NL8002683A - Werkwijze voor de bereiding van 3-gesubstitueerde hexahydropyrimido/1,2-a/azepinen, farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten alsmede nieuwe 3-gesubstitueerde hexahydro-pyrimido /1,2-a/ azepinen. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van 3-gesubstitueerde hexahydropyrimido/1,2-a/azepinen, farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten alsmede nieuwe 3-gesubstitueerde hexahydro-pyrimido /1,2-a/ azepinen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8002683A NL8002683A NL8002683A NL8002683A NL8002683A NL 8002683 A NL8002683 A NL 8002683A NL 8002683 A NL8002683 A NL 8002683A NL 8002683 A NL8002683 A NL 8002683A NL 8002683 A NL8002683 A NL 8002683A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- short chain
- group
- compound
- chain alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 title description 3
- XJLITJHUQRBWPN-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidoacetic acid;4-[2-(4-carbamimidoylphenyl)iminohydrazinyl]benzenecarboximidamide Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NN=NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XJLITJHUQRBWPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical group NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- YIFCWYUSYGFFMH-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedioic acid Chemical compound CCOC=C(C(O)=O)C(O)=O YIFCWYUSYGFFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JWDSCUIQYJUHHM-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacetoacetic acid Chemical compound CCC(C(C)=O)C(O)=O JWDSCUIQYJUHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QNLSLYKWBHYEHK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C=O QNLSLYKWBHYEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims 1
- SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-azepine Chemical class C1CCC=CNC1 SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- -1 aminomethylene cyanoacetamide Chemical compound 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- AVAQZFUVMGMHSC-SNAWJCMRSA-N (e)-2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoic acid Chemical compound CCO\C=C(/C#N)C(O)=O AVAQZFUVMGMHSC-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- FVZLXIARAAOVCZ-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CC=C1 FVZLXIARAAOVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOKUMXABRRXHAR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound O=CC(C)C(O)=O VOKUMXABRRXHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTLJSJNKRLFVSJ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-7-amine Chemical compound N=C1CCCCCN1 GTLJSJNKRLFVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical class O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWSIJFDOWHFZTK-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C=O JWSIJFDOWHFZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- AJUMGSLQADLWKL-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=CC=CC=C1 AJUMGSLQADLWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXNVHVQDJDXNTE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-azepin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CNC=CC=C1 BXNVHVQDJDXNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C#N IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CCOC1OC(=O)CC(=O)O1 DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
\
Werkwijze voor de bereiding van 3-gesubstitueerde hexahydropyrimido/Γ1,2-a7azepinen, farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten alsmede nieuwe 3-gesubstitueerde hexahydro-pyrimido£l ,2-a7 azepinen.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van in hoofdzaak nieuwe pyrimido/ï ,2-a7azepinen, zouten en kwatemaire zouten daarvan, farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten en nieuwe pyrimido/j ,2-§7azepinen 5 alsmede zouten en kwaternaire zouten daarvan.
In de literatuur zijn slechts enkele 3-gesubstitueerde pyrimido/f,2-a7azepinen beschreven. 3-Carbamoyl-l+-oxo-U,6,7,8-hexahydro-pyrimido£i ,2-a7azepine wordt verkregen uit 3-carbamoyl-l+-imino-l+,6,7,8',9,10-hexahydro-pyrimido£i ,2-a7azepine in een 10 twee uur durende reactie in een waterige oplossing met pH = 10 in een opbrengst van 813», die na 1+8 uur en chromatografische zuivering in een opbrengst van de omzetting van 7-ethoxy-3,l+ ,5,6-tetrahydro-2H-azepine en aminomethyleencyaanaceetamide in een butanolische oplossing bij kooktemperatuur wordt gevormd 15 (Aust. J.Chem. 28, 119, 1975). Ethyl l+-oxo-l+,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/1,2-§7azepine wordt ook bij de gunstigste werkwijze-variant slechts in een opbrengst van 50/S, na een ingewikkelde opwerking uit 7-methoxy-3 ,1+ ,5,6-tetrahydro-2H-azepine en de diethylester van ethoxymethyleenmalonaat in tegenwoordigheid van 20 ammoniumacetaat, verkregen (Hongaars octrooischrift 167.676 en Japans octrooischrift 7·33^.897).
3-Cyaan-1+-oxo-l+ ,6,7,8,9,10-hexahydroazepinoZX,2-a7pyrimidine wordt in tegenwoordigheid van natriumethylaat uit 7-amino-3,1+,5,6-tetrahydro-2H-azepine en de ethylester van ethoxy- 800 2 6 83 2 methyleencyaanazijnzuur in een opbrengst van 16% bereid (^ongaars octrooischrift 167.676 en Japans octrooischrift 7.33¾. 897)'.
De uitvinding verschaft een werkwijze waarin men een 5 7-80^0-3,¾ ,5,6-tetrahydro-2H-azepine met formule 3, waarin R
waterstof of een korte keten alkylgroep is* wegens de twee gelijkwaardige nucleofiele stikstofatomen met een acrylzuur-derivaat met formule 4 laat reageren, waarin Rg waterstof of een korte keten alkylgroep is, R^ een korte keten alkyl, f enyl, cyaan 10 of korte keten alkoxycarbonylgroep is, R^ waterstof of een korte keten alkylgroep is, en R^ een korte keten alkylgroep is, en een mengsel van lt-oxo-pyrimidoZ.1,2-a7azepine met formule 1, waarin R en Rg de bovenstaande betekenis hebben en R^ een cyaan of een korte keten alkoxycarbonyl, een korte keten alkyl of feny&roep is 15 en 2-oxo-pyrimido/Ü ,2-%?azepinen met formule 2, waarin R en Rg de bovenstaande beteknis hebben en R1 een cyaan, korte keten 1 groep is alkoxycarbonyl korte keten alkyl of fenyl/, wordt ver kregen, dat desgewenst kan worden gescheiden en dat men desgewenst de verkregen verbinding met formule 1 of formule 2 waarin 20 R1 een alkoxycarbonylgroep is en R en Rg de bovenstaande betekenis hebben a) door verzeping omzet in een carbonzuur met formule 1 of formule 2 waarin R^ een carboxygroep is en R en Rg de bovenstaande betekenis hebben, of 23 b) door reactie met ammoniak omzet in een zuur amide met de formule 1 of formule 2 waarin een carbamoylgroep is en R en Rg de bovenstaande betekenis hebben of c) door reactie met hydrazine omzet in een verbinding met formule 1 of formule 2 waarin R^ carbohydrazide is en R en Rg de boven-30 staande betekenis hebben, en desgewenst een verkregen verbinding met formule 1 of formule 2 waarin R1 een carboxygroep is en R en Rg de bovenstaande betekenis hebben door veresteren omzet in plaats van R1 een alkoxycarbonylgroep bevattende verbinding met formule 1 of formule 2 waarin R en Rg de bovenstaande betekenis 35 hebben en desgewenst een verbinding met formule 1 of formule 2 omzet in een zuuradditiezout of een kwaternair zout.
800 2 6 83 \ * 3
Als verbinding met formule U worden bij voorkeur de dialkylester van ethoxymethyleenmalonzuur, de alkylester van ethoxymethyleencyaanazijnzuur, de alkylester van 2-formylpropion-zuur, de alkylester van 2-formylfenylazijnzuur, of de ethylester 5 van 2-ethylacetoazijnzuur gebruikt. Als alkylester komen bij voorkeur de methyl» ethyl, isopropyl en n-propylester in aanmerking.
De uitdrukking "korte keten alkyl” staat voor rechte of vertakte 1-U koolstofatomen bevattende alkylgroepen zoals b.v. methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, isobutyl en tert.butyl.
IQ De reactie van verbindingen met formule 3 en formule 4 wordt bij voorkeur uitgevoerd in een inert oplosmiddel. Als oplosmiddel gebruikt men bij voorkeur alcoholen, b.v. ethanol, methanol, esters, b.v. ethylacetaat, ketonen, b.v. aceton of ethylmethylketon, aromatische koolwaterstoffen, zoals b.v. benzeen 15 of tolueen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals b.v. chloroform» tetrachloorkoolstof of chloorbenzeen, alsmede mengsels daarvan.
De reactie kan bij voorkeur worden uitgevoerd bij een temperatuur van -15°C tot +150°C. Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze wordt aan een oplossing van de verbinding 20 met formule 3 een oplossing van de verbinding met formule 4 toegevoegd, maar in enkele gevallen kan men ook in omgekeerde volgorde te werk gaan.
Men verkrijgt een mengsel van verbindingen met formule 1 en formule 2 na verwijderen van het oplosmiddel door destilleren.
25 Het verkregen mengsel kan desgewenst op basis van verschil in oplosbaarheid, basieiteit of chromatografisch gedrag van verbindingen met formule 1 en formule 2 worden gescheiden.
De estergroep in een verbinding met formule 1 of formule 2 waarin R en de bovenstaande betekenis hebben, kan op op zichzelf 30 bekende wijze worden omgezet in een carboxy, carbonamide of carbohydrazidegroep.
De carboxygroep verkrijgt men derhalve door de behandeling van een verbinding met formule 1 of formule 2, waarin R^ een estergroep is en R en Rg de bovenstaande betekenis hebben, met 35 een verdunde natriumhydroxydeoplossing, waardoor de estergroep wordt gehydrolyseerd en na aanzuren met zoutzuur scheidt het zuur 800 2 6 83 k zich af, dat na behandeling met een waterige of alcoholische ammoniakoplossing of met hydrazinehydraat een carbonamide of carbohydrazide verschaft.
Een gegeven verbinding met formule 1 of formule 2, waarin 5 R1 een carbonamidegroep is, en R en Rg de bovenstaande betekenis hebben, kan met een water onttrekkend middel (b.v. fosforyl-chloride) worden behandeld, en men verkrijgt een verbinding met de formule 1 of formule 2, waarin R en R2 de bovenstaande betekenis hebben en R^ een cyaangroep is. De in plaats van R^ een 10 carboxygroep bevattende verbinding met formule 1 of formule 2 kan op op zichzelf bekende wijze worden omgezet in een in plaats van R.j een korte keten alkoxycarbonylgroep bevattende verbinding met formule 1 of formule 2 (R en Rg hebben de bovenstaande betekenis).De verestering kan door gebruik van diazoalkanen, b.v. 15 diazomethaan of diazoethaan of alcohol-chloorwaterstofmengsel worden uitgevoerd. De verbindingen met formule 1 of formule 2, waarin R, R^ en Rg de bovenstaande betekenis hebben, kunnen desgewenst met zuren worden omgezet en men verkrijgt zuur-additiezouten of de reactie met kwaterneringsmiddelen verkrijgt 20 men kwaternaire zouten. De base kan uit de zouten worden vrijgemaakt en desgewenst kunnen de zouten worden omgezet in andere zouten. Bij voorkeur worden hydrochloride, hydrobromide, perchloorzure, azijnzure, salicylzure zouten alsmede kwaternaire alkylhalogeniden, b.v. methyljodide, dialkylsulfaten, b.v.
25 dimethylsulfaat, p-tolueensulfonaat, benzeensulfonaat, worden bereid.
De verbindingen met formule H zijn in de handel verkrijgbare verbindingen en de verbindingen met formule 3 kunnen eenvoudig uit op de T-plaats desgewenst door korte keten alkyl gesubstitu-30 eerd caprolactam worden bereid, doordat men eerst het uitgangsmateriaal met een alkyleringsmiddel (b.v. diethylsulfaat) omzet en de verkregen O-alkyliminoether met een ammoniak af ge vend middel, b.v. ammoniumacetaat, ammoniumchloride, laat reageren en een verbinding met formule 3 bereidt.
35 De bereide verbindingen met formule 1 of formule 2 zijn in de eerste plaats tussenprodukten voor de bereiding van farma- 800 2 6 83 % * 5 ceutisch actieve verbindingen maar enkele representanten van de verbindingen kunnen zelf als geneesmiddel vorden gebruikt. Enkele verbindingen zijn uitgangsmaterialen voor de bereiding van op de bloedsomloop verkende verbindingen maar kunnen zelf als actieve 5 stoffen voor dergelijke anti-angineuze farmaceutische preparaten vorden gebruikt.
Bij toepassing in de farmaceutische industrie vorden de verbindingen met formule 1 of formule 2 als actieve materialen met inerte niet-giftige, vaste of vloeibare verdunningsmiddelen of 10 dragers vermengd en in vaste vorm, b.v. als tabletten, dragees, capsules of in vloeibare vorm, b.v. oplossingen, suspensies of emulsies, gebruikt.
De verbindingen met formule 1 en formule 2 alsmede mengsels daarvan en hun zuuradditiezouten en kvatemaire zouten, vaarin B 15 vaterstof of een korte keten alkylgroep is, vooropgesteld, dat vanneer in formule 1 Rg vaterstof is, R^ geen nitrile, alkoxy-carbonyl of propylgroep is, zijn nieuv.
De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding.
20 Voorbeeld I
Een oplossing van 67,2g 7-amino-3,1* ,5,6-tetrahydro-2H-azepine in 600 ml ethanol vordt gekoeld tot -10°C en een oplossing van 127,8g diethylester van ethoxymethyleenmalonzuur in 600 ml ethanol vordt onder roeren binnen 1 uur druppelsgevijs 25 aan het reactiemengsel toegevoegd. Het mengsel vordt nog 1 uur bij -10°C tot -5°C geroerd en vervolgens 1 uur gekookt. Ethanol vordt bij verlaagde druk af gedestilleerd. De achterblijvende olie vordt bij verlaagde druk afgedestilleerd. De achterblijvende gele olie die in een verhouding van ongeveer 10:1 een mengsel bevat van 30 de ethylester van 4-oxo-4,6,7,8,9»10-hexahydropyrimidoZTl ,2-a7 azepine-3-earbonzuur en de ethylester van 2-oxo-2,6,7 »8,9,10-hexahydropyrimidoZl,2-a7azepine-3-carbonzuur, vordt opgelost in 600 ml benzeen en tvee keer achter elkaar met 60 ml vater uitgeschud. De boven vatervrij natriumsulfaat gedroogde benzeenoplos-35 sing vordt bij verlaagde druk geconcentreerd. Men verkrijgt 1lUg (80,5/0 ethylester van U-oxo-U,5,7,8,9,10-hexahydropyrimido/.ï,2-a7 800 2 6 83 6 azepine-3-carbonzuur, dat na omkristalliseren uit ethylacetaat smelt bij 82-84°C.
Analyse: c12hi6N2°3 ber. C 61,00 % H 6,82 % N 11,85 % 5 gev. C 60,82 % H 6,91 % N 11,79 f.
Het gecombineerde waterige extract wordt twee keer opeenvolgend uitgeschud met 120 ml chloroform, waarna de gecombineerde boven watervrij natriumsulfaat gedroogde oplossing bij verlaagde druk wordt ingedampt. Men verkrijgt 2,1g (8,9?) ethyl-10 ester van 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydropyrimidOin ,2-a7azepine- 3-carbonzuur, dat smelt bij 156-157°C.
Analyse: C12H16N2°3 ber. C 61,00 % H 6,82 % N 11,85 % gev. C 60,91 % H 6,87 % H 11,81 JS.
15 Voorbeeld II
Aan een oplossing van 11,2g 2-amino-3,k,5,6-tetrahydro-2H-azepine in 70 ml ethanol wordt bij 0°C onder roeren in 1 uur een oplossing van l6,9g ethylester van ethoxymethyleencyaan-azijnzuur in 120 ml ethanol gedruppeld. Het reactiemengsel 20 wordt 1 uur onder roeren bij kamertemperatuur en 1 uur onder koken geroerd. Ethanol wordt bij verlaagde druk afgedestilleerd.
De achterblijvende rode olie, die in een verhouding van ongeveer 3:1 een mengsel bevat van 3-cyaan-4-oxo-U,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/3,2-a7azepine en 3-cyaan-2-oxo-2,6,7»8,9»10-hexahydro-25 pyrimido/1»2-a7azepine, wordt in 200 ml benzeen opgelost en twee keer opeenvolgend met een 5 gew.?'ige zoutzuuroplossing en met 10 ml water uitgeschud. De boven watervrij natriumsulfaat gedroogde benzeenoplossing wordt bij verlaagde druk ingedampt en het residu wordt omgekristalliseerd uit ethanol. Men verkrijgt 30 l*,6g (2k,2%) 3-cyaan-U-oxo-1*,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido/ï ,2-a7 azepine, dat smelt bij 125°C.
Analyse: C^H^N^O
ber. C 63,51 % H 5,86 % N 22,22 % gev. C 63,95 % H 5,89 % H 22,08 %.
35 De gecombineerde waterige fasen worden met natriumbicarbonaat geneutraliseerd en met chloroform uitgeschud. De gecombineerde en 800 2 6 83 *, e 7 boven watervrij natriumsulfaat gedroogde benzeenoplossing vordt bij verlaagde druk geconcentreerd en het residu wordt uit ethanol omgekristalliseerd. Men verkrijgt 1,7g (8,9^) 3-cyaan-2-oxo-2,6,7 j8,9 , 10-hexahydropyrimido£i ,2-a7azepine, dat smelt bij 5 205-206°C.
Analyse: C^H^NgO
ber. C 63,51 % H 5,86 % N 22,22 % gev. C 63,9 % H 5,90 % N 21,97 %·
Voorbeeld III
10 Aan een oplossing van 11,2g T-amino-3 Λ,5,6-tetrahydro-2H- azepine in 100 ml ethanol voegt men bij kamertemperatuur 13,1 ethylester van 2-formylpropionzuur toe en het reactiemengsel wordt 2k uur geroerd en 3 uur gekookt. Ethanol wordt bij verlaagde druk afgedestilleerd en het residu wordt behandeld met 15 een mengsel van aceton en petroleumether. De afgescheiden kristallen worden af gefiltreerd. Men verkrijgt 6,6g (37/0 3-methyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido/Ü,2-a7azepine, dat na omkristalliseren uit aceton smelt bij 202°C.
Analyse: C10H1^N2° 20 ber. C 67,39 % H 7,91 % H 15,71 % gev. C 67,18 % H 8,00 % N 15,72 %,
De aceton en de petroleumether bevattende moederloog wordt geconcentreerd. De verkregen oranje-rode olie wordt in 50 ml benzeen opgelost en met actieve kool behandeld en afge-25 filtreerd en met watervrij chloorwaterstofgas verzadigd. De verkregen kristallen worden afgefiltreerd. Men verkrijgt 5»75g (26,7/6) 3-methyl-U-oxo-l*,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido/l ,2-a7 azepinehydrochloride, dat smelt bij 207°C.
Analyse: C^H^NgOCl 30 ber. C 55,9¾ % H 7,0U % N 13,0^ % Cl 16,51 % gev. C 56,05 % H 7,01 % N 12,98 % Cl 16,70 5?.
Voorbeeld IV
11,8g ethylester van k-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido-β ,2-a7azepine-3-carbonzuur worden in ^0 ml 30 gew.JÉ'ige 35 ammoniumhydroxydeoplossing opgelost en het reactiemengsel laat men 2 uur bij kamertemperatuur staan. De afgescheiden kristallen 80 0 2 6 83 8 worden afgefiltreerd en met water gewassen. Men verkrijgt 10,1g {91*5%) 3-carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido /1,2-a/ azepine, dat smelt bij 234-235°0.
Analyse: C10H13N3°2 5 ber. C 57,96 1 H 6,32 % N 20,27 % gev. C 57,88 % H 6,30 % N 20,34 %.
Voorbeeld V
Men gaat te werk op de wijze als beschreven in voorbeeld IV maar gebruikt als uitgangsmateriaal de ethylester van 2-oxo-10 2,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido/l ,2-a/azepine-3-carbonzuur. Men verkrijgt 3-carbamoyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido/l ,2-a7 azepine in een opbrengst van 69/5, dat smelt bij 219°C.
Analyse: C^H^NgOg ber. C 57,96 % H 6,32 % N 20,27 % 15 gev. C 58,07 % H 6,30 % N 20,30 %.
Voorbeeld VI
11,8g Ethylester van 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido /1,2-a7azepine worden opgelost in 50 ml van een 5 gew.Vige natriumhydroxydeoplossing en men laat de oplossing 2 uur bij 20 kamertemperatuur staan. De pH waarde van de oplossing wordt door toevoeging van een 36 gew./5'ige zoutzuuroplossing ingesteld op 3. De afgescheiden kristallen worden afgefiltreerd en met water gewassen. Men verkrijgt 9*25g (91%) 4-oxo-4,6,7,8,9»10-hexahydro-pyrimido/"l ,2-a7azepine-3-carbonzuur, dat na omkristalliseren uit 25 methanol smelt bij 117—119°C^- (ontl.).
Analyse: ber. C 57,69 % H 5,81 % N 13,45 % gev. C 57,27 % H 5,84 % jj 13,23 %,
Voorbeeld VII
30 Men gaat te werk zoals in voorbeeld VI maar gebruikt als uitgangsmateriaal de ethylester van 2-oxo-2,6,7,8,9»10-hexahydro-pyrimidoZTl ,2-a7azepine-3“Carbonzuur en men verkrijgt 2-oxo- 2,6,7,8,9,10-hexahydropyrimidoZTl ,2-a?azepine-3-carbonzuur in een opbrengst van 67,4/5, die smelt bij 198°C (ontl.).
800 2 6 83 9
Analyse: C10H12N2°3 ter. C 57,69 % H 5,81 % N 13,1*5 % gev. C 57,31 % H 5,88 % N 13,21 %.
Voorbeeld VIII
5 2,36g Ethylester van l+-oxo-l+,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido £\ ,2-%7azepine-3-carbonzuur laat men 2 uur staan in 10 ml 98 gew.jOig hydrazinehydraat bij kamertemperatuur, en de afgescheiden kristallen worden af gefiltreerd, en gewassen met water en ethanol. Men verkrijgt 1,8g (8l£) l+-oxo-l+,6,7,8,9,10-hexahydro-10 pyrimido/ΐ ,2-§7azepine-3-carbohydrazide, dat smelt bij 18h—18é°C.
Analyse: C^H^N^Og ber. C 5U,0l* % H 6,35 % ï 25,21 % gev. C 53,93 % H 6,1*1 % N 25,1+8 %.
Voorbeeld IX
15 Men gaat te werk zoals in voorbeeld VIII maar gebruikt als uitgangsmateriaal de ethylester van 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/ï,2-a7azepine-3-carbonzuur en verkrijgt 2-oxo-2,6,7,8, 9,10-hexahydropyrimido/ί ,2-a7azepine-3-carbohydrazide, dat smelt bij 201°C. Opbrengst 7^,30 5δ.
20 Analyse: C^H^N^Og ber. C 5¾,01* % H 6,32 % N 25,21 % gev. C 53,81* % H 6,1*2 % N 25,36 %,
Voorbeeld X
1,l8g Ethylester van l*-oxo-lt,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido 25 /1,2-a7azepine-3-carbonzuur worden opgelost in 12 ml aceton waarna men het geheel in tegenwoordigheid van 1,25 ml methyl-jodide 2l* uur laat staan bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt verdund met diethylether. De afgescheiden kristallen worden afgefiltreerd. Men verkrijgt 0,8g (1*3/0 3-ethoxycarbonyl-30 1-methyl-l*-oxo-l* ,6,7,8,9,10-hexahy dropyrimi do/. 1,2-a7azepinium- jodide, dat smelt bij 202-20l*°C.
Analyse: C^H^N^I
ber. C 1*1,28 % H 5,06 % ff 7,1*0 % I 33,55 % gev. C 1* 1,1+6 % H 5,18 % N 7,30 % I 33,55 %·
35 Voorbeeld XI
2,36g Ethylester van 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido 800 2 6 83 10 β ,2-s7azepine-3-carbonzuur laat men 72 uur bij kamertemperatuur staan in 5 ml ethanol in tegenwoordigheid van 5 ml methyljodide. De alcohol wordt verwijderd door destilleren. De achterblijvende olie wordt behandeld met 20 ml ethylaeetaat. Het ethylacetaat 5 wordt gedecanteerd. De verkregen hygroscopische olie wordt gedroogd.
Analyse: C^H^NgO^I
ber. C Ui ,28 % H 5,06 % N 7,40 JÉ I 33,55 % gev. C Ui,52 % H 5,12 % N 7,14 % 132,97*.
10 Voorbeeld XII
4, 14g 3-Carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido /1,2-%7azepine worden met 1,3 ml dimethylsulfaat in 50 ml methanol 1 uur gekookt en het reactiemengsel wordt op het halve volume geconcentreerd. Het mengsel wordt 24 uur beneden 0°C 15 gekoeld en men laat uitkristalliseren. De afgescheiden kristallen worden afgefiltreerd. Men verkrijgt 5»5g 3-carbamoyl-1-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido/i,2-%7azepiniummethylsulfaat, dat smelt bij 191—193°C.
Analyse: C^H^N^OgS
20 ber. C 43,23 * H 5,74 * N 12,60 * S 9,62 % gev. C 43,05 * H 5,61 % N 12,58 * S 9,53 *.
Voorbeeld XIII
11,2g 7-Amino-3»4,5,6-tetrahydro-2H-azepine en 19,2g ethyl-ester van 2-formylfenylacetaat worden 5 uur gekookt in 100 ml 25 absolute alcohol en het reactiemengsel wordt geconcentreerd. Het residu wordt behandeld met een mengsel van aceton en petroleum-ether. Het verkregen vaste produkt wordt afgefiltreerd. Men verkrijgt 22g (91*) van een mengsel van 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido/ï ,2-a7azepine en 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-30 hexahydropyrimido/1,2-a7azepine. Smpt. 126-130°C (smelt langzaam).
Analyse: C^H^NgO
ber. C 74,97 * H 6,71 % N Π,66 * gev. C 74,21 * H 6,53 % N 11,44 JÉ.
Voorbeeld XIV
35 1g Van een volgens voorbeeld XIII bereid produkt, dat een mengsel bevat van 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido 800 2 6 83 11 [\ ,2-a7azepine en 3-fenyl-4-oxo-4,6,7 »8,9 * 1O-hexahydropyrimido β ,2-§7azepine, wordt op een s ili ci umdi oxyde gelkolom (I0g) gebracht. De middellijn van de kolom bedraagt 1 cm en de deeltjesgrootte van het siliciumdioxydegel bedraagt 0,063-0,125 mm. De 5 kolom wordt geëlueerd met ethylacetaat. Na concentreren van het ethylacetaat-eluaat verkrijgt men zuiver 3-fenyl-4-oxo- 4.6.7.8.9.10- hexahydropyrimido£i ,2-%7azepine, dat smelt bij 156-158°C.
Analyse: C^H^NgO
10 ber. C 74,97 % H 6,71 f N 11,66 % gev. C 74,93 % H 6,70 % N 11,58 ί.
De kolom wordt na verwijderen van het 3-fenyl-4-oxo- 4.6.7.8.9.10- hexahydropyrimido/1,2-a7azepine verder geëlueerd met methanol en na concentreren van het methanolische eluaat 15 verkrijgt men 3-fenyl-2-oxo-2,6,7»8,9,10-hexahydropyrimido β ,2-a?azepine dat smelt bij 215-216°C.
Analyse: C^H^gNgO
ber. C 74,97 % H 6,71 % N 11,66 % gev. C 74,85 t H 6,68 % N 11,42 %.
20 Voorbeeld XV
5,6g 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepine en 7,5g ethyl-ester van 2-ethylacetoazijnzuur worden in 50 ml ethanol 3 uur gekookt. Ethanol wordt bij verlaagde druk afgedestilleerd. De achterblijvende olie wordt in 20 ml 10^’ige zoutzuuroplossing 25 opgelost en tvee keer uitgeschud met 10 ml ethylacetaat. De waterige fase wordt met natriumbicarbonaat geneutraliseerd en met 3 x 10 ml chloroform uitgeschud. De gecombineerde chloroform-fase wordt boven gecalcineerd natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. De achterblijvende kleurloze olie wordt bij verlaagde 30 druk gefractioneerd. Men verkrijgt 6,3g (61?) 3-ethyl-2-methyl- 4-OXO-4,6,7,8,9,1O-hexahydropyrimido/l ,2-a7azepine dat bij 156-160°C bij 2 mm Hg destilleert.
Analyse: C12H18N2° ber. C 69,87 % H 8,79 % S 13,58 % 35 gev. C 69,98 % H 8,85 % N 13,22 l.
800 2 6 83 12
Voorbeeld XVI
Een oplossing van 12,6g 2-amino-7-methyl-3,^,5,6-tetra-hydro-2H-azepine in 100 ml ethanol wordt bij een temperatuur van -5°C - 0°C gedruppeld bij een oplossing van 22,6g van de 5 diethylester van ethoxymethyleenmalonzuur in 100 ml ethanol. Na het toevoegen wordt het reactiemengsel op kamertemperatuur verwarmd waarna men deze 2k uur laat staan. Het oplosmiddel wordt door concentreren verwijderd. De achterblijvende olie wordt in 100 ml 10 gew.jï'ig zoutzuur ppgelost en twee keer uitgeschud met 10 10 ml diethylether.
De waterige fase werd met natriumbicarbonaat geneutraliseerd en vier keer uitgeschud met 15 ml ethylacetaat. De ethyl-acetaatfasen worden boven natriumsulfaat gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. De achterblijvende olie wordt in aceton opgenomen, 15 met watervrij chloorwaterstofgas verzadigd, waarna zich witte kristallen afscheiden. Men verkrijgt 15,5g (5&S) ethylester van 6-methyl-1*-oxo-i*,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[l ,2-%7azepine-3-carbonzuurhydrochloride, dat smelt bij 168-172°C.
Analyse: C^H^NgO^Cl 20 ber. C 5M1* % H 6,70 % N 9,80 % gev. C 5¾ ,31 % H 6,72 % N 9,76
Voorbeeld XVII
Een oplossing van 2,52g 2-amino-7-methyl-3,5,6-tetrahydro-2H-azepine in 25 ml ethanol wordt bij -5°C gedruppeld bij een 25 oplossing van 3,38g ethoxymethyleencyaanacetaat in 25 ml ethanol. Het reactiemengsel wordt 1 uur geroerd bij -5°C, waarna men het laat opwannen tot kamertemperatuur en 1 uur kookt. Het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. De achtergebleven olie wordt opgelost in 1*0 ml benzeen en de oplossing wordt een keer met 10 ml 30 van een 5 gew.£'ige natriumcarbonaatoplossing en twee keer met 10 ml water uitgeschud. De benzeenfase wordt boven natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd en geconcentreerd. De achterblijvende olie wordt uit aceton omgekristalliseerd. Men verkrijgt 1,26g (31 %) 3-cyaan-6-methyl-i+-oxo-1* ,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido 35 [1,2-a?azepine, dat smelt bij 15^°C.
800 2 6 83 13
Aaalyse: ber. C 65,00 % H 6,U2 % N 20,6T % gev. C 6U,32 % H 6,1»8 % N 20,7T %.
Farmacologische proefresultaten: 5 De anti-angineuze werking van de verbindingen werd bij ratten bepaald door de verhindering van de acute coroneer-insufficiëntie, die door intraveneus toegediend vasopressine werd' opgewekt (Arch. Int. Pharmacodyn. j60, 1VT, 1966).
De onderzochte verbindingen werden in vitro in water 10 opgelost toegediend.
Verbinding i.v. Beschermende werking % dosis ratten fc-0xo-l» ,6,7,8,9,10-hexa-hydropyrimi do/3 ,2-a7- azepine-3-oarbohydrazide 10 mg/kg 50,1 % 15 _____
Ethylester van lt-oxo-1» ,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/ï ,2-a7azepine- 3-carbonzuur .10 mg/kg 77,6 % 20 Ethylester van 2-oxo- 2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/Ί,2-%7azepine- 3-carbonzuur 10 mg/kg 85,2 %
Papaverine 2 mg/kg 36,9 % 800 2 6 83
Claims (7)
1k
1. Pyrimido/Ï ,2-a7azepinederivatenmet formule 1 of formule 2, een mengsel daarvan en farmaceutisch geschikte zuur-additie en kwaternaire zouten daarvan» waarin R waterstof of een 5 korte keten alkylgroep is, R^ een korte keten alkyl, fenyl, carboxy, korte keten alkoxycarbonyl, nitrile, carbamoyl of carbohydrazidegroep is, Rg waterstof of een korte keten alkylgroep is, vooropgesteld, dat wanneer in formule 1 Rg waterstof is, R1 niet een nitrile, alkoxycarbonyl of propylgroep is.
2. Werkwijze voor de bereiding van pyrimido/l,2-a7azepine- derivaten, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 of formule 2, of een mengsel daarvan of farmaceutisch geschikte zuuradditie en kvaternaire zouten daarvan, waarin R waterstof of een korte keten alkylgroep is, R^ een korte keten alkyl, fenyl, 15 carboxy, korte keten alkoxycarbonyl, nitrile, carbamoyl of carbohydrazidegroep is, Rg waterstof of een korte keten alkylgroep is, bereidt, doordat men een T-amino-3,^,5,é-tetrahydro-2H-azepinederivaat met formule 3, waarin R de bovenstaande betekenis heeft, laat reageren met een acrylzuurderivaat met 20 formule 4, waarin Rg de bovenstaande beteknis heeft, R^ een korte keten alkyl, fenyl, korte keten alkoxycarbonyl of nitrile-groep is, waterstof of een korte keten alkylgroep is en R^ een korte keten alkylgroep is, en desgewenst het verkregen mengsel van k-oxo-pyrimido/l,2-%7azepine met formule 1 en 2-oxo-25 pyrimido/fl ,2-§7azepine met formule 2 van elkaar scheidt en desgewenst een verkregen verbinding met formule 1 of formule 2 waarin R en Rg de bovenstaande beteknis hebben en R^ een alkoxycarbonylgroep is, a) door verzepen omzet in een carbonzuur met formule 1 of 30 formule 2 waarin R en Rg de bovenstaande betekenis hebben en R1 een carboxygroep is of b) door reactie met ammoniak omzet in een zuur amide met formule 1 of formule 2 waarin R en Rg de bovenstaande betekenis hebben en R1 een carbamoylgroep is, of 35 c) door reactie met hydrazine omzet in een verbinding met formule 1 of formule 2 waarin R en Rg de bovenstaande betekenis hebben en 800 2 6 85 •5. £· een carbohydrazidogroep is, en desgewenst een verbinding met formule 1 of formule 2 waarin R en Rg de bovenstaande betekenis hebben en een carboxygroep is, verestert, en daardoor een verbinding verkrijgt met formule 5 1 of formule 2, waarin R^ een alkoxycarbonylgroep is en R en Rg de bovenstaande betekenis hebben, en desgewenst een verkregen verbinding met formule 1 of formule 2 omzet in een farmaceutisch geschikt zuuradditiezout of kwaternair zout.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men 10 als verbinding met formule U de diethylester van ethoxymethyleen-malonzuur, de ethylester van 2-formylfenylazijnzuur of de ethylester van 2-ethylacetoazijnzuur gebruikt. U. Werkwijze volgens conclusie 2 of 3, met het kenmerk, dat men de verbinding met formule 3 laat reageren met de verbinding 15 met formule U in tegenwoordigheid van een inerte alcohol.
5. Werkwijze volgens conclusie U, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert bij een temperatuur van -15°C tot +150°C.
6. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 2-5» met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 en formule 20 2, waarin R, R^ en Rg de bovenstaande betekenis hebben, van elkaar scheidt door gefractioneerde kristallisatie.
7. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding met formule 1 of formule 2, waarin R waterstof of een korte keten alkylgroep is, R., een korte keten alkyl, fenyl, 25 earboxy, korte keten alkoxycarbonyl, nitrile, carbamoyl of carbohydrazidogroep is en Rg waterstof of een korte keten een alkylgroep is, of een mengsel daarvan, een zuuradditiezout of kwaternair zout daarvan in voor toediening geschikte vorm bevat. 800 2 6 83
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001931 | 1979-05-11 | ||
| HU79CI1931A HU177184B (en) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Process for producing 2,3- and 3,4-disubstituted-hexahydro-pyrimido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-asepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8002683A true NL8002683A (nl) | 1980-11-13 |
Family
ID=10994746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8002683A NL8002683A (nl) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Werkwijze voor de bereiding van 3-gesubstitueerde hexahydropyrimido/1,2-a/azepinen, farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten alsmede nieuwe 3-gesubstitueerde hexahydro-pyrimido /1,2-a/ azepinen. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4404205A (nl) |
| JP (1) | JPS5618984A (nl) |
| AR (1) | AR228136A1 (nl) |
| AT (1) | AT390615B (nl) |
| AU (1) | AU541505B2 (nl) |
| BE (1) | BE883216A (nl) |
| CA (1) | CA1143729A (nl) |
| CH (1) | CH649552A5 (nl) |
| CS (1) | CS216529B2 (nl) |
| DD (1) | DD150611A5 (nl) |
| DE (1) | DE3017565A1 (nl) |
| DK (1) | DK152500C (nl) |
| ES (1) | ES491360A0 (nl) |
| FI (1) | FI70217C (nl) |
| FR (2) | FR2456106A1 (nl) |
| GB (1) | GB2051047B (nl) |
| GR (1) | GR68520B (nl) |
| HU (1) | HU177184B (nl) |
| IL (1) | IL60026A (nl) |
| IT (1) | IT1147733B (nl) |
| LU (1) | LU82436A1 (nl) |
| NL (1) | NL8002683A (nl) |
| NO (1) | NO154427C (nl) |
| PL (1) | PL123691B1 (nl) |
| PT (1) | PT71212A (nl) |
| SE (1) | SE436883B (nl) |
| SU (1) | SU981319A1 (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191192B (en) * | 1982-11-16 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new azepino /1,2-a/ pyrimidine derivatives of bronchodilating activity and acid additional salts thereof and pharmaceiutical compositions containing them |
| US11681227B2 (en) * | 2019-02-25 | 2023-06-20 | Alex P. G. Robinson | Enhanced EUV photoresist materials, formulations and processes |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE451733C (de) | 1923-07-21 | 1927-11-03 | A E Tschitschibabin Dr | Verfahren zur Darstellung von dicyklischen und polycyklischen Verbindungen, die hydrierte oder nichthydrierte Imidazol- oder Pyrimidinkerne enthalten |
| US3002000A (en) * | 1958-11-08 | 1961-09-26 | Bayer Ag | 1,2-alkylene-dihydropyrimidone-6, and 1,2-alkylene-imidazolinones-(5) |
| AT286990B (de) * | 1966-11-02 | 1971-01-11 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen |
| BE788601A (fr) | 1971-09-10 | 1973-03-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de preparation de derives de pyrimidine |
| HU167676B (nl) * | 1972-11-29 | 1975-11-28 |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1931A patent/HU177184B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-03 GR GR61854A patent/GR68520B/el unknown
- 1980-05-08 SE SE8003478A patent/SE436883B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 DE DE19803017565 patent/DE3017565A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-08 CS CS803260A patent/CS216529B2/cs unknown
- 1980-05-08 IL IL60026A patent/IL60026A/xx unknown
- 1980-05-08 SU SU802921150A patent/SU981319A1/ru active
- 1980-05-09 LU LU82436A patent/LU82436A1/de unknown
- 1980-05-09 BE BE0/200549A patent/BE883216A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NO NO801377A patent/NO154427C/no unknown
- 1980-05-09 GB GB8015418A patent/GB2051047B/en not_active Expired
- 1980-05-09 AR AR280968A patent/AR228136A1/es active
- 1980-05-09 CH CH3662/80A patent/CH649552A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 JP JP6161580A patent/JPS5618984A/ja active Pending
- 1980-05-09 IT IT67722/80A patent/IT1147733B/it active
- 1980-05-09 AU AU58277/80A patent/AU541505B2/en not_active Ceased
- 1980-05-09 DD DD80220985A patent/DD150611A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 FI FI801514A patent/FI70217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 AT AT0247380A patent/AT390615B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 US US06/148,234 patent/US4404205A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-09 FR FR8010479A patent/FR2456106A1/fr active Granted
- 1980-05-09 ES ES491360A patent/ES491360A0/es active Granted
- 1980-05-09 NL NL8002683A patent/NL8002683A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 PT PT71212A patent/PT71212A/pt unknown
- 1980-05-09 CA CA000351665A patent/CA1143729A/en not_active Expired
- 1980-05-09 DK DK204780A patent/DK152500C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-10 PL PL1980224165A patent/PL123691B1/pl unknown
-
1981
- 1981-04-08 FR FR8107052A patent/FR2480602A1/fr active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60707C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3-(1-piperazinyl)karbonyloxipyrroler anvaendbara saosom laekemedel | |
| NL8100081A (nl) | Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat alsmede werkwijze ter bereiding van de verbinding, die geschikt is om daarbij te worden toegepast. | |
| Bhargava et al. | Studies on the Structure of the Skin Protein-bound Compounds Following Topical Application of 1, 2, 5, 6-Dibenzanthracene-9, 10-C14. II. Nature of the 2-Phenylphenanthrene-3, 2'-dicarboxylic Acid-Protein Bond1, 2 | |
| Bizhanova et al. | New atropoisomeric alkenylphenylglycine derivatives: Synthesis of (5R*)-and (5S*)-isomers of (1R*, 3aR*, 4S*, 11S*)-3a, 5, 9, 11-tetramethyl-4, 5-dihydro-3aH-1, 4-methano [1, 3] oxazolo [3, 2-a] quinolin-2-one | |
| NL8002683A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 3-gesubstitueerde hexahydropyrimido/1,2-a/azepinen, farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten alsmede nieuwe 3-gesubstitueerde hexahydro-pyrimido /1,2-a/ azepinen. | |
| JPH0610192B2 (ja) | ビ―２ｈ―ピロール―ジオン化合物 | |
| US4367229A (en) | 3-Substituted-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and pharmaceutical compositions | |
| SU1526583A3 (ru) | Способ получени конденсированных семичленных циклических соединений | |
| CA1226284A (fr) | Procede pour la preparation de derives de triazolo pyrimidine et les derives ainsi obtenus | |
| HU203893B (en) | Process for producing substituted 3-piperazinyl-1-deoxy-15-deoxo-1,15-epoxy- -rifamycin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI62531B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav | |
| US3072650A (en) | Amides of 2-(aminomethyl)-oxacycloalkanes | |
| NL8501111A (nl) | Nieuwe triazolopyrimidine-verbindingen en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| US4482557A (en) | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity | |
| FI56379C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-aza-3h-1,4-benzodiazepin-2-oner och deras salter | |
| CS277498B6 (en) | Process for preparing esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 | |
| CA1153958A (en) | 3-substituted-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepins, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| NL8403874A (nl) | Pyrazolopyridinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten de toepassing ervan als farmaceutica. | |
| JPS62174060A (ja) | ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 | |
| SU1735297A1 (ru) | 2-Бензоил-1-[(теноил-2)метил]-1,2-дигидроизохинолин в качестве антиоксиданта молочного жира | |
| KR800001568B1 (ko) | 항생물질 sf-837m_1의 9, 3˝,4˝-트리아실 유도체의 제조법 | |
| Martins Alho et al. | Cyclization of 1, 2: 3, 4-di-O-isopropylidene-α-D-galacto-1, 6-hexodialdo-1, 5-pyranose acylhydrazone and semicarbazone | |
| Beagle | Innovative strategies for the synthesis of heterocycles of potential interest in medicinal chemistry | |
| DE3040258A1 (de) | 4,5-dihydropyrazolverbindungen, arzneimittel und ihre verwendung | |
| Kasina | SYNTHESIS OF NITROGEN HETEROCYCLES AS POTENTIAL CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |