PL123691B1 - Process for preparing derivatives of pyrimido/1,2-a/azepines - Google Patents
Process for preparing derivatives of pyrimido/1,2-a/azepines Download PDFInfo
- Publication number
- PL123691B1 PL123691B1 PL1980224165A PL22416580A PL123691B1 PL 123691 B1 PL123691 B1 PL 123691B1 PL 1980224165 A PL1980224165 A PL 1980224165A PL 22416580 A PL22416580 A PL 22416580A PL 123691 B1 PL123691 B1 PL 123691B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- group
- pyrimido
- ethyl
- keto
- Prior art date
Links
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- -1 diethyl ethoxymethylene malate Chemical compound 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C=O VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- AHFWKTKIRQCWCQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrol-5-amine Chemical class NC1=CCCN1 AHFWKTKIRQCWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-formylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1C=O XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- COWHMHWSHQPEAB-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)CCCC1 COWHMHWSHQPEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- YPHOLGHFUAMRNE-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=NC(=CC(=O)N2CC1)C(=O)O Chemical compound C1CCC2=NC(=CC(=O)N2CC1)C(=O)O YPHOLGHFUAMRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ALJQINSLSYSISP-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)diazenyl]-n-methylacetamide Chemical compound COC1=CC=C(N=NN(C)C(C)=O)C=C1 ALJQINSLSYSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVAQZFUVMGMHSC-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoic acid Chemical compound CCOC=C(C#N)C(O)=O AVAQZFUVMGMHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CCOC1OC(=O)CC(=O)O1 DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTLJSJNKRLFVSJ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-7-amine Chemical compound N=C1CCCCCN1 GTLJSJNKRLFVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRBZBJHKHSVFNK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-cyanoprop-2-enamide Chemical compound NC=C(C#N)C(N)=O FRBZBJHKHSVFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZJYOZNDBRCFFG-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepine Chemical compound CCOC1=NCCCCC1 WZJYOZNDBRCFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N Methyl ethyl ketone Natural products CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054880 Vascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(C)=O OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- GBXXQIFSTDLCCT-UHFFFAOYSA-N pyrimido[1,2-a]azepine Chemical class C1=CC=CC=C2N=CC=CN21 GBXXQIFSTDLCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023577 vascular insufficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych pirymido[l,2-a]azepin o ogólnym wzorze 1 i 2, ich mieszaniny oraz_ich dopuszczalnych far¬ makologicznie soli addycyjnych z kwasami i soli ..czwartorzedowych.Znane jest tylko kilka: 3-podstawowych pirymido- -[l,2-a]-azepin. 3-karbamoilo-4-keto-4,6,7,8,9,10- -szesciowodoropirymido-[l*2-a]azepine otrzymuje sie z aTkarbamoilo-4-imino-4,6,7,8,9,l0-szesciowodoro- . pirymido[l,2-a]azepiny w roztworze wodnym o pH 10, w ciagu 2 godzin, z wydajnoscia 81%, a zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w wyniku rekacji 7-eto- ksy-3,4,5,6-czterowodoro-2H-azepiny i aminomety- lenocyjanoacetamidu we wrzacym roztworze buta- nolowym w ciagu 48 godzin i po oczyszczeniu chromatograficznie. (Aust. J. Chem. 119, 28 (1975)).Etylo-4-keto-4,6,7,8,9,10-szestiowodoropirymido- -[l,2-a]azepine w najkorzystniejszej wersji prowa¬ dzenia reakcji otrzymuje sie z wydajnoscia jedynie 50%, po zlozonym procesie, z 7-metoksy-3,4,5,6- -czterowodoro-2H-azepirry i estru dwuetylowego kwasu etoksy metylenomalonowego ^w obecnosci octanu amonu (Wegierski opis patentowy nr 167 676 oraz japonski opis patentowy nr 7 334 897). 3-cyja- no-4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoroazepino[l,2-a]- ^pirymidyne otrzymuje sie w obecnosci etanolu so¬ dowego z 7-amino-3,4,5,6-czterowodoro-2H-azepiny i etoksymetylenowyjanooctanu etylu z wydajnoscia 16°/o (wegierski opis patentowy nr 167 676 i japon¬ ski opis patentowy nr 7 334 897). 10 15 20 25 30 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania .miesza¬ niny .4-keto-pirymidpU,2-a]azepiny .o ogólnym wzo¬ rze-!, w którym Ri.R2 oznaczaja niezaleznie atom wodoru _ lub „grupe:.Jiizsza alkilowa, a R1 oznacza grupe nitrylowa, .nizsza alkoksyksarbonylowa, niz¬ sza -.alkilowa,, fenyIowa,, karboksylowa, karbamoilo- wa. lub karbohydrazydowa.. L2Tkete-pirymidp[l,2-a]- -azepiny.o.ogólnym wzorze 2, w którym R, RM R2 maja wyzej okreslone znaczenie, polega na tym, ze,. 7-aminor3l4,5,6-jczterowodoro_-2H-azepine o ogólnym wzorze 3, w -którym R ma wyzej okreslone znacze¬ nie, .zawierajaca .dwa podobne nukleofilowe atomy azotu, poddaje sie. reakcji z pochodna kwasu akry¬ lowego o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma wyzej okreslone . znaczenie, R3 oznacza grupe niz¬ sza alkilowa, fenylowa, nitrylowa lub nizsza alko- ksykarbonylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe... nizsza alkilowa, R5 oznacza grupe nizsza alkilowa, mieszanine te ewentualnie rozdziela sie i otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe - alkoksykarbonylowa, a R i R2 maja wyzej okreslone oznaczenia, ewentualnie hydrblizuje sie do kwasu karboksylowego," w któ¬ rym R1 oznacza grupe "korboksylowa, lub poddaje reakcji z amoniakiem wytwarzajac amid kwasowy, w którym R1 oznacza grupe karbamoilowa, lub poddaje reakcji z hydrazyna wytwarzajac hydra¬ zyd, w .którym R1 oznacza, grupe karbohydrazydo¬ wa, albo zwiazek o ogólnym wzorze 1 lub 2, w któ¬ rym R1 oznacza grupe karboksylowa a R i Ra 123 691123 C 3 maja wyzej okreslone znaczenia, ewentualnie estry¬ fikuje sie wytwarzajac zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe alkosykarbonylowa, a R i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, i otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1 lub 2 ewentual- 5 nie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa.Jako zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 4 korzystnie stosuje sie etoksymetylenomalonian dwualkilowy, etoksymetylenocyjanooctan alkilu, 10 2-formylo-propionian alkilu, 2-formylo-fenylooctan alkilu, 2-etylo-acetylooctan etylu. Sposród estrów alkilowych korzystnie stosuje sie ester metylowy, .etylowy, izopropylowy i n-propylowy.Okreslenie „grupa nizsza alkilowa" oznacza grupe i alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym I zawierajaca 1—4'atomów wegla, taka jak grupa j metylowa, etylowa, izopropylowa, n-propylowa, - izebutylowa, III-rzed.-butylowa. 20 Reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 3 ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 4 korzystnie prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohole, np. etanol, metanol, estry, np. octan etylu, ketony, np.- aceton,- etylornetyloketon itd., weglowodory aromatyczne, np. benzen, toluen, 25 chlorowcowane weglowodory, np. chloroform, czterochlorek wegla, chlorobenzen, lub ich miesza¬ nina.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od — 15°C 30 do 150°C. Wskazane jest dodawanie roztworu zwiazku o ogólnym wzorze 4 do roztworu .zwiazku o ogólnym wzorze 3, ale w niektórych przypad¬ kach kolejnosc moze byc odwrotna.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny 35 reakcyjnej otrzymuje sie mieszanine zwiazków o ogólnych wzorach 1 i 2. Mieszanine te mozna rozdzielic w oparciu o rózna rozpuszczalnosc, lub zasadowosc skladników albo chromatograficznie, korzystnie metoda frakcjonowanej krystalizacji. *o Grupe estrowa R.w zwiazku o ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej okreslone zna¬ czenia mozna przeksztalcic w grupe karboksylowa, karbamoilowa lub karbohydrazydowa ogólnie zna¬ nymi metodami. W tym celu grupe estrowa hydro- 45 lizuje sie na przyklad rozcienczonym wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodowego, po czym zakwasza kwasem solnym wytracajac uwolniony kwas, a na¬ stepnie kwas ten zadaje wodnym lub alkoholowym roztworem amoniaku lub wodzianu hydrazyny, 50 otrzymujac odpowiedni amid lub hydrazyd.W celu otrzymania zwiazku w ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe nitrylowa, a R i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, zwiazek g5 o ogólnym wzorze ,1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe karbamoilowa, a R i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, poddaje sie dzialaniu srodka odwadnia¬ jacego, takiego jak chlorek fosforylu.Estryfikacje zwiazku o ogólnym wzorze 1 lub 2, M w którym R1 oznacza grupe karboksylowa, a R i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, do zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe nizsza alkoksykarbonylowa, przeprowadza sie ogól¬ nie znanymi metodami, na przyklad za pomoca f 4 dwuazoalkanu, jak dwuazometan lub dwuzaoetan albo alkoholowego roztworu chlorowodoru.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub 2, w których R, R1 i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, w razie potrzeby mozna przeprowadzic w sole addycyjne przez reakcje z kwasami albo w sole czwartorze¬ dowe przez reakcje ze srodkami czwartorzeduja- cymi. Odwrotnie takze mozna uwolnic zasade z soli i ewentualnie przeprowadzic w inna sól.Korzystnie otrzymuje sie sole takich kwasów jak solny, bromowodorowy, nadchlorowy, octowy i salicylowy, a jako czynnik czwartorzedujacy sto¬ suje sie korzystnie halogenek alkilu, np. jodek me¬ tylu, siarczan dwualkilowy, np. siarczan dwume- tylowy, p-toluenosulfonian, benzenosulfonian.Zwiazki o ogólnym wzorze 4 sa dostepne w handlu, natomiast zwiazki o ogólnym wzorze 3 mozna latwo otrzymac z kaprolaktamu, zawieraja¬ cego ewentualnie nizsza grupe alkilowa w polo¬ zeniu 7, poddajac go reakcji srodka alkilujacego, takiego jak siarczan etylu i tak otrzymany O-alkilo-imino-eter przeksztalca sie w zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddajac go reakcji ze srod¬ kiem uwalniajacym amoniak, takim jak octan amo¬ nu, chlorek amonu itp.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R, R1 i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, stanowia glównie produkty posrednie do wytwarzania wartosciowych farmakologicznie czynnych zwiazków, ale niektóre z nich moga byc same stosowane jako skladniki czynne. Czesc z tych zwiazków stanowi material wyjsciowy do syntezy zwiazków dzialajacych ko¬ rzystnie na uklad krazenia, natomiast czesc z nich mozna stosowac jako skladniki czynne przeciwan- ginowych srodków formaceutycznych.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub 2, jako sklad¬ niki czynne srodków farmaceutycznych stosuje sie ewentualnie w polaczeniu z obojetnymi, nie toksycznymi, stalymi lub cieklymi rozcienczalnika¬ mi lub nosnikami. Srodki te moga byc formowane w postaci stalej, takiej jak tabletki, kapsulki, dra¬ zetki lub cieklej, jak roztwory, zawiesiny lub emulsje.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe nizsza alkilowa, W oznacza grupe nizsza alkilowa, fenylowa, karbo¬ ksylowa, nizsza alkosykarbonylowa, nitrylowa, karbamoilowa, karbohydrazydowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe nizsza alkilowa, z warun¬ kiem, ze jezeli we wzorze 1, R2 oznacza atom wo¬ doru, to wtedy R1 nie moze oznaczac grupy nitry- lowej, alkoksykarbonylowej lub propylowej, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i sole czwartorzedowe sa nowymi zwiazkami. Nizej podane przyklady ilustruja wy¬ nalazek.Wyniki badan farmakologicznych. Czynnosc prze¬ ciw dusznicy bolesnej zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku okreslono na szczu¬ rach przez hamowanie ostrej niewydolnosci naczyn wiencowych wywolanej podaniem wasopresyny (Arch. Int. Pharmacodyn. 1966, 160, 147). Zwiazki badane podawano w roztworze wodnym dozylnie.123 691 Tabel Zwiazek Hydrazyd kwasu 4-keto- -4,6,7,3,9,10-szesciowodoro- -pirymido[l,2-a]azepino- karboksylowego-3 Ester etylowy kwasu 4- -keto-4,6,7,8,9,10-szescio- wodoro-pirymido[l,2-a]- -azepinokarboksylowego-3 Ester etylowy kwasu 2- -keto-2,6,7,8,9,10-szescio- wodoro-pirymido[l,2-a]- i -azepinokarboksylowego-3 i Papaweryna a Dawka (dozyl¬ nie) 10 mg/kg 10 mg/kg • 10 mgykg 2 mg/kg Dzialanie ochronne % ' (u szczurów) 50,1% 77,6% 85,2% 36,9% Przyklad I. 67i2 g 7-amino-3,4,5,6,-czterowo- doro-2H-azepiny rozpuszcza sie w 600 ml etanolu, roztwór schladza sie do —10°C i wkrapla przy mieszaniu, w ciagu godziny, roztwór 127,8 g etoksy- -metyleno-malenianu dwuetylowego w 600 ml eta¬ nolu. Calosc miesza sie w ciagu godziny w tem¬ peraturze od —10° do — 5°C, po czym utrzymuje we wrzeniu w ciagu 1 godziny. Etanol oddestylo- wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly zólty olej zawierajacy mieszanine okolo 10:1 estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8-szesciowodoro-piry- mido[l,2-a]azepinokarboksylowego-3 i estru etylo¬ wego kwasu 2-keto-2,6,7,8,9,10-szesciowodoropiry- mido-[l,2-a]azepinokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 600 ml benzenu i wytrzasa dwukrotnie z 60 ml wody. Roztwór benzenowy suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 114 g (80,5%) estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8,9,10- -szesciowodoropirymido[l,2-a]azepinokarboksylowe- go-3, o temperaturze topnienia 82—84°C po rekry¬ stalizacji z octanu, etylu.Analiza C12H16N203: obliczono: C 61,00 H 6,82 N 11,85 znaleziono: C 60,82 H 6,91 N 11,79 Polaczone roztwory wodne wytrzasa sie nastepnie ze 120 ml chloroformu i polaczono roztwory chloro¬ formowe suszy bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 2,1 g (8,9%) estru etylowego kwasu 2-keto-2,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a]- -azepinokarboksylowego-3, o temperaturze topnie¬ nia 156—157°C.Analiza C12H16N203: obliczono: C 61,00 H 6,82 N 11,85 znaleziono: C 60,91 H 6,87 N 11,85 Przyklad II. 11,2 g 2-amino-3,4,5,6-czterowo- c}oro-3H-azepiny rozpuszcza sie w 70 ml etanolu 10 15 20 25 30 40 45 59 55 60 65 i wkrapla w temperaturze 0°C, przy mieszaniu, roztwór 16,9 g etoksymetyleno-cyjanooctanu etylu w 120 ml etanolu w ciagu 1 godziny. Calosc miesza sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej i w ciagu godziny utrzymujac wrzenie. Etanol oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostaly czerwony olej zawierajacy mieszanine 3:1 3-cyjano-4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-piry- mido[l,2-a]azepiny i 3-cyjano-2-kefo-2,6,7,8,9,10- -szesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepiny rozpuszcza sie w 200 ml benzenu i wytrzasa dwukrotnie z 5% wag/obj. wodnym roztworem kwasu solnego. Po osuszeniu bezwodnym siarczanem sodu roztwór benzenowy odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosc krystalizuje z etanolu/Otrzy¬ muje sie 4,6 g (24,2%) 3-cyjano-4-keto-4,6,7,8,9,10- szesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepiny, o tempera¬ turze topnienia 125°C.Analiza C10HuNsO: obliczono: C 63,51 znaleziono:. C 63,95 H 5,86 H 5,89 N 22,22 N 22,08 Polaczone roztwory wodne zobojetnia sie stalym wodoroweglanem sodu i wytrzasa z chloroforem.Polaczone roztwory chloroformowe suszy sie bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 1,7 g (8,9%) 3-cyjano-2-keto-2,6,7,8,9,10-szesciowodoropirymido- -[l,2-a]azepiny, o temperaturze topnienia 250— 206°C.Analiza C16HuN30: obliczono: C 63,51 znaleziono: C 63,92 H 5,86 H 5,90 N 22,22 N 21,97 Przyklad III. Do roztworu 11,2 g 7-amino- -3,4,5,6-czterowodoro-2H-azepiny w 100 ml etanolu dodaje sie 13,1 g 2-formylopropionianu etylu, calosc" miesza w ciagu 24 godzin i utrzymuje we wrzeniu w ciagu 3 godzin. Etanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc zadaje sie mieszanina acetonu i eteru naftowego. Wytracone krysztaly odsacza sie otrzymujac 6,6 g (37%) 3-me- tylo-2-keto-2,6,7,8,9,10-szesciowodo -[l,2-a]-azepiny, o temperaturze topnienia 202°C, po ogrzewaniu we wrzacym acetonie.Analiza C10H14N2O: obliczono: C 67,39 H 7,91 N 15,71 znaleziono: C 67,18 H 8,00 N 15,72 Lugi macierzyste zawierajace aceton i eter naf¬ towy odparowuje sie. Otrzymany olej pomaran- czowo-czerwony rozpuszcza sie w 50 ml benzenu, zadaje weglan aktywowanym i suchym, gazowym chlorowodorem. Otrzymane krysztaly odsacza sie otrzymujac 5,75 g (26,7%) chlorowodorku 3-metylo- -4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a]- -azepiny, o temperaturze topnienia 207°C. A.Analiza ClpH15N2OCl: H 7,04 N 13,04 H 7,01 N 12,98 obliczono: znaleziono Cl 16,51 Cl 16,70 C 55,94 C 56,05 Przyklad IV. 11,8 g estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a -azepinokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 40 ml 30% wagowa roztworu wodorotlenku amonu i po¬ zostawia na dwie godziny. Wytracone krysztaly od-123 691 sacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie 10,1 g (97,5%) 3-karbamoilo-4-keto-4,«,7-£,9,10-szesciowo- doropirymid<[l,2-aJazepiny o temperaturze topnie¬ nia 234—235°C.Analiza C10H13N3O2:. \ obliczono: C 57,96 H 6,32 N 20,27 znaleziono: C 57,88 H 6,30 N 20,34 Przyklad V. Postepuje sie jak w przykladzie IV z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 2-keto-2,6,7,8,9,10-szescio- wodoro-pirymidoIl,2-a]azepinokarboksylowego-3 i otrzymuje 3-karbamoilo-2-keto-2,6,7,8,9,10-szesciQ- wodoropirymido[l,2-a]azepine o temperaturze top¬ nienia 219°C. Wydajnosc 69%.Analiza C10H13N3O2: obliczono: znaleziono: C 57,96 C 58,07 H 6,32 C 6,30 N 20,27 N 20,30 Przyklad VI. 11,8 g estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a]-aze- pinokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 50 ml wag/ obj. roztworu wodorotlenku sodowego i roztwór ten pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Wartosc pH roztworu doprowadza sie do 3 dodajac 36% wag/obj. roztwór kwasu solnego.Wytracone krysztaly sacza sie i przemywa woda.Otrzymuje sie 9,25 g <9I%) kwasu 4-keto-4,6j7,8,9,10- rszesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepinokarbotsylo- wego-3, o temperaturze topnienia 117—119°C, po rekrystalizacji z metanolu (rozklad).Analiza C^HjgNjOg: obliczono: C 57,69 H 5,81 N 13,45 znaleziono: C 57,27 H 5,84 N 13,23 Przyklad VII. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie VI z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 2-keto-2,6,7,8,9,10- -szesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepinokarboksylo- wego-3 i otrzymuje sie kwas 2-keto-2,6,7,8,9,10- -szesciowodoro-pirymidojl,2-a]azepinokarboksylo- wy-3, z wydajnoscia 67,4%, o temperaturze topnie¬ nia 198°C z rozkladem.Analiza C10H12N2O3: obliczono: C 57,69 znaleziono: C 57,31 H 5,81 H 5,88 N 13,45 N 13,21 Przyklad VIII. Roztwór 2,36 g estru etylowe¬ go kwasu 4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido- -[l,2-a]azepinokarboksylowego-3 w 10 ml 93% wag/ obj. wodzianu hydrazyny pozostawia sie w tempe<- raturze pokojowej na dwie godziny. Wytracone kryszaly odsacza sie i przemywa woda i etanolem.Otrzymuje sie 1,8 g (81%) hydrazydu kwasu 4-keto- -4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l^-a]azepino- , karboksylowego-3, o temperaturze topnienia 134— 186°C.Analiza C10H14N2O2: obliczono: znaleziono: C 54,04 C 53,93 H 6,35 H 6,41 N 25,21 N 25,48 Przyklad IX. Postepuje sie jak w przykladzie VIII, ale z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 2-keto-2,6,7,8,9,10- -szesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepinokarboksylo- wego-3, otrzymujac hydrazyd kwasu 2-ketó-2,6,7le,- 25 9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepinokarboksy- lowego-3, z wydajnoscia 74,3%, o temperaturze topnienia 201°C.Analiza C10H14N4O2: obliczono: _ C 54,04 H 6,32 N 25,21 znaleziono: C 53,84 H 6,42 N 25,36 Przyklad X. 1,18 g estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoropirymido[l,2-a]aze- 10 pinokarboksylowego-3-rozpuszcza sie w 12 ml ace¬ tonu i pozostawia na 24 godziny w temperaturze pokojowej z dodatkiem 1,25 ml jodku metylu. Mie¬ szanine poreakcyjna rozciencza sie eterem etylo¬ wym. Wytracone krysztaly odsacza sie, otrzymujac 15 0,8 g (43%) jodku 3-etoksykarbonylo-l-metylo-4- -keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2ra]aze- pinowego, o temperaturze topnienia 202—204°C.Analiza C13H19N203J: obliczono: C 41,28 H 5,06 N 7,40 J 33,55 20 znaleziono: C 41,46 H 5J8 N 7,30 3 33,55 Przyklad XI. 2,36 g estru etylowego kwasu 2-keto-2,6,7^^9,10-szesciowodoro-pirymido{l52-a]aze- pinokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 5 ml eta¬ nolu z dodatkiem 5 ml, jodku metylu i roztwór po¬ zostawia w temepraturze pokojowej w ciagu 72 go¬ dzin. Alkohol odparowuje sie. Pozostaly olej zadaje sie 20 ml octanu etylu. Octan etylu dekantuje sie.Otrzymany higroskopijny olej osusza sie. 30 Analiza C13HigN203J: obliczono: C 41,28 H 5,06 N 7,49 J 33,55 znaleziono: C 41,52 H 5,12 N 7^14 J 32,97 Przyklad XII. 4,14 g 3-karbamoilo-4-keto-4,6,- 7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepiny utrzy- 35 muje sie we wrzeniu w 50 ml metanolu z 1,3 ml siarczanu metylu, w ciagu 1 godziny, po czym mie¬ szanine rekacyjna zateza sie do polowy objetosci i pozostawia do krystalizacji po schlodzeniu ponizej temperatury 0°C. Wytracone krysztaly odsacza sie, 40 otrzymujac 5,5 g siarczanu N-metyIó-3-karbamoilo- -l-metylo-4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymi- do[l,2-a]azepinowy, o temperaturze topnienia 191— 193°C.Analiza Cj^gNjO^S: obliczono: C 43,23 H 5,74 N 12,60 S 9£2 znaleziono: C 43,05 H 5,61 N 12,58 S 9,53 Przyklad XIII. 11,2 g 7-ammo-3,4,5,6-cztero- wodoro-2H-azepiny i 19,2 g 2-formyle-fenylooctanu so etylu utrzymuje sie we wrzeniu w 100 ml absolut* nego alkoholu w ciagu 5 godzin, po czym miesza^ nine reakcyjna odparowuje sie. Pozostalosc trak¬ tuje sie mieszanine acetonu i eteru naftowego.Otrzymany osad odsacza sie, otrzymujac 22 g (91%) 55 mieszaniny 3-fenylo-2-keto-2J6,7A9,iO-szesciowo- doro-pirymido{l,2-a]azepiny i 3-fenylo-4-keto-4,6J7,- 8,9,10-szestiowodo^o-piryIm^[I,2^]£zepiny, o tem¬ peraturze topnienia w zakresie od 126 do 130°C. 45 W Analiza Cl5H16N20: obliczono: C 74,97 H 6,71 N 11,66 znaleziono: C 74,21 H 6,58 N 11,44 Przyklad XIV. 1 g mieszaniny 3-fenylo-2<- -keto-2,6,7^,9,10-szesciowodoro-pirymido[l^-a]aze- 85 piny i 3-fenyloT4-kelo-4,6,7^9,lQ-sztóci9WodoTO-9 123 691 10 -piryrnido[1.2-a]azepmy, otrzymanej wedlug przy¬ kladu XIII, nanosi sie na kolumne, o srednicy 1 cm, zawierajaca zel krzemionkowy o wielkosci ziaren 0,063—0,12o mm i eluuje octanem etylu. Po odparowaniu eluatu octanowego otrzymuje sie 5 czysta 3-fenylo-4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro- -pirymico[l,2-a]azepine, o temperaturze topnienia 156—153°C.Analiza C15H16N20: obliczono: C 74,97 H 6,71 N 11,66 znaleziono: C 74,93 H 6,70 N 11,58 Po usunieciu 3-fenylo-4-keto-4,6,7,8,9,10-szescio- wodoro-pirymido[l,2-a]azepiny wymywanie pro¬ wadzi sie dalej metanolem. Po odparowaniu eluatu 15 metanolowego otrzymuje sie 3-fenylo-2-keto-2,6,7,- 8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepine, ,o tem¬ peraturze topnienia 215—216°C.Analiza C15Hl6N20: obliczono: C 74,97 H 6,71 N 11,66 20 znaleziono: C 74,85 H 6,68 N 11,42 Przyklad XV. 5,6 g 7-amino-3,4,5,6-czterowo- doro-2H-azepiny i 7,5 g 2-etylo-acetyloctanu etylu w 50 ml etanolu utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 3 godzin. Nastepnie odparowuje sie etanol pod a zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej wytrzasa sie dwukrotnie z 10 ml octanu etylu. Warstwe wodna neutralizuje sie wodoroweglanem sodu i wytrzasa z 3X10 ml chloroformu. Polaczone warstwy chloroformowe osusza sie bezwodnym 80 siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostaly bez¬ barwny olej poddaje sie destylacji frakcjonowanej pod zmniejszonym cisnieiiem. Otrzymuje sie 6,3 g (61%) 3-etylo-2-metylo-4-keto-4,6,7,8,9,10-szescio- wodoropirymido[l,2-a]azepiny, o temperaturze 35 wrzenia 156—160°C przy 2 mmHg.Analiza C^H^HgO: obliczono: C 69,87 H 8,79 N 13,53 znaleziono: C 69,98 H 8,85 N 13,22 4Q Przyklad XVI. 12,6 g 2-amino-7-metylo-3,4,5,- 6-czterowodoro-2H-azepiny rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i roztwór ten wkrapla sie w temperaturze —5° do 0°C roztworu 22,6 g etoksymetyleno-malo- nianu dwuetylowego w 100 ml etanolu. Po wkrop- 45 leniu roztworu mieszanine pozostawia sie do osiag¬ niecia temperatury pokojowej i pozostawia na 24 godziny. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczal¬ nik. Pozostaly olej rozpuszcza sie w 100 ml 10% wag/obj. kwasu solnego i wytrzasa dwukrotnie 50 z 10 ml eteru etylowego. Warstwe wodna zobojetnia sie wodoroweglanem sodu i wytrzasa czterokrotnie z 15 ml octanu etylu.Ekstrakty octanowe odparowuje sie po osuszeniu bezwodnym siarczanem sodowym i przesaczeniu. 55 Pozostaly olej przenosi sie do acetonu i zadaje suchym gazowym chlorowodorem, przy czym wy¬ pada krystaliczny osad. Otrzymuje sie 15,5 g chlorowodorku estru etylowego kwasu 6-metylo- -4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido-[l,2-a]- 60 -azepinokarboksylowego-3. Wydajnosc 56%. Tempe¬ ratura topnienia 168—172°.Analiza C13H19N203C1: obliczono: C 54,64 H 6,70 N 9,80 znaleziono: C 54,31 H 5,72 N J/76 «5 Przyklad XVII. 2,52 2-amino-7-metylo-3,4,5,6- -czterowodoro-2H-azepiny rozpuszcza sie w 25 ml etanolu i roztwór ten wkrapla do roztworu 3,88 g etoksy-metyleno-cyjanooctanu w 25 ml etanolu, w temperaturze — 5°C. Calosc miesza sie w tempe¬ raturze —5°C w ciagu godziny i pozostawia do osiagniecia temperatury pokojowej, a nastepnie utrzymuje we wrzeniu w ciagu godziny. Rozpusz¬ czalnik odparowuje sie, pozostaly olej rozpuszcza sie w 40 ml benzenu i roztwór ten wytrzasa raz z 10 ml 5% wag/obj. roztworu weglanu sodowego i dwukrotnie z 10 ml wody. Warstwe benzenowa osusza sie bezwodnym siarczanem sodu, saczy i od¬ parowuje. Pozostaly olej krystalizuje sie z acetonu.Otrzymuje sie 1,26 g (31%) 3-cyjano-6-metylo-4- -keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a]aze- piny o temperaturze topnienia 154°C.Analiza CuH13N30: obliczono: C 65,00 znaleziono: C 64,32 H 6,42 H 6,48 N 20,67 N 20,77 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pirymido- -[l,2-a]azepin o ogólnym wzorze 1 i 2, w których R oznacza atom wodoru lub grupe nizsza alkilowa, R1 oznacza grupe nizsza alkilowa, fenylowa, kar¬ boksylowa, nizsza alkoksykarbonylowa, nitrylowa, karbamoilowa, karbohydrazydowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe nizsza alkilowa, ich mieszaniny oraz ich dopuszczalnych farmakologicznie soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze pochodna 2-amino-piroliny o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej okreslone znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna kwasu akrylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma wyzej okreslone znaczenie, R3 oznacza grupe nizsza alkilowa, fenylowa, nizsza alkoksykarbony¬ lowa i nitrylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe nizsza alkilowa, a R5 oznacza grupe nizsza alkilowa, otrzymana mieszanine 4-keto-pirymido- -[l,2-a]azepiny o ogólnym wzorze 1 oraz 2-keto- -pirymido[l,2-a]azepiny o ogólnym wzorze 2 ewen¬ tualnie rozdziela sie na skladniki i zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1 albo 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa a R i R2 maja wyzej podane znaczenie ewentualnie hydrolizuje sie do kwasu karboksylowego, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa lub poddaje reakcji z amoniakiem wytwarzajac amid kwasowy, w którym R1 oznacza grupe karbamoilowa, lub poddaje sie reakcji z hydrazyna wytwarzajac hydrazyd, w którym R1 oznacza grupe karbohydrazydowa i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej okreslone znaczenia a R1 oznacza grupe karboksylowa estryfikuje sie wytwarzajac zwiazek o ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, a R i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, i otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 lub 2 ewentualnie prze¬ prowadza sie w dopuszczalna farmakologicznie sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 4 sto¬ suje sie etoksymetylenomalonian dwuetylowy,11 123 691 etoksymetyleno-cyjanooctan etylu, 2-formylo-pro- pionian - etylu, 2-formylo-fenylo-octan etylu lub 2-etylo-acetylopctan etylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku obojetnym, korzystnie alkoholu. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 12 reakcje prowadzi sie w temperaturze od —15° do 150°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozdzialu zwiazków o ogólnych wzorach"1 i 2, w których R, R1 i R2 maja wyzej okreslone zna¬ czenie, dokonuje sie metoda krystalizacji frakcjono¬ wanej.R 0 WZÓR 1 /-W° ¦VNfTRl R R WZÓR 2 ^/NH2 \_M 1 R • WZÓR 3 R40 COOR^ WZÓR 4 LZGraf. Z-d Nr 2 — 12&1/84 80 egz. A-4 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (5)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pirymido- -[l,2-a]azepin o ogólnym wzorze 1 i 2, w których R oznacza atom wodoru lub grupe nizsza alkilowa, R1 oznacza grupe nizsza alkilowa, fenylowa, kar¬ boksylowa, nizsza alkoksykarbonylowa, nitrylowa, karbamoilowa, karbohydrazydowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe nizsza alkilowa, ich mieszaniny oraz ich dopuszczalnych farmakologicznie soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze pochodna 2-amino-piroliny o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej okreslone znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna kwasu akrylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma wyzej okreslone znaczenie, R3 oznacza grupe nizsza alkilowa, fenylowa, nizsza alkoksykarbony¬ lowa i nitrylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe nizsza alkilowa, a R5 oznacza grupe nizsza alkilowa, otrzymana mieszanine 4-keto-pirymido- -[l,2-a]azepiny o ogólnym wzorze 1 oraz 2-keto- -pirymido[l,2-a]azepiny o ogólnym wzorze 2 ewen¬ tualnie rozdziela sie na skladniki i zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1 albo 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa a R i R2 maja wyzej podane znaczenie ewentualnie hydrolizuje sie do kwasu karboksylowego, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa lub poddaje reakcji z amoniakiem wytwarzajac amid kwasowy, w którym R1 oznacza grupe karbamoilowa, lub poddaje sie reakcji z hydrazyna wytwarzajac hydrazyd, w którym R1 oznacza grupe karbohydrazydowa i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej okreslone znaczenia a R1 oznacza grupe karboksylowa estryfikuje sie wytwarzajac zwiazek o ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, a R i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, i otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 lub 2 ewentualnie prze¬ prowadza sie w dopuszczalna farmakologicznie sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 4 sto¬ suje sie etoksymetylenomalonian dwuetylowy,11 123 691 etoksymetyleno-cyjanooctan etylu, 2-formylo-pro- pionian - etylu, 2-formylo-fenylo-octan etylu lub 2-etylo-acetylopctan etylu.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku obojetnym, korzystnie alkoholu.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 12 reakcje prowadzi sie w temperaturze od —15° do 150°C.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozdzialu zwiazków o ogólnych wzorach"1 i 2, w których R, R1 i R2 maja wyzej okreslone zna¬ czenie, dokonuje sie metoda krystalizacji frakcjono¬ wanej. R 0 WZÓR 1 /-W° ¦VNfTRl R R WZÓR 2 ^/NH2 \_M 1 R • WZÓR 3 R40 COOR^ WZÓR 4 LZGraf. Z-d Nr 2 — 12&1/84 80 egz. A-4 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1931A HU177184B (en) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Process for producing 2,3- and 3,4-disubstituted-hexahydro-pyrimido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-asepines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL224165A1 PL224165A1 (pl) | 1981-02-13 |
| PL123691B1 true PL123691B1 (en) | 1982-11-30 |
Family
ID=10994746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980224165A PL123691B1 (en) | 1979-05-11 | 1980-05-10 | Process for preparing derivatives of pyrimido/1,2-a/azepines |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4404205A (pl) |
| JP (1) | JPS5618984A (pl) |
| AR (1) | AR228136A1 (pl) |
| AT (1) | AT390615B (pl) |
| AU (1) | AU541505B2 (pl) |
| BE (1) | BE883216A (pl) |
| CA (1) | CA1143729A (pl) |
| CH (1) | CH649552A5 (pl) |
| CS (1) | CS216529B2 (pl) |
| DD (1) | DD150611A5 (pl) |
| DE (1) | DE3017565A1 (pl) |
| DK (1) | DK152500C (pl) |
| ES (1) | ES491360A0 (pl) |
| FI (1) | FI70217C (pl) |
| FR (2) | FR2456106A1 (pl) |
| GB (1) | GB2051047B (pl) |
| GR (1) | GR68520B (pl) |
| HU (1) | HU177184B (pl) |
| IL (1) | IL60026A (pl) |
| IT (1) | IT1147733B (pl) |
| LU (1) | LU82436A1 (pl) |
| NL (1) | NL8002683A (pl) |
| NO (1) | NO154427C (pl) |
| PL (1) | PL123691B1 (pl) |
| PT (1) | PT71212A (pl) |
| SE (1) | SE436883B (pl) |
| SU (1) | SU981319A1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191192B (en) * | 1982-11-16 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new azepino /1,2-a/ pyrimidine derivatives of bronchodilating activity and acid additional salts thereof and pharmaceiutical compositions containing them |
| US11681227B2 (en) * | 2019-02-25 | 2023-06-20 | Alex P. G. Robinson | Enhanced EUV photoresist materials, formulations and processes |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE451733C (de) | 1923-07-21 | 1927-11-03 | A E Tschitschibabin Dr | Verfahren zur Darstellung von dicyklischen und polycyklischen Verbindungen, die hydrierte oder nichthydrierte Imidazol- oder Pyrimidinkerne enthalten |
| US3002000A (en) * | 1958-11-08 | 1961-09-26 | Bayer Ag | 1,2-alkylene-dihydropyrimidone-6, and 1,2-alkylene-imidazolinones-(5) |
| CH538494A (de) * | 1966-11-02 | 1973-06-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung neuer Homopyrimidazol-Derivate |
| BE788601A (fr) | 1971-09-10 | 1973-03-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de preparation de derives de pyrimidine |
| HU167676B (pl) * | 1972-11-29 | 1975-11-28 |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1931A patent/HU177184B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-03 GR GR61854A patent/GR68520B/el unknown
- 1980-05-08 DE DE19803017565 patent/DE3017565A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-08 SE SE8003478A patent/SE436883B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 SU SU802921150A patent/SU981319A1/ru active
- 1980-05-08 IL IL60026A patent/IL60026A/xx unknown
- 1980-05-08 CS CS803260A patent/CS216529B2/cs unknown
- 1980-05-09 IT IT67722/80A patent/IT1147733B/it active
- 1980-05-09 NO NO801377A patent/NO154427C/no unknown
- 1980-05-09 AT AT0247380A patent/AT390615B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 CH CH3662/80A patent/CH649552A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 DK DK204780A patent/DK152500C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 PT PT71212A patent/PT71212A/pt unknown
- 1980-05-09 BE BE0/200549A patent/BE883216A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 CA CA000351665A patent/CA1143729A/en not_active Expired
- 1980-05-09 AU AU58277/80A patent/AU541505B2/en not_active Ceased
- 1980-05-09 JP JP6161580A patent/JPS5618984A/ja active Pending
- 1980-05-09 ES ES491360A patent/ES491360A0/es active Granted
- 1980-05-09 AR AR280968A patent/AR228136A1/es active
- 1980-05-09 US US06/148,234 patent/US4404205A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-09 DD DD80220985A patent/DD150611A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NL NL8002683A patent/NL8002683A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 FR FR8010479A patent/FR2456106A1/fr active Granted
- 1980-05-09 GB GB8015418A patent/GB2051047B/en not_active Expired
- 1980-05-09 FI FI801514A patent/FI70217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 LU LU82436A patent/LU82436A1/de unknown
- 1980-05-10 PL PL1980224165A patent/PL123691B1/pl unknown
-
1981
- 1981-04-08 FR FR8107052A patent/FR2480602A1/fr active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| CA1216291A (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
| KR100224135B1 (ko) | 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도 | |
| PL125321B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines | |
| KR100407096B1 (ko) | N-치환３-히드록시피라졸의제조방법 | |
| BR112014027564B1 (pt) | Método para a preparação de compostos de triazol | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| PL123691B1 (en) | Process for preparing derivatives of pyrimido/1,2-a/azepines | |
| HU191083B (en) | Process for producing pyridazinone derivatives | |
| NO843908L (no) | Fremgangsmaare for fremstilling av 4-alkyl-2(1h)-kinazolinon-1-alkansyrederivater | |
| SE410857B (sv) | Forfarande for framstellning av nya derivat av naftyridin | |
| US4367229A (en) | 3-Substituted-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and pharmaceutical compositions | |
| SU1124886A3 (ru) | Способ получени хинолонов | |
| US3304304A (en) | Quinazolone derivatives | |
| US6861525B2 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
| US3553207A (en) | Phenylpyrazolodiazepinone compounds | |
| US4017490A (en) | Pyrido (3,4-d)pyridazines | |
| CA1153958A (en) | 3-substituted-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepins, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4746663A (en) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivative, process for its production, and antihyperlipidemic or antiatherosclerotic agent containing it | |
| JP3332171B2 (ja) | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 | |
| KR800000854B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제법 | |
| US4482557A (en) | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity | |
| JP3059572B2 (ja) | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする高血圧治療剤 | |
| HU176005B (en) | Process for producing new 2-bracket-1,8-naftiridine-2-yl-bracket closed-3-square bracket-bracket-alkyl-1-piperazinyl-bracket closed-carbonyloxy-square bracket closed-trifluoromethyl-isoindolinones | |
| IL34689A (en) | H1-2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-Benzodiazepine-4-Onim, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |