CH649552A5 - 3-substituierte hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung in pharmazeutischen praeparaten. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von überwiegend neuen Pyrimido [l,2-a]-aze-pinen, deren Salzen und quaternären Salzen, die Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate und neue Pyrimidofl,2-a]azepine sowie deren Salze und quaternäre Salze.
In der Literatur sind nur einige 3-substituierte Pyrimidofl ,2-a]azepine beschrieben. 3-Carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin wird aus 3-Carbamoyl-4-imino-4,6,7,8,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]-azepin in einer zweistündigen Reaktion in einer wässrigen Lösung von pH = 10 in einer Ausbeute von 81% erhalten, welches nach 48 Stunden und chromatographischer Reinigung in einer Ausbeute von 85% durch die Umsetzung von 7-Äthoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin und Amino-methylencyano-acetamid in einer butanolischen Lösung bei Siedepunkt entsteht (Aust. J. Chem. 28,119 1975). Äthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l ,2-a]azepin wird auch bei der vorteilhaftesten Verfahrensvariante nur in einer Ausbeute von 50% - nach einer komplizierten Aufarbeitung aus 7-Methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin und Diäthyl-äthoxy-methylen-malonat in Gegenwart von Ammoniumacetat - erhalten. (HU-Patentschrift Nr. 167 676 und japanische Patentschrift Nr. 7 334 897).
3-Cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino[l,2-a]-pyrimidin wird in Gegenwart von Natriumäthylat aus 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin und Äthyl-äthoxy-methylen-cyanoacetat in einer Ausbeute von 16% hergestellt (HU-Patentschrift Nr. 167 676, und japanische Patentschrift Nr. 7 334 897).
3-Äthoxycarbonyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-aze-pino( 1,2-a)-pyrimidin ist aus der britischen Patentschrift Nr. 1 401 820 bekannt.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, wonach man ein 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin der allgemeinen Formel
(II)
worin R und R2 wie oben angegeben sind und R1 für Nieder-30 alkyl, Phenyl, Cyano und niederes Alkoxycarbonyl steht -erhält, welches erwünschtenfalls getrennt werden kann und dass man erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II - worin R1 für Alkoxycarbonyl steht, und R und R2 wie oben angegeben sind -
35
a) durch Verseifung in eine Carbonsäure der allgemeinen Formel I oder II - worin R1 für Carboxyl steht und R und R2 wie oben angegeben sind, überführt oder b) durch Umsetzung mit Ammonia in ein Säureamid der 40 allgemeinen Formel I oder II - worin R1 für Carbamoyl steht und R und R2 wie oben angegeben sind - überführt, oder c) durch Umsetzung mit Hydrazin in eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II - worin R1 für Carbohydrazid steht und R und R2 wie oben angegeben sind - überführt und
45 erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II worin R' für Carboxyl steht und R und R2 wie oben angegeben sind, durch Esterifizierung in eine anstelle R1 Alkoxycarbonyl enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I oder II überführt, worin R und R2 wie so oben angegeben sind und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt.
Als Verbindung der allgemeinen Formel IV werden bevor-55 zugt Dialkyl-äthoxy-methylen-malonat. Alkyl-äthoxy-me-thylen-cyanoacetat. Alkyl-2-formyl-propionat. Alkyl-2-formyl-phenyl-acetat. Äthyl-2-äthyl-acetoacetat verwendet. Als Alkylester kommen bevorzugt Methyl-, Äthyl-, Iso-propyl-, und n-Propylester in Frage.
60 Der Ausdruck «niederes Alkyl» steht für gerade oder verzweigte 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen wie z.B. Methyl, Äthyl, iso-Propyl, n-Propyl, iso-Butyl, tert. Butyl.
Die Reaktion der Verbindungen der Formeln III und IV 65 wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man bevorzugt Alkohole, z.B. Äthanol, Methanol; Ester, z.B. Äthylacetat; Ketone z.B. Aceton, Äthyl-methyl-keton; aromatische Kohlenwasser-
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4
Stoffe, z.B. Benzol, Toluol usw; halogenierte Kohlenwasserstoffe z.B. Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Chlorbenzol usw.; sowie deren Gemische.
Die Reaktion kann vorzugsweise bei —15 bis 150°C durchgeführt werden. Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird zu einer Lösung von der Verbindung der allgemeinen Formel III eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel IV gegeben aber in einzelnen Fällen kann man in umgekehrter Reihenfolge vorgehen.
Man erhält ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel I und II nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillierung. Das erhaltene Gemisch kann erwünschtenfalls aufgrund der verschiedenen Löslichkeit, Basizität oder chromatographisches Benehmens der Verbindungen der Formel I und II getrennt werden.
Die Estergruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II - worin R und R2 wie oben angegeben sind, kann in an sich bekannter Weise in eine Carboxyl-, Carb-oxamid- oder Carbohydrazidgruppe übergeführt werden.
Die Carboxylgruppe erhält man also durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und II worin R1 für eine Estergruppierung steht und R und R2 wie oben definiert sind, mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung, wodurch die Estergruppe hydrolysiert und nach Ansäuern mit Salzsäure scheidet sich die Säure aus, die nach Behandlung mit einer wässerigen oder alkoholischen Ammonialö-sung oder mit Hydrazinhydrat ein Carboxamid oder Carbo-hydrazid ergibt.
Eine gegebene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin R' für Carboxamid steht und R und R2 wie oben angegeben sind - kann mit einem Wasser entziehenden Mittel (z.B. Phosphorylchlorid) behandelt werden. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin R und R2 wie oben definiert sind und R1 Cyano bedeutet. Die anstelle R1 eine Carboxylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I oder II kann in an sich bekannter Weise in eine anstelle R1 niederes Alkoxycarbonyl enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I oder II übergeführt werden (R und R2 sind wie oben definiert). Die Esterifizierung kann durch die Verwendung von Diazoal-kanen, z.B. von Diazomethan oder Diazoäthan, oder von Alkohol-Chlorwasserstoff-Gemischen vorgenommen werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II - worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind - können erwünschtenfalls mit Säuren umgesetzt werden und man erhält Säureadditionssalze. Durch Umsetzung mit Quaternie-rungsmitteln erhält man quaternäre Salze. Die Base kann aus den Salzen freigesetzt werden und erwünschtenfalls können die Salze in andere Salze übergeführt werden. Bevorzugt werden Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Perchlorsäure-, Essigsäure-, Salicylsäure-Salze sowie quaternäre Alkylhalo-genide, z.B. Methyliodid, Dialkylsulfate, z.B. Dimethylsulfat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind handelsübliche Verbindungen, und die Verbindungen der allgemeinen Formel III können einfach aus in der 7-Stellung gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituiertem Caprolactam hergestellt werden, indem man zuerst den Ausgangsstoff mit einem Alkylierungsmittel (z.B. Diäthylsulfat) umsetzt und den erhaltenen O-Alkyl-imino-äther mit einem Ammoniak freisetzenden Mittel, z.B. Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid usw., umsetzt und eine Verbindung der allgemeinen Formel III herstellt.
Die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II sind in erster Linie Zwischenprodukte in der Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen. Aber einige Vertreter der Verbindungen können selbst als Arzneimittel verwendet werden. Einige Verbindungen sind Ausgangsstoffe bei der Herstellung von auf den Kreislauf wirkenden Verbindungen oder können selbst als Wirkstoffe solcher antianginösen pharmazeutischen Präparaten eingesetzt werden.
Bei der Verwendung in der pharmazeutischen Industrie werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II als Wirkstoffe mit inerten nicht-toxischen, festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt und in fester Form z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, sowie deren Gemische und deren Säureadditionssalze und quaternäre Salze, worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, mit der Beschränkung, dass wenn in der Formel IR2 für Wasserstoff steht, R1 nicht für Nitrii, Alkoxycarbonyl oder Propyl stehen kann, sind neu.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den folgenden Beispielen zu entnehmen ohne den Umfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Eine Lösung von 67,2 g 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin in 600 ml Äthanol wird auf - 10°C gekühlt und eine Lösung von 127,8 g Diäthyl-äthoxy-methylen-malonat in 600 ml Äthanol wird unter Rühren binnen einer Stunde zum Reaktionsgemisch getropft. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei — 10°C und —5°C gerührt und eine Stunde gekocht. Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Das rückgebliebene Öl wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Das rückgebliebene gelbe Öl das ungefähr im 10:1 Verhältnis ein Gemisch von Äthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexa-hydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat und Äthyl 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat enthält, wird in 600 ml Benzol gelöst und zweimal nacheinander mit 60 ml Wasser ausgeschüttelt. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Benzollösung wird bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 114 g (80,5%) Äthyl-4-oxo-4,5,7,8,9,10-hexahydropyrimido-[ 1,2-a]azepin-3-carboxylat das nach Umkristallisieren aus Äthyl-acetat bei 82-84°C schmilzt.
Analyse: C12H16N2O3:
Ber.: C 61,00%; H 6,82%; N 11,85%
Gef.: C 60,82%; H 6,91%; N 11,79%.
Das vereinigte wässrige Extrakt wird zweimal nacheinander mit 120 ml Chloroform ausgeschüttelt, worauf die vereinigte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Lösung bei vermindertem Druck eingedampft wird. Man erhält 2,1 g (8,9%) Äthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a] azepin-3-carboxylat das bei 156-157°C schmilzt.
Analyse: C12H16N2O3:
Ber.: C 61,00%; H 6,82%; N 11,85%
Gef.: C 60,91%; H 6,87%; N 11,81%.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 11,2 g 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin in 70 ml Äthanol wird bei 0°C unter Rühren in einer Stunde eine Lösung von 16,9 g Äthyl äthoxy-methylen-cyanoacetat in 120 ml Äthanol getropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur und 1 Stunde unter Kochen gerührt. Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Das rückgebliebene rote Öl das ungefähr in einem 3:1 Verhältnis ein Gemisch von 3-Cyano-
s
10
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40
45
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55
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65
5
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4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[l ,2-a]azepin und
3-Cyano-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l ,2-a] azepin enthält wird in 200 ml Benzol gelöst und zweimal nacheinander mit einer 5 Gew./Vol.%igen Salzsäurelösung und mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Benzollösung wird bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 4,6 g (24,2%) 3-Cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[l,2-a]azepin, das bei 125°C schmilzt.
Analyse: C10H11N3O:
Ber.: C 63,51%; H 5,86%; N 22,22%
Gef.: C 63,95%; H 5,89%; N 22,08%.
Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Natrium-bicarbonat neutralisiert und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigte und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Benzollösung wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 1,7 g (8,9%) 3-Cyano-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyri-mido[l,2-a]azepin, das bei 205-206°C schmilzt.
Analyse: C10H11N3O:
Ber.: C 63,51%; H 5,86%; N 22,22%
Gef.: C 63,90%; H 5,90%; N 21,97%.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 11,2 g 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin in 100 ml Äthanol gibt man bei Raumtemperatur 13,1 Äthyl 2-formyl-propionat und das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden gerührt und 3 Stunden gekocht. Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einem Gemisch von Aceton und Petroläther behandelt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 6,6 g (37%) 3-Methyl-2-oxo-2,6,7,8,9,1O-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 202°C schmilzt.
Analyse: C10H14N2O:
Ber.: C 67,39%; H 7,91%; N 15,71%
Gef.: C 67,18%; H 8,00%; N 15,72%.
Die Aceton und Petroläther enthaltende Mutterlauge wird eingeengt. Das erhaltene orange-rote Öl wird in 50 ml Benzol gelöst und mit Aktivkohle behandelt und filtriert und mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 5,75 g (26,7%) 3-Methyl-
4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[l,2-a]azepin-hydrochlorid das bei 207°C schmilzt.
Analyse: C10H15N2OCI:
Ber.: C 55,94%; H 7,04%; N 13,04%; Cl 16,51% Gef.: C 56,05%; H 7,01%; N 12,98%; Cl 16,70%.
Beispiel 4
11,8 g Äthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat werden in 40 ml 30 Gew.%iger Ammoniumhydroxidlösung gelöst und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 10,1 g (97,5%) 3-Carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin das bei 234-235°C schmilzt.
Analyse: C10H13N3O2:
Ber.: C 57,96%; H 6,32%; N 20,27%
Gef.: C 57,88%; H 6,30%; N 20,34%
Beispiel 5
Man geht vor wie in Beispiel 4 beschrieben aber als Ausgangsstoff wird Äthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyri-mido[l ,2-a]azepin-3-carboxylat verwendet. Man erhält 3-Carbamoyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l ,2-a]azepin in einer Ausbeute von 69% das bei 219°C schmilzt.
Analyse: C10H13N3O2:
Ber.: C 57,96%; H 6,32%; N 20,27%
Gef.: C 58,07%; H 6,30%; N 20,30%.
Beispiel 6
11,8 g Äthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin werden in 50 ml einer 5 Gew./Vol.%igen Natriumhydroxid-Lösung gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der pH-Wert der Lösung wird durch die Zugabe einer 36 Gew./Vol.%igen Salzsäurelösung auf 3 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, und mit Wasser gewaschen. Man erhält 9,25 g (91%) 4-Oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carbonsäure die nach Umkristallisieren aus Methanol unter Zersetzung bei 117-119°C schmilzt.
Analyse: CMH12N2O3:
Ber.: C 57,69%; H 5,81%; N 13,45%
Gef.: C 57,27%; H 5,84%; N 13,23%.
Beispiel 7
Man geht vor wie in Beispiel 6 aber als Ausgangsstoff wird Äthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat eingesetzt und man erhält 2-Oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carbonsäure in einer Ausbeute von 67,4%), die bei 198°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse: C10H12N2O3:
Ber.: C 57,69%; H 5,81%; N 13,45%
Gef.: C 57,31%; H 5,88%; N 13,21%
Beispiel 8
2,36 g Äthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat werden in 10 ml 98 Gew./Vol.%igem Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur 2 Stunden stehen gelassen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen. Man erhält 1,8 g (81 %) 4-Oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l ,2-a]azepin-3-car-bohydrazid das bei 184-186°C schmilzt.
Analyse: C10H14N4O2:
Ber.: C 54,04%; H 6,35%; N 25,21%
Gef.: C 53,93%; H 6,41%; N 25,48%.
Beispiel 9
Man geht vor wie in Beispiel 8 aber als Ausgangsstoff wird Äthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l ,2-a]azepin-3-carboxylat verwendet und man erhält 2-Oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l ,2-a]azepin-3-carbohydrazid das bei 201 °C schmilzt. Ausbeute: 74,30%.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649552
6
Analyse: Ci-iHuMCte:
Ber.: C 54.04%; H 6,32%; N 25,21%
Gef. C 53.84%; H 6,42%; N 25,36%.
Beispiel 10
1,18g Äthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l ,2-a]azepin-3-carboxylat werden in 12 ml Aceton gelöst und in Gegenwart von 1,25 ml Methyl-iodid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 0,8 g (43%) 3-Äthoxycarbonyl-l-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepi-nium iodid das bei 202-204°C schmilzt.
Analyse: C; H19N2O3I:
Ber.: C 41.28%; H 5,06%; N 7,40%; I 33,55%
Gef.: C 41,46%; H 5,18%; N 7,30%; I 33,55%.
Beispiel 11
2,36 g Äthy 1-2-0X0-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat werden in 5 ml Äthanol in Gegenwart von 5 ml Methyliodid 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Alkohol wird durch Destillierung entfernt. Das rückgebliebene Öl wird mit 20 ml Äthylacetat behandelt. Äthylacetat wird dekantiert. Das erhaltene hygroskopische Öl wird getrocknet.
Analyse: C13H19N2O3I:
Ber.: C 41,28%; H 5,06%; N 7,40%; I 33,55%
Gef.: C 41,52%; H 5,12%; N 7,14%; I 32,97%.
Beispiel 12
4,14 g 3-Carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyri-mido[l,2-a]azepin werden mit 1,3 ml Dimethylsulfat in 50 ml Methanol 1 Stunde gekocht und das Reaktionsgemisch wird auf das halbe Volumen eingeengt. Das Gemisch wird 24 Stunden unter 0°C gekühlt und kristallisieren gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 5,5 g 3-Carbamoyl-l -methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyri-mido[l ,2-a]azepinium methyl sulfat das bei 191 -193 °C schmilzt.
Analyse: C12H19N3O6S:
Ber.: C 43,23%; H 5,74%; N 12,60%; S 9,62%
Gef.: C 43,05%; H 5,61%; N 12,58%; S 9,53%.
Beispiel 13
11,2 g 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin und 19,2 g Äthyl-2-formyl-phenyl-acetat werden in 100 ml abs. Alkohol 5 Stunden gekocht und das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Aceton und Petroläther behandelt. Das erhaltene feste Produkt wird filtriert. Man erhält 22 g (91%) eines Gemisches von 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l ,2-a] azepin und 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyri-mido[l,2-a]azepin. Schmelzpunkt 126-130°C (schmilzt langsam).
Analyse: C15H16N2O:
Ber.: C 74,97%; H 6,71%; N 11,66%
Gef.: C 74,21%; H 6,58%; N 11,44%.
Beispiel 14
1 g eines nach Beispiel 13 hergestellten Produktes, das ein Gemisch von 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyri-mido[l,2-a]azepin und von 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin enthält, wird auf eine Sili-cagelsäule (10 g) aufgebracht. Der Durchmesser der Säule beträgt 1 cm und die Teilchengrösse des Silicagels beträgt 0,063-0,125 mm. Die Säule wird mit Äthylacetat eluiert.
Nach Einengen des Äthylacetat-Eluats erhält man reines 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a] azepin das bei 156-158°C schmilzt.
Analyse: &5H16N2O:
Ber.: C 74,97%; H 6,71%; N 11,66%
Gef.: C 74,93%; H 6,70%; N 11,58%.
Die Säule wird nach Entfernen des 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepins mit Methanol weiter eluiert und nach Konzentrierung des methanolischen Eluats erhält man 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin das bei 215-216°C schmilzt.
Analyse: C15H16N2O:
Ber.: C 74,97%; H 6,71%; N 11,66%
Gef.: C 74,85%; H 6,68%; N 11,42%.
Beispiel 15
5,6 g 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin und 7,5 g Äthyl-2-äthylacetoacetat werden in 50 ml Äthanol 3 Stunden gekocht. Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Das rückgebliebene Öl wird in 20 ml 10%iger Salzsäurelösung gelöst und zweimal mit 10 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und 3 x 10 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigte Chloroformphase wird über calciniertem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rückgebliebene farblose Öl wird bei vermindertem Druck fraktioniert. Man erhält 6,3 g (61%) 3-Äthyl-2-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexa-hydro-pyrimido[l,2-a]azepin das bei 156-160°C bei 2 Hgmm destilliert.
Analyse: C12H18N2O:
Ber.: C 69,87%; H 8,79%; N 13,58%
Gef.: C 69,98%; H 8,85%; N 13,22%.
Beispiel 16
Eine Lösung von 12,6 g 2-Amino-7-methyl-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-azepin in 100 ml Äthanol wird bei —5 bis 0°C zu einer Lösung von 22,6 g Diäthyläthoxy-methylen-malonat in 100 ml Äthanol getropft. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird durch Konzentrierung entfernt. Das rückgebliebene Öl wird in 100 ml 10 Gew./Vol.%iger Salzsäure gelöst und zweimal mit 10 ml Diäthyläther ausgeschüttelt.
Die wässerige Phase wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und viermal mit 15 ml Äthyl-acetat ausgeschüttelt. Die Äthylacetat-Phasen sind über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das rückgebliebene Öl wird in Aceton aufgenommen, mit wasserfreiem Salzsäuregas gesättigt, worauf weisse Kristalle ausscheiden. Man erhält 15,5 g (56%) Äthyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8,910-hexahydro-pyri-mido[l,2-a]azepin-3-carboxylat-hydrochlorid, das bei 168-172°C schmilzt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
649552
Analyse: C13H19N2O3CI:
Ber.: C 54,64%; H 6,70%; N 9,80%
Gef.: C 54,31%; H 6,72%; N 9,76%.
Beispiel 17
Eine Lösung von 2,52 g 2-Amino-7-methyl-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-azepin in 25 ml Äthanol wird bei -5°C zu einer Lösung von 3,38 g Äthoxy-methylen-cyanoacetat in 25 ml Äthanol getropft. Das Reaktionsgemisch wird bei — 5°C 1 Stunde gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 Stunde gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das rückgebliebene Öl wird in 40 ml Benzol gelöst und die Lösung wird einmal mit 10 ml einer 5 Gew./Vol.%igen Natri-umcarbonatlösung und zweimal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Benzolphase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert und eingeengt. Das rückgebliebene Öl wird aus Aceton kristallisiert. Man erhält 1,26 g (31%) 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyri-mido[l,2-a]azepin das bei 154°C schmilzt.
5 Analyse: C11H13N3O:
Ber.: C 65,00%; H 6,42%; N 20,67%
Gef.: C 64,32%; H 6,48%; N 20,77%.
10 Pharmakologische Testergebnisse:
Die antianginöse Wirkung der Verbindungen wurde bei Ratten durch die Hemmung von der akuten Koronarinsuffizienz bestimmt die durch intravenös verabreichtes Vasopressin hervorgerufen wurde (Arch. Int. Pharmacodyn. 160, is 147, 1966).
Die untersuchten Verbindungen wurden i.v. in Wasser gelöst verabreicht.
Verbindung i.V. Dose protektive Wirkung % Ratte
4-Oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carbohydrazid 10 mg/kg 50,1%
Äthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat 10 mg/kg 77,6%
Äthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat 10 mg/kg 85,2%
Papaverin 2 mg/kg 36,9%
B
Claims (11)
- 6495522PATENTANSPRÜCHE I. Pyrimidofl ,2-a]azepin-derivate der allgemeinen Formel(I)oderR(II)ein Gemisch und pharmazeutisch geeignete Säureadditionsund quaternäre Salze derselben, worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl,R1 für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxyl, niederes Alkoxycar-bonyl, Nitrii, Carbamoyl oder Carbohydrazid steht, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, mit der Beschränkung, dass falls in der Formel IR2 für Wasserstoff steht, R1 nicht Nitrii, Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl bedeuten kann.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Gemischen der Verbindungen der allgemeinen Formel(I)R 0und(II)und von pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen derselben worinR für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehtR1 für niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxy-carbonyl,oder Nitrii steht,R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-derivat der allgemeinen Formel(III)io worin R dieselbe Bedeutung wie oben hat, mit einem Acryl-säure-Derivat der allgemeinen FormelR2 ^R3J^C=C ls R4/ ^COOR5(IV)worinR2 wie oben definiert ist,R3 für niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxycarbonyl oder20 Nitrii steht,R4 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,R5 niederes Alkyl bedeutet - umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Gemisch der Verbindung der allgemeinen Formel I oder II in das Gemisch pharmazeutisch geeigneter2s Säureadditionssalzen überführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel IV, Diäthyl-äthoxy-methylen-malonat, Äthyl-2-formyl-phenylacetat oder Äthyl-2-äthyl-acetonacetat verwendet.30 4. Verfahrennach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III mit den Verbindungen der Formel IV in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, bevorzugt eines Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, umsetzt.35 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei — 15°C bis 150°C durchführt.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder II nach Anspruch 2, in reinem Zustand, dadurch gekennzeichnet, dass man das Gemisch der Verbin-40 düngen der Formeln I und II gemäss dem Verfahren nach Anspruch 2 herstellt und das erhaltene Gemisch in ihre Bestandteile auftrennt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formeln I und II - worin R,4s R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben - durch fraktionierte Kristallisierung voneinander trennt.
- 8. Verfahren zur Herstellung von quarternären Salzen von Verbindungen der Formel I oder II nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der so Formel I oder II gemäss dem Verfahren nach Anspruch 6 herstellt und die so erhaltene Verbindung in ihr quarternäres Salz überführt.
- 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder II, worin R und R2 wie im Anspruch 1 definiert55 sind und R1 für Carboxy steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder II, worin R und R2 wie oben definiert sind, und R1 für Alkoxycarbonyl steht, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 6 herstellt und die so erhaltene Verbindung durch Verseifung in eine Carbonsäure60 überführt.
- 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I oder II, worin R und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind und R1 für Carbamoyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder II, worin R und65 R2 wie oben definiert sind, und R1 für Alkoxycarbonyl steht, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 6 herstellt, und die so erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit Ammoniak in ein Säureamid überführt.3649552
- 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II, worin R und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind und R1 für Carbohydrazido steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder II, worin R und R2 wie oben definiert sind, und R1 für Alkoxycarbonyl steht, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 6 herstellt, und die so erhaltene Verbindung mit Hydrazin umsetzt.
- 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II, worin R1 für niederes Alkoxycarbonyl steht und R und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder II, worin R und R2 wie oben definiert sind, und R1 für Car-boxyl steht, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 9 herstellt, und die so erhaltene Verbindung esterifiziert.
- 13. Antianginöse pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Wirkstoff der allgemeinen Formel I oder II, worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl, R1 für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, Nitrii, Carbamoyl oder Carbohydrazido und R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht oder einem Gemisch, einem Säureadditionssalz oder quaternärem Salz derselben und an inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen.worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, infolge der zwei ähnlichen nukleophilen Stickstoffatome, mit einem Akrylsäurederivat der allgemeinen Formel s R2 ^ R3/C=CCTR40 ^COOR5(IV)/'(III)umsetzt - worin io R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht und R3 für niederes Alkyl, Phenyl, Cyano, oder niederes Alkoxycarbonyl steht undR4 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,R5 für niederes Alkyl steht,15 und ein Gemisch des 4-Oxo-pyrmido[l ,2-a]azepins der allgemeinen Formel I, - worin R und R2 wie oben angegeben sind und R1 für Niederalkyl, Phenyl, Cyano und niederes Alkoxycarbonyl steht - und des 2-Oxo-pyrimido[l,2-a]azepins der allgemeinen Formel
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |