LU82436A1 - Verfahren zur herstellung von 3-substituierten hexahydropyrimido(1,2-a)azepinen,die verbindungen enthaldende pharmazeutische praeparate und neue 3-substituierte hexa-hydropyrimido(1,2-a)azepine - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-substituierten hexahydropyrimido(1,2-a)azepinen,die verbindungen enthaldende pharmazeutische praeparate und neue 3-substituierte hexa-hydropyrimido(1,2-a)azepine Download PDF

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LU82436A1
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hydrogen
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J Koekoesi
I Hermecz
L Vasvari
A Horvath
G Szasz
Z Meszaros
T Breining
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Description

t82~4~5 5=rand -DUCHÉ DE LUXEMBOURG
,ju 09.05.1980 Monsieur le Ministre de l’Économie et des Classes Moyennes
Titre délivré....................................... Service de la Propriété Intellectuelle
' 'IM/ LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête CHINQIN GYOGYSZER- ES VEGYESZETI TEBMEKEK....GY.MÂ....RT....V................................... (1)
To utca 1-5, Budapest IV, Hongrie, représentée par ...Je.an....Waxw.e.ll.ex./..2.1-2..5,....M.l,§s S.c.îi.e.1 .Luxembourg..,,agissant en (2) qualité de mandataire ^ dépose(nt) ce n.e.uf.....raai....mi.l....ne.uf.....c.ent....quatr.e-.v.in.gt.............................................. (3) * à ......heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ...................................................................................................................................................................................................................................................-............................... (4) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 3-SUBSTITUIERTEN HEXAHYDRO-
TyRÏMÎD0'TÏ"^-^T^MWn7 DÎE^^^^ÏNDÛNGEN'^^TÎ^ÏÏSeOTE..........................................." •THäR1^ÜTTSCHE'PRAFÄRäTE""UND"NEÜE"''3-SÜB'STITUTERTE'''HEXÄ'-HYD'RÖ'-''""·'' -PYRIMIDG>-(l-r2~â]·-AZEPINE··.·....................................................;..................τ.......................................................ο--------------- 2. la délégation de pouvoir, datée de............Budapest........................ le _________________ 3. la description en langue........allemande...........................de l’invention en deux exemplaires; 4........../...................planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le........neuf...mai...mil....nëuf......Q.e.n.t.....qu.a.t.r.e-.v.ingt..............................................................................................................
déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : .....................................I....................................................................,................................................................................................................................................................. (5) voir annexe revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)....................bx.ev.et.................................................déposée(s) en (7) ..................Hongrie...............................................................................
^ ie onze mai ..mil.....neuf......cent.....soixante.....dix-neuf......s.Q.us.....le.....nQ...____________________ (8) CI-1931 au nom de .CHIN.QIN ...G.YQ.G.Y.SZE.R-.....ES ......VEGYESZETI.....TERMEKEK.....GYARÄ...RT............... (9) élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg....................................
Jean Waxweiler,21-25 Allée Scheffer,Luxembourg ^ sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexés susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à......................../.............................. .... mois. (11)
Le ..J......ma.nda.t.aiiL-.e.........................
·'. iJ: j -'ÎT'J-J - .................."f................... ........ .....1.............................
J H. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du : 09.05.1980 _ Pr. le Ministre à ’^ heures de l’Économie et^î^Classes Moyennes, U-'η ...... ir Λ . ’ l X5 1 . S1 ' £ ! T } n: ~ -, A 68007_\Z > " " ;_/ /_ PRIORITÄTS-BEANSPRUCHUNG L~ 2509 der Patent-Anmeldung |η Ungarn vom 11.Mai 1979 unter Nr. CI-1931
4 BESCHREIBUNG
ZU EINER PATENTANMELDUNG
IM
GROSSHERZOGTUM LUXEMBURG
CHINOIN GYOGYSZER- ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT.
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 3-SUBSTITUIERTEN HEXAHYDRO-PYRIMIDO [l,2-a] AZEPINEN, DIE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE UND NEUE 3-SUBSTITUIERTE HEXA-HYDRO-PYRIMIDO [l,2-a] AZEPINE.
** 1
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 3-SUBSTITUIERTEN HEXAHYDRO-PYRIMIDO[lt2-a]AZLPINEN, DIE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE UND NEUE 3-SUBSTITUIERTE HEXA-HYDRÖ-PYRIMIDO[lf2-a]AZEPlNE
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von überwiegend neuen Pyrimido[1,2-aJ-azepinen, deren Salzen und quaternären Salzen« die Vertrin-. düngen enthaltende pharmazeutische Präparate und neue 5 Pyrimido[l,2-a]azepine sowie deren Salze und quaternäre Salze·
In der Literatur sind nur einige 3-substituierte Pyrimido[1,2-aJazepine beschrieben. 3-Carbamoyl-4-oxo--4,6,7,8-hexahydro-pyriinido [l,2-a]azepin w: rd aus 3-10 -Carbamoyl-4~imino-4,6,7,,8,10-hexahydro-pyrimido [1,2-al-azepin in einer zweistündigen Reaktion in einer wäßrigen' Lösung von pH » 10 in einer Ausbeute von 81 % erhalten, welches nach 4-8 Stunden und chromatographischer Reinigung •v in einer Ausbeute von 85 % durch die Umsetzung von 7-Athoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin und Amino-metbylen--cyanoacetamid in einer bytanolischen Lösung bei Siedepunkt entsteht (Aust. 0.. Chem. 28, 119 1975), Äthyl 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pÿrimido[1,2-aJazepin wird auch bei der vorteilhaftesten Verfahrensvariante nur in 20 einer Ausbeute von 50 % - nach einer komplizierten Aufarbeitung aus 7-Methoxy-3,4*5,6-tetrahydro-2H-azepin und Diäthyl äthoxy-methylen-malonat in Gegenwart von Ammoniumacetat - erhalten. (HU-Patentschrift Nr. 167 676 und japanische Patentschrift Nr· 7 334 897).
25 3-Cyano-4-oxo-4,6,7,879,10-hsxahydro-azepino [1,2-aJ- “ 2 “ pyrimidin wird in Gegenwart von Natriumäthylat aus 7-Amino--3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin und Äthyl äthoxy-methylen--cyanoacetat in einer Ausbeute von 16 % hergestellt (HU-Patentschrift Nr, 167 676, und japanische Patentschrift Nr, 5 7 334 897)·
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, wonach man ein 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin der allgemeinen Formel 10 / (III) \-r
R
15 worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, infolge der zwei ähnlichen nukleophilen Stickstoffatome,' mit einem Akrylsäurederivat der allgemeinen Formel R2 R3 ' 20 4 (IV)
R Q ^COOR
umsetzt - worin 5 2 R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht und für niederes Alkyl, Phenyl, Cyano, oder niederes Alkoxy-25 carbonyl steht und
lL
R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R5 für niederes Alkyl steht, und ein Gemisch des 4-0xo-pyrmido[l,2-a]azepins der allge- meinen Formel I, - worin R und R wie oben angegeben sind , _1 _ , , ., niederes Alkyl und Pheny] 30 und R fur Cyano niederes Alkoxycarbonyl,/steht - una des 2-0xo-pyrimido[1,2-aJazepins der allgemeinen Formel ? ' · 3 - _/° /XX (ii) 5 R R2 « 2 1 worin R und R wie oben angegeben sind und R für Cyano, , . niederes Alkyl und Phenyl niederes Alkoxycarbonyl,/steht - erhält,, welches erwünschtenfalls getrennt werden kann und.
da£ man erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allge- 10 meinen Formel I oder II* worin R“*· für Alkoxycarbonyl ' rt , steht,* und R und R^ wie oben angegeben sind - a) durch Verseifung in eine Carbonsäure der allgemeinen
Formel I oder II - worin R1 für Carboxyl steht und R
2 und R wie oben angegeben sind, überführt oder IS b) durch Umsetzung mit Ammonia in ein Säureamid der allgemeinen Formel I oder II - worin R·*- für Carbamoyl steht und R und R wie oben angegeben sind - überführt,* oder c) durch Umsetzung mit Hydrazin/sine Verbindung der allge-20 meinen Formel I oder II - worin R^ für Carbohydrazid steht und R und R wie oben angegeben sind - überführt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II worin für Carboxyl steht und R und R2 25 wie oben angegeben sind*durch Esterifizierung in eine anstelle R"^ Alkoxycarbonyl enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I oder II überführt, worin R und R2 wie oben angegeben sind und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II in ein Säureaddi-30 tions8alz oder quaternäres Salz überführt.
Als Verbindung der allgemeinen Formel IV werden bevorzugt Dialkyl äthoxy-methylen-malonat, Alkyl äthoxy- ; ’ - 4 - -tfethylen-cyanoacetat, Alkyl 2-formyl-propionat, Alkyl 2-formyl~phenyl-acetati, Äthyl 2-äthyl-acetoacetat verwen-
II
det. Als Alkylester kommen bevorzugt Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propylestsr in Frage, δ Der Ausdruck “niederes Alkyl“ steht für gerade oder verzweigte 1-4 Kohlenstoffatöms enthaltende Alkylgruppen wie z.B. Methyl* Äthyl, iso-Propyl, n-Propyl, iso-Butyl, tert.Butyl.
Die Reaktion dar Verbindungen der Formeln II.I und 10 iv wird bevorzugt in. einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man bevorzugt Alkohole,* z.B. Äthanol,^Methanol, Ester, z.B. Athylacetat, Ketons z.B. Aceton, Athyl-methyl-keton, aromatische Kohlen. Wasserstoffe* z.B. Benzol, Toluol usw.» halogenierte, 15 Kohlenwasserstoffe z.B. Chloform, .Carbon- ·, tetrachlorid, Chlorbenzol usw. sowie deren .Gemische.
Dia Reaktion kann vorzugsweise bei -15 - 150 °C durchgeführt werden. Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird zu einer Lösung von der Verbin-20 düng der allgemeinen Formel III eins Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel IV gegeben aber in einzelnen Fällen kann man in umgekehrter Reihenfolge Vorgehen.
Man erhält ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und II nach Entfernen des Lösungsmittels 25 durch Destillierung. Das erhaltene Gemisch kann erwünsch-tenfalls aufgrund der verschiedenen Löslichkeit, Basizi-tät oder chromatographisches Benehmen der Verbindungen der Formel I und II getrennt werden.
Die Estergruppe in einer Verbindung der allgemeinen 30 Formel I oder II - worin R und R wie oben angegeben sind, kann in an sich bekannterweise in eine Carboxyl-, Carboxamid- oder Carbohydrazidgruppe übergeführt werden.
« c ' "* 5 -
Die Carboxylgruppe erhält man also durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II worin R1 für Ester steht und R und R2 wie oben angegeben sind, mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung»' wodurch 5 die Estergruppe hydrolysiert und nach Ansäuern mit Salzsäure scheidet sich die Säure aus* die nach Behandlung mit einer wässerigen oder alkoholischen Ammonialösung oder mit Hydrazinhydrat ein Carboxamid oder Carbphydrazid ergibt, 10 Eine gegebene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin R1 für Carboxamid steht und R und R2 wie oben angegeben sind - kann mit einem Wasser entziehenden Mittel (z,B, Phosphor^ïchlorid) behandelt werden, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder o *i
15 II, worin R und R wie oben angegeben sind und RA
Cyano bedeutet. Die anstelle R1 eine Carboxylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I oder II kann in an sich bekannterweise in eine anstelle R*^ niederes Alkoxycarbonyl enthaltende Verbindung der allgemeinen 20 Formel I oder II übergeführt werden (R und R2 sind wie oben angegeben). Die Esterifizierung kann durch die Verwendung von Diazoalkanen z,B, Diazomethan oder Diazoäthan oder Alkohol-Chlorwasserstoff Gfemisch vorgenommen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II -12 25 worin R, R und R wie oben angegeben sind - können erwünechtenfalls mit Säuren umgesetzt werden und man erhält Säureadditionssalze oder durch Umsetzung mit Quater- * närungsmitteln erhält man quaternäre Salze, Die Base kann aus den Salzen freigeset£t werden und erwünschten- 30 falls können die Salze in anclere Salze übergeführt werden. Bevorzugt werden Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Perchlorsäure-, Essigsäure», Salicylsäure-Salze sowie quaternäre 6 “
Alkylhalogenide» z.B. Methyliodid, Dialkylsulphate, z.B* Dimethylsulphat»’ p-Toluolsulphonat» Benzolstiphonat berge-stellt werden*
Oie Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind 6 ' handelsübliche Verbindungen» und die Verbindungen der allgemeinen Formel III können einfach aus in der 7-Stellung gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituiertem Caprolactam hergestellt werden» indem man zuerst den Ausgangsstoff mit einem Alkylierungsmittel (z.B. Diäthyl-10 sulphat) umsetzt und den erhaltenen O-Alkyl-imino-äther mit einem Ammonia freisetzenden Mittel z.B. Ammoniumacetat» Ammoniumchlorid usw. umsetzt und eine Verbindung der allgemeinen Formel III herstellt.
Die hergestellten Verbindungen der allgemeinen 15 Formel I oder II sind in erster Reihe Zwischenprodukte in der Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen aber einige Vertreter der Verbindungen können selbst als Arzneimittel verwendet werden. Einige Verbindungen sind Ausgangsstoffe bei der Herstellung von auf den Kreis-20 lauf wirkenden Verbindungen oder können selbst als Wirkstoffe solcher antianginösen pharmazeutischen Präparaten eingesetzt werden.
Bei der Verwendung in der pharmazeutischen Industri« werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II 25 als Wirkstoffe mit inerten nicht-toxischen» festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt und in fester Form z,B. Tabletten» Dragées» Kapseln oder in flüssiger Form z.B. Lösung n» Suspensionen oder Emulsionen verwendet.
30 'Pia Verbindungen der allgemeinen Formel I und II,
Sowie deren Gemische und deren Säureadditionssalze und quaternäre Salze, worin R für Wasserstoff, oder niederes j
Alkyl steht, mit der Beschränkung, daß wenn in der Formel I R2 für Wasserstoff steht, R* nicht für Nitril, Alkoxy-carbonyl oder Propyl stehen kann, sind neu.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den fol-5 genden Beispielen zu entnehmen ohne den Umfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Eine Lösung von 67,2 g 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro--2H-azepin in 600 ml Äthanol wird auf -10 °C gekühlt und 10 eine Lösung von 127,8 g Diäthyl äthoxy-methylen-malonat in 600 ml Äthanol wird unter Rühren binnen einer Stunde zum Reaktionsgemisch getropft. Das Gemisch wird eins weitere Stunde bei -10°C und -5°C gerührt und eine Stun-
M
de gekocht. Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestil-15 liert. Das rückgebliebene Ul wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Das rückgebliebene gelbe Ul das ungefähr «9 in 10:1 Verhältnis ein’ Gemisch von Äthyl 4-oxo-4,6,7,8-9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]|azepin-3-carboxylat und Äthyl 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hsxahydro-pyrimido[l,2-aüazepin-20 -3-carboxylat enthält, wird in 600 ml Benzol gelöst und zweimal nacheinander mit 60 ml Wasser ausgeschüttelt.
Die über wasserfreiem Natrlumsulphat getrocknete Benzol-lösung'wird bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält-
M
114 g (80,5 %) Äthyl 4-oxo-4,5,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido- · 25 tl»2-a]azepin-3~carboxylat das nach Umkristallisieren aus * ö Athyl-acetat bei 82-84 C schmilzt.
Analyse: ci2Hi6N2°3 berechnet: C 61,00 % H 6,82 % N 11,85 % gefunden: C 60,82 % H 6,91 % N 11,79 %.
30 Das vereinigte wäßrige Extrakt wird zweimal nacheinander mit 120 ml Chloroform ausgeschüttelt, worauf - 8 - die vereinigte über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknete Lösung bei vermindertem Druck eingedampft wird. Man erhält 2,1 g (8,9 %) Äthyl 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro--pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat das bei 156-157 °C 5 schmilzt.
Analyse, C12H16N203 berechnet: C 61,00 % H 6,82 % N 11,85 % gefunden: C 60,91 % H 6,87 % N 11,81 %,
Beispiel 2 10 Zu einer Lösung von 11,2 g 2-Amino-3,4,5,6-tetra- hydro-2H-azepin in 70 ml Äthanol wird bei 0 °C unter
N
Röhren in einer Stunde eine Lösung von 16,9 g Äthyl äthoxy-methylen-cyanoacetat in 120 ml Äthanol getropft.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Röhren bei Raum-15 temperatur und 1 Stunde unter Kochen geröhrt. Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Das rückgebliebene rote öl das ungefähr in einem 3:1 Verhältnis ein Gemisch von 3-Cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro--pyrimido[l,2-a]azepin und 3-Cyano-2-oxo-2,6,7,8t9,10-20 -hexahydro-pyitmido [1,2-alazepin enthält wird in 200 ml
Benzöl gelöst und zweimal nacheinander mit einer 5 Gew./Vol. %-igen Salzsäurelösung und mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt· Die über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknete Benzol- ' lösung wird bei vermindertem Druck eingedampft und der 25 Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 4,6 g (24,2 %) 3-Cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro--pyrimidofl,2-a]azepin, das bei 125 °C schmilzt.
Analyse: ci0HllN3° berechnet: C 63,51 % H 5,86 % N 22,22 % 30 gefunden: C 63,95 % H 5,89 % N 22,08
Die vereinigten wässerigen Phasen werden mit -9-.
Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform ausge-schQttelt· Die vereinigte und über wasserfreiem Natrium» eulphat getrocknete Benzollösung wird bei vermindertem N-
Druck eingeengt und der Rückstand aus Äthanol kristalli-δ 8iert. Man erhält 1,7 g (8,9 %) 3-Cyano-2-oxo-2,6,7,8t9,10--hexahydro-pyrimido[l,2-aJazepin, das bei 205-206 °C schmilzt·
Analyse: berechnet: C 63*51 %. H 5,86 % N 22,22 % 10 gefunden: C 63,9 % H 5,90 % N 21,97 %.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 11,2 g 7-Amino-3,4,5,6-tetra-
H
hydro»2H»azepin in 100 ml Äthanol gibt man bei Raumtemperatur 13,1 Äthyl 2-formyl-propionat und das Reaktionsgemiech
H
15 wird 24 Stunden geröhrt und 3 Stunden gekocht· Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einem Gemisch von Aceton und Petroläther behandelt* Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 6,6 g (37 %) 3-Methyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-20 -pyrimido[l,2-a]azepin das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 202°Q schmilzt*
Analyse : ciqH14N2° berechnet: C 67,39 % H 7,91 % N 15,71 % gefunden: C 67,18 % H 8,00 % N 15,72 %m 25 Die Aceton und Petroläther enthaltende Mutterlauge wird eingeengt« Das erhaltene orange-rote öl wird in 50 ml Benzol gelöst und mit Aktivkohle behandelt und filtriert und mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert. Man erhalt 5,75 g 30 (26,7 %) 3-Methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido- [l,2-a]azepin-hydrochlorid das bei 207 °C schmilzt.
- 10 -
Analyse» ^(3^15^003, berechnet! C 55,94 % H 7,04 % N 13,04 % Cl 16,51 % gefunden* C 56,05 % H 7,01 % N 12,98 % Cl 16/70 %.
Beispiel 4 5 11.,8 g Athyl 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido- [l,2-a]azepin-3-carboxylat werden in 40 ml 30 Gew.%-iger Ammoniumhydroxidlösung gelöst und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, Oie ausge-echiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser ge-10 waschen. Man erhält 10,1 g (97,5 %) 3-Carbamoyl-4-oxo--4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin das bei 234-235 °C schmilzt.
Analyse ï cioh13N3°2 berechnet! C 57,96 % H 6,32 % N 20,27 % 15 gefunden! C 57,88 % H 6,30 % N 20,34 ¾
Beispiel 5
Man geht vor wie in Beispiel 4 beschrieben aber als Ausgangsstoff wird Athyl 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro--pyrimido[l,2-a]azapin-3-carboxylat verwendet. Man erhält 20 3-Carbamoyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido [1/2-aJ-azepin in einer Ausbeute von 69 % das bei 219 °C schmilzt.
Analyse» C^H^NgOg berechnet C 57,96 % H 6,32 % N 20,27 % 25 gefunden: C 58,07 % H 6,30 % N 20,30 %.
Beispiel 6 11,8 g Athyl 4-oxo-4,6,7/8,9,10-hexahydro-pyri-mldo[l,2-a]azepin werden in 50 ml einer 5 Gew./Vol.%-igen Natriumhydroxid-Lösung gelöst und 2 Stunden bei Raumtempera- ♦ ·* - 11 - tur stehen gelassen* Der pH-Wert der Lösung wird durch die Zugabe.einer 33 Gew*/Vol„%-igen Salzsäurelösung auf 3 eingestellt* Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert* und mit Wasser gewaschen* Man erhält 9*25 g 5 (91 %) 4-0xo-4,6,7,8*9,10-hexahydro-pyrimido[l»2-a3- azepin-3-carbonsäure die nach Umkristallisieren aus Methanol unter Zersetzung bei 117-119 °C schmilzt.
Analyse;: cioHl2N2°3 berechnet* C 57,69 % H 5*81 % N 13*45 % 10 gefunden* C 57,27 ¾ H 5,84 % N 13,23 %·
Beispiel 7
ManMgsht vor wie in Beispiel 6 aber als Ausgangs-etoff wird Äthyl 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[l*2-a]azepin-3-carboxylat eingesetzt und man erhält 15 2-0xo-2,6,7*8,9,10-hexahydro-pyrimidoEl,.2-aJazepin-3- -carbonsäure in einer Ausbeute von 67,4 %, die bei 198 °C unter Zersetzung schmilzt*
Analyse* C^H^Og berechnet: C 57,69 % H 5,81 % N 13,45 % 20 gefunden: C 57,31 % H 5,88 % N 13*21 %
Beispiel 8 2,36 g Äthyl 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyri-midoCl,2-a]azepin-3-carboxylat werden in 10 ml 98 Gew.;TVol.%-igem Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur 2 Stunden stehen 25 gelassen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert* N.
mit Wasser und Äthanol gewaschen« Man erhält 1,8 g (81 %) 4-0x1o-4,6,7,8#9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3--carbohydrazid das bei 184-186 °C schmilzt.
Analyse: C10H14N4°2 30 berechnet: C 54,04 % H Ç,35 % N 25*21 % gefunden: C 53,93 % H 6*41 % N 25,48 %.
« - 12 -
Beispiel 9
Man geht vor wie ln Beispiel 8 aber als Ausgange» etoff wird Äthyl 2-oxo~2,6,7*8,9,lQ-hexahydro-pyrimido[1,2-a]-azepin-3-carboxylat verwendet und man erhält 2-Oxo*2,6,7,8,-5 9,10-hsxahydro-pyrimido[1,2-aJazepin-3-carbohydrazid das bei 201 °C schmilzt. Ausbeutst 74,30 %.
Analyse: cioh14n4°2 berechnet! C 54,04 % H 6,32 % N 25,21 % gefunden: C 53,84 % H 6,42 % N 25,36 % 10 _ Beisoiel 10 jp ......................if 1,18 g Äthyl 4-oxo-4,<6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-Cl,2-a]azepin-3-carboxylat werden in 12 ml Aceton gelöst und in Gegenwart von; 1,25 ml Methyl-iodid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Rsaktionsgemisch wird 15 mit Diäthyläther verdünnt, Dis ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 0,8 g (43 %) 3-Athoxycar-bonyl-l-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrmido[1,2-a] -azepinium iodid das bei 202-204 °C schmilzt«
Analyse: c13HlgN203l .20 berechnet!: C 41,28 % H 5,06 % N 7,40 % I 33^55 % gefunden!: C 41,46 % H 5,18 % N 7,30 % i 33,55 %m
Beispiel 11 2,36 g Äthyl 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[l,2-a]azepin-3-carboxylat werden in 5 ml Äthanol in Gegen-25 wart von 5 ml Methyliodid 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen· Der Alkohol wird durch Destillierung ent- . fernt. Das rückgebliebene Öl wird mit 20 ml Athylacetat behandelt. Athylacetat wird dekantiert. Das erhaltene hygroskopische Dl wird getrocknet« ' · . ~ 13 -
Analyse : berechnet: C 41,28 % H 5,06 % N 7,AO % I 33,55 % gefunden; C 41,52 % H 5,12 % N 7,14 % I 32,97 %.
Beispiel 12 5 4,14 g 3-Carbamo^1^4-οχο-4,6,7,8,9,lo-hexahydro- -pyrimido[l,2-a]azepin/mit 1,3 ml Dimethylsulphat in 50 mi Methanol 1 Stunde gekocht und das Reaktionsgemisch wird auf das halbe Volumen eingeengt. Das Gemisch wird 24 10 Stunden unter 0 °C gekühlt und kristallisieren gelassen,.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, Man erhält 5,5 g 3~Carbamoyl-l-methyl-4“Oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro— -pyrimido[l,2~a[azepinium methyl sulphat das bei 191-193°C schmilzt.
15 Analyse ? ci2H19N3°6S
berechnete C 43,23 % H 5,74 % N 12,60 % S 9,62 % gefunden: C 43,05 % H 5,61 % N 12,58 % S 9,53 %.
Beispiel 13 11,2 g 7-Amino-3,4,5,67tetrahydro-2H-azepin und
M
20 19,2 g Äthyl 2-formyl-phenyl-acetat werden in 100 ml abs*
Alkohol 5 Stunden gekocht und das Reaktionsgemisch wird eingeengt·. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Aceton und Petroläther behandelt. Das erhaltene feste Produkt wird 'filtriert. Man erhält 22 g (91 %) eines Gemisches· 25 von 3-Phenyl-2-oxo-2*6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]- · azepin und 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[l,2-a]azepin. Schmelzpunkt 126-130 C (schmilzt langsam).
Analyse : c], berechnet: C 74,97 % H 6,71 % N 11,66 % 30 gefunden: C 74,21 % H 6,58 % N 11,44 - 14- a
Beispiel 14 lg eines nach Beispiel 13 hergestellten Produktes,* das ein Gemisch von 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7,8*9i5^Hexöh^ärö^[i -pyrimido[l*2-a]azspin und von 3-Phenyl-4«oxQ-4,6*7,!8*9,10-5 -hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin enthält, wird auf eine Silicagelsäula (10 g) aufgebracht« Oer Durchmesser der Säule beträgt 1 cm und die TsilchengröBe des Silicagels beträgt 0,063-0,125 mm« Die Säule wird mit Athylacetat eluiert« Nach Einengen des Athylacetat-Eluats erhält man re ine s 3-Phe nyl-4-oxo-4,6,7 »8,9»10-hex ahyd ro-pyrimidö-[l,2-a]azepin das bei 156-158°C schmilzt«
Analysef* ClgH16N20
berechnet!* 0 74,97¾ 14 6,71¾ N-11,66X
gefunden* C 74,93 ¾ H 6*70 ¾ N 11.58 %.
15 Die Säule wird nach Entfernen des 3-Phenyl-4- -oxo-4»6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepins mit Methanol weiter eluiert und nach Konzentrierung des metha-nolischen Eluats erhält man 3-Phenyl-2-oxq~2,6,7.8,9,10-* -hexahydro-pyrimido[l,2-a]azspin das bei 215-216 °C 20 schmilzt.
Analyse : ci5Hj_5N2° berechnet!* C 74,97 % H 6,71 ¾ N 11,66 % gefunden!* C 74,85 %. H 6,68 ¾ N 11,42 ¾
Beispiel 15 25 5,6 g 7-Amino-3,4,5,6-tetràhydro-2H-azepin und m μ 7,5 g Äthyl 2-äthyl-acstoacetat werden in 50 ml Äthanol 3 Stunden gekocht« Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert« Das rückgebliebene öl wird in 20 ml 10%- m.
igsr Salzsäurslösung gelöst und zweimal mit 10 ml Athyl-30 acetat ausgeschüttelt. Die wäBrige Phase wird mit Natrium-bicarbonat neutralisiert und 3 x 10 ml Chloroform ausga-
A
' -15 - ; • « , - schüttelt. Die vereinigte Chloroformphase wird über calci-niertem Natriumeulphat getrocknet und konzentriert. Das rückgebliebene farblose öl wird bei vermindertem Druck fraktioniert. Man erhält 6,3 g (61 9J) 3-Athyl-2-methyl-6 -4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin das bei 156-160 °C bei 2 Hgmm destilliert.
Analyses C12H18N2° berechnet ; G 69,87 % H 8,79 % N 13,58 ¾ gefunden: 0 69,98 ¾ N 13,22 ^ 10 Beispiel 16 '
Eine Lösung von 12,6 g 2-Amino-7-methyl-3*4t5,f6--tetrahydro-2H-azepin in 100 ml Äthanol wird bei -8 - 0°C zu einer Lösung von 22,6 g Diäthyläthoxy-methylen-malonat in 100 ml Äthanol getropft. * Nach dar Zugabe wird das 15 Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden stehen gelassen« Das Lösungsmittel wird durch Konzentrierung entfernt. Das rückgebliebene öl wird in 100 ml 10 Gew./Vol.%-iger Salzsäure gelöst und zweimal mit 10 ml Diäthyläther ausgeschüttelt« 20 Oie wässerige Phase wird mit Natriumbicarbonat « neutralisiert und viermal mit 16 ml Athyl-acetat ausge-schüttslt. Die Athylacetat-Phasen sind über Natriumsulphat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das rückgebliebene' 01 wird in Aceton aufgenommen, mit wasserfreiem Salzsäure- 26 gas gesättigt1,’ worauf weiße Kristalle ausscheiden« Man erhält 15*5 g (56 %) Athyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10--hexahydro-pyrimido[r,2-a]azepin-3-carboxylat-hydrochlorid, das bei 168-172 ®C schmilzt.
Analyse;: cx3HxgN203C1 30 berechnet·: C 54,64 ¾ H 6,70 ¾ N 9,80 ¾ gefunden: 054,31¾ H 6,72 ¾ N 9,76 t - 16 .
* »
Beispiel 17
Eine Lösung von 2*52 g 2-Amino-7-methyl-3,4,5,6T
-tetrahydro-2H-azepin ln 25 ml Äthanol wird bei -5 °C
* zu einer Lösung von 3*38 g Athoxy-methylen-cyanoacetat in 6 25 ml Äthanol getropft« Oaa Raaktionsgemisch wird bei -5 °C 1 Stunde gerührt* auf Raumtemperatur erwärmen gelaeeen und 1 Stunde gekocht* Das Lösungsmittel wird abdeetilllert* Das rückgebliebene Dl wird in 40 ml Benzol gelöst und die Lösung wird einmal mit 10 ml einer 5 Gew,/Vol«%-igen 10 Natriumcarbonatlösung und zweimal mit 10 ml Waeeer auege-8ChÜttelt, Oie Benzolphaee wird über Natriumsulphat gistrocknet und filtriert und eingeengt* Das rückgebliebene Ul wird aue Aceton kristallisiert* Han erhält 1*26 g (31 %) 3-Cyano-6-methyl-4—oxo-4,6*7,8*9,10-hexahydro-15 -pyrimidoIl,2-a]azepin das bei 154* °C schmilzt«
Analyse!: berechnet!: C 65*00 % H 6*4-2 % N 20,67 % gefunden i C 64,'32 % H 6*48 % N 20*77 %.
Pharmakologische Testergebnisset: 20 Die antianginöee Wirkung der Verbindungen wurde bei Ratten durch die Hemmung von der akuten Koronarinsuffizienz bestimmt die durch intravenös verabreichtes Vasopressin hervorgerufen wurde (Arch« Int* Pharmacodyn* 160, 147, 1966), 25 Die untersuchten Verbindungen wurden i.v* in Wasser ' gelöst verabreicht.
* r- · - 2.7 -
Verbindung i*v, protektive Wirkung %
Dose Ratte 4-0xo-4,6 *7 ,’8 »9 » 10-hexa-* hydro-pyrimido[1,2-aI- azepln-3-carbohydrazid 10mg/kg 50.1¾ ............................................ ........... ' ..... ........................
Athyl-^·-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrlmido [1,2-a]- azepin-3-oarboxylat 10 mg/kg 77.¾ %
Athy1-2-oxo-2,6.7.8.9.10--hexahydro-pyrimido[1,2-a]- azepin-3-carboxylat 10 mg/kg 85.2 %
Papaverin 2 mg/kg 36.9 %

Claims (10)

1. Pyriraido£l,2-a3azepin~derivate der allgemeinen Formel αχ: - R " 0 10 und ΓΥΎ0 15 'r r ein Gemisch derselben und pharmazeutisch geeignete Säure-" additions- und quaternäre Salze derselben, worin R fur Wasserstoff oder niederes Alkyl,
20 R"*" für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxyl, niederes Alkoxy- carbonyi, Nitril, Carbamoyl oder Carbohydrazid steht, 2 R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, mit der Beschränkung, daß falls in der Formel I R^ für Wasserstoff steht, R1 nicht Nitril, Alkoxycarbonyl oder 25 Propyl bedeuten kann, A 1898-77/373 KY - 2 - «ï « ,
2, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel rrY! R 0 und " ΓΥΎ° Vr·' R K 15 von einem Gemisch derselben und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssäuren und quaternären Salzen derselben -worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht R*· für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxy, niederes Alkoxy- 20 carbonyl, Nitril, Carbamoyl, Carbohydrazido steht, R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht -dadurch gekennzeichnet, daß man ein 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-derivat der allgemeinen Formel 25 qr
30 R - worin R wie oben angegeben iet'-^’milt'~eTneW'Äkryl8ä’u're** dérivât der allgemeinen Formel - 3 - 2 3 Rt R c= C ^ (IV) ‘ \ 5 RO COOR 5 worin 2 R wie oben angegeben ist, R3 für niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxycarbonyl, Nitril steht, lL R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht*
10 R^ niederes Alkyl bedeutet - umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Gemisch von ^—Oxo-pyrii-mido[l,2-a]azepin der allgemeinen Formel I und 2-0xo--pyrimido[l,2-a]azepin der allgemeinen Formel II- voneinander trennt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung 15 der allgemeinen Formel I oder II, worin R uid R2 wie oben angegeben sind und R^ für Alkoxycarbonyl steht a) durch Verseifung in eine Carbonsäure der allgemeinen p Formel I oder II, worin R und R*1 wie oben angegeben sind und R^ für Carboxy steht - überführt oder 20 b) durch Umsetzung mit Ammonia in ein Säureamid der aligoté meinen Formel I oder II - worin R und R2 wie oben ange- * Ί geben sind und R für Carbamoyl steht.- überführt oder c) durch Umsetzung mit Hydrazin in eine Verbindung der 25 allnnmeinen Formel I oder II - worin R und R2 wie oben angt jäben sind und R^" für Carbohydrazido steht -, ' überführt, und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen p Formel I oder II, worin R und Rc wie oben angegeben sind 30 und R* für Carboxyl steht, esterifiziert und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II erhält, worin R^ für Alkoxycarbonyl steht und R und R2 wie oben angegeben - 4 - sind und erwünechtenfalle aine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder 11 in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt·
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e -5 kennzeichnet, daß man als Verbindung der For- H mel IV, Diäthvl äthox^methylen-malonat, Äthyl 2-formyl- M -phenylacetat oder Äthyl 2-äthyl-acetoacetat verwendet, ' 4), Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen 10 der Formel III mit den Verbindungen der Formel IV in Gegenwart eines inerten Alkohols, bevorzuge Alkohols _ûm*_ setztT
5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei 15 -15 °C - 150 °C durchführt.
6· Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ver- 1 2 bindungen der Formel I und II - worin R, R und R wie oben angegeben sind - durch fraktionierte Kristallisie-20 rung voneinander trennt.
7. Antianginöse pharmazeutische Präparate * gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Wirkstoff der allgemeinen Formel I oder II,worin R. für Wasserstoff oder niederes Alkyl, R"*· für niederes Alkyl,
25 Phenyl, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, Nitril, Carbamoyl oder Carbohydrazido und R^ für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht oder einem Gemisch, einem Säureadditionssalz oder quaternärem Salz derselben und an inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen.
LU82436A 1979-05-11 1980-05-09 Verfahren zur herstellung von 3-substituierten hexahydropyrimido(1,2-a)azepinen,die verbindungen enthaldende pharmazeutische praeparate und neue 3-substituierte hexa-hydropyrimido(1,2-a)azepine LU82436A1 (de)

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