NO154427B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte hexahydro-pyrimido (1,2-a) azepiner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte hexahydro-pyrimido (1,2-a) azepiner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154427B NO154427B NO801377A NO801377A NO154427B NO 154427 B NO154427 B NO 154427B NO 801377 A NO801377 A NO 801377A NO 801377 A NO801377 A NO 801377A NO 154427 B NO154427 B NO 154427B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrimido
- azepine
- denotes
- oxo
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- GTLJSJNKRLFVSJ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-7-amine Chemical class N=C1CCCCCN1 GTLJSJNKRLFVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- -1 carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 3
- GWMGLJWGCQLFBK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimido[1,2-a]azepin-2-one Chemical compound C1=CC=CN2C=CC(=O)NC2=C1 GWMGLJWGCQLFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWFWQBPKFXUCJF-UHFFFAOYSA-N 3h-pyrimido[1,2-a]azepin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)CC=NC2=C1 TWFWQBPKFXUCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- BATMIEQLHWRSOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCC2=NC(=O)C(C(=O)OCC)=CN21 BATMIEQLHWRSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- LEUMFSTVJGBXTL-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-4-one Chemical compound C=1N=C2CCCCCN2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 LEUMFSTVJGBXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MYFDRUDDHLKXHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCN2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 MYFDRUDDHLKXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- IRIDIPVOTWFODI-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carbonitrile Chemical compound C1CCCCN2C(=O)C(C#N)=CN=C21 IRIDIPVOTWFODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHXGKJKOBGPMIE-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carbonitrile Chemical compound C1CCCCN2C=C(C#N)C(=O)N=C21 UHXGKJKOBGPMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WURIPXVKHXQECZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-2-one Chemical compound O=C1N=C2CCCCCN2C=C1C1=CC=CC=C1 WURIPXVKHXQECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQBMDAWYCFARBY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carboxamide Chemical compound C1CCCCN2C(=O)C(C(=O)N)=CN=C21 PQBMDAWYCFARBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(C)=O OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DGBLHPJHQOKZRK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7-hexahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical class C1=CCCN2CCCNC2=C1 DGBLHPJHQOKZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXJCASDXQBLRNI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-pyrimido[1,2-a]azepin-4-one Chemical compound C(C)C=1N=C2N(CCCCC2)C(C1)=O VXJCASDXQBLRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPIOZHYBAWFMHX-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carbohydrazide Chemical compound O=C1N=C2N(CCCCC2)C=C1C(=O)NN OPIOZHYBAWFMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXKMRJMLFHFEU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-2-one Chemical compound C1CCCCC2=NC(=O)C(C)=CN21 YPXKMRJMLFHFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIYVLIKLRBGBU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN2C(=O)C(C)=CN=C21 KJIYVLIKLRBGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepine Chemical compound COC1=NCCCCC1 DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLZXFITXXAMCRJ-UHFFFAOYSA-N azepin-4-one Chemical compound O=C1C=CC=NC=C1 GLZXFITXXAMCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-formylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1C=O XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C=O VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte hexahydropyrimido[1,2-a]azepiner, deres syreaddisjonssalter og kvaternære salter.
I litteraturen er kun enkelte 3-substituerte pyrimido[1,2-a]azepiner beskrevet. 3-carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin erholdes fra 3-carbamoyl-4-imino-4,6,7,8,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin som beskrevet i Aust. J. Chem. 2j8, 119 (1975) . Ethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin erholdes fra 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin og diethyl-ethoxy-methylen-malonat i nærvær av ammoniumacetat. (Ungarsk patentskrift nr. 167 676 og japansk patentskrift nr. 7 334 897).
3-cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino-[1,2-a]pyrimidin fremstilles i nærvær av natriumethylat fra 7-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin og ethylethoxy-methylen-cyanoacetat (ungarsk patentskrift 167 676 og japansk patentskrift 7 334 897) . Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel
av en blanding a<y> disse og farmasøytisk egnede syr.eaddis-jons-salt.er og k-yartær.e salter, hvori R betegner hydrogen .eller lavere alkyl, R"'" betegner lavere alkyl, fenyl, carboxyl, lavere alkoxycarbonyl, nitril, oarbamovl, carbohydrazido, 2 ' 2 " 1 R b.etegner hydrogen, eller R er lavere alkyl bare når -R er lavere alkyl, forutsatt at når R 2 i formel I b.etegner hydrogen, kan R"'" i formel I ikke betegne nitril, alkoxycarbonyl eller propyl. Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at et 7-åmino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinderivat av generell formel
hvori R er som ovenfor angitt, omsettes med et acrylsyr.ederivat av g.enerell formel
hvori R 2 er som ovenfor angitt, R 3 betegner lavere alkyl, fenyl, lavere alkoxycarbonyl, nitril, R 4 betegner hydrogen eller lavere alkyl, R^ b.etegner lavere alkyl, og om ønsket, at .den erholdte blanding ay 4-oxo-pyrimido[1,2-a]azepin av generell formel I og 2-oxo-pyrimido[1,2-a]azepin av generell formel II separeres fra hverandre, og om ønsket at en erholdt 2 1 forbindelse hvori R og R er som ovenfor angitt og R betegner alkoxycarbonyl,
a) overføres ved forsåpning i en carboxylsyre hvori R og
2 1
R er som ovenfor angitt og R betegner carboxy, eller
b) overføres ved omsetning med ammoniakk til et syreamid hvori R og R 2 er som ovenfor angitt og R 1betegner
carbampyl, eller
c) overføres ved omsetning med hydrazin til en forbindelse hvori R og R <2> er som ovenfor angitt, og R ibetegner
carbohydrazido,
og, om ønsket, at en erholdt forbindelse av generell formel I eller II overføres til et farmasøytisk egnet syre-addisjonssalt eller kvartært salt.
Som forbindelse av generell formel IV anvendes fortrinnsvis dialkyl-ethoxy-methylen-malonat, alkyl-ethoxy-methylen-cyanoacetat, alkyl-2-formyl-propionat, alkyl-2-formyl-fenyl-acetat, ethyl-2-ethyl-acetoacetat. Som alkyl-ester kommer fortrinnsvis methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl-ester i betraktning.
Uttrykket "lavere alkyl" står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, slik som for eksempel ethyl, methyl, isopropyl, n-propyl, isobutyl, tert.-butyl.
Reaksjonen mellom forbindelsen av formel III og IV utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel. Som løsnings-middel anvendes fortrinnsvis alkoholer, slik som for eksempel ethanol, methanol, estere for eksempel ethylacetat, ketoner, f.eks. aceton, ethylmethylketon, aromatiske hydrocarboner, f.eks. benzen, toluen osv. halogenerte hydrocarboner, f.eks. kloroform, carbontetraklorid, klorbenzen osv. såvel som blandinger derav.
Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres ved -15 - 150° C. Ifølge en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten til-settes det til en løsning av forbindelsene av generell formel III en løsning av forbindelsen av generell formel IV, men i enkelte tilfeller kan man gå frem i omvent rekkefølge.
Man erholder en blanding av forbindelsene av generell formel I og II etter fjerning av løsningsmidlet ved destillering. Den erholdte blanding kan om ønsket separeres på grunn av forskjellig løselighet, basisitet eller kroma-tografiske forhold for forbindelsene av formel I og II.
Forbindelsene av generell formel I eller
II hvori R, R<1> og R<2> er som ovenfor angitt, kan om ønsket omsettes med syrer og man erholder syreaddisjonssalter eller kvartære
salter ved omsetning med kvaterneringsmidler. Basen
kan frigis fra saltet og om ønsket kan saltet overføres til
andre salter. Fortrinnsvis fremstilles hydroklorid-, hydrobromid-, perklorsyre-, eddiksyre-, salicylsyresalter såvel som kvartære alkylhalogenider, f.eks. methyljodid, dialkylsulfat, f.eks. dimethylsulfat, p-toluensulfonat, benzensulfonat.
Forbindelsene av generell formel IV er handels-vanlige forbindelser, og forbindelsene av generell formel III kan enkelt fremstilles fra den i 7-stilling eventuelt lavere alkylsubstituerte caprolactam, idet utgangsmaterialet først omsettes med et alkyleringsmiddel (f.eks. diethyl-sulfat) og den erholdte O-alkyl-iminoether omsettes med et ammoniakk-frigivende middel, f.eks. ammoniumacetat, ammoniumklorid osv., under dannelse av en forbindelse av generell formel III.
De fremstilte forbindelser av generell formel I eller II utviser glimrende anti-anginaaktivitet, hvilket
er en ny effekt som ikke tidligere er kjent for denne gruppe av forbindelser, og forbindelsene kan således anvendes som legemidler.
Ved anvendelsen i den farmasøytiske industri blandes forbindelsene av generell formel I eller II som virkestoff med inerte ikke-toksiske, faste eller flytende fortynnings-midler eller bærere, og anvendes i fast form, f.eks. tablet-ter, dragéer, kapsler, eller i flytende form, f.eks. løsnin-ger, suspensjoner eller emulsjoner.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
En løsning av 67,2 g 7-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-a.zepin i 600 ml ethanol ble kjølt til -10° C og en løsning av 127,8 g diethylethoxy-methylen-malonat i 600 ml ethanol ble under omrøring dråpevis tilsatt reaksjonsblandingen i løpet av 1 time. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -10 og -5° C og kokt i 1 time. Ethanol ble destillert fra under redusert trykk. Den gjenværende olje ble avdestillert ved redusert trykk. Den gjenblevne gule olje var en 10:1 blanding av ethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[1,2-a]azepin-3-carboxylat og ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin-3-carboxylat som ble løst i 600 ml benzen og ekstrahert to ganger med 60 ml vann. Benzenløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til redusert trykk. Det ble erholdt 114 g (80,5 %) ethyl-4-oxo-4,5,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin-3-carboxylat (kjent forbindelse).
Det forenede, vandige ekstrakt ble ekstrahert to ganger med 120 ml kloroform, hvoretter den forenede løsning ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet ved redusert trykk. Det ble erholdt 2,1 g (8,9 %) ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin-3-carboxylat som smelter ved 156 - 157° C.
Analyse: C-^H<->^g^<O>^
Beregnet: C 61,00 % H 6,82 % N 11,85 %
Funnet : C 60,91 % H 6,87 % N 11,81 %
Eksempel 2
Til en løsning av 11,2 g 2-amino-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-azepin i 70 ml ethanol ble ved 0° C under omrøring dråpevis tilsatt i løpet av 1 time, en løsning av 16,9 g ethyl-ethoxy-methylen-cyanoacetat i 120 ml ethanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og 1 time under kokning. Ethanol ble avdestillert ved redusert trykk. Den gjenværende røde olje var en 3:1 blanding av 3-cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin og 3-cyano-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin som ble løst i 200 ml benzen og ekstrahert to ganger etter hverandre med en 5 vekt/vol%-ig saltsyreløsning og med 10 ml vann. Benzen-løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk, og residuet ble krystallisert fra ethanol. Det ble erholdt 4,6 g (24,2 %) 3-cyano-4-oxo-4,6,7,8,9, 10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin (kjent forbindelse).
De forenede vandige faser ble nøytralisert med natriumbicarbonat og ekstrahert med kloroform. Den forenede benzenløsning ble tørket over vannfri natriumsulfat og inndampet ved redusert trykk, og residuet ble krystallisert fra ethanol. Det ble erholdt 1,7 g (8,9 %) 3-cyano-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin som smelter ved 205 - 205° C.
Analyse: cxOHllN3°
Beregnet: C 63,51 % H 5,86 % N 22,22 %
Funnet : C 63,9 % H 5,90 % N 21,97 %
Eksempel 3
Til en løsning av 11,2 g 7-amino-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-azepin i 100 ml ethanol ble ved romtemperatur tilsatt 13,1 g ethyl-2-formyl-propionat og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer og kokt i 3 timer. Ethanolen ble avdestillert ved redusert trykk, og residuét ble behandlet med en blanding av aceton og petrolether. De utskilte krystaller ble filtrert. Det ble erholdt 6,6 g (37 %) 3-methyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin som etter omkrystallisering fra aceton smelter ved 202° C.
Analyse: C10<Hi>4N2o
Beregnet: C 67,39 % H 7,91 % N 15,71 %
Funnet : C 67,18 % H 8,00 % N 15,72 %
Moderluten inneholdende aceton og petrolether ble inndampet. Den erholdte oransje-røde olje ble løst i 50 ml benzen og behandlet med aktivt carbon og filtrert, og mettet med vannfri hydrogenkloridgass. De erholdte krystaller ble filtrert. Det ble erholdt 5,75 g (26,7 %) 3-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin-hydroklorid som smelter ved 207° C.
Analyse: qE^5N20C1
Beregnet: C 55,94 % H 7,04 % N 13,04 % Cl 16,51 %
Funnet : C 56,05 % H 7,01 % N 12,98 % Cl 16,70 % Eksempel 4
11,8 g ethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[1,2-a]azepin-3-carboxylat ble løst i 40 ml 30 vekt vekt%-ig ammoniumhydroxydløsning, og reaksjonsblandingen fikk stå i 2 timer ved romtemperatur. De utskilte krystaller ble filtrert og vasket med vann. Det ble erholdt 10,1 g (97,5 %) 3-carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin som smelter ved 234 - 235° C.
Analyse: ciqH13<N>3°2
Beregnet: C 57,96 % H 6,32 % N 20,27 %
Funnet : C 57,88 % H 6,30 % N 20,34 %
Eksempel 5
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 4, men anvendte som utgangsmateriale ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexa-hydro-pyrimido [1,2-a]azepin-3-carboxylat. Det ble erholdt 3-carbaomyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin i et utbytte på 69 % som smelter ved 219° C.
Analyse: cio<H>13<N>3°2
Beregnet: C 57,96 % H 6,32 % N 20,27 %
Funnet : C 58,07 % H 6,30 % N 20,30 %
Eksempel 6
11,8 g ethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-ll , 2-a] azepin ble løst i 50 ml av en 5 vekt/vol%-ig natrium-hydroxydløsning, og fikk stå i 2 timer ved romtemperatur. pH-verdien på løsningen ble innstilt på 3 ved tilsetning av en 36 vekt/vol%-ig saltsyreløsning. De utskilte krystaller ble filtrert og vasket med vann. Det ble erholdt 9,25 g (91 %) 4-0x0-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin-3-carboxylsyre som etter omkrystallisering fra methanol smelter ved 117 - 119° C under spaltning.
Analyse: ci<qH>1<2N>2°3
Beregnet: C 57,69 % H 5,81 % N 13,45 %
Funnet : C 57,27 % H 5,84 % N 13,23 %
Eksempel 7
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 5 men anvendte som utgangsmateriale ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexa-hydro-pyrimido [1,2-a]azepin-3-carboxylat, og det ble erholdt 2-0x0-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin-3-carboxylsyre i et utbytte på 67,4 %, som smelter ved 198° C under spaltning.
Analyse: iO<H>12<N2>°3
Beregnet: C 57,69 % H 5,81 % N 13,45 %
Funnet : C 57,31 % H 5,88 % N 13,21 %
Eksempel 8
2,36 g ethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[1,2-a]azepin-3-carboxylat fikk i 10 ml 98 vekt/vol%-ig hydrazinhydrat stå i 2 timer ved romtemperatur, og de utskilte krystaller ble filtrert, vasket med vann og ethanol. Det ble erholdt 1,8 g (81 %) 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-
[1,2-a]azepin-3-carbohydrazid som smelter ved 184 - 186° C.
Analyse: C1Q<H>14<N>4<0>2
Beregnet: C 54,04 % H 6,35 % N 25,21 %
Funnet : C 53,93 % H 6,41 % N 25,48 %
Eksempel 9
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 8, men anvendte som utgangsmateriale ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexa-hydro-pyrimido [1,2-a]azepin-3-carboxylat og det ble erholdt 2-0x0-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin-3-carbohydrazid som smelter ved 2 01° C. Utbytte: 74,30 %.
Analyse: C^H^N^
Beregnet: C 54,04 % H 6,32 % N 25,21 %
Funnet : C 53,84 % H 6,42 % N 25,36 %
Eksempel 10
2,36 g ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[1,2-a]azepin-3-carboxylat fikk i 5 ml ethanol i nærvær av 5 ml methyljodid stå i 72 timer ved romtemperatur. Alkoholen ble fjernet ved destillering. Den gjenværende olje ble behandlet med 20 ml ethylacetat. Ethylacetatet ble dekantert. Den erholdte hygroskopiske olje ble tørket.
Analyse: C13Hi<gN>2<0>3<I>
Beregnet: C 41,28 % H 5,06 % N 7,40 % I 33,55 %
Funnet : C 41,52 % H 5,12 % N 7,14 % I 32,97 %
Eksempel 11
4,14 g 3-carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido [1 , 2-a] azepin ble kokt med 1,3 ml dimethylsulfat i 50 ml methanol i 1 time, og reaksjonsblandingen ble inndampet til det halve volum. Blandingen fikk stå i 24 timer ved en temperatur under 0° C og fikk krystallisere. De utskilte krystaller ble filtrert. Det ble erholdt 5,5 g 3-carbaomyl-l-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepinium-methylsulfat som smelter ved 191 - 193° C.
Analyse: c12<H>i<gN>3°6S
Beregnet: C 43,23 % H 5,74 % N 12,60 % S 9,62 %
Funnet : C 43,05 % H 5,61 % N 12,58 % S 9,53 %
Eksempel 12
11,2 g 7-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin og 19,2 g ethyl-2-formyl-fenyl-acetat ble kokt i 100 ml absolutt alkohol i 5 timer, og ræksjonsblandingen ble inndampet. Residuet ble behandlet med en blanding av aceton og petrolether. Det ble erholdte faste produkt ble filtrert. Det ble erholdt 22 g (91 %) av en blanding av 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8,-9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin og 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin. Smeltepunkt 126 - 130° C (smeltet langsomt).
Analyse: C, r-H, ,No0
J 15 16 2.
Beregnet: C 74,97 % H 6,71 % N 11,66 %
Funnet : C 74,21 % H 6,58 % N 11,44 %
Eksempel 13
1 g av det i eksempel 12 fremstilte produkt, som inneholder en blanding av 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexa-hydro-pyrimido [1,2-a]azepin og 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido [1 , 2-a] azepin , ble anbragt på en silicagel-søyle (10 g). Diameteren på søylen var 1 cm og kornstørrelsen på silicagelen var 0,063 - 0,125 mm. Søylen ble eluert med ethylacetat. Etter inndampning av ethylacetat-eluatet ble det erholdt rent 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[1,2-a]azepin som smelter ved 156 - 158° C.
Analyse: C^H^N-jO
Beregnet: C 74,97 % H 6,71 % N 11,66 %
Funnet : C 74,93 % H 6,70 % N 11,58 %
Søylen ble etter fjerning av 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin eluert videre med methanol, og etter konsentrering av det methanoliske eluat ble det erholdt 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido [1 , 2-a] azepin som smelter ved 215 - 216° C.
Analyse: ci5<H>i6<N>2°
Beregnet: C 74,97 % H 6,71 % N 11,66 %
Funnet : C 74,85 % H 6,68 % N 11,42 %
Eksempel 14
5,6 g 7-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin og 7,5 g ethyl-2-ethyl-acetoacetat ble kokt i 50 ml ethanol i 3 timer. Ethanolen ble destillert ved redusert trykk. Den gjenværende olje ble løst i 20 ml 10 %-ig saltsyreløsning og utrystet to ganger med 10 ml ethylacetat. Den vandige fase ble nøytrali-sert med natriumbicarbonat og utrystet med 3 x 10 ml kloroform. Den forenede kloroformfase ble tørket over calsinert natriumsulfat og konsentrert. Den gjenværende farveløse olje ble fraksjonert ved redusert trykk. Det ble erholdt 6,3 g (61 %) 3-ethyl-2-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-fl , 2-a] azepin som destillerer ved 156 - 160° C ved 2 mmHg.
Analyse: ci2<H>18<N>2°
Beregnet: C 69,87 % H 8,79 % N 13,58 %
Funnet : C 69,98 % H 8,85 % N 13,22 %
Farmakologiske tester:
Den anti-anginøse virkning av forbindelsene ble bestemt ved hemningen av den akutte koronarinsuffisiens som ble frembragt ved intravenøs administrering av Vasopressin (Arch. Int. Pharmacodyn. 160, 147, 1966).
De undersøkte forbindelser ble administrert intra-venøst løst i vann.
Akutt toksisitet for 2-oxo-2,6, lf8,9,10-hexahydro-pyrimido [1 , 2-a] azepin-4 -on på CFY-rotter er 600 2000 mg/kg ved intravenøs administrering og 1000 - 3000 mg/kg v.ed oral administrering.
Akutt toksisitet for 4-oxo-4, ,6 ,7,8 , 9 ,10-hexahydro-pyrimido [1,2-a]azepin-2-on på CFY-rotter er 400 - 900 mg/kg ved intravenøs administrering og 900 r 25.00 mg/kg ved oral administrering..
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling a<y> terapeutisk aktive forbindelser .av .generell formelav en blanding av disse og farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter og kvartare salter, hvori R betegner hydrogen eller lavere alkyl, R<1> betegner lavere alkyl, fenyl, carboxyl, lavere alkoxycarbonyl , nitril , carbamoyl_, carbohydrazido,R<2> betegner hydrogen, eller R<2> er lay.ere al;kyl bare når R-er lavere alkyl, forutsatt at når R 2 i formel I betegner hydrogen, kan R<1> i formel I ikke betegne nitril, alkoxycarbonyl eller propyl, karakterisert ved at et 7-amino-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-azepin-derivat av generell formel hvori R er som ovenfor angitt, omsettes medet acrylsyrederivat av generell formel 2 3 hvori R er som ovenfor angitt, R betegner lavere alkyl, fenyl, lavere alkoxycarbonyl, nitril, R betegner hydrogen eller lavere alkyl, R^ betegner lavere alkyl, og om ønsket, at den erholdte blanding av 4-oxo-pyrimido[1,2-a]azepin av generell formel I og 2-oxo-pyrimido[1,2-a]azepin av generell formel II separeres fra hverandre, og om ønsket at en erholdt 2 1 forbindelse hvori R og R er som ovenfor angitt og R be tegner alkoxycarbonyl, a) overføres ved forsåpning i en carboxylsyre hvori R og 2 1 R er som ovenfor angitt og R betegner carboxy, eller b) overføres ved omsetning med ammoniakk til et syreamid - 2 1 hvori R og R er som ovenfor angitt og R betegner carbamoyl, eller c) overføres ved omsetning med hydrazin til en forbindelse 2 1 hvori R og R er som ovenfor angitt, og R betegner carbohydrazido, og, om ønsket, at en erholdt forbindelse av generell formel I eller II overføres til et farmasøytisk egnet syre-addisjonssalt eller kvartært salt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1931A HU177184B (en) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Process for producing 2,3- and 3,4-disubstituted-hexahydro-pyrimido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-asepines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801377L NO801377L (no) | 1980-11-12 |
| NO154427B true NO154427B (no) | 1986-06-09 |
| NO154427C NO154427C (no) | 1986-09-17 |
Family
ID=10994746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801377A NO154427C (no) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte hexahydro-pyrimido (1,2-a) azepiner. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4404205A (no) |
| JP (1) | JPS5618984A (no) |
| AR (1) | AR228136A1 (no) |
| AT (1) | AT390615B (no) |
| AU (1) | AU541505B2 (no) |
| BE (1) | BE883216A (no) |
| CA (1) | CA1143729A (no) |
| CH (1) | CH649552A5 (no) |
| CS (1) | CS216529B2 (no) |
| DD (1) | DD150611A5 (no) |
| DE (1) | DE3017565A1 (no) |
| DK (1) | DK152500C (no) |
| ES (1) | ES491360A0 (no) |
| FI (1) | FI70217C (no) |
| FR (2) | FR2456106A1 (no) |
| GB (1) | GB2051047B (no) |
| GR (1) | GR68520B (no) |
| HU (1) | HU177184B (no) |
| IL (1) | IL60026A (no) |
| IT (1) | IT1147733B (no) |
| LU (1) | LU82436A1 (no) |
| NL (1) | NL8002683A (no) |
| NO (1) | NO154427C (no) |
| PL (1) | PL123691B1 (no) |
| PT (1) | PT71212A (no) |
| SE (1) | SE436883B (no) |
| SU (1) | SU981319A1 (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191192B (en) * | 1982-11-16 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new azepino /1,2-a/ pyrimidine derivatives of bronchodilating activity and acid additional salts thereof and pharmaceiutical compositions containing them |
| US11681227B2 (en) * | 2019-02-25 | 2023-06-20 | Alex P. G. Robinson | Enhanced EUV photoresist materials, formulations and processes |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE451733C (de) | 1923-07-21 | 1927-11-03 | A E Tschitschibabin Dr | Verfahren zur Darstellung von dicyklischen und polycyklischen Verbindungen, die hydrierte oder nichthydrierte Imidazol- oder Pyrimidinkerne enthalten |
| US3002000A (en) * | 1958-11-08 | 1961-09-26 | Bayer Ag | 1,2-alkylene-dihydropyrimidone-6, and 1,2-alkylene-imidazolinones-(5) |
| CH538494A (de) * | 1966-11-02 | 1973-06-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung neuer Homopyrimidazol-Derivate |
| BE788601A (fr) | 1971-09-10 | 1973-03-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de preparation de derives de pyrimidine |
| HU167676B (no) * | 1972-11-29 | 1975-11-28 |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1931A patent/HU177184B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-03 GR GR61854A patent/GR68520B/el unknown
- 1980-05-08 DE DE19803017565 patent/DE3017565A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-08 SE SE8003478A patent/SE436883B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 SU SU802921150A patent/SU981319A1/ru active
- 1980-05-08 IL IL60026A patent/IL60026A/xx unknown
- 1980-05-08 CS CS803260A patent/CS216529B2/cs unknown
- 1980-05-09 IT IT67722/80A patent/IT1147733B/it active
- 1980-05-09 NO NO801377A patent/NO154427C/no unknown
- 1980-05-09 AT AT0247380A patent/AT390615B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 CH CH3662/80A patent/CH649552A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 DK DK204780A patent/DK152500C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 PT PT71212A patent/PT71212A/pt unknown
- 1980-05-09 BE BE0/200549A patent/BE883216A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 CA CA000351665A patent/CA1143729A/en not_active Expired
- 1980-05-09 AU AU58277/80A patent/AU541505B2/en not_active Ceased
- 1980-05-09 JP JP6161580A patent/JPS5618984A/ja active Pending
- 1980-05-09 ES ES491360A patent/ES491360A0/es active Granted
- 1980-05-09 AR AR280968A patent/AR228136A1/es active
- 1980-05-09 US US06/148,234 patent/US4404205A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-09 DD DD80220985A patent/DD150611A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NL NL8002683A patent/NL8002683A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 FR FR8010479A patent/FR2456106A1/fr active Granted
- 1980-05-09 GB GB8015418A patent/GB2051047B/en not_active Expired
- 1980-05-09 FI FI801514A patent/FI70217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 LU LU82436A patent/LU82436A1/de unknown
- 1980-05-10 PL PL1980224165A patent/PL123691B1/pl unknown
-
1981
- 1981-04-08 FR FR8107052A patent/FR2480602A1/fr active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3388129A (en) | 1-methyl ergot alkaloids | |
| US4155913A (en) | Thienotriazolodiazepine derivatives | |
| EP1572113A2 (en) | Calcium receptor modulating compound and use thereof | |
| DK163500B (da) | (r)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, fremgangsmaader til dets fremstilling samt farmaceutisk praeparat indeholdende denne forbindelse | |
| NZ222825A (en) | Pyridazodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3586683A (en) | 2,5(5) - di(tri)substituted - 10b-hydroxy-3,6 - dioxo-octahydro-oxazolo(3,2-a) pyrrolo(2,1-c)pyrazine derivatives of lysergic acid | |
| HU206719B (en) | Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL102509B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych amidow kwasu lizerginowego | |
| US4855422A (en) | Process for the preparation of azoniaspironortropanol esters | |
| NO154427B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte hexahydro-pyrimido (1,2-a) azepiner. | |
| US4367229A (en) | 3-Substituted-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and pharmaceutical compositions | |
| US4668674A (en) | (+)-6-chloro-5,10-dihydro-5-[(1-methyl-4-piperidinyl)-acetyl]-11H-dibenzo[b,][1,4]diazepin-11-one, the isolation thereof and its use as a pharmaceutical material | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| JP2676113B2 (ja) | 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 | |
| US3420817A (en) | 4,1,5-benzoxadiazocin-2-ons and processes for preparing same | |
| EP0240986B1 (en) | D-nor-7-ergoline derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
| FR2593179A1 (fr) | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US3903276A (en) | N-carboxymethyl-N-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-ones for inducing a calming effect | |
| CS212736B2 (en) | Method of preparing 3h-pyrido-/3,2-e/-1,4-diazepines | |
| US3470181A (en) | Fused 2-pyrimidinepropionic acid compounds,related compounds,and the process for their preparation | |
| DK145949B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 3-stillingen substituerede rifamycin s-forbindelser eller sv-forbindelser ellersyreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf | |
| US3457258A (en) | 5h-1,4-benzodiazepin-5-ones and-5-thiones | |
| WO1990001483A1 (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
| NO145274B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et 1-benzoyl-2-(2`,6`-diklorfenylamino)-2-imidazolin og av deres salter |