HU177184B - Process for producing 2,3- and 3,4-disubstituted-hexahydro-pyrimido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-asepines - Google Patents
Process for producing 2,3- and 3,4-disubstituted-hexahydro-pyrimido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-asepines Download PDFInfo
- Publication number
- HU177184B HU177184B HU79CI1931A HUCI001931A HU177184B HU 177184 B HU177184 B HU 177184B HU 79CI1931 A HU79CI1931 A HU 79CI1931A HU CI001931 A HUCI001931 A HU CI001931A HU 177184 B HU177184 B HU 177184B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- azepine
- compound
- oxo
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C=O VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- GTLJSJNKRLFVSJ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-7-amine Chemical compound N=C1CCCCCN1 GTLJSJNKRLFVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- BATMIEQLHWRSOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCC2=NC(=O)C(C(=O)OCC)=CN21 BATMIEQLHWRSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- MYFDRUDDHLKXHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCN2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 MYFDRUDDHLKXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEAZNFAEDVOXHC-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carbohydrazide Chemical compound C1CCCCN2C(=O)C(C(=O)NN)=CN=C21 HEAZNFAEDVOXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical group NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- GWMGLJWGCQLFBK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimido[1,2-a]azepin-2-one Chemical compound C1=CC=CN2C=CC(=O)NC2=C1 GWMGLJWGCQLFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWFWQBPKFXUCJF-UHFFFAOYSA-N 3h-pyrimido[1,2-a]azepin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)CC=NC2=C1 TWFWQBPKFXUCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-formylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1C=O XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(C)=O OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- PAIJVGIMGPGJFQ-UHFFFAOYSA-N NC=1CCCCCN1.CC=1C(N=C2N(CCCCC2)C1)=O Chemical compound NC=1CCCCCN1.CC=1C(N=C2N(CCCCC2)C1)=O PAIJVGIMGPGJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- GBXXQIFSTDLCCT-UHFFFAOYSA-N pyrimido[1,2-a]azepine Chemical class C1=CC=CC=C2N=CC=CN21 GBXXQIFSTDLCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 3-substituted-pyrimido [1,2-a] azepines Chemical class 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FVZLXIARAAOVCZ-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CC=C1 FVZLXIARAAOVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- IRIDIPVOTWFODI-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carbonitrile Chemical compound C1CCCCN2C(=O)C(C#N)=CN=C21 IRIDIPVOTWFODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQBMDAWYCFARBY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carboxamide Chemical compound C1CCCCN2C(=O)C(C(=O)N)=CN=C21 PQBMDAWYCFARBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQCBFJOWFMAFQT-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCCCN2C(=O)C(C(=O)O)=CN=C21 CQCBFJOWFMAFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COWHMHWSHQPEAB-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)CCCC1 COWHMHWSHQPEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229940093858 ethyl acetoacetate Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCO1 QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIFBULVMAQQMKU-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CNC=CC=C1 VIFBULVMAQQMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXJCASDXQBLRNI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-pyrimido[1,2-a]azepin-4-one Chemical compound C(C)C=1N=C2N(CCCCC2)C(C1)=O VXJCASDXQBLRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOKUMXABRRXHAR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound O=CC(C)C(O)=O VOKUMXABRRXHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLRXOVAMNULLA-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-2-amine Chemical compound NC1CCCCC=N1 ADLRXOVAMNULLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDCGNJMYKAWOB-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-4-one Chemical compound C1CCCCN2C(=O)C(CC)=C(C)N=C21 ZPDCGNJMYKAWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIYVLIKLRBGBU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN2C(=O)C(C)=CN=C21 KJIYVLIKLRBGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURIPXVKHXQECZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-2-one Chemical compound O=C1N=C2CCCCCN2C=C1C1=CC=CC=C1 WURIPXVKHXQECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepine Chemical compound COC1=NCCCCC1 DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- AULGPKUUMPSPHZ-UHFFFAOYSA-N Cl.N1C=C(C=CC=C1)C(=O)O Chemical compound Cl.N1C=C(C=CC=C1)C(=O)O AULGPKUUMPSPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- FFGASZNXDRJHAV-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(OC)[O-].[NH2+]1C=CC=CC=C1 Chemical compound S(=O)(=O)(OC)[O-].[NH2+]1C=CC=CC=C1 FFGASZNXDRJHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MZGQKXRELFNSMJ-UHFFFAOYSA-M ethyl 1-methyl-4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-1-ium-3-carboxylate;iodide Chemical compound [I-].C1CCCCN2C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C21 MZGQKXRELFNSMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- BFWMWWXRWVJXSE-UHFFFAOYSA-M fentin hydroxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 BFWMWWXRWVJXSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Mindössze néhány 3-szubsztituált-pirimido[l,2-a]azepin ismert az irodalomban. így a 3-karbamoil-4-oxo-4.6.7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepint 81%-os hozammal kapják 10-es pH-jú vizes oldatban 2 órás reakcióban 3-karbamoil-4-imíno-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l ,2-a]azepinből, melyet 48 órás reakcióidő és kromatográfiás tisztítás után 85%-os hozammal kaptak 7-etoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin és amino-metilén-ciánacetamid butanolos oldatban forrásponton történő reagáltatásakor. [Aust. J. Chem. 28, 119 (1975)]. Az etil-4-οχο-4,6,7.8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepint a legelőnyösebb kivitelezési változatkor is csak 50%-os hozammal kapják, bonyolult feldolgozás után 7-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepinből és dietil-etoxi-metilén-malonátból ammónium-acetát jelenlétében (167676 számú magyar és 7334897 számú japán szabadalmi leírás).
Mintegy 16%-os hozammal kapják a 3-ciano-4-oxo-4,6.7,8,9,10-hexahidro-azepino[l,2-a]pirimidint nátriumetilát jelenlétében, 7-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepinből és etil-etoxi-metilén-cianoacetátból (167676 számú magyar és 7334897 számú japán szabadalmi leírás).
Az előbbiekben ismertetett vegyületek kivételével az
I általános képletű vegyületek újak, sóik nem ismeretesek az irodalomból. Az összes II általános képletű vegyület új, sóik nem ismeretesek az irodalomból.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a (!!!) általa2 nos képletű 7-aniino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin (mely képletben
R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport), mivel két hasonló nukleofil erejű nitrogénatomot tartalmaz a (IV) általános képletű akrilsav-származékkal vagy tautomerjével reagáltatva (mely képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
R ’jelentése kis szénatomszámú alkil-, fenti-, nitril- vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
R·1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
R'jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) az (I) általános képletű 4-oxo-pirimido[l,2-a]azepin (mely képletben
R és R-’jelentése a fent megadott és
R1 jelentése nitril- vagy 2 5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport) és a (Π) általános képletű 2-oxo-pirimido[1.2-a]azepin (mely képletben
R és R2 jelentése a lent megadott és
R! jelentése nitril-, fenil- vagy 2--5 szénatomos alko\ikarbonil-csoport vagy kis szénatomszámú alkil-csoport) elegyét adja. Kívánt esetben a képződő (I) általános képletű 4-oxo-pirimido[l,2-a]azepin és a megfelelő (II) általános képletű 2-oxo-pirimidofl.2-a]azepin-származékok (mely képletekben R1 jelentése kis szénatomszámú alkil-.
fenil-. 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy nitril-csoport) keverékét az egyes komponensekre szétválasztjuk, kívánt esetben egy olyan (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R jelentése a fenti) vegyületté. mely R! helyén karboxil-csoportot tartalmaz, egy kapott, R’ helyen 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott) vegyület elszappanositásával — egy olyan (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R-jelentése a fenti) vegyületté, mely R! helyén karbamoil-csoportpt tartalmaz, egy kapott R1 helyén 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott) vegyület ammóniával való reagáltatásával. — egy olyan (!) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R- jelentése a fent megadott) vegyületté, mely R' helyén karbohidrazido-csoportot tartalmaz, egy kapott R1 helyén 2 —5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott) vegyület hidrazinna! való reagáltatásával—egy olyan (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott) vegyületté, mely R’ helyén 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmaz, egy R! helyén karboxil-csoportot tartalmazó (1) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott) vegyület észteresitésével alakítunk, majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) vagy (11) általános képletű. vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává vagy kvaterner sójává alakítunk.
A (IV) általános kepleiű kiindulási anyagként vagy annak tautomerjeként előnyösen dialkil-etoxi-metilén-malonátot, alkil-etoxi-metilén-ciano-acetátc’t, :tlkil-2-formiIpropionátot, alkil-2-forbil-fenil-acetátot, etü-2-etil-acetoacetátot alkalmazhatunk. Alkil észterként előnyösen metil-, etil-, izo-propil-, n-propil-észtereket választhatunk.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkil-csoport” kifejezés alatt 1—4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot értünk és így például jelenthet metil-, etil-, i-propil-, η-propil, i-butil-, tercier-butil-csoportokat.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen ir.ers oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként célszerűen alkoholokat (például etanolt, metanolt) észtereket (például etil-acetátot), ketonokat (például acetont, etil-metil-ketont), aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt), halogénezett szénhidrogéneket (például kloroformot, széntetrakloridot, klór-benzolt) vagy ezek megfelelő elegyeit alkalmazzuk.
A reakciót előnyösen -15 C és 150 C közölt hajtjuk végre. Eljárásunk előnyös megvalosilasakor (Ili) általános képletű vegyület oldalához adagoljuk (IV) általános képletű vegyület oldatát, de egyes esetekben fordított adagolás sorrendet is alkalmazhatunk.
A képződő (I) és (II) általános képletű vegyületek elegyehez, az oldószer ledesztillálása után juthatunk. A kapott elegyet kívánt esetben az (I) es (II) áiralános képletű vegyületek eltérő oldhatósága, bázieitása vagy kromatográtiás viselkedése alapján választhatjuk szét.
Egy adóit ,1) vagy (II) általános képletű vegyület (mely képletben R és R- jelentése a fent megadott) R1 helyen észter-csoportot tartalmazó származékában az eszter-csoportot önmagában ismert módon alakíthatjuk karbonsav-, karboxamid- vagy karbohidrazíd-csoporttá.
így karbonsav-csoporttá történő alakításkor eljárhatunk oly módón, hogy R’ helyén eszter-cseportot tartalmazói!) vagy (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott) híg vizes nátriumhidroxid oldattal kevertetve hidrolizáljuk az észter-csoportot, majd sósav oldattal savanyítva kicsapjuk a kapott savat, vagy vizes, vagy alkoholos ammónia oldattal illetve hidrazin-hidráttal kezelve azt, karboxamid, illetve karbohidrazid-származékhoz jutunk.
l.gy adott R: helyen karbonsav-csoportot tartalmazó (1) vagy (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon alakítunk R1 helyén kis szénatomszámú alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű vegyületté (mely képletben R és R’jelentése a fent megadott), így például az észterezést elvégezhetjük diazoalkánok (például diazo-metánt vagy diazo-etánt) vagy alkohol-hidrogén-klorid elegy alkalmazásával.
Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R. R1. es R jelentése a fent megadott) kívánt esetben savakkal reagáltatva azok sóit vagy kvaternerező szerekkel reagáltatva a kvaterner sókat állíthatjuk elő. A sókból a bázis felszabadítható és kívánt esetben más sóvá alakítható. Ily módon előnyösen állíthatjuk elő például a sósavas, hidrobromidos, perklórsavas, ecetsavas, szalicilsavas stb. sóit, illetve a kvaterner alkil-halogenidet (például metojodidot), alkil-szulfátot (például metoszulfátot). p-toluol-szulfonátor, benzol-szulfonátot.
A (IV) általános képletű vegyületek kereskedelemben beszerezhető anyagok, míg a (ΙΠ) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok adott esetben hetes helyzetben kis szénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó kaproktktámból úgy, hogy előbb alkilező szerrel (például dietilszulfáttal) reagáltatva O-alkil imino-étert állítunk elő. melyet ammóniát szolgáltató reagenssel (például ammóniumacetáttal, ammónium-kloriddal) reagáltatva alakítunk a (III) általános képletű vegyületté.
Az előállított (I) vagy (II) általános képletű vegyületek (mely képiéiben R, R' és R2 jelentése a fent megadott) elsősorban közti termékek gyógyhatású vegyületek előállításánál, de egyes képviselői gyógyszerként is nyerhetnek alkalmazást. ig/es reprezentánsaik antiallergiás-antiasztmatikus, illetve kedvező keringési hatású vegyület előállításánál kiindulási vegyületek illetve, mint ilyen hatású vegyületek nyerhetnek alkalmazást.
A vegyületek antianginás aktivitását patkányokon intravénásán adagolt vasopressinnei kiváltott akut korona ria elégtelenség gátlásával határoztuk meg [Arch. Int. Pharmacodyn. 160, 147 (1966)]. A vizsgált vegyületeket vízben oldva intravénásán adagoltuk.
Vegyület ív. adag ,,-os védőhatás (patkány)
| 4-oxo-4,6,7,8,9.10- -hexahidro-pírimido[1.2-a]azepin-3-karbohidrazid | 10 mg kg | 50.1'·., |
| etil-4-οχο Α6.7Λ.9,10-hexahidro-pinmido[l,2-ajazepin-3-karboxilát | 10 mg/kg | 77.6,. |
| etil-2-oxo-2,6,7,8.9,10- -hexahidro-pírimido{l,2-a]azepjn-3-karboxilát | 10 mg kg | 85.2,, |
| Papaverin | 2 mg/kg | 36.9;, |
Gyógyászati alkalmazásnál a fenti (I) vagy (II) általános képlet alá tartozó valamely vegyületet, mint hatóanyagot iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítményekben alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (például tabletta, kapszula, drazsé) vagy folyékony (például oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban alkalmazhatjuk.
A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma 0,005—95% között változhat. A napi hatóanyagdózis széles határok között változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, testsúlyától, valamint a hatóanyag kikészítési formájától és aktivitásától függ.
Orális adagolás esetén a napi hatóanyag dózis általában 0,5—15 mg/kg, míg belélegeztetés vagy intravénás adagolás mellett általában 0,001—5 mg/kg egyszeri vagy napi többszöri, megosztott adagban.
Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Példák bán oldjuk, és kétszer egymás után 5 vegyes százalékos sósavoldattal, majd 10 ml vízzel kirázzuk. A vízmentes nátrium-szulfáton szárított benzolos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosít? juk. így 4,6 g (24,2,,) 3-ciano-4-oxo-4,6,7,8,9.10-hexahidro-pirímido[1.2-a]azepint kapunk, amely 125 C-on olvad. Elemanalízis a C II N(O képlet alapján:
számított: C = 63.51'%; H = 5.86,,: N = 22,22,,: talált: C = 63,95 „; H = 5,89 „; N = 22,08 „;
10 Az egyesített vizes fázisokat szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és kloroformmal kirázzuk. Az egyesített és vízmentes nátrium-szulfáton szárított kloroformos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 1,7 g (8,9„) 3-eianol-s -2-OXO-2.6.7.8.9.10-hexahidn»-pirimido[1.2*a]azepint kapunk. amely 205 206 C-on oh ad.
Elemanalízis a C|(Η N,O képlet alapján:
számított: C = 63.51,,': H = 5.86%; N = 22.22,,; talált: C = 63.92,,: H = 5.90%; N = 21.97,,.
3. példa
1. példa
67.2 g 7-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin 600 ml eta- 25 nollal készült oldatát —10 C-ra hűtjük és a reakcióelegyhez 127,8 g dietil-etoxi-metilén-malonát 600 ml etanollal készült oldatát csepegtetjük keverés közben 1 óra alatt. További I órán át 10 C és 5 C között keverjük a reakcióelegyet, majd I órát forraljuk. Ezután az etanolt 30 csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék sárga olajat, amely körülbelül 10:1 arányban tartalmazza az etil
4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karboxilát és etil 2,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karboxilát elegyét, 600 ml benzolban oldjuk és két- 35 szer egymás után 60 ml vízzel kirázzuk. A vízmentes nátrium-szulfáton szárított benzolos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. 114 g (80,5%) etil 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimidofl ,2-a]azepin-3-karboxilátot kapunk, amely etil-acetátból átkristályosítva 82 84 C-on olvad. 40
Elemanalízis a C,,11 lftN,O, képlet alapján:
számított: C = 61,00%; H = 6,82'N = 11,85%: talált: C = 60,82%; H = 6,91 %; N = 11,79'%.
Az egyesített vizes kivonatot kétszer egymásután 120 ml kloroformmal kirázzuk, majd az egyesített és izzított nát- 45 rium-szulfáton szárított kloroformos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,1 g (8,9%) etil 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[ 1,2-a]azepin-3-karboxilátot kapunk, amely 156 157 C-on ohad.
Elemanalizis a (', .11 )fN,O? képlet alapjait: 50 számított: C = 61,00%; H = 6,82%; N = 11.85%; talált: C = 60,91 %; H = 6,87%; N = 11.81 %.
2. példa
11.2 g 2-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin 70 ml etanollal készült oldatához 0 C-on keverés közben 16,9 g etil-etoxi-metilén-cianoacetát 120 ml etanollal készült oldatot csepegtetjük 1 óra alatt. Majd 1 órán át szobahőmérsékleten és további 1 órán át forrás közben kevertetjük 60 a reakcióelegyet. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vörös olajat, amely körülbelül 3:1 arányban tartalmazza a 3-ciano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin és 3-ciano-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin elegyét, 200 ml benzol- 65
11,2 g 7-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin 100 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 13,1 g etil-2-formil-propionátot adunk es a reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd 3 órán át forraljuk. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot aceton-petroléter elegyével kezeljük. A kivált kristályokat szűrjük.
6.6 g (37;,) 3-metil-2-oxo-2,6,7.8.9,10-hexahidro-pirimido[ 1.2-a]azepint kapunk, amely acetonban történő átforralás után 202 C-on olvad.
Elemanalizis a C H N,O képlel alapján:
számított: C = 67.39%; H = 7.91%; N = 15.71,,; talált: C = 67,18%; H = 8,00%; N = 15,72%.
Az aceton-petroléter tartalmú anyalúgot bepároljuk. A kapott narancs vörös olajat 50 ml benzolban oldjuk, csontszénnel derítjük, szűrjük, és száraz hidrogén-kloridgázzal telítjük. A kapott kristályokat szűrjük.
5,75 g (26,7%) 3-metil-4-oxo-4,6.7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin-hidrokloridot kapunk, amely 207 C-on olvad.
Elemanalizis a C’I()H N,OC1 képlet alapján:
számított: C = 55.94%; H = 7.04„; N = 13.04,,; Cl = 16,51%;
talált: C= 56,05%; H = 7,01%; N= 12.98%;
Cl = 16,70%.
4. példa
11,8 g etil-4-oxo-4.6.7,8,9.10-hexahidro-pirimido[1.2-a]azepin-3-karbo\i látót 40 ml 30 súly százalékos ammónium-hidroxid-oldatban oldunk és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk. 10.1 g (97.5%) 3-karbamoiM-oxo-4.6,7.8,9,10-hexahidro-pirimido[ 1.2-a]azepint kapunk, amely 234 235 C-on olvad Elemanalizis a C H N(O, képlet alapján:
számított: C = 57,96*%; Η = 6,32„; N - 20,27,,; talált; C = 57,88*%; H = 6.30 „; N = 20.34° „.
5. példa
A 4. példa szerint dolgozva, de etil 2-oxo-2,6,7.8.9,10-hexahidro-pirimido[l ,2-a]azepin-3-karboxilátból kiindulva 69%-os hozammal 3-karbomoil-2-oxo-2.6.7,8.9,10-he177164 xahidro-pirimido{1.2-a]azepint kapunk, amely 219 C-on olvad.
Elemanalizis a C,(jH|;N,O, képlet alapján:
számított: C = 57,96,',; H = 6.32%; N = 20,27”,,; talált: C = 58,07” „; H = 6,30“.,: N = 20,30%.
6. példa
11,8 g etil-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-ajazepint 50 ml 5 vegyes százalékos nátrium-hidroxid oldatban oldunk és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakcióelegyet. Az oldat pH-ját 36 vegyes százalékos sósavoldattal 3-as értékre állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük. vizzel mossuk. 9.25 g (91%) 4-oxo4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-ajazepin-3-karbonsavat kapunk, amely metanolból átkristályositva 117—119 C-on bomlás közben olvad.
Elemanalizis a C 11, ,N,O, képlet alapján:
számítolt; C = 57.69%; H = 5.81%; N = 13, 45%; talált: C = 57,27%; H = 5,84%; N = 13,23%.
7. példa
A 6. példa szerint dolgozva, de etil 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimidofl ,2-a]azepin-3-karboxiláíból kiindulva 67,4%-os hozammal 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karbonsavat kapunk, amely 198 C-on bomlás közben olvad.
Elemanalizis a C ΗρΝ,Ο} képlet alapján:
számított: C = 57,69%; H = 5,81%; N = 13,45%; talált: C = 57,31%; H = 5,88%; N = 13,21%.
8. példa
2.36 g etil4-oxo4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karboxilátot 10 ml 98 vegyes százalékos hidrazinhidrátban szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd kivált kristályokat szűrjük vízzel, majd etanollal mossuk. 1,8 g (81%) 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1.2-a]azepin-3-karbohidrazidot kapunk, amely 184 186 C-on olvad.
Elemanalizis a C H(4N4O, képlet alapján:
számított: C = 54,04%; H = 6,35“O; N = 25,21%; talált: C = 53,93%; H = 6,41%; N = 25,48%.
9. példa
A X. példa alapján dolgozva de etiI-2-oxo-2.6,7.8.9.10-hexahidro-pirimidofl ,2-a]azepin-3-karboxilátból kiindulva 74,3%-os hozammal 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimidofl.2-a]azepin-3-karbohidrazidot kapunk, amely 201 C-on olvad.
Elemanalizis a C|0H ]4N4O, képlet alapján:
számított: C = 54,04%; H = 6,32%; N = 25,21%; talált: C = 53,84%; H = 6,42%; N = 25,36%.
10. példa
1.18 g etil 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karboxilátot 12 ml acetonban oldjuk és 1,25 ml metil-jodid jelenlétében 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk. A kivált kristályokat szűrjük. 0,8 g (43%) 3-etoxi-karbonil-1 -metil-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l ,2-a]azepinium jodidot kapunk, amely 202—204 C-on olvad.
Elemanalizis a C,,H iyN,O, képlet alapján:
számított: C = 41.28%; H = 5,06„; N = 7.40”,,;
I = 33,55%;
talált: C = 41,46%; H = 5.18%; N = 7.30%;
I = 33.55%.
11. példa
2.36 g etil-2-oxo-2,6,7.8,9,10-hexahidro-pirimido{l,2-aj10 azepin-3-karboxilátot 5 ml metil-jodid jelenlétében 5 ml etanolban 72 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az alkoholt bepároljuk. A maradék olajat 20 ml etilacetáttal kezeljük. Az elilacetátot dekantáljuk. A kapott higroszkópos olajat megszárítjuk.
Elemanalizis a C (,H WN ,0.1 képlet alapján :
számított; C = 41,28%; H = 5,06%; N = 7,40”,,;
= 33,55%;
talált: C = 41,52%; H = 5,12%; N = 7,14%;
= 32,97%;
12. példa
4,14 g 3-karbamoil-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepint 1,3 ml dimetil-szulfáttal 50 ml meta25 nolban 1 órán át forralnak, majd a reakcióelegyet fele térfogatra pároljuk és 24 órán át 0°C alá hűtve kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük. 5,5 g 3-karbamoil-l-metil-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepinium-metilszulfátot kapunk, amely 191—193 C-on ol30 vad.
Elemanalizis a C H^N^S képlet alapján:
számított: C = 43,23%; H = 5.74%; N = 12,60%; S = 9,62%;
talált: C = 43,05%; H = 5,61%; N = 12,58%;
S = 9,53%.
13. példa
11,2 g 7-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepint és 19,2 g 40 etil-2-fonnil-fenil-acetátot 100 ml abs. alkoholban 5 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot aceton-petroléter elegyével kezeljük. A kapott szilárd terméket szűrjük. 22 g (91%) 126—130 C között olvadó 3-fenil-2-oxo-2.6.7.8,9.10-hexahidro-pirimidoj 1,2-a]azepin 45 és 3-fénil-4-oxo-4.6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin keverékét kapjuk.
Elemanalizis a C'15H]6N,O képlet alapján:
számított: C = 74,97*'; H = 6,71%; N = 11,66%;
talált; C = 74,21%; H = 6,58%; N = 11,44%.
14. példa g 13. példában kapott anyagot, mely 3-fenil-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin és 3-fenil55 -4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin elegye 10 g 0,063—0,125 mm szemcse átmérőjű szilikagélből készült 1 cm átmérőjű oszlopra visszük és 150 ml etilacetáttal eluáljuk. Az etilacetátos eluátum bepárlása után tiszta 3-fenil-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido60 [l,2-a]azepínt kapunk, amely 156 158 C-on olvad.
Elemanalízis a C15H|f)N,O képlet alapján:
számított: C = 74,97%; H = 6,71%; N = 11.66%;
talált; C = 74,93%; H = 6,70%; N = 11.58%.
Az oszlop elúcióját a 3-fenil-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahid65 ro-pirimido[l ,2-a]azepin eltávolítása után 100 ml metanol177184 lal folytatva, majd a metanolos eluátum bepárlása után 3-fenil-2-oxo-2,6.7,8,9.l0-hexahídro-pirinúdo[1.2-a]azepint kapunk, amely 215 216 C-on oh ad.
Elemanalizis a C 11 N,O képlet alapján:
számított: C = 74,97,,; Η = 6.71,,: N = 11,66, talált: C = 74,85%; H - 6,68%; N = 11,42%.
15. példa
5.6 g 7-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepintés 7,5 getil-2-etil-acetoacetát 50 ml etanolban 3 órán át forralunk. Azután az etanolt csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék olajat 20 ml 10%-os sósavban oldjuk és kétszer 10 ml etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és háromszor 10 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos fázist izzított nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradék színtelen olajat csökkentett nyomáson frakcionáljuk. 6,3 g(61%) 156—160 C-on 2 Hgmm nyomáson desztilláló 3-etil-2-metil-4-oxo-4,6,7,8,9.10-hexahidro-pirimido[1.2-a]azepint kapunk.
Elemanalízis a C H 8N,O képlet alapján:
számított: C = 69.87%; H = 8,79'%; N = 13,58%; talált: C = 69,98%; H = 8,85°;;; N = 13,22%.
16. példa
12.6 g 2-amino-7-metil-3,4,5.6-tetrahidro-2H-azepin 100 ml etanollal készült oldatát — 5 és 0 C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 22,6 g dietil-etoxi-metilén-malonát 100 ml etanollal készült oldatához. Becsepegtetés után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 24 órán át állni hagyjuk. Azután az oldószert bepároljuk. A maradék olajat 100 ml 10 vegyes százalékos sósavban oldjuk és kétszer 10 ml dietil-éterrel kirázzuk. Azután a vizes fázist nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és négyszer 15 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etilacetátos fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton történő szárítás és szűrés után bepároljuk. A maradék olajat acetonban felvéve száraz sósavgázzal kezeljük, amely hatására fehér kristályok válnak ki. 15,5 g (56%) etil-6-metil-
-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l ,2-a]azepin-3-karboxilát-hidrokloridot kapunk, amely 168—172 ’C-on olvad.
Elemanalizis a C Η|9ΝίΟ/2Ί képlet alapján:
számított: C = 54,64%; H = 6,70,,; N = 9,80,,: talált: C = 54.31 %; H = 6,72%; N = 9,76%.
17. példa
2,52 g 2-amino-7-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin 25 ml etanollal készült oldatát hozzácsepegtetjük 3,38 g etoxi-metilén-cianoacetát 25 ml etanollal készített oldatához — 5 C-on. A reakcióelegyet egy órán át keverjük —5 C-on. azután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 órán át forraljuk. Az oldószert bepároljuk. A maradék olajat 40 ml benzolban oldjuk, az oldatot egyszer 10 ml 5 vegyes százalékos nátrium-karbonát oldattal és kétszer 10 ml vízzel kirázzuk. A benzolos fázist vízmentes nátrium-szulfáton történő szárítás és szűrés után bepároljuk. A maradék olajat acetonból kristályosítjuk. 1.26 g (31 %,) 3-ciano-6-metil-4-oxo-4,6.7.8.9,10-hexahidro-pirimido[1.2-a]azepint kapunk, mely 154 C-on oh ad. Elemanalízis a C^H^N.O ké' M. alapján:
számított: C = 65,00%; H = 6.42,,: N = 20.67,,:
talált: C- 64,32%: H = 6.48%: N = 20.77,,.
18. példa g 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[I,2-a]azepin-3-karbonsavat 50 ml metanolban oldunk és 10 C alá hűtjük, majd hidrogénklorid gázzal telítjük a reakcióelegyet. 24 óra elteltével a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és 5 vegyes százalékos nátrium-hidrogénkarbonát oldattal semleges értékre állítjuk. A semleges oldatot háromszor 10 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített benzolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk.
0,92 g etil-4-oxo-4.6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1.2-a]azepin-3-karboxilátot kapunk, amely etil-acetátból átkristálvosítva 83—84 C-on olvad és az 1. példa szerint készült termékkel elkeverve nem ad olvadáspont csökkenést.
19. példa g etil-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karboxilátot 10 mi etanolban oldunk és az oldalba száraz sósavgázt vezetünk. Az oldathoz 30 mi dietil-étert csepegtetve fehér kristályok válnak le. amelyeket szűrünk és éterrel mosunk, 0,97 g (84%) etil-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1.2-a]azepin-3-karboxilát-hidrokloridot kapunk, amely 205 206 C-on bomlás közben oh ad Elemanalízis a C H N,O,C1 képlet alapján:
számított: C = 52,84 H = 6.28%; N = 10,27 „;
Cl = 12,99%;
talált: C = 52,66%,; H = 6,310j,; N = 10,08 „:
Cl = 13,11%.
20. példa
1000 g etil-4-oxo-4,6,7,8.9,10-hexahidro-pirimido[1.2-a]azepin-3-karboxikítot. 34 g nátriumkloridot és 6 g nátriumpiroszulfitot 20000 nr’-re egészítünk ki injekciós minőségű desztillált \ ízzel. A közel izotóniás és izohidfiás oldatot = .l m- beállítással nitrogéngáz védőatmoszférában ampullázzuk, majd 120 C-on 30 percig sterilezzük.
21. példa
400 g etil-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karboxilát és 160 g kristályos cellulóz keverékét önmagában ismert módon 7 g propanolos Endragit lakk oldattal granuláljuk. A megszárított és regranulált termékhez 35 g bureonvakeményítőt, 22 g talkumot és 6 g magnéziumsztearátot homogén porkeverék formájában hozzákeverjük és 0,63 g-os beállítással, nagy nyomással tablettává formáljuk. Az így készült tablettát adott esetben önmagában ismert módon film vagy cukor bevonattal látjuk el.
Szabadalmi igénypontok
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) és (II) általános képletű pirímido[l,2-a]azepin-származékok, az (I) és (II) általános képletű vegyületek keverékének és az (I) és (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóinak és kvaterner sóinak előállítására (mely képletbenR jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport.R1 jelentése kis szénatomszámú alkil-, fenil-, karboxil-.II
- 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-. nítril-. karbamoil-. karbohidrazido-csoport.R-’jelentese hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilesoport), azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű 7-amino-3,4,5.6-ietrahidro-2H-azepin-szánnazékot (mely képletben R a fenti jelentésű) valamely (IV) általános képletű akrilsav-származékkal vagy tautomerjével reagáltatunk.(mely képletbenR2 jelentése a fent megadott,R1 jelentése kis szénatomszámú alkil-, fenil-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, nitril-csoport,R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, ? jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport) és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű 4-oxo-pirimido[l,2-a]azepin és a megfelelő (II) általános képletű 2-oxo-pirimido[ 1.2-a]azepin-származékok (mely képletekben R1 jelentése kis szénatomszámú alkil-, fenil-, 2—5 21 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy nitril-csoport) keverékét az egyes komponensekre szétválasztjuk, kívánt esetben egy olyan (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R; jelentése a fenti) vegyület előállítására, mely R! helyén karboxil-csoportot tartalmaz, egy kapott, R1 he- 2: lyén 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott) vegyületet elszappanosítunk — egy olyan d) vagy (11) általános képletű (mely képletben R cs R jelentése a fenti) vegyület előáll ítására, mely R' helyén karbamoil-csoportot tartalmaz, egy kapott R1 helyén 2 - 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott) vegyületet ammóniával reagáltatunk egy olyan (I) vagy (II) általános képletű (mely képlet- 31 ben R és R: jelentése a fent megadott) vegyület előállítására. mely R1 helyén karbohidrazido-csoportot tartalmaz, egy kapott R1 helyén 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott) vegyületet hidrazinnal reagáltatunk egy olyan (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott) vegyület előállítására, mely R' helyén 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmaz, egy RJ helyén ' karboxil-csoportot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott) vegyületet észterezünk, majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) vagy (II) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává vagy kvaterner sójává alakítunk.2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű kiindulási anyagként vagy tautomerjeként dietil-etoxi-metilén-malonátot, etil-etoxi-metilén-cianoacetátot, etil-2-formil-propionátot, etil-2-formil-fenil-acetátot vagy etil-2-etil-acetoacetátot alkalmazunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a (III) és (IV) általános képletű vegyületek (mely képletekben R illetve R2, R \ R4 és R? jelentése a fent megadott) reakcióját iners oldószerben, előnyösen alkoholban végezzük el.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót —15 ’C és 150 °C között végezzük el.
- 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek (mely képletekben R, R1 és R2 jelentése a fent megadott) keverékét frakcionált kristályosítással választjuk szét az egyes komponensekre.
- 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy etil-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karboxilátot, 4-oxo-4,6,7,8,9,10-he-xahidro-pírimido[i,2-a]azepin-3-karbohidrazidot, etil--2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[ 1,2-a]azepin-3-karboxilátot vagy e vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját vagy kvaterner sóját mint hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas iners hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.1 rajzA kiadásért Telel· a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója82.6489,66-42 Alföldi Nyomda. Debrecen belelös vezető: Benkó István igazgató
Priority Applications (30)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1931A HU177184B (en) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Process for producing 2,3- and 3,4-disubstituted-hexahydro-pyrimido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-asepines |
| GR61854A GR68520B (hu) | 1979-05-11 | 1980-05-03 | |
| IL60026A IL60026A (en) | 1979-05-11 | 1980-05-08 | Antianginal pharmaceutical compositions comprising 3-substituted-hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepinones,some new such compounds and their preparation |
| SU802921150A SU981319A1 (ru) | 1979-05-11 | 1980-05-08 | Производные гексагидропиримидо (1,2-а) азепины,обладающие антиангинозной активностью |
| DE19803017565 DE3017565A1 (de) | 1979-05-11 | 1980-05-08 | Verfahren zur herstellung von 3-substituierten hexahydro-pyrimido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu azepinen, die verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate und neue 3-substituierte hexahydro-pyrimido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu azepine |
| CS803260A CS216529B2 (en) | 1979-05-11 | 1980-05-08 | Method of making the 3-substituted hexahydropyridimo /1,2-a/azeoins |
| SE8003478A SE436883B (sv) | 1979-05-11 | 1980-05-08 | Pyrimido /1,2-a/ azepinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiskt preparat |
| GB8015418A GB2051047B (en) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Anti-anginal 3-substituted hexahydropyrimido (1,2-a) azepines |
| AU58277/80A AU541505B2 (en) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Pyrimido(1,2-a)azepines |
| AR280968A AR228136A1 (es) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Procedimiento para producir hexahidro-pirimido(1,2-a)azepinas sustituidas en posicion 3 |
| LU82436A LU82436A1 (de) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Verfahren zur herstellung von 3-substituierten hexahydropyrimido(1,2-a)azepinen,die verbindungen enthaldende pharmazeutische praeparate und neue 3-substituierte hexa-hydropyrimido(1,2-a)azepine |
| FI801514A FI70217C (fi) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade hexahydropyrimido/1,2-a/azepiner |
| NO801377A NO154427C (no) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte hexahydro-pyrimido (1,2-a) azepiner. |
| DK204780A DK152500C (da) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrimidooe1,2-aaa-azepiner eller salte deraf |
| CA000351665A CA1143729A (en) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | 3-substituted-hexahydro-pyrimido[1,2-a] azepins, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| FR8010479A FR2456106A1 (fr) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Procede de preparation d'exahydro-pyrimido-(1,2-a) azepines 3-substituees et compositions pharmaceutiques qui les contiennent et nouvelles hexahydropyrimido (1,2-a) azepines 3-substituees |
| DD80220985A DD150611A5 (de) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Verfahren zur herstellung von 3-substituiertenhexahydro-pyrimido(1,2-a)azepinen |
| PT71212A PT71212A (en) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Process for the preparation of 3-substituted hexahydro-pyrimido/1,2-a/azepines and pharmaceutical compositions containing the same and new 3-substituted-hexahydro-pyrimido/1,2-a/azepines |
| ES491360A ES491360A0 (es) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Procedimiento de preparar derivados pirimido (1,2-a)acepini-cos |
| AT0247380A AT390615B (de) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Verfahren zur herstellung von neuen, 3-substituierten 2-oxo-hexahydro-pyrimido (1,2-a)azepinen sowie von deren pharmazeutisch geeigneten salzen |
| JP6161580A JPS5618984A (en) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Novel 33substituteddhexahydroopyrimido*1*22 a*azepine* its manufacture and pharmaceutic composition containing it |
| BE0/200549A BE883216A (fr) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Hexahydro-pyrimido-(1,2-a)azepines 3-substituees leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CH3662/80A CH649552A5 (de) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | 3-substituierte hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung in pharmazeutischen praeparaten. |
| US06/148,234 US4404205A (en) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines |
| NL8002683A NL8002683A (nl) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Werkwijze voor de bereiding van 3-gesubstitueerde hexahydropyrimido/1,2-a/azepinen, farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten alsmede nieuwe 3-gesubstitueerde hexahydro-pyrimido /1,2-a/ azepinen. |
| IT67722/80A IT1147733B (it) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Procedimento per la preparazione di esaidro pirimido (1,2-a) azepine 3-sostitlite,composizioni farmaceutiche che le contengono e esaidro pirimido (1,2-a) azepine 3-sostituite |
| PL1980224165A PL123691B1 (en) | 1979-05-11 | 1980-05-10 | Process for preparing derivatives of pyrimido/1,2-a/azepines |
| FR8107052A FR2480602A1 (fr) | 1979-05-11 | 1981-04-08 | Hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepines 3-substituees a titre de medicaments |
| CA000412732A CA1153958A (en) | 1979-05-11 | 1982-10-04 | 3-substituted-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepins, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| AT0197086A AT390064B (de) | 1979-05-11 | 1986-07-21 | Verfahren zur herstellung von neuen 3-substituierten hexahydro-pyrimido-(1,2-a) azepinen und von deren salzen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1931A HU177184B (en) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Process for producing 2,3- and 3,4-disubstituted-hexahydro-pyrimido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-asepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU177184B true HU177184B (en) | 1981-08-28 |
Family
ID=10994746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79CI1931A HU177184B (en) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Process for producing 2,3- and 3,4-disubstituted-hexahydro-pyrimido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-asepines |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4404205A (hu) |
| JP (1) | JPS5618984A (hu) |
| AR (1) | AR228136A1 (hu) |
| AT (1) | AT390615B (hu) |
| AU (1) | AU541505B2 (hu) |
| BE (1) | BE883216A (hu) |
| CA (1) | CA1143729A (hu) |
| CH (1) | CH649552A5 (hu) |
| CS (1) | CS216529B2 (hu) |
| DD (1) | DD150611A5 (hu) |
| DE (1) | DE3017565A1 (hu) |
| DK (1) | DK152500C (hu) |
| ES (1) | ES491360A0 (hu) |
| FI (1) | FI70217C (hu) |
| FR (2) | FR2456106A1 (hu) |
| GB (1) | GB2051047B (hu) |
| GR (1) | GR68520B (hu) |
| HU (1) | HU177184B (hu) |
| IL (1) | IL60026A (hu) |
| IT (1) | IT1147733B (hu) |
| LU (1) | LU82436A1 (hu) |
| NL (1) | NL8002683A (hu) |
| NO (1) | NO154427C (hu) |
| PL (1) | PL123691B1 (hu) |
| PT (1) | PT71212A (hu) |
| SE (1) | SE436883B (hu) |
| SU (1) | SU981319A1 (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191192B (en) * | 1982-11-16 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new azepino /1,2-a/ pyrimidine derivatives of bronchodilating activity and acid additional salts thereof and pharmaceiutical compositions containing them |
| US11681227B2 (en) * | 2019-02-25 | 2023-06-20 | Alex P. G. Robinson | Enhanced EUV photoresist materials, formulations and processes |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE451733C (de) | 1923-07-21 | 1927-11-03 | A E Tschitschibabin Dr | Verfahren zur Darstellung von dicyklischen und polycyklischen Verbindungen, die hydrierte oder nichthydrierte Imidazol- oder Pyrimidinkerne enthalten |
| US3002000A (en) * | 1958-11-08 | 1961-09-26 | Bayer Ag | 1,2-alkylene-dihydropyrimidone-6, and 1,2-alkylene-imidazolinones-(5) |
| AT286990B (de) * | 1966-11-02 | 1971-01-11 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen |
| BE788601A (fr) | 1971-09-10 | 1973-03-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de preparation de derives de pyrimidine |
| HU167676B (hu) * | 1972-11-29 | 1975-11-28 |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1931A patent/HU177184B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-03 GR GR61854A patent/GR68520B/el unknown
- 1980-05-08 SE SE8003478A patent/SE436883B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 DE DE19803017565 patent/DE3017565A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-08 CS CS803260A patent/CS216529B2/cs unknown
- 1980-05-08 IL IL60026A patent/IL60026A/xx unknown
- 1980-05-08 SU SU802921150A patent/SU981319A1/ru active
- 1980-05-09 LU LU82436A patent/LU82436A1/de unknown
- 1980-05-09 BE BE0/200549A patent/BE883216A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NO NO801377A patent/NO154427C/no unknown
- 1980-05-09 GB GB8015418A patent/GB2051047B/en not_active Expired
- 1980-05-09 AR AR280968A patent/AR228136A1/es active
- 1980-05-09 CH CH3662/80A patent/CH649552A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 JP JP6161580A patent/JPS5618984A/ja active Pending
- 1980-05-09 IT IT67722/80A patent/IT1147733B/it active
- 1980-05-09 AU AU58277/80A patent/AU541505B2/en not_active Ceased
- 1980-05-09 DD DD80220985A patent/DD150611A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 FI FI801514A patent/FI70217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 AT AT0247380A patent/AT390615B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 US US06/148,234 patent/US4404205A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-09 FR FR8010479A patent/FR2456106A1/fr active Granted
- 1980-05-09 ES ES491360A patent/ES491360A0/es active Granted
- 1980-05-09 NL NL8002683A patent/NL8002683A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 PT PT71212A patent/PT71212A/pt unknown
- 1980-05-09 CA CA000351665A patent/CA1143729A/en not_active Expired
- 1980-05-09 DK DK204780A patent/DK152500C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-10 PL PL1980224165A patent/PL123691B1/pl unknown
-
1981
- 1981-04-08 FR FR8107052A patent/FR2480602A1/fr active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4002750A (en) | Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation | |
| GB2048268A (en) | Amides of acyl-carnitines process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
| DE1795022C3 (de) | Lysergsäurederivate | |
| JPS6117574A (ja) | カルシウム拮抗活性のある１‐〔ビス‐（４‐ルオロフエニル）‐メチル〕‐４‐（３‐フエニル‐２‐プロペニル）‐ヘキサヒドロ‐１ｈ‐１，４‐ジアゼピンとその製法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| US4367229A (en) | 3-Substituted-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and pharmaceutical compositions | |
| HU177184B (en) | Process for producing 2,3- and 3,4-disubstituted-hexahydro-pyrimido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-asepines | |
| US4049816A (en) | Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones | |
| EP0106251B1 (en) | Pyrazolidinedione derivative having vasodilating, antiaggregating and hypocholesterolemic activities | |
| HU180617B (en) | Process for producing 1,2-bis-bracket-nicotinamido-bracket closed-propane,salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2593179A1 (fr) | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| IE58497B1 (en) | New process for the preparation of derivatives of 4h-1, 2,4-triazole, the new triazoles so obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| AT390064B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-substituierten hexahydro-pyrimido-(1,2-a) azepinen und von deren salzen | |
| US4588526A (en) | Bronchodilatory azepino(1,2-A)pyrimidine derivatives and acid addition salts thereof and bronchodilating pharmaceutical compositions containing same | |
| US4482557A (en) | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity | |
| CA1153958A (en) | 3-substituted-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepins, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CH648038A5 (de) | 7-((carboxymethoxyimino)-1h-pyrazol-3-yl-acetyl)amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thio)cephalosporansaeure und salze, verfahren zur herstellung und verwendung. | |
| JP2512304B2 (ja) | 新規なグリセリン誘導体及び血圧降下剤 | |
| US3429883A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamine esters | |
| PH26466A (en) | 3, 4-or 5-aryl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrythmic agents compositions and use | |
| HU178023B (en) | Process for producing new,over-acidfied salts of 17-beta-n-pentyl-sparteine and tartaric and fumaric acids | |
| JPH01242526A (ja) | カルバメート化合物 | |
| JPH01501387A (ja) | ２―メチルメルカプト―３―シアノ―４―（０―ジフルオロメトキシフェニル）―６―フェニル―１，４―ジヒドロピリジン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |