SE436883B - Pyrimido /1,2-a/ azepinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiskt preparat - Google Patents
Pyrimido /1,2-a/ azepinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiskt preparatInfo
- Publication number
- SE436883B SE436883B SE8003478A SE8003478A SE436883B SE 436883 B SE436883 B SE 436883B SE 8003478 A SE8003478 A SE 8003478A SE 8003478 A SE8003478 A SE 8003478A SE 436883 B SE436883 B SE 436883B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- lower alkyl
- general formula
- pyrimido
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 title claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GTLJSJNKRLFVSJ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-7-amine Chemical class N=C1CCCCCN1 GTLJSJNKRLFVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 claims description 3
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(C)=O OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWMGLJWGCQLFBK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimido[1,2-a]azepin-2-one Chemical compound C1=CC=CN2C=CC(=O)NC2=C1 GWMGLJWGCQLFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-formylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1C=O XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- TWFWQBPKFXUCJF-UHFFFAOYSA-N 3h-pyrimido[1,2-a]azepin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)CC=NC2=C1 TWFWQBPKFXUCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- BATMIEQLHWRSOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCC2=NC(=O)C(C(=O)OCC)=CN21 BATMIEQLHWRSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FVZLXIARAAOVCZ-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CC=C1 FVZLXIARAAOVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- MYFDRUDDHLKXHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCN2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 MYFDRUDDHLKXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- -1 robromide Chemical compound 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEUMFSTVJGBXTL-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-4-one Chemical compound C=1N=C2CCCCCN2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 LEUMFSTVJGBXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAQZFUVMGMHSC-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoic acid Chemical compound CCOC=C(C#N)C(O)=O AVAQZFUVMGMHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CCOC1OC(=O)CC(=O)O1 DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXJCASDXQBLRNI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-pyrimido[1,2-a]azepin-4-one Chemical compound C(C)C=1N=C2N(CCCCC2)C(C1)=O VXJCASDXQBLRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPIOZHYBAWFMHX-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carbohydrazide Chemical compound O=C1N=C2N(CCCCC2)C=C1C(=O)NN OPIOZHYBAWFMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHXGKJKOBGPMIE-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carbonitrile Chemical compound C1CCCCN2C=C(C#N)C(=O)N=C21 UHXGKJKOBGPMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOAWFTPUJKSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCCCC2=NC(=O)C(C(=O)O)=CN21 SOAWFTPUJKSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLRXOVAMNULLA-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-2-amine Chemical compound NC1CCCCC=N1 ADLRXOVAMNULLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDCGNJMYKAWOB-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-4-one Chemical compound C1CCCCN2C(=O)C(CC)=C(C)N=C21 ZPDCGNJMYKAWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIYVLIKLRBGBU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN2C(=O)C(C)=CN=C21 KJIYVLIKLRBGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURIPXVKHXQECZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-2-one Chemical compound O=C1N=C2CCCCCN2C=C1C1=CC=CC=C1 WURIPXVKHXQECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRIDIPVOTWFODI-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carbonitrile Chemical compound C1CCCCN2C(=O)C(C#N)=CN=C21 IRIDIPVOTWFODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWHMHWSHQPEAB-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)CCCC1 COWHMHWSHQPEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFGASZNXDRJHAV-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(OC)[O-].[NH2+]1C=CC=CC=C1 Chemical compound S(=O)(=O)(OC)[O-].[NH2+]1C=CC=CC=C1 FFGASZNXDRJHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C=O VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
10
15
20
30
35
40
$Û031+78~8
_ 2 _
NI-Ig
(III)
R
där R representerar väte eller lägre alkylv omsättes
med ett akrylsyraderivat med den allmänna formeln
RZ RS
:::::c---c::::: (IV)
cooafi
R“o
där R2 representerar väte eller lägre alkyl; Ra repre-
senterar lägre alkyl, fenyl, cyano eller lägre alkoxi-
karbonyl; R" representerar väte eller lägre alkyl; och
Rs representerar lägre alkyl, bildas på grund av de två
varandra liknande nukleofíla kväveatomerna en blandning
av 4~om@pyrimidoH,2-a)azepin med den allmänna formeln
RZ
(I)
där R och R2 har ovan angivna betydelser och RI repre-
senterar cyano, lägre alkoxikarbonyl, lägre alkyl eller
fenyl, och 2-oxo-pyrimido(1,2-a)azepin med den allmänna
formeln
l o
/N /
(II)
N //, 1
R
R R*
där R och R2 har ovan angivna betydelser och R1 repre-
senterar cyano, lägre alkoxikarbonyl, lägre alkyl eller
10
15
20
25
30
35
40
~ ß - 041031478-3
fenyl, vilken blandning, om man så önskar, kan separe-
ras i sina beståndsdelar, varpå den så erhållna fören-
ingen I eller II, där RI representerar alkoxikarbonyl
och R och R1 har ovan angivna betydelser eventuellt
a) genom förtvâlning omvandlas till en
karboxylsyra med den allmänna formeln I eller II, där
R1 representerar karboxyl och R och R2 har ovan angiv-
na betydelser, eller
b) genom omsättning med ammoniak omvand-
las till en syraamid med den allmänna formeln I eller
II, där R1 representerar karbamoyl och R och RZ har
ovan angivna betydelser, eller
c) genom omsättning med hydrazin omvand-
las till en förening med den allmänna formeln I eller
II, där RI representerar karbohydrazid och R och R2 har
ovan angivna betydelser, varpå man, om man så önskar,
förestrar en så erhàllen förening med den allmänna for-
meln I eller II, där R1 representerar karboxyl och R
och R2 har ovan angivna betydelser, så att man erhål-
ler en förening med den allmänna formeln I respektive
II, där R1 representerar alkoxikarbonyl och R och R2
har ovan angivna betydelser, eller eventuellt överför
en förening med den allmänna formeln I eller II till
ett syraadditionssalt eller kvartert salt därav.
Som förening med den allmänna formeln IV
föredrages dialkyl~etoxi-metylen-malonat, alkyl-etoxi-
-metylen-cyanoacetat, alkyl-2-formyl-propionat, alkyl-
-2-formyl-fenyl-acetat eller etyl-2-etyl-acetoacetat.
Som alkylester föredrages metyl-, etyl-, isopropyl-
och n-propylester.
Med "lägre alkyl" avses raka eller för-
grenade alkylgrupper med 1 - 4 kolatomer, exempelvis
metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, isobutyl, t-butyl.
Reaktionen mellan föreningarna III och
IV genomföras lämpligen i ett inert lösningsmedel. Som
lösningsmedel föredrages alkoholer, exempelvis etanol,
metanol, estrar, exempelvis etylacetat, ketoner, exem-
pelvis aceton, etyl-metyl-keton, aromatiska kolväten,
exempelvis bensen, toluen etc., halogenerade kolväten,
exempelvis kloroform, koltetraklorid, klorbensen, etc.,
âQÛSWß-ß _
10
15
20
25
30
35
40
nå-
I
liksom även blandningar av två eller flera av dessa lös-
ningsmedel.
Reaktionen kan företrädesvis genomföras
vid en temperatur mellan -15 een +15o°c. Enligt en fö-
redragen utföringsform av förfarandet försättes en lös-
ning av föreningen III med en lösning av föreningen IV,
men i enskilda fall kan man kasta om ordningsföljden för
dessa åtgärder.
När lösningsmedlet avdestilleras erhålles
en blandning av föreningarna I och II. Denna kan sepa-
reras i sina komponenter på grundval av deras olika lös-
lighet, basisitet eller kromatografiska beteenden.
Estergruppen i en förening med den allmän-
na formlen I eller II, där R och R2 har ovan angivna be-
tydelser, kan på i och för sig känt sätt omvandlas till
en karboxyl-, karboxamid- eller karbohydrazidgrupp.
En karboxylgrupp kan man också erhålla på
följande sätt. En förening med den allmänna formeln I
eller II, där RI representerar en estergrupp och R och
R2 har ovan angivna betydelser, behandlas med en utspädd
natriumhydroxidlösning, varpå estergruppen hydrolyseras
och syran utfälles genom surgöring med saltsyra. Syran
omvandlas genom behandling med en vatten- eller alkohol-
lösning av ammoniak eller med hydrazinhydrat till en
karboxamid eller en karbohydrazid.
, En given förening med den allmänna formeln
I eller II, där R1 representerar karboxamid och R och R2
har ovan angivna betydelser, kan behandlas med ett dehyd-
ratiseringsmedel, exempelvis fosforylklorid, varigenom
man erhåller en förening med den allmänna formeln I el-
ler II, där R och R2 har ovan angivna betydelser och R1
representerar cyano. En förening med den allmänna formeln I el-
ler II, där R1 representerar en karboxylgrupp, kan på i
och för sig känt sätt framställas ur en förening I eller
II, där RI representerar en lägre alkoxikarbonyl och R
och R2 har ovan angivna betydelser. Förestringen kan
åstadkommas med användning av diazoalkaner, exempelvis
diazometan eller diazoetan eller med en blandning av
alkohol och klorväte. Föreningen I eller II, där R, R1 och
R2 har ovan angivna betydelser, kan, om så önskas, om-
10
15
20
25
30
35
:cows-a
sättas med syror, så att man erhåller syraadditionssal-
ter. De kan också omsättas med kvarterniseringsmedel,
så att man erhåller kvartera salter. Basen kan frigöras
ur salterna och eventuellt omvandlas salterna till and-
ra salter. Företrädesvis framställes hydroklorid-, hyd-
robromid-, perklorsyra~, ättiksyra-, salicylsyrasalter
liksom även kvartera alkylhalogenider, såsom metyljodid,
dialkylsulfat (dimetylsulfat), p-toluensulfonat och ben-
sensulfonat.
Föreningarna IV är i handeln tillgängliga
föreningar och föreningarna III kan på enkelt sätt fram-
ställas ur kaprolaktam som i 7-ställningen eventuellt
är substituerad med lägre alkyl, genom att man först
omsätter utgângsmaterialet med ett alkyleringsmedel
(exempelvis dietylsulfat) och omsätter den så erhållna
0-alkyl-imino-etern med ett medel som frigör ammoniak,
ammoniumacetat, ammoniumklorid, etc., varigenom man er-
häller en förening med den allmänna formeln III.
De framställda föreningarna I och II är farma-
ceutiskt verksamma föreningar och kan därför användas som
läkemedel. Några föreningar kan användas som verksamma
beståndsdelar i antianginösa, farmaceutiska beredningar.
Vid beredning av preparat innehållande för-
eningarna I eller I som verksamma beståndsdelar blandas de
inom den farmaceutiska industrin med inerta, ogiftiga,
fasta eller vätskeformiga utspädningsmedel eller bärare
och blandningen beredes i form av tabeletter, drageer,
kapslar, lösningar, suspensioner eller emulsioner.
Föreningarna I och II liksom även blandningar,
syraadditionssalter och kvartera salter därav, där R re-
presenterar väte eller lägre alkyl, är nya föreningar med
den allmänna formeln I R2 representerar väte, R1 icke I
representerar nitril, alkoxikarbonyl eller propyl.
Uppfinningen belyses i närmare detalj i följande
icke begränsade exempel.
10
15
20
25
30
35
40
ëfiüälfißßß _.. 6 -
Exemgel 1
En lösning av 67,2 g 7-amino-3,4,5,6-tet-
rahydro-2H-azepin i 600 ml etanol kyldes till -10°C ochl
försattes droppvis med en lösning av 127,8 g dietyl-
etoxi-metylen-malonat i 600 ml etanol under omrörning
och inom loppet av en timme. Blandningen omrördes i yt-
terligare en timme vid en temperatur mellan -10 och -5°C,
varpå den kokades i en timme. Etanol avdestillerades un-
der förminskat tryck och den som återstod erhållna oljan
avdestillerades likaledes under förminskat tryck. Den
som återstod erhållna gula oljan innehöll etyl-4-oxo-
-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepin-3-karboxy-
lat och etyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-
a)azepin-3-karboxylat i ett mängdförhållande av ungefär
10:1. Den löstes i 600 ml bensen och urskakades tvâ gång-
er med 60 ml vatten. Bensenlösningen torkades över vat-
tenfritt natriumsulfat och indunstades under förminskat
tryck. Man erhöll 114 g (80,5%) etyl-4-oxo-4,5,6,7,8,9,-
10-henahydro-pyrimido(1,2-a)azepin-3-karboxylat, som ef-
ter omkristallisation i etylacetat hade en smältpunkt av
sz - sa°c.
Analys - % C % H % N
bêïäP-.Iïat föll' ClgfllçNgÛg 61,ÜÛ 6,82 11,85
funnet 60,82 6,91 11,79
De förenade vattenextrakten urskakades två
gånger efter varandra med 120 ml kloroform, varpå de
förenade, över Vattenfritt natriumsulfat torkade lös-
ningarna indunstades under íörminskat tryck. Man erhöll
2,1g(8,9%) etyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-
(1,2-a)azepin-3-karbøxylat, smältpunkt 156 - 1s7°c.
Analys - íg f§__H_ _%_Ä
beräknat för C12H1GN¿O3 61,00 6,82 11,85
funnet 60,91 6,87 11,81
Exemgel 2
Till en lösning av 11,2 g 2-amino-3,4,5,6-
-tetrahydro-2H-azepin i 70 ml etanol sattes droppvis vid
OOC, under omrörning och under en timme en lösning av
16,9 g etyl-etoxi-metylen-cyanoacetat i 120 ml etanol.
Reaktionsblandningen omrördes i en timme vid rumstempe-
raturen och kokades under omrörning i en timme. Etanol
10
15
20
25
30
35
40
_ 7 _ 80~0.3478-8
avdestillerades under förminskat tryck och den som åter-
stod erhållna röda oljan, som innehöll 3-cyano-4,6,7,8,-
9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepin och 3-cyano-2-oxo-
-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepin i ett mängd-
förhållande av ungefär 3:1, löstes i 200 ml bensen och urskaka-
des två gånger efter varandra med en 5% (vikt/volym) salt-
syralösning och med 10 ml vatten. Den över vattenfritt
natriumsulfat torkade bensenlösningen indunstades vid
förminskat tryck och återstoden omkristalliserades i eta-
nol. Man erhöll 4,6 g (24,2%) 3-cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-
-hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepin, smältpunkt 125°C.
Analys - % C % H % N
beräknat för C10H11N3O 63,51 5,86 22,22
funnet 63,95 5,89 22,08
De förenade vattenhaltiga faserna neutra-
liserades med natriumbikarbonat och urskakades med klo-
roform. De föreande och över vattenfritt natriumsulfat
torkade bensenlösningarna indunstades under förminskat
tryck och återstoden omkristalliserades i etanol. Man
erhöll 1,7 g (8,9%) 3-cyano-2-oxo-2,6,7,8,9,1D-hexahyd-
ro-pyrimido(1,2-a)azepin, smältpunkt 205 - 206°C.
Analys - §_§ §_g §¿§
beräknat för C1@H11N30 63,51 5,86 22,22
funnet 63,9 5,90 21,97
Exemgel 3
Till en lösning av 11,2 g 7-amino-3,4,5,6-
-tetrahydro-2H-azepin i 100 ml etanol sattes vid rums-
temperaturen 13,1 g etyl-2-formyl-propionat och reak-
tionsblandningen omrördes i 24 timmar, varpå den koka-
des i 3 timmar. Etanol avdestillerades vid förminskat
tryck och återstoden behandlades med en blandning av
aceton och petroleumeter. De utfällda kristallerna av-
filtrerades. Man erhöll 6,6 g (37%) 3-metyl-2-oxo-2,6,-
7,8,9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepin, som efter om-
kristallisation i aceton hade en smältpunkt av 202°C.
Analys - ïg %__H_ f_š¿_I_\I_
beräknat för C10H1uN2O 67,39 7,91 15,71
funnet 67,18 8,00 15,72
Den aceton och petroleumeter innehållan-
de moderluten indunstades. Den så erhållna orangeröda
10
15
20
25
30
35
40
30034473; ~ 8
oljan löstes i 50 ml bensen och lösningen behanälades
med aktivkol, filtrerades och mättades med vattenfri
H01. De så erhållna kristallerna avfiltrerades och man
erhöll 5,75 g (26,7%) 3-metyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexa-
hydro-pyrimido(1,2-a)azepin-hydroklorid, smältpunkt 207°C.
Analys - §_§ % H §_§ §_§l
beräknat för C10H15N20Cl 55,94 7,04 13,04 16,51
funnet 56,05 7,01 12,98 16,70
Exemgel 4
11,8 g etyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-
-pyrimido(1,2-a)azepin-3-karboxylat löstes i 40 ml 30%
vikt ammoniumhydroxidlösning och reaktionsblandningen
fick stå vid rumstemperaturen i 2 timmar. De utfällda
kristallerna avfiltrerades, tvättades med vatten och
man erhöll 10,1 g (97,5%) 3-karbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,-
10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepin, smältpunkt 234 -
235°c.
Analys - §_§ §_¿ % N
beräknat för C1°H13N3O2 57,96 6,32 20,27
funnet 57,88 6,30 20,34
Exemgel 5
Man förfor på sätt som angives i exempel
4 men använde som utgångsmaterial etyl-2-oxo-2,6,7,8,9,~
10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepin-3-karboxylat. Man er-
höll 3-karbamoyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-
(1,2-e)ezeyin 1 ett utbyte ev 69%, emältpunkt 219°c.
Analys - §_§ §_§ älg
beräknat för C10H13N3O2 57,96 6,32 20,27
funnet 58,07 6,30 20,30
Exemgel 6
11,8 g etyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-
-pyrimido(1,2-a)azepin löstes i 50 ml av en 5% (vikt/
volym) natriumhydroxidlösning och lösningen fick stå i
2 timmar vid rumstemperaturen. Lösningens pH injustera-
des på 3 genom tillsats av en 36% (vikt/volym) saltsyra-
lösning. De utfällda kristallerna avfiltrerades, tvätta-
dee med vatten och men erhöll 9,25 g (91%) 4-0xo-4,6,7,-
8,9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepin-3-karboxylsyra,
som efter omkristallisation i metanol hade en smältpunkt
av 117 - 119°C (sönderdelning).
Lïl
10
20
25
30
35
40
- 9 - eoozava-s
Analys - §_§ §_§ §_§
beräknat för C10H12N20; 57,69 5,81 13,45
funnet 57,27 5,84 13,23
Exemgel 7
Man förfor på sätt som angives i exempel
6 men använde som utgångsmaterial etyl-2-oxo-2,6,7,8,-
9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepin-3-karboxylat och
man erhöll 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)-
azepin-3-karboxylsyra i ett utbyte av 67,4%. Smältpunkt
19a°c (sönaeraelning) .
Analys - §_§ §__ §_§
beräknat för C1qH12N203 57,69 5,81 13,45
funnet 57,31 5,88 13,21
Exemgel 8
2,36 g etyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-
-pyrimido(1,2~a)azepin-3-karboxylat fick stå i 10 ml
98% (vikt/volym) hydrazinhydrat vid rumstemperaturen i
2 timmar, varpå de utfällda kristallerna avfiltrerades,
tvättades med vatten och etanol och man erhöll 1,8 g
(81%) 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)aze-
pin-3~karbohydrazid, smältpunkt 184 -18600.
Analys - §_§ §_§ _åJ§
beräknat för C1,H1,NrO2 54,04 6,35 25,21
funnet 53,93 6,41 25,48
Man förfor på sätt som angives i exmpel
8 men använde som utgångsmaterial etyl-2-oxo-2,6,7,8,-
9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepin-3~karboxylat och
man erhöll 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)-
azepin-3-karbohydrazid. Smältpunkt 201°C. Utbyte 74,30%.
Analys - % C % H % N
beräknat för C10H1qN,O2 54,04 6,32 25,21
funnet 53,84 6,42 25,36
Exemgel 10
1,18 g etyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-
-pyrimido(1,2-a)azepin-3-karboxylat löstes i 12 ml ace-
ton och lösningen fick stå i närvaro av 1,25 ml metyl-
jodid i 24 timmar vid rumstemperaturen. Reaktionsbland-
ningen utspäddes med dietyleter och de utfällda kristal-
lerna avfiltrerades. Man erhöll 0,8 g (43%) 3-etoxikar-
10
15
20
25
30
35
40
sßezavs-e _1o_
bonyl-1-metyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-
(1,2-a)azepiniumj0aia. smäitpunkt 202 - 2o4°c.
Analys - %__§ %_H_ §_§I_ §__I_
beräknat för C13H1QN203I 41,28 5,06 7,40 33,55
funnet 41,46 5,18 7,30 33,55
Exemgel 11
2,36 g etyl-2-oxo~2,6,7,8,9,10-hexahydro-
-pyrimido(1,2-a)azepin-3-karboxylat fick stå i 5 ml
etanol i närvaro av 5 ml metyljodid vid rumstemperatu-
ren i 72 timmar. Alkoholen avdestillerades och den som
återstod erhållna oljan behandlades med 20 ml etylace-
tat. Etylacetatet avdekanterades och den så erhållna
hygroskopiska oljan torkades.
Analys - §_§_ å_§ §__ §_š
beräknat för C13H¿gN2O3I 41,28 5,05 7,40 33,55
funnet 41,52 5,12 7,14 32,97
Exemgel 12
4,14 g 3-karbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexa-
hyäro-pyrimido(1,2-a)azepin kokades tillsammans med 1,3
ml dimetylsulfat i 50 ml metanol i en timme, varpå reak-
ticnsblandningen indunstades till halva volymen. Bland-
ningen kyldes till en temperatur under OOC och fick stå
och kristallisera i 24 timmar. De utfällda kristallerna
avfiltrerades och man erhöll 5,5 g 3-karbamoyl-1-metyl-
-4~oxo-4,6,7,8,9,10~hexahydro-pyrimido(1,2~a)azepinium-
metylsulfat. smäitpunkt 191 - 193°c.
Analys - % C % H % N % S
beräknat för C12H19N305S 43,23 5,74 12,60 9,62
funnet 43,05 5,61 12,58 9,53
Exempel 13
11,2 g 7-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-aze-
pin och 19,2 g etyl-2-formyl-fenyl-acetat kokades i 100
ml absolut alkohol i 5 timmar, varpå reaktionsblandning-
en indunstades. Återstoden behandlades med en blandning
av aceton och petroleumeter och den så erhållna fasta
produkten avfiltrerades. Man erhöll 22 g (91%) av en
blandning av 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyri-
mido(1,2-a)azepin och 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexa-
hydro-pyrimido(1,2-a)azepin. Smältpunkt 126 - 130°C
(smälte långsamt).
10
15
20
25
30
35
40
_ 11 _ 0003478-8
Analys - §_§ §__ §_§
beräknat för C15H16N20 74,97 6,71 11,66
funnet 74,21 6,58 11,44
Exemgel 14
1 g av den på sätt som angives i exempel
13 framställda produkten, som innehöll 3-fenyl-2-oxo-
-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepin och 3-
-fenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)-
azepin, sattes på en kiseldioxidgelkolonn (10 g) med
diameter 1 cm och en partikelstorlek hos kiseldioxid-
gelet av 0,063 - 0,125 mm. Kolonnen eluerades med etyl-
acetat. Genom indunstning av etylacetateluatet erhöll
man rent 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-
(nz-ayazepin. smältpunkt 156 - 158%.
Analys - % C % H % N
beräknat för C15H15N2O 74,97 6,71 11,66
funnet 74,93 6,70 11,58
Sedan 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexa-
hydro-pyrimido(1,2-a)azepinet avlägsnats från kolonnen
eluerades den vidare med metanol, och genom koncentre-
ring av metanoleluatet erhöll man 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,-
8,9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepin med smältpunkt
215 - 216%. '
Analys - §_Q §_§ §_E
beräknat för C15H1GN20 74,97 6,71 11,66
funnet 74,85 6,68 11,42
Exemgel 15
5,6 g 7-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-aze-
pin och 7,5 g etyl-2-etyl-acetoacetat kokades i 50 ml
etanol i 3 timmar. Etanolen avdestillerades under förminskat
tryck och den som återstod erhållna oljan löstes i 20
ml 10% saltsyra, varpå lösningen urskakades tvâ gånger
med 10 ml etylacetat. Den vattenhaltiga fasen neutrali-
serades med natriumbikarbonat och urskakades med kloro-
form (3 x 10 ml). De förenade kloroformfaserna torka-
des över kalcinerat natriumsulfat och indunstades. Den
som återstod erhållna färglösa oljan fraktionerades
vid förminskat tryck och man erhöll 6,3 g (61%) 3-etyl-
-2-metyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)-
azepin, som destillerade vid 156 - 160°C/2 mm Hg.
10
15
20
25
30
35
40
89031178-8 _ 12 _
Analys - å_§ §_§ % N
beräknat för C1¿H1@N2O 69,87 8,79 13,58
funnet 69,98 8,85 13,22
Exemgel 16
En lösning av 12,6 g 2-amino-7-metyl-
-3,4,5,6-tetrahydro-ZH-azepin i 100 ml etanol sattes
droppvis vid en temperatur mellan -5 och 000 till en
lösning av 22,6 g dietyletoxi-metylen-malonat i 100
ml etanol. Därefter uppvärmdes reaktionsblandningen
till rumstemperaturen och fick stå i 24 timmar. Lös-
ningsmedlet avdrevs och den som återstod erhållna ol-
jan löstes i 100 ml 10% (vikt/volym) saltsyra och lös-
ningen urskakades tvâ gånger med 10 ml dietyleter.
Den vattenhaltiga fasen neutraliserades
med natriumbikarbonat och urskakades fyra gånger med
15 ml etylacetat. Etylacetatfaserna torkades över nat-
riumsulfat, filtrerades och indunstades. Den som åter-
stod erhållna oljan upptogs i aceton, lösningen mätta-
des med vattenfri HCI, varpå vita kristaller utföll.
Man erhöll 15,5 g (56%) etyl-6-metyl-4-oxo-4,6,7,8,9,-
10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepin-3-karboxylat-hydro-
alarm. smältpunkt 163 - 172°c.
Analys - % C % H §_§
beräknat för C13H19N2O3Cl 54,64 6,70 9,80
funnet 54,31 6,72 9,76
Exemgel 17
En lösning av 2,52 g 2-amino-7-metyl-3,4,-
5,6-tetrahydro-2H-azepin i 25 ml etanol sattes droppvis
vid -5°C till en lösning av 3,38 g etoxi-metylen-cyano-
acetat i 25 ml etanol. Reaktionsblandningen omrördes
vid -5°C i en timme, varpå dess temperatur fick stiga
till rumstemperaturen. Slutligen kokades reaktionsbland-
ningen i en timme. Lösningsmedlet avdestillerades och
den som återstod erhållna oljan löstes i 40 ml bensen.
Lösningen urskakades en gång med 10 ml av en 5% (viktl
volym) natriumkarbonatlösning och två gånger med 10 ml
vatten. Bensenfasen torkades över natriumsulfat, filt-
rerades och indunstades. Den som återstod erhållna ol-
jan kristalliserades i aceton. Man erhöll 1,26 g (31%)
3-cyano-6-metyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-
10
15
20
25
30
35
40
(1,2-a)azepin. Smältpunk
Analys -
beräknat för C11H13N3O
funnet
13 -
t 1s4°c.
% c % H
65,00 6,42
64,32 6,48
80031178-8
% N
20,67
20,77
Farmakologiska provningsresultat: För-
eningarnas antianginösa verkan bestämdes på råttor ge-
ncm att man fastställde hämningen av akut koronarinsuf-
ficiens framkallad genom intravenös injicering av Vaso-
pressin (Arch. Int. Pharmacodyn. 160, 147, 1966).
De för undersökning avsedda föreningar-
na administrerades i.v.
Förening
4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexa-
hydro-pyrimido(1,2-a)-
azepin-3-karbohydrazid
etyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-
-hexahydro-pyrimido(1,2-
a)azepin~3-karboxylat
etyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-
-hexahydro-pyrimido(1,2-
a)azepin-3~karboxylat
papaverin
i form av vattenlösningar.
i.v.
dos
10 mg/kg
10 mg/kg
10-mg/kg
2 mg/kg
Protektiv verkan
gå råttor, %
50,1
77,6
85,2
36,9
Claims (7)
10 15 20 25 30 35 ëfiüí§äi§?í"8 u W Patentkrav. l. Pyrimido(l,2~a)azepinderivat med den allmänna for- Qffif* meln vari R är väte eller lägre alkyl, R1 är lägre alkyl, fenyl, karboxyl eller karbohydrazid, R2 är väte eller R är väte eller lägre alkyl, R1 är lägre alkyl, fenyl, karboxyl, lägre alkoxikarbonyl, nitril, karbamoyl eller karbohydrazid, R2 är lägre alkyl och med den allmänna formeln (II) var? ° R 112 'vari R är väte eller lägre alkyl, Rl är lägre alkyl, fenyl, karboxyl, lägre alkoxikarbonyl, nitril, karbamoyl eller karbohydrazid, R2 är väte eller lägre alkyl, en blandning därav och farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter och kvartära salter därav. 10 15 20 25 30 35 40 1: 0003b78-s
2. Sätt att framställa föreningar med de allmänna formler- Of I Rz \-f”\wf\fl R O Och FY” (II) eller en blandning av båda och farmaceutiskt lämpliga syra- additionssalter och kvartära salter därav, i vilka formler R representerar väte eller lägre alkyl; R1 representerar lägre alkyl, fenyl, karboxyl, lägre alkoxikarbonyl, nitril, karbamoyl eller karbohydrazid; R2 representerar väte el- ler lägre alkyl, k ä n n e t e c k n a t av att ett 7-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinderivat med den allmänna formeln /-”“\\\ NH2 K N -K R där R har ovan angiven betydelse, omsättes med ett akryl- syraderivat med den allmänna formeln R2 R3 *~\____ C -___________C ,ø__,,-*“' "'/// \\\\\\“*- cooRs R4o _10 15 '20 25 30 35 40 anusma-s m, där R2 har ovan angiven betydelse; R3 representerar lägre alkyl, fenyl, lägre alkoxikarbonyl eller nitril; R4 repre- senterar väte eller lägre alkyl; och R5 representerar lägre alkyl, varpå den så erhållna blandningen av 4-oxo-pyrimido- (1,2-a)azepin med den allmänna formeln I och 2-oxo-pyrimido- (1,2-a)azepin med den allmänna formeln II eventuellt sepa- reras från varandra och eventuellt den så erhållna föreningen med den allmänna formeln I eller II, där R och R2 har ovan angivna betydelser och R1 representerar alkoxikarbonyl, a) genom förtválning omvandlas till en karboxylsyra med den allmänna formeln I respektive II, där R och R2 har ovan angivna betydelser och Rl representerar karboxyl, eller _ b) genom omsättning med ammoniak omvandlas till en syra- amid med den allmänna formeln I respektive II, där R och R2 har ovan angivna betydelser och Rl representerar karbamoyl, eller c) genom omsättning med hydrazin överföras till en före- ning med den allmänna formeln I respektive II, där R och R2 har ovan angivna betydelser och R1 representerar karbohydra- zido, varpå man eventuellt förestrar en förening med den allmänna formeln I eller II, där R och R2 har ovan angivna betydelser och Rl representerar karboxyl, så att man erhåller en före- ning med den allmänna formeln I respektive II, där R1 rep- resenterar alkoxikarbonyl och R och R2 har ovan angivna be- tydelser, och eventuellt omvandlar den så erhållna före- ningen med den allmänna formeln I eller II till ett farma- ceutiskt lämpligt syraadditionssalt eller ett kvartärt salt därav.
3. Sätt enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att man som förening med den allmänna formeln IV använder dietyl- etoxi-metylen-malonat, etyl-2-formyl-fenylacetat eller etyl-2-etyl-acetoacetat.
4. Sätt enligt krav 2 eller 3, k ä n n e t e c k n a t av att omsättningen av föreningarna med de allmänna formlerna III och IV genomföres i ett inert lösningsmedel, företrädesvis alkohol. 10 15 8003le78-8 131'
5. Sätt enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen genomföres vid en temperatur mellan ~l5 och +l50°C.
6. Sätt enligt något av krav 2~5, k ä n n e t e cnk n a t av att man genom fraktionerad kristallisation från varandra skiljer föreningarna med de allmänna formlerna I och II, där R, Rl och R2 har ovan angivna betydelser.
7. Antianginöst farmaceutiskt preparat, k ä n n e t e c k- n a t av att det som verksam beståndsdel innehåller en fö- rening med den allmänna formeln I och II, där R represente- rar väte eller lägre alkyl, Rl representerar lägre alkyl, fenyl, karboxyl, lägre alkoxikarbonyl, nitril, karbamoyl eller karbohydrazido och R2 representerar väte eller lägre alkyl, eller en blandning av båda dessa föreningar, ett syraadditionssalt eller ett kvartärt salt därav, i blandning med en inert, farmaceutiskt lämplig bärare.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1931A HU177184B (en) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Process for producing 2,3- and 3,4-disubstituted-hexahydro-pyrimido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-asepines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8003478L SE8003478L (sv) | 1980-11-12 |
| SE436883B true SE436883B (sv) | 1985-01-28 |
Family
ID=10994746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8003478A SE436883B (sv) | 1979-05-11 | 1980-05-08 | Pyrimido /1,2-a/ azepinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiskt preparat |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4404205A (sv) |
| JP (1) | JPS5618984A (sv) |
| AR (1) | AR228136A1 (sv) |
| AT (1) | AT390615B (sv) |
| AU (1) | AU541505B2 (sv) |
| BE (1) | BE883216A (sv) |
| CA (1) | CA1143729A (sv) |
| CH (1) | CH649552A5 (sv) |
| CS (1) | CS216529B2 (sv) |
| DD (1) | DD150611A5 (sv) |
| DE (1) | DE3017565A1 (sv) |
| DK (1) | DK152500C (sv) |
| ES (1) | ES8104294A1 (sv) |
| FI (1) | FI70217C (sv) |
| FR (2) | FR2456106A1 (sv) |
| GB (1) | GB2051047B (sv) |
| GR (1) | GR68520B (sv) |
| HU (1) | HU177184B (sv) |
| IL (1) | IL60026A (sv) |
| IT (1) | IT1147733B (sv) |
| LU (1) | LU82436A1 (sv) |
| NL (1) | NL8002683A (sv) |
| NO (1) | NO154427C (sv) |
| PL (1) | PL123691B1 (sv) |
| PT (1) | PT71212A (sv) |
| SE (1) | SE436883B (sv) |
| SU (1) | SU981319A1 (sv) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191192B (en) * | 1982-11-16 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new azepino /1,2-a/ pyrimidine derivatives of bronchodilating activity and acid additional salts thereof and pharmaceiutical compositions containing them |
| US11681227B2 (en) * | 2019-02-25 | 2023-06-20 | Alex P. G. Robinson | Enhanced EUV photoresist materials, formulations and processes |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE451733C (de) | 1923-07-21 | 1927-11-03 | A E Tschitschibabin Dr | Verfahren zur Darstellung von dicyklischen und polycyklischen Verbindungen, die hydrierte oder nichthydrierte Imidazol- oder Pyrimidinkerne enthalten |
| US3002000A (en) * | 1958-11-08 | 1961-09-26 | Bayer Ag | 1,2-alkylene-dihydropyrimidone-6, and 1,2-alkylene-imidazolinones-(5) |
| AT299212B (de) * | 1966-11-02 | 1972-06-12 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen |
| BE788601A (fr) * | 1971-09-10 | 1973-03-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de preparation de derives de pyrimidine |
| HU167676B (sv) * | 1972-11-29 | 1975-11-28 |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1931A patent/HU177184B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-03 GR GR61854A patent/GR68520B/el unknown
- 1980-05-08 DE DE19803017565 patent/DE3017565A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-08 IL IL60026A patent/IL60026A/xx unknown
- 1980-05-08 SE SE8003478A patent/SE436883B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 SU SU802921150A patent/SU981319A1/ru active
- 1980-05-08 CS CS803260A patent/CS216529B2/cs unknown
- 1980-05-09 PT PT71212A patent/PT71212A/pt unknown
- 1980-05-09 CA CA000351665A patent/CA1143729A/en not_active Expired
- 1980-05-09 AR AR280968A patent/AR228136A1/es active
- 1980-05-09 ES ES491360A patent/ES8104294A1/es not_active Expired
- 1980-05-09 US US06/148,234 patent/US4404205A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-09 GB GB8015418A patent/GB2051047B/en not_active Expired
- 1980-05-09 NO NO801377A patent/NO154427C/no unknown
- 1980-05-09 FR FR8010479A patent/FR2456106A1/fr active Granted
- 1980-05-09 NL NL8002683A patent/NL8002683A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 DK DK204780A patent/DK152500C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 IT IT67722/80A patent/IT1147733B/it active
- 1980-05-09 LU LU82436A patent/LU82436A1/de unknown
- 1980-05-09 AT AT0247380A patent/AT390615B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 DD DD80220985A patent/DD150611A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 BE BE0/200549A patent/BE883216A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 FI FI801514A patent/FI70217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 JP JP6161580A patent/JPS5618984A/ja active Pending
- 1980-05-09 AU AU58277/80A patent/AU541505B2/en not_active Ceased
- 1980-05-09 CH CH3662/80A patent/CH649552A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-10 PL PL1980224165A patent/PL123691B1/pl unknown
-
1981
- 1981-04-08 FR FR8107052A patent/FR2480602A1/fr active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1244411A (en) | Aminodesoxy-1.4;3.6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and pharmaceutical composition | |
| PT88351B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de isoxazol-beta-carbolina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| SE436883B (sv) | Pyrimido /1,2-a/ azepinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiskt preparat | |
| SE431869B (sv) | Forfarande for framstellning av n-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-bensamider med antiemetisk verkan | |
| FI70218B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidiner | |
| WO2003039439A2 (de) | Deuterierte pyrazolopyrimidinone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| FR2593179A1 (fr) | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH01258667A (ja) | 高脂血症治療用組成物 | |
| JPS61126082A (ja) | アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| FI100970B (sv) | Förfarande för framställning av nya salter av 2-dialkylaminoalkyl-26-s ulfonylpristinamycin IIB | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| NO812527L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tiazolo-(3,2-a)pyrimidin. | |
| IL34747A (en) | Ergonorcornine,its 1-methyl derivative and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1153958A (en) | 3-substituted-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepins, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| IE48176B1 (en) | Ergot peptide alkaloid derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1990001483A1 (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
| DK145949B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 3-stillingen substituerede rifamycin s-forbindelser eller sv-forbindelser ellersyreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf | |
| RU1383752C (ru) | 4-Хлор-5-нитро-6-метилтиено [2,3-D]пиримидин, обладающий противотуберкулезной активностью | |
| US4482557A (en) | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity | |
| FR2593180A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| NO854982L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo(3,2-a)-pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasoeytiske komposisjoner inneholdene disse og mellomprodukter for gjennomfoering av fremgangsmaaten. | |
| IL23268A (en) | Anti-inflammatory preparations containing the 4-phenyl-alpha-methyl acid acetic phenyl acid | |
| JPH01224376A (ja) | インドロ［３，２，１―ｄｅ］［１，４］オキサジノ［２，３，４―ｉｊ］［１，５］ナフチリジンの新誘導体、その製造法及び得られる新中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物 | |
| US3261853A (en) | d-17beta-carbamoylmethoxy-3-methoxyestra-1,3,5(10)-triene | |
| IL45776A (en) | Thiamphenicol derivatives their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8003478-8 Effective date: 19911209 Format of ref document f/p: F |