellem 10 og 500 mg pr. dag og kan administreres som én dosis eller flere doser, fortrinsvis som to til tre del doser pr. dag.
De angivne smeltepunkter blev målt med et Buehi-smeltepunktbestem- · 30 melsesapparat og er ikke korrigeret. IR-spektrene blev optaget med et Nicolet NIC-3600 apparat og massespektrene med et Varian MAT-311A (70 eV) apparat.
35
7 DK 162439 B
Eksempel 1 8-(l,4,5,-triphenylimidazo1-2-ylthio)-octansyremethylester.
13,8 g 80% natriumhydrid i mineraloliesuspension vaskes med pentan og sættes til en blanding af 153 g l,4,5-triphenyl-4-imidazolin-2-thion 5 i 600 ml tørt dimethyl formamid. Blandingen omrøres først ved stuetemperatur, dernæst ved 60°C til hydrogenudviklingen ophører. Efter tilsætning af 0,5 g natriumiodid tildryppes 109 g 8-bromoctansyremethylester, blandingen omrøres 4 timer ved 60°C, afkøles, fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen vaskes med med vand, 10 tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra tetrahydrofuran.
Udbytte: 186,2 g med smp. 120 - 121°C
IR (i KBr): 1736 cm-1.
15 Eksempel 2 4-(1,4,5,-triphenyl imidazol-2-,ylthio)-smørsyreethylester fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra: 4.5 g 80% natriumhydrid-mineraloliesuspension 50 g l,4,5-triphenyl-4-imidazolin-2-thion 20 300 ml dimethyl formamid 4.5 g natriumiodid 23 g 4-chlorsmørsyremethylester, Råproduktet omkrystalliseres fra ethanol.
Udbytte: 61 g med smp. 118°C 25 IR (i KBr): 1732 cm"1.
Eksempel 3 2-(1,4,5,-triphenylimidazol-2-ylthi o)-octansyreethylester fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra: 30 6,4 g 80% natriumhydrid mineraloliesuspension 63,3 g l,4,5-triphenyl-4-imidazolin-2-thion 200 ml dimethyl formamid 39 g 2-bromoctansyreethylester
Blandingen omrøres 4 timer ved 150eC, råproduktet renses ved hjælp af 35 søjlekromatografi (kiselgel//hexan/eddikesyreethylester)
Udbytte: 61,5 g med smp. 88°C IR (i KBr): 1734 cm"1.
8
DK 162439 B
Eksempel 4 2-methyl -2-(1,4,5,-tri phenylimidazol-2-ylthi o)-propionsyreethylester fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra: 8.3 g 80% natriumhydrid mineraloliesuspension 5 92,5 g l,4,5-triphenyl-4-imidazolin-2-thion 300 ml dimethylformamid 8.4 g natri umiodid 55 g bromisosmørsyreethylester
Blandingen omrøres 2 timer ved 80eC, råproduktet omkrystalli seres fra 10 eddikesyreethylester.
Udbytte: 92 g med smp. 167-169°C IR (i KBr): 1728 cm'1.
MS [m/e]: 442 (74%), 328 (100%), 269 (82%) 15 Eksempel 5 8-(1,4,5,-triphenylimidazol-2-ylthi o)-octansyre 170 g 8-(1,4,5,-tri phenylimidazol-2-ylthi o)-octansyremethylester opløses i 1,2 liter tetrahydrofuran. Til blandingen sættes 42 g natriumhydroxid opløst i 700 ml methanol, der omrøres 4 timer ved 40 - 50°C, 20 afkøles, fortyndes med ca. 2 liter vand og gøres sur med fortyndet saltsyre. Råsyren suges fra, tørres og omkrystalli seres fra toluen.
Udbytte: 151 g med smp. 150-152°C
IR (i KBr): 1701 cm"1.
MS [m/e]: 470 (56%), 423 (21%), 328 (100%) 25 269 (22%), 252 (10%)
Eksempel 6 4-(1,4,5,-tri phenylimidazol-2-ylthi o)-smørsyre 80 g 4-(1,4,5,-tri phenyl i mi dazol-2-ylth i o)-smørsyreethylester 30 opløses i 700 ml ethanol ved 80°C.Til opløsningen sættes 22 g natriumhydroxid opløst i 200 ml ethanol, og der omrøres 3 timer ved 80°C. Opløsningsmidlet afdestilieres, remanensen vaskes med ether og gøres sur med fortyndet saltsyre. Den fremkomne syre optages i chloroform, chloro-formopløsningen vaskes i vand, tørres over natriumsulfat, og opløsnings-'35 midlet fjernes.
Udbytte: 73 g med smp. 165°C
MS [m/e]: 414 (100%), 328 (69%), 269 (36%), 252 (12%)
9 DK 162439 B
Eksempel 7 2-(l,4,5,-triphenylimidazol-2-ylthio)-octansyre fremstilles analogt med eksempel 6 ud fra: 48 g 2-(1,4,5,-triphenylimidazol-2-ylthio)-octansyreethylester 5 i 500 ml ethanol 11,5 g natriumhydroxid i 100 ml ethanol Blandingen omrøres 8 timer ved stuetemperatur, råsyren omkrystalliseres fra hexan/eddikesyrethylester.
Udbytte: 34 g med smp. 108°C 10 MS [m/e]: 470 (33%), 426 (13%), 328 (100%), 269 (54%), 252 (48%)
Eksempel 8 2-methyl-2-(l,4,5,-triphenylimidazol-2-ylthio)-propionsyre 15 fremstilles analogt med eksempel 6 ud fra: 32 g 2-methyl-2-(l,4,5,-triphenylimidazol-2-ylthio)-propion-syreethylester i 1000 ml ethanol 8.6 g natriumhydroxid i 100 ml ethanol Blandingen opvarmes 4 timer under tilbagesvaling.
20 Udbytte: 31,5 g med smp. 189-191°C IR (i KBr): 1705 cm"1.
MS [m/e]: 414 (8,5%), 328 (94%), 294 (16%), 261 (100%)
Eksempel 9 25 8-(1,4,5,-tri phenylimi dazol-2-ylthi o)-octansyre-natri umsalt 12 g 8-(1,4,5,-triphenylimidazol-2-ylthio)-octansyre opløses i 250 ml 96% ethanol, til opløsningen sættes en ækvivalent mængde ethanol i sk natronlud (1 g NaOH i 10 ml ethanol), blandingen omrøres kort tid og inddampes i vakuum til tørhed, og remanensen pulveriseres.
30 Udbytte: 12,1 g IR (i KBr): 1558 cm'1.
Eksempel 10 4-(1,4,5,-tri phenylimidazol-2-ylthi o)-smørsyre-natriumsalt 35 fremstilles analogt med eksempel 9 ud fra: 70 g 4-(1,4,5,-triphenylimidazol-2-ylthio)-smørsyre i 1200 ml 96% ethanol, 6.7 g natriumhydroxid i 67 ml ethanol
DK 162439 B
10
Udbytte: 71,5 g IR (i KBr): 1561 cm"*.
Eksempel 11 5 2-(1,4,5, -tri phenylimi dazol-2-ylthi o)-octansyre-natri umsalt fremstilles analogt med eksempel 9 ud fra: 24 g 2-(1,4,5,-triphenylimidazol-2-ylthio)-octansyre i 500 ml 96% ethanol, 2 g natriumhydroxid i 20 ml ethanol 10 Udbytte: 24,4 g IR (i KBr): 1604 cm"1.
Eksempel 12 2-methyl-2-(1,4,5,-tri phenylimidazol-2-ylthio)-propionsyre-natriumsalt 15 fremstilles analogt med eksempel 9 ud fra: 32 g 2-methyl-2-(l,4,5,-triphenylimidazol-2-ylthio)-propion-syre i 1000 ml 96% ethanol, 2,9 g natriumhydroxid i 30 ml ethanol Udbytte: 32,5 g 20 IR (i KBr): 1617 cm"1.
Analogt med eksemplerne 9.- 12 fremstilles alkalimetalsaltene fra alle andre syrer ifølge opfindelsen.
Eksempel 13 25 4-(1,4,5,-triphenylimidazol-2-ylsulfonyl)-smørsyre 15 g 4-(1,4,5,-triphenylimidazol-2-ylthio)-smørsyre opløses i 100 ml iseddike ved 80°C, og til opløsningen dryppes 3,5 ml 30% hydrogenper-oxid. Opløsningen omrøres, indtil udgangssyren er fuldstændigt omsat.
Ved afkøling krystalliserer sulfonen ud, frasuges og vaskes med lidt 30 iseddike og vand og tørres i vakuum.
Udbytte: 11,1 g med smp. 202-204°C IR (i KBr): 1720 cm"1.
MS [m/e]: 446 (27%), 295 (100%), 268 (20%) 35 DK 16243? B π
Eksempel 14 4- (1, 4,5,-triphenyl imidazol -2-yl sul fonyl) -smørsyre-natri urnsal t fremstilles analogt med eksempel 9 ud fra: 4-(1,4,5,-triphenylimidazol-2-ylsulfonyl)-smørsyre og natriumhydroxid 5 i 96% ethanol.
IR (i KBr): 1575 cm"1.
Eksempel 15 4-(1,4,5,-tri phenylimidazol-2-ylsulfi ny!)-smørsyre.
20 g 4-(1,4,5,-triphenylimidazol-2-ylthio)-smørsyre opløses i 500 10 ml chloroform og ved 0eC til dryppes langsomt en opløsning af 8,4 g 3-chlorperbenzoesyre i 100 ml chloroform. Efter 3 timers omrøring ved 0°C vaskes chloroformopløsningen med vand, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes i vacuum. Remanensen vaskes flere gange med ether og omkrystalliseres fra ethanol.
15 Udbytte: 13,1 g med smp. 199°C.

Claims (5)

1. Imidazol-2-ylthioalkansyrer og derivater deraf med den almene formel (I)
5 R1 "To) X 1 (°)k 4 S A-COOE* • *%
15 IT hvori k er 0, 1 eller 2, 12 3 R , R og R som kan være ens eller forskellige, er hydrogen, fluor, 20 chlor, methyl, methoxy eller trifluormethyl, R^ er hydrogen, natrium, kalium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl eller butyl, A er en gruppe valgt blandt ?H3
25 -C- , -CH- "(CH2V eller k <iH2VCH3 CH3 -(CH2)n-2^H- 30 hvori m er 0 eller et heltal fra 1 til 8, og n er et heltal fra 2 til 10.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af imidazol-2-ylthioalkansyrer og derivater deraf ifølge krav 1, hvori k = 0, KENDETEGNET ved, AT man omdanner en 4-imidazolin-2-thion med den almene formel (II): 35 ,3 DK 162439 B R1 ΎοΊ -NH
11 LS (II) 5 fojj ' ^ '
10 R 12 3 hvori R , R og R er som defineret i formel (I) til et al kalimetalsalt ved tilsætning af en hjælpebase i et indifferent opløsningsmiddel og omsætter dette al kalimetal salt med et alkyleringsmiddel med den almene formel (III) 15 X-A-COOR4 (III) 4 hvori A og R er som defineret i formel (I) og X er et halogenatom, en tosyloxygruppe eller en anden sædvanlig fraspaltelig gruppe.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af imidazol-2-ylthioalkansyrer og derivater deraf med formel (I) ifølge krav 1, hvori k=0, KENDETEGNET ved, AT man omsætter en 2-halogenimidazol med formel (IV) R1 To) ^Sr—N Λ Ϊ (TV] R*3 12 3 hvori R , R og R er som defineret i formel (I) og Y er et halogenatom med en forbindelse med formel V 35 DK 1694?QB HS-A-C00R4 (V) hvori A og R4 er som defineret i formel (I) i et indifferent organisk opløsningsmiddel under tilsætning af en hjælpebase.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af imidazol-2-ylthioalkansyrer og derivater deraf med formel (I) ifølge krav 1, hvori k er tallet 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at man omsætter en imidazol-2-ylthioalkansyre med formel (I), hvori k=0, med et reagens, som afgiver oxygen, eventuelt i et inert opløsningsmiddel, til dannelse af en imidazol-2-10 ylthioalkansyre med formel (I) med k=l og k=2.
5. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, AT det indeholder en imidazol-2-ylthioalkansyre eller et derivat deraf med formel (I) ifølge krav 1 som aktiv bestanddel i blanding med sædvanlige farmaceutiske hjælpe- og bærematerialer. 15 20 25
DK319484A 1983-07-02 1984-06-29 Imidazol-2-ylthioalkansyrer og derivater deraf, fremgangsmaader til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse DK162439C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3323870 1983-07-02
DE19833323870 DE3323870A1 (de) 1983-07-02 1983-07-02 Neue imidazol-2-ylthioalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK319484D0 DK319484D0 (da) 1984-06-29
DK319484A DK319484A (da) 1985-01-03
DK162439B true DK162439B (da) 1991-10-28
DK162439C DK162439C (da) 1992-03-23

Family

ID=6202975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK319484A DK162439C (da) 1983-07-02 1984-06-29 Imidazol-2-ylthioalkansyrer og derivater deraf, fremgangsmaader til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4654358A (da)
EP (1) EP0130526B1 (da)
JP (1) JPS6045563A (da)
AT (1) ATE31300T1 (da)
DE (2) DE3323870A1 (da)
DK (1) DK162439C (da)
GR (1) GR82111B (da)
IE (1) IE57729B1 (da)
ZA (1) ZA844835B (da)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3504677A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue imidazol-2-yloxyalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3504678A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue imidazolyl-oxyalkansaeuren und -thioalkansaeuren, ihre derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS62257803A (ja) * 1986-05-02 1987-11-10 段谷産業株式会社 樹脂強化化粧板の製造方法
US4935438A (en) * 1987-12-29 1990-06-19 Smithkline Beckman Corporation Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
NO890522L (no) * 1988-02-25 1989-08-28 Bayer Ag Substituerte imidazolinoner og imidazolinthioner.
US4900744A (en) * 1988-09-14 1990-02-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypercholesterolemic 4,5-diaryl-2-substituted thioimidazoles
CA2003283A1 (en) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
US5166214A (en) * 1988-12-05 1992-11-24 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of imidazoles for the treatment of atherosclerosis
CA2071497A1 (en) * 1989-12-12 1991-06-13 Andrew William Bridge 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
KR927003576A (ko) * 1990-01-12 1992-12-18 로오느-푸우랜크 로레르 소시에테 아노님 2-치환 4,5-디페닐-이미다졸
GB9019838D0 (en) * 1990-09-11 1990-10-24 Smith Kline French Lab Compounds
US5179117A (en) * 1991-12-20 1993-01-12 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antihypercholesterolemic 2-substituted imidazoles
US5364875A (en) * 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
US5310748A (en) * 1992-05-11 1994-05-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
DE10222103A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636003A (en) * 1969-11-17 1972-01-18 Geigy Chem Corp Substituted 2-mercaptoimidazole derivatives
DE2856909A1 (de) * 1978-12-28 1980-07-17 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3042466A1 (de) * 1980-11-11 1982-06-16 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3228271A1 (de) * 1982-07-29 1984-02-02 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Triphenylimidazolyloxyalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
US4654358A (en) 1987-03-31
EP0130526A1 (en) 1985-01-09
JPS6045563A (ja) 1985-03-12
IE841668L (en) 1985-01-02
JPH0439462B2 (da) 1992-06-29
DE3468021D1 (en) 1988-01-21
ATE31300T1 (de) 1987-12-15
DE3323870A1 (de) 1985-01-03
EP0130526B1 (en) 1987-12-09
DK162439C (da) 1992-03-23
ZA844835B (en) 1985-02-27
GR82111B (da) 1984-12-13
DK319484A (da) 1985-01-03
DK319484D0 (da) 1984-06-29
IE57729B1 (en) 1993-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK162439B (da) Imidazol-2-ylthioalkansyrer og derivater deraf, fremgangsmaader til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK170819B1 (da) Substituerede 2-[(3,4-dialkoxypyrid-2-yl)metyltio eller metylsulfinyl]benzimidazoler, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse
HU195210B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds as active substance
NO150203B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 4-hydroksy-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyder
EP0175464B1 (en) Benzimidazole derivatives and their production
DK158723B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af triphenylimidazol-2-yloxyalkansyrer og derivater deraf
HUT77609A (hu) Azolszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek intermedierjei
JPH0336834B2 (da)
SK163696A3 (en) 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives, preparation method thereof, intermediate products at this method and their use
CZ280107B6 (cs) Derivát 2-iminobenzothiazolinu, způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující
PT96276A (pt) Processo para a preparacao de derivados de oxazol com accao inibidora da agregacao das plaquetas sanguineas e de composicoes farmaceuticas que as contem
KR890002291B1 (ko) 2-알킬벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
CS268191B2 (en) Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production
CS273338B2 (en) Method of carboxyl acid&#39;s derivative preparation
US4042705A (en) 1-Methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoles and process for their manufacture
EP0412529B1 (en) Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
KR950014792B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
CA1135704A (en) Antiinflammatory 2-substituted-1h- phenanthro[9,10-d]-imidazoles
KR950011420B1 (ko) 히드록시인돌 에스테르의 제조방법
CS259888B2 (en) Method of new thieno-1,2-thiazole derivatives production
KR960004536B1 (ko) 티아졸로벤즈이미다졸의 제조방법 및 이의 제조시 사용되는 중간체
JPH0559107B2 (da)
KR0139260B1 (ko) 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체
JPS62108879A (ja) 置換ベンズイミダゾ−ル類

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed