DD150611A5 - Verfahren zur herstellung von 3-substituiertenhexahydro-pyrimido(1,2-a)azepinen - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ueberwiegend neuen Pyrimido(1,2-a)azepinen und deren Saeureadditionssalzen und quaternaeren Salzen. Die hergestellten Verbindungen werden vorwiegend als Zwischenprodukte in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt. Einige Verbindungen stellen selbst Wirkstoffe dar, die zur Behandlung von Kreislauferkrankungen eingesetzt werden koennen.Beispielsweise wird zur Herstellung von 3-Methyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepin 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin mit Aethyl-2-formyl-propionat umgesetzt.
Description
Ί ΐ
13 039 55
Verfahren zur Herateilung von 3-substituierten hexahydro-pyrimido/I,2-a7azepinen
Any/endun/^a/rebiet der Brfindung:
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von. überwiegend neuen Pyrimido/I,2-a7azepinen und deren Salzen und quaternären Salzen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
In der Literatur sind nur einige 3-substituierte Pyrimido y/l,2-a7azepine beschrieben. 3-Carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8-hexahydro-pyriinido/l,2-a7azepin \iird aus aus 3-Carbamoyl-4~ imino-4,6,7,8,10-hexahydro-pyrirai^do/I,2-a7azepin in einer zweistündigen Reaktion in einer wäßrigen Lösung von pH = in einer Ausbeute von 81 % erhalten, welches nach 48 Stunden
und chromatographischer Reinigung in einer Ausbeute von 85 % durch die Umsetzung von 7~Äthoxy-3,4>5>S-tetrahydro-2H-azepin und Amino-methylen-cyanoacetamid in einer butanolischen Lösung bei Siedepunkt entsteht (Aust. I. Ghem. 2j3, 119 1975). Äthyl 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido ^I,2~a7azepin wird auch bei der vorteilhaftesten Verfahrensvariante nur in einer Ausbeute von 50 % - nach einer komplizierten Aufarbeitung aus 7-Methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin und Diäthyl äthoxy-methylen-malonat in Gegenwart von Ammoniumacetat - erhalten, (HU-PS I67 676 und JP-PS 7 334 897.)
3-Cyano-4-oxo-4,6,7,8,9 >10-hexahydro-azepino/1,2-§7-pyrimidin wird in Gegenwart von Hatriumäthylat aus 7-Amino-3 >4j5,S-tetrahydro-2H-azepin und Äthyl äthoxy-methylencyanoacetat in einer Ausbeute von 16 % hergestellt.
Ziel der Erfindun
Mit der Erfindung soll ein verbessertes Herstellungsverfahren zur Verfugung gestellt werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, wonach man ein 7-Amino-3>4,5>6-tetrahydro-2H-azepin der allgemeinen Formel III, worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, infolge der beiden ähnlichen nukleophilen Stickstoffatome, mit einem Akrylsäurederivat der allgemeinen Formel IV umsetzt, worin
R für Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R für niederes Alkyl, Phenyl, Cyano oder niederes Alkoxycarbony1,
— 3 —
fur Wasserstoff oder niederes Alkyl und R für niederes Alkyl steht,
und ein Gemisch des 4-0xo~pyrimido/l,2-a7azepin der allge-
2 ~* "* meinen Formel I, worin R und R wie oben definiert sind und R für niederes Alkyl, Phenyl, Cyano und niederes Alkoxycarbonyl steht, und des 2-0xo-pyrimido/I,2-a7azepin
der allgemeinen Formel II, worin R und R wie oben definiert sind und R für niederes Alkyl, Phenyl, Cyano und niederes Alkoxycarbonyl steht, erhält, welches gewünschtenfalls getrennt werden kann und daß man gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II,
1 2
worin R für Alkoxycarbonyl steht, und R und R wie oben definiert sind,
a) durch Verseifung in eine Carbonsäure der allgemeinen
Formel I oder II, worin R für Carboxyl steht und R 2
und R wie oben definidert sind, überführt oder
b) durch Umsetzung mit Ammoniak ein Säureamid der allgemeinen Formel I oder II, worin R für Carbamoyl steht
2 und R und R wie oben definiert sind, überführt oder
c) durch Umsetzung mit Hydrazin in eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin R für Carbohydrazid
2 steht und R und R wie oben definiert sind, überführt und
gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder II, worin R1 für Carboxyl steht und R und R2 wie oben definiert sind, durch Esterifizierung in eine anstelle R Alkoxycarbonyl enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I oder II überführt, worin R und R2 wie oben definidert sind und gewünochtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I,oder II in ein Säureadditionasalz oder quaternäres Salz überführt.
Als Verbindung der allgemeinen Formel IV werden bevorzugt Dialkyl-äthoxy-methylen-rnalonat, Alkyl-äthoxy-methylen-cyanoacetat, Alkyl-2~formyl-propionat, Älkyl-2-formyl-phenyl~ acetat oder Äthyl~2-äthyl-acetoacetat verwendet. Als Alkylester kommen bevorzugt Methyl, Äthyl, Isopropyl oder n-Propylester in Präge.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" steht für gerade oder versweigte 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen wie Z0B. Methyl, Äthyl, iso-Propyl, n-Propyl, iso-Butyl oder tert. Butyl» .
Die Reaktion der Verbindungen der Formeln III und IV wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man bevorzugt Alkohole, z.B. Äthanol oder Methanol, Ester, Z0B. Äthylacetat, Katone, z.B. Aceton oder'Äthyl-methyl-keton, aromatische Kohlenwasserstoffe, z.Be- Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B0 Chloroform, Carbontetrachlorid oder Chlorbenzol, so-VJie deren Gemische.
Die Reaktion kann vorzugsweise bei -15 bis 1500C durchgeführt werden. ITach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird zu einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel III eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel IV gegeben, aber in einzelnen Fällen kann man auch in umgekehrter Reihenfolge vorgehen.
Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillierung erhält man ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel I und II. Das erhaltene Gemisch kann gewünschtenfalls aufgrund der verschiedenen Löslichkeit, Basizität oder des chromatographischen Verhaltens der Verbindungen der Formel I und II getrennt werden.
_ 5 —
Die Estergruppe in. einer Verbindung der allgemeinen Formel
2 I oder II, worin R und R wie oben definiert sind, kann in an sich bekannter Weise in eine Carboxyl-, Carboxamid- oder Carbhydrazidgruppe überführt werden.
Die Carboxylgruppe erhält man also durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin R^ für
Ester steht,und R und R wie oben definiert sind, mit einer verdünnten !Tatriumhydroxidlösung, wodurch die Estergruppe hydrolysiert. Ua cn Ansäuern mit Salzsäure scheidet sich die Säure aus, die nach Behandlung mit einer wäßrigen oder alkoholischen Ammoniaklösung oder mit Hydrazinhydrat ein Carboxamid oder Carbohydrazid ergibt.
Eine gegebene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II,
1 ?
worin R für Carboxamid steht und R und R wie oben definiert sind, kann mit einem V/asser entziehenden Mittel (z.B.
Phosphorylchlorid) behandelt werden und man erhält eine
2 Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin R und R wie oben definiert sind und R Cyano bedeutet. Die als R eine Carboxylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I oder II kann in an sich bekannter V/eise in eine
als R niederes Alkoxycarbonyl enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I oder II überführt werden( R und R' sind wie oben definiert). Die Esterifizierung kann durch Verwendung von Diazoalkanen, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder eines Alkohol-Chlorwasserstoff-Gemisches vorgenommen werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II, worin R, Rx und R wie oben definiert sind, können gewünschtenfalls mit Säuren umgesetzt werden, wodurch man Säureadditionssalze erhält. Durch Umsetzung mit Quaternärungsmitteln erhält man quaternäre Salze. Die Base kann aus den Salzen freigesetzt werden und gewünschtenfalls können die Salze in andere Salze überführt werden. Bevorzugt
werden Hydrochloric!-, Hydrobromid-, Perchlorsäure-, Essigsäure-, Salicylsäure-Salze sowie quaternäre Alky!halogenide, z,B. MethyIiοdid, Dialkylsulphate, ζ.Β, Dime thylsulphat, p-Toluolsulphonat, Benzolsulphona,t hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IS sind handelsübliche Verbindungen, und die Verbindungen der allgemeinen Formel III können in einfacher Weise aus in der 7-Stellung gegebenenfalls durch, niederes Alkyl substituiertem Caprolactam hergestellt werden, indem man zuerst den Ausgangsstoff mit einem Alkylierungsmittel (z.B. Diäthylsuphat) umsetzt und den erhaltenen O-Alkyl-imino-äther mit einem Ammoniak freisetzenden Mittel z.B. Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid usw. umsetzt und eine Verbindung der allgemeinen Formel III herstellt.
Die hergestellten Verbindungen der.allgemeinen Formel I oder II sind in erster Reihe Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutisch v/irksamen Verbindungen, aber einige Vertreter der Verbindungen können selbst als Arzneimittel verwendet werden« Einige Verbindungen sind Ausgangsstoffe bei der Herstellung von auf den Kreislauf wirkenden Verbindungen oder können selbst als Wirkstoffe von antianginösen pharmazeutischen Präparaten eingesetzt werden«
Bei der Verwendung in der pharmazeutischen Industrie werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II als Wirkstoffe mit inerten nicht-toxischen, festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt und in fester Form, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet.
— 7 —
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, sowie deren Geraische und deren Säureadditionssalze und quaternäre Salze, worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, mit der Einschränkung, daß wenn in der Formel I R2 für Wasserstoff steht, R1 nicht für Nitril, Alkoxycarbonyl oder Propyl stehen kann, sind neu.
Aus f üh r u ng sb e i ap i e 1 e:
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind deri folgenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Umfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Eine Lösung von 67,2 g 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin in 600 ml Äthanol wird auf -100C gekühlt, woraufhin eine Lösung von 127,8 g Diäthyl-äthoxy-methylen-malonat in 600 ml Äthanol tropfenweise unter Rühren innerhalb einer Stunde zugesetzt wird. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei -10 C bis -5 C gerührt und sodann eine Stundegekocht. Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückgebliebene öl wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Daszurückgebliebene gelbe Öl, das ungefähr im "Verhältnis von 10:1 ein Gemisch von Äthyl-4~oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/I,2-a7azepin-3-carboxylat und Athyl-2-oxo-2,6,7,8,9, 10-hexahydro-pyrimido/I,2-a7azepin-3~carboxylat enthält, wird in 600 ml Benzol .gelöst und zweimal mit 60 ml Wasser ausgeschüttelt* Die über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknete Benzollösung wird bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 114 g (80,5 %) Äthyl-4-oxo-4,5,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido^l,2-a7azepin~3-carboxylat, das nach Umkristallisieren aus Äthyl-acetat bei 82 bis 840C schmilzt. C-.
Analyse: C-, 2^16^2°3
berechnet: C 6ΐ,·00 % H. 6,82 % Ή 11,85 % gefunden: C 60,82 % H-. 6,91 % N 11,79 %.
Das vereinigte v/äßrige Extrakt wird zweimal nacheinander mit 120 ml Chloroform ausgeschüttelt, worauf die vereinigte über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknete 'Lösung bei der mindertem Druck eingedampft wird. Man erhält 2,1g (8,9 %) Δ thy 1-2-0X0-2,6,7,8,9,10-hexah,y dro-py rimido/1, 2-a.7azepin-3- -carboxylat, das bei 156 bis 157°C schmilzt.
Analyse: ci2Hi6Ii2°3
berechnet: C 61,00 % H 6,82 % H 11,85 % gefunden: C 60,91 % H 6,87 % 33" 11,81 %.
Einer Lösung von 11,2 g 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin in 70 ml Äthanol wird bei O0C unter Rühren in einer Stunde eine Lösung von 16,9 g Äthyl ätboxy-methylen-cyanoacetat in 120 ml Äthanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur und 1 Stunde unter Kochen gerührt. Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückgebliebene rote Öl, das ungefähr in einem Verhältnis von 3:1 ein Gemisch von 3-Cyano-4-oxo- -4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/I,2-a-7azepin und 3-Cyano- -2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/l,2-a7azepin enthält, wird in 200 ml Benzol gelöst und zweimal nacheinander mit einer 5 Gew.-Vol. %-igen Salzsäurelösung und mit 10 ml V/asser ausgeschüttelt. Die über wasserfreiem latriumsulphat getrocknete Benzollöaung wird bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 4,6 g (24,2 %) 3-Cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido./l,2-a7azepin, das bei 125°0 schmilzt. Analyse:
berechnet: C "63,51 % H 5,86 % IT 22,22 % gefunden: C 63,95 % H 5,89 % ET 22,08 %.
Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform ausgeschütteltr Die vereinigte und über wasserfreiem ITatriumsulphat getrocknete Benzollösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 1,7 g (8,9 Vo) 3-Cyano-2-oxo~2,6,7,8,9,10~hexahydro~pyrimidQ £E,2~a7azepin, das bei 205 bis 2060C schmilzt. Analyse: c-i 0^11^3°
U 22,22 Vo Ii 21,97 %.
| berechnet: | C | 63, | 51 % | II 5, | 86 ! | 3 |
| gefunden: | C | 63, | 9 % | Π 5, | 90 | |
| Beispiel |
Zu einer Lösung von 11,2 g 7-Amino-3,4,5,6~tetrahydro-2II- -azepin in 100 ml Äthanol gibt .man bei Raumtemperatur 13,1 g Äthyl-2-fornyl-propionat. Das Reaktionsgeraisch wird 24 Stunden lang gerührt und 3 Stunden gekocht. Das Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Aceton und Petroläther behandelt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 6,6 g (37 %) 3-Methyl-2-o;co-2,6,7,8,9,10-he:cahydro-pyrimido ^I,2-a7azepin, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 2020C schmilzt.
Analyse:
berechnet: C 67,39 % H 7,91 % H 15,71 % gefunden: C 67,18 c/o H 8,00 % IT 15,72 #.
Die Aceton und Petroläther enthaltende Mutterlauge wird eingeengt. Das erhaltene orange-rote Öl wird in 50 ml Benzol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die erhaltenen Kristalle
- 10 -
werden filtriert, li/Ian erhält 5*75 g (26,7 %) 3~Kethyl-4- -oxo~4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-/l,2-a7azepin-hydro chlorid, das bei 207 G schmilzt.
Analyse: C10H15H2
berechnet: C 55,94 % H 7*04 % N 13,04 % Cl 16,51 % gefunden: C 56,05 % H 7,01 % N 12,98 % Cl 16,70 %.
Beispie1 4.
11,8g Äthy1-4-0X0-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/I,2-a7 azepin-3-carboxylat werden in 40 ml 30 Gew.-/Siger Ammoniumhydroxidlösung gelöst. Das Reaktionsgemisch, wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit V/asser gewaschen. Man erhält 10,1 g (97,5 %) 3-Carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/l^-ejazepin, das bei 234 bis 2350C schmilzt, Analyse: C1QH10IToOp
berechnet: C 57,96 % H 6,32 % Ή 20,27 f° gefunden: C 57,88 % H 6,30 g IT 20.34 fo .
Man geht vor wie in Beispiel 4 beschrieben, aber als Ausgangsstoff wird Äthy1-2-0X0-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/I,2-a7azepin-3-carboxylat verwendet. Man erhält 3-Carbamoy1-2-0X0-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/1,2-a7-azepin in einer Ausbeute von 69 %, das bei219°C schmilzt.
Analyse: c-[oHi3^302
berechnet: 1Q 57,96 % H 6,32 % Έ 20,27 % gefunden: C 58,07 % H 6,30 % IT 20,30 %.
- 11 -
.11,8 g ÄthyI-4-OXO-4,β,7,8,9,lO-hexahydro-pyrimido/ϊ,2-a7-azepin in 50 ml einer 5 Gew./Vol.^-igen Natriumhydroxid-Lösung gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der pH-Wert der Losung wird durch Zugabe einer 36 Gew.-/Vol.$-igen Salzsäurelösung auf 3 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Yfesser gewaschen. Man erhält 9,25 g (91 £) 4-Oxo-4,6,7,8,9,10~ hexahydro-p,yrimido/T}2-a7azepin-3-carbonsäurs, die nach Umkristallisieren aus Methanol unter Zersetzung bei 117 bis 1190C schmilzt.
Analyse: 0χοΗ12^2°3
berechnet: C 57,69 % H 5,81 % N 13,45 % gefunden: C 57,27 % H 5,84 % N 13,23 %,
Man geht vor wie in Beispiel 6, aber als Ausgangsstoff wird Äthy1-2-0X0-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/ϊ,2-a7-azepin-3-carboxylat eingesetzt. Man erhält 2-0?:o-2,6,7,8, 9,lO-hexahydro-pyrimido/ΐ,2-a7azepin-3-c,arboncäure in einer Ausbeute von 67,4 #, die bei 1980G unter Zersetzung schmilzt.
Analyse: cioH12^2°3
berechnet: C 57,69 % H 5,81 % Ή 13,45 % gefunden: C 57,31 % H 5,88 % IJ 13,21 %
2,36 g Äthy1-4-0x0-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/ϊ,2-a7 azepin-3-carboxylat werden in 10 ml 98 Gew./Vol.ij-igem Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur 2 Stunden stehen gelas-
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sen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen. Man erhält 1,8 g (81 %) 4~Cteo-4., 6,7,8,9, 10-hexahydro-pyrimido/l,2-a7azepin-3-carbohydrazid, das bei 184 bis 1860C schmilzt.
Analyse: C]_oH14^4°2
berechnet: G 54,04 % H 6,35 % Έ 25,21 % gefunden: C 53,93 % H 6,41 % Έ 25,48 %.
Man geht vor wie in Beispiel 8, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10~hexahydro-pyrimido/I,2-a7-azepin-3~carboxylat verwendet. Man erhält 2-0xo-2,6,7,8, 9,10-hexahydro-pyrimido/I,2-a7azepin~3-carbohydrazid, das bei 2010C schmilzt, Ausbeute: 74,30 %. Analyse: C10H1 «_ΪΤ. O2
berechnet: C 54,04 % H 6,32 % Έ 25,21 % gefunden: C 53,84 % H 6,42 % N 25,36 %.
1,18 g Äthyl 4-0X0-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/I,2-a7-azepin-3-carboxylat werden in 12 ml Aceton gelöst und in Gegenwart von 1,25 ml Methyl-iodid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 0,8 g (43 %) 3-Athoxycarbonyl-l- -methy1-4-0X0-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/l,2-a7azepinium-iodid, das bei 202 bis 2040C schmilzt« Analyse: C1-K .1TpO0I
berechnet: C 41,28 % H 5,06 c/0 Έ 7,40 % I 33,55 % gefunden: C 41,46 % H 5,18 % N 7,30 % I 33,55 %.
- 13 -
2,36 g Äthyl-2-oxo-2f6,7,8,9,10-hexahydro-p3rrimido/I,2-a7-azepin-3-carboxylat werden in 5 ml Äthanol in Gegenwart von 5 ml Methyliodid 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Alkohol wird durch Destillieren entfernt. Das zurückgebliebene Öl wird mit 20 ml Äthylacetat behandelt, Äthylacetat wird dekantiert. Das erhaltene hygroskopische öl wird getrocknet
Analyse: C,-JLq^CUI
berechnet: C 41,28 % H 5,06 % IT 7,40 % I 33,55 c/o gefunden: C 41,52 % H 5,12 % IT 7,14 % I 32,97 %.
4,14 g 3-Carbamoyl-4-ozo-4,6,7,8,9,10-he:cahydro-pyrimido /l,2-a7azepin werden mit 1,3 ml Dimethylsulphat in 50 ml Methanol 1 Stunden gekocht, und das Reaktionsgemisch wird auf das halbe Volumen eingeengt, Das Gemisch wird 24 Stunden unter 0 C gekühlt und kristallisieren gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, LIan erhält 5,5 g 3-Cartiamoyl-l-inethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido ^I,2-a7azepinium-methyl-sulphat, das bei 191 bis 1930C schmilzt.
Analyse: C12H19H^OgS
berechnet: C 43,23 % H 5,74 % N 12,60 % S 9,62 % gefunden: C 43,05 % H 5,6l % N 12,58 % S 9,53 %.
11,2 g 7-Amino~3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin und 19,2 g Äthyl-2~formyl-phenyl-acetat werden in 100 ml abs. Alkohol 5 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Aceton und Petroläther
- 14 -
behandelt. Da3 erhaltene feste Produkt wird filtriert. Man erhält 22 g (91 %) eines Gemisches von 3-Phenyl-2- , oxo-2,6',7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/I,2-a7azepin und 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/I,2-a7azepin. Schmelzpunkt 126 bis 13O0C (schmilzt langsam). Analyse: 0^,JELgTT2O
berechnet: C 74,96 % H 6,71 % Ή 11,66 % gefunden: -C 74,21 % H 6,58 % Έ 11,44 %>
1 g eines nach Beispiel 13 hergestellten Produktes, das ein Gemisch aus 3-Pheny1-2-0X0-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/l,2-a7azepin und 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/l,2-a7azepin enthält, wird auf eine SiIicagelsäule (10 g) aufgebracht. Der Durchmesser der Säule beträgt 1 cm, die Teilchengröße des Silicagels beträgt 0,063 bis 0,125 mm. Die Säule vjird mit Äthylacetat eluiert. Nach Einengen des Äthylacetat-iiluats erhält man reines 3-Pheny1-4-0X0-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/ϊ,2-a7azepin,
t.
das bei I56 bis 1580G schmilz Analyse: C^JEL glTgO
berechnet: C 74,97 % H 6,71 % Έ 11,66 % gefunden: C 74.93 % H 6,70 % N 11,58 %.
Die Säule wird nach Entfernen des 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8, 9,10-hexahydro-pyrimido/I,2-a7azepins mit Methanol weiter eluiert und nach Konzentrierung des methanolischen Eluats erhält man 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido
/l,2-a7azepin, das bei 215 bis 2l6°C schmilzt. Analyse: O15H ^N2O
berechnet: C 74,97 % H 6,71 % N 11,66 % gefunden: C 74,85 % H 6,68 %. Ή 11,42 %.
- 15 -
5,6 g 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin und 7,5 g Äthyl 2-äthyl-acetoacetat werden in 50 ml Äthanol 3 Stunden gekocht. Das Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Da3 zurückgebliebene Öl wird in 20 ml 10 $-iger Salzsäurelösung gelöst und zweimal mit 10 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit ITatriumbicarbonat neutralisiert und 3 mal mit 10 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die verenigte Chloroformphase wird über calciniertem ITatriumsulphat getrocknet und konzentriert. Das zurückgebliebene farblose öl wird bei vermindertem Druck fraktioniert. Man erhält 6,3g (6l %) 3-Äthyl-2-rnethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/l,2-a7azepin, das bei I56 bis l60°C bei 2 Hgmm destilliert. Analyse: ^-]O^18^2^
berechnet: C 69,87 % H 8,79 Υ» Ν 13,58 Yj
gefunden: C 69,98 % II 8,85 Yo N 13,22 Yo.
Eine Lösung von 12,6 g 2-Amino-7-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin in 100 rnl Äthanol wird bei -5 bis O0C zu einer Lösung von 22,6 g Diäthyläthoxy-methylen-malonat in 100 ml Äthanol getropft. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden lang stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird durch Konzentrieren entfernt. Das zurückgebliebene öl wird in 100 ml 10 Gew./Vol. $-iger Salzsäure gelöst und zweimal mit 10 ml Diäthyläther ausgeschüttelt.
Die wäßrige. Phase wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und viermal mit 15 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die Äthylacetat-Phasen werden über Hatriumsuphat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird in
~ 16 -
Aceton aufgenommen, mit wasserfreiem Salzsäuregas gesättigt, woraufhin weiße Kristalle ausscheiden. Man erhält 15,5 g (56 %) Äthyl-ö-methyl-4-osö-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido/I,2-a.7azepin-3-carbo2iylat-hydrochlorid, das bei I68 bis 1720C schmilzt.
Analyse: CL0H-JqIT2O-J Cl
berechnet: C 54,64 % H 6,70 % Π 9,80 % gefunden: .C 54,31 % H 6,72 % N 9,76 %.
Eine Lösung von 2,52 g 2-Amino-7-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- ~2H-azepin in 25 ml Äthanol wird bei -5°C zu einer Lösung von 3,38 g Äthoxy-inethylen-cyanoacetat in 25 ml Äthanol getropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -5°C 1 Stunde gerührt, auf Raumtemperatur gebracht und 1 Stunde ,gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das zurückgebliebene Öl wird in 40 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird einmal mit 10 ml einer 5 Gew./Vol. c/o-igen Natriumcarbonatlösung und zweimal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Benzolphase wird über Uatriumsulphat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wird aus Aceton kristallisiert. Man erhält 1,26 g (31 %) 3-Cyano-6-methyl-4-o;ro-4,6,7,8,9,10~hexahydro-pyrJjnido/I,2~a7azepin, das bei 1540C schmilzt.
Analyse: C-, -^H-, -IT^0
berechnet: G 65,00 % H 6,42 % Ή 20,67 % gefunden: C 64,32 % H 6,48 % Έ 20,77 %.
Pharmakologische Testerc;ebnisse:
Die antianginöse Wirkung der Verbindungen wurde bei Ratten durch die Hemmung der akuten Koronarinsuffiziens bestimmt,
- 17 -
die durch intravenös verabreichtes Vasopressin hervorgerufenwurde (Arch. Int. .Pharmacodyn. ijSQ, 147, 1966).
Die untersuchten Verbindungen wurden i#v. in Wasser gelöst verabreicht.
Verbindung i.V. protektive Wirkung %
Dosis Ratte
4-0x0-4,6,7,8,9,10-hexa-
hydro-pyrimido/!C,2-a7-
azepin-3-carbohydrazid 10 mg/kg 50,1 /Ό
Äthy1-4-0X0-4,β,7,8,9,10-
hexahydro-pyriraido/I,2-a7-
azepin~3-carboxylat 10 mg/kg 77,6 %
Äthy1-2-0X0-2,6,7,8,.9,10-
-hexahydro-pyrimido/I,2-a7-
azepin~3-carboxylat 10 mg/kg 85,2 %
Papaverin 2 mg/kg 36,9 #
- 18 -
t ο
/K
R R'
/VH.
R*O
Claims (3)
- Erfindungsanspruch :Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, eines Gemisches derselben und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Salze davon, worinR für Wasserstoff oder niederes Alkyl, R- für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxy, niederes Alkoxy-carbonyl, Nitril, Carbarnoyl oder Carbohydrazide und 2
R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, gekennzeichnet dadurch, daß man ein 7-Amino-3,4,5»6-tetrahydro-2H-azepin~derivat der allgemeinen Formel III, worin R wie oben definiert ist, mit einem Akrylsäurederivat der allgemeinen Formel IV, worin2
R wie oben definiert ist, während3
R für niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Hitril,R für Wasserstoff oder niederes Alkyl und Pl für niederes Alkyl steht,umsetztund gewünschtenfalls das erhaltene Gemisch aus 4-0xo-pyrimido/T,2-a7azepin der allgemeinen Formel I und 2-0xo-pyrimido^I^-c^azepin der allgemeinen Formel II voneinander trennt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung derallgemeinen Formel I oder II, worin R und R wie oben definiert sind und R für Alkoxycarbonyl steht,a) durch Verseifung·in eine Carbonsäure der allgemeinenρ Formel I oder II, worin R und R wie oben definiert sind und R für Carboxy steht, überführt oderb) durch Umsetzung mit Ammoniak in ein Säureamid der allgemeinen Formel I csfer II, worin R und R wie oben definiert sind und R für Carbamoyl steht, überführt oder- 19 -c) durch Umsetzung mit Hydrazin in eine Verbindung der_ 2allgemeinen Formel 1 oder II, worin R und R v/ie oben definiert sind und R für Carbohydrazide) steht, überführt,und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel2 1I oder II, worin R und R wie oben definiert sind und R für Carboxyl steht, esterifiziert und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II erhält, worin1 2R für Alkoxycarbonyl steht und R und R nie oben defin__ niert sind und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder quaternäres 'Salz überführt. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der Formel IV, DiLL thy 1-äthox-me thy len-malonat, Athyl-2-fomyl-phenylacetat oder Äthyl-2-cithylacetoacetat verwendet,3» Verfahren nach Punkt 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindungen der Formel III mit den Verbindungen der Formel IV in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise Alkohols, umsetzt«4, Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion bei -150C bis 1500C durchführt.
- 5. Verfahren&ach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnetdadurch, daß man die Verbindungen der Formel I und II,1 2worin R, R und R - wie oben definiert sind, durch fraktionierte Kristallisierung voneinander trennt. ,Hierzu /„...Seiten Formeln- 20 -
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