DE2302000B2 - 2-hydroxy-2-phenylaethylamine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate - Google Patents
2-hydroxy-2-phenylaethylamine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparateInfo
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Description
-R1
(II)
CO
CH2-NHR3 · HCl
in Gegenwart eines ein Metall der Gruppe VIII des periodischen Systems enthaltenden Katalysators
bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert.
3. Arzneipräparate, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 in Verbindung
mit den pharmakologisch üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-Hydroxy-2-phenyläthylamine
der allgemeinen Formel (I)
(I)
CH- OH
CH2-NHR3
CH2-NHR3
in der R die Bedeutung H oder -CH3, R1 die Bedeutung
Cl, -CH3,
IS
in der R die Bedeutung H oder — CHj, R' die Bedeutung
Cl, - CH3,
-CH2-CH2-CH3 -CH2-CH=CH2
oder -CH(CH3J2, R2 die Bedeutung H,
C H 3 CHv C H 3 C H 2 C ri2~—C-H 3
-CH2-CH=CH2 oder Cl und R3 die Bedeutung
—CH3 oder —CH(CH3J2 haben, sowie ihre nicht- >s
toxischen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein Λ-Aminoacetophenon-hydrochlorid
der allgemeinen Formel (II)
-CH2-CH2-CH3 -CH2-CH=CH2
oder -CH(CH3I2, R2 die Bedeutung H, -CH3, -CH2-CH3 -CH2-CH2-CH.,
-CH2-CH = CH2
oder -CH(CH3I2, R2 die Bedeutung H, -CH3, -CH2-CH3 -CH2-CH2-CH.,
-CH2-CH = CH2
oder Cl, und R1 die Bedeutung -CH3 oder
—CH(CH3J2 haben, sowie ihre nichttoxischen Siiurcadditionssalze,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze besitzen Vaskularaktivität. Bei der pharmakologischen
Prüfung zeigte sich, daß einige von ihnen als Vasopressoren und andere als Vasodepressoren
(d. h. blutdrucksenkend) wirken.
Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate enthalten mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in
Verbindung mit den pharmakologisch üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen gemäß Anspruch 1 in an sich bekannter Weise durch
Hydrierung eines «-Amino-acetophenon-hydrochlorids der allgemeinen Formel (II)
(H)
CH,-NHR3 · HCl
in der R, R1, R2 und R3 die vorgenannte Bedeutung
haben, in Gegenwart eines ein Metall der Gruppe VI11
des periodischen. Systems enthaltenden Katalysators bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck
hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können in bekannter Weise, z. B. durch Chlorieren
einer substituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel (III)
(III)
COOH
in der R, R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung haben,
mit SOCl2 hergestellt werden, wobei das erhaltene Benzoylchlorid anschließend mit CH2N2 zu einem
Diazoacetophenon der allgemeinen Formel (IV)
OR
R2
(IV)
COCHN,
in der R, R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung haben,
umgesetzt wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird in Gegenwart von HCI zu dem eni-
23 02 0Ό0
sprechenden ci-Chloraeetophenon umgewandelt, das
dann mit einem Amin der allgemeinen Formel (V)
R^-NH2 (V)
jn der R3 ak vorgenannte Bedeutung hat, zu der gcwünschten
Verbindung der allgemeinen Formel (II) umgesetzt wird.
Man kann auch ein Phenol der allgemeinen Formel (VI)
(Vl)
15
in der R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung haben,
mit Acetanhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen
Foirme! (VH-)
(VlI)
in der R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung haben,
umsetzen, die in Gegenwart von AiCl3 zu einem p-Hydroxyacetophenon der allgemeinen Formel(VIIl)
OH
(VIII)
COCH,
in der R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung haben,
umgelagert wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) wird erneut der Acetylierung mit Acetanhydrid
unterworfen und dann mit Brom zu einem (ii-Brorn-Zwischenprodukt bromiert, das durch Umsetzung
mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I I')
(ΙΓ)
CH7-NHR3HCl
in der R1, R2 und R3 die vorgenannte Bedeutung haben,
umgewandelt wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
a) In einem von außen gekühlten Reaktionsgefaß, das mit einem Rührer, einem Thermometer und einem
mit einem Trockenröhrchen (CaCl2) versehenen Rückflmßkühler
ausgerüstet ist, wird eine ätherische Lösung aus Diazomethan (hergestellt aus 138 g Kaliumhydroxid
in 230 ml Wasser, 801 ml Äthylenglykolmnnoäthvläther.
230 ml Äther und 500 g N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid
in 2,9 Liter Äther) vorgelegt. Während der tropfenweisen Zugabe einer
Lösung von 50 g J-lsopropyM-methoxybenzoylchlorid
in 940 ml wasserfreiem Äther wird die Temperatur ständig aufwerten von 0 bis 50C gehalten. Das Reaktionsgemisch
wird 4 Stunden in der Kälte gerührt, dann wird das ausgeschiedene S-IsopropyM-methoxydiazoacetophenon
abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 40 g vom F. 53 bis 54°C.
b) Ein Gemisch aus 59 ml Chlorwasserstoffsäure (d = 1,18), 59 ml Wasser und 130 rnl Methanol wird
mit 40 g 3-1 sopropyl - 4 - methoxy - diazoacetophenon versetzt. Es findet eine exotherme Reaktion unter
Gasentwicklung statt. Das Reaktionsgemisch wird 2 bis 3 Std. gelegentlich gerührt und nach dem Abkühlen
filtriert. Das erhal'ene w-Chlor-3-isopropyl-4-methoxy-acetophenon
wird mit kaltem Wasser gewaschen und aus reinem Alkohol kristallisiert. Ausbeute
30 g vom F. 64 bis 660C.
c) Ein Gemisch aus 30 g (o-Chlor-3-isopropyl-4-methoxy-acetophenon,
60 ml reinem Alkohol und 186 ml Isopropylamin (40%) wird vorsichtig auf eine
Temperatur von 50 bis 600C erhitzt und 3 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten. Nachdem
man die Lösungsmittel und das überschüssige Isopropylamin auf dem Wasserbad unter vermindertem
Druck abdestilliert hat, wird der Rückstand mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen des Ätherextrakts
über Natriumsulfat, Abdampfen des Lösungsmittels und Abfiltrieren des Rückstands in Gegenwart
von Aktivkohle wird das oj-Isopropylamino-3-isopropyl-4-methoxy-acetophenon-hydrocnlorid
mit gasförmigem Chlorwasserstoff ausgefällt und aus Isopropanol
kristallisiert. Ausbeute 15 g vom F. 2060C.
d) 15 g ü)-Isopropylamino-3-isopropyl-4-methoxyacetophenon-hydrochlorid,
gelöst in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol, werden bei
Atmosphärendruck in Gegenwart von 1,5 g PtO2 hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoffwird
das Gemisch zur Entfernung aes Katalysators filtriert; das Filtrat wird auf dem Wasserbad
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Kristallisation des Rückstands aus Alkohol ergibt
20 g 1 - (3 - Isopropyl - 4 - methoxyphenyl) - 2 - isopropylamino-äthanol-hydrochlorid
vom F. 140° C.
Dieses Produkt ist sehr gut wasserlöslich. Beim Versetzen der wäßrigen Lösung mit einer gesättigten
Kaliumcarbonatlösung erhält man die freie Base als weißes, mikrokristallines Pulver vorn F. 55' C.
a) 15,3 g 1,3-Dimethylpyrogallol und 20,5 ml Acetanhydrid
werden 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Bei der Destillation erhält man zunächst das überschüssige Acetanhydrid und dann 21,7 g 2-Acetyl-1,3-dimethylpyrogallol
vom Kp. 160° C/10 Torr, Ausbeute 21,7 g.
b) Eine Lösung von 21,7 g 2-Acetyl-l,3-dimethylpyrogallol
in 106 ml wasserfreiem Nitrobenzol wird nach dem Abkühlen auf 0' C unter Rühren mit 14,7 g
wasserfreiem AlCl3 in kleinen Portionen versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf 50cC erhitzt
und 10 bis 15 Stunden auf dieser Temperatur ge- <
>5 haken. Nach dem Abkühlen und Versetzen mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis zur sauren Reaktion
wird das 4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-acetophenon abfiltriert, getrocknet und aus einem Benzol/Hexan-
35
Gemisch kristullisiert. Ausbeute 9,5 g vom F. ! 18 bis
120" C
c) 9,5 g 4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-acetophenon und
16 ml Acetanhydrid werden 3 bis H Stunden unter
Rückfluß erhitzt, Nach dem Abkühlen des Reaktions- s
gemisches wird der Niederschlag mit Hexan gewiischen. Hierbei erhält man 11 g 4-AcetQxy-3,5-dimethoxy-acetophenon
vom F, l59r'C,
d) Eine Lösung von 11 g 4-Aeetoxy-3,5'dimethoxyacetophenon
in 30 ml wasserfreiem Benzol wird unter leichtem Erwärmen mit 2,6 ml Brom mit solcher Geschwindigkeit
versetzt, daß das Reaktionsgemisch unter leichtem RUckfiußsieden gehalten wird. Nachdem
das Brom vollständig reagiert hat, wird bis zur Trockne destilliert. Beim Waschen des Rückstands
mit Hexan erhält map. 13,7 g//-Brom-4-acetoxy-3,5-dirnethoxy-ucetophenon,
das aus Hexan kristallisiert wird. Es schmilzt bei 122 bis 125"C.
e) 13,7 g f-(-Brom-4-acetoxy-3,5-dimethoxy-acetophenon
werden in 30 ml Äthanol von 95"C gelöst und 3 Stunden bei 80°C mit 75 ml einer 35prozenligen
Monomethylaminlösung behandelt. Beim Destillieren des Reaktionsgemisches bis nahezu zur Trockne erhält
man eine Aufschlämmung, die nach dem Filtrieren und Kristallisieren aus reinem Alkohol 4,5 g
eines Produktes ergibt, das bei 1620C schmilzt. Dieses
Produkt wird in Methanol gelöst, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist. Die Lösung wird zunächst
mit Aktivkohle und dann mil wasserfreiem Äther versetzt. Man erhält 4,5 g crMcthylammo-3
5 - dimethoxy - 4 - hydroxy - acetophenon - hydro - Chlorid vom F. 235 bis 238 C.
D 4 5g r.i-Mcihylamino-S.S-dimcthoxy^-hydroxyacetophenon-hydrochlorid,
gelöst in einem Gemisch aus PmI Wasser und 12 ml Methanol, werden bei
Raumtemperatur in Gegenwart von 3.5 g PlO2 hydriert
Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoffwird dus Gemisch zur Entfernung des Katalysators
filtriert. Das Filtrat wird auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in Methanol gelost und noch warm filtrier». Bei Zugabe von Äther scheidet
sich das |-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-phcnyl)-2-monomethylamino-äthanol-hydrochlorid
in Form weißer Kristalle aus. Ausbeute 4,3 g vom F. 173 bis 178 C.
Dieses Produkt ist in Wasser sehr gut löslich. Beim Versetzen der wäßrigen Lösung mit einer gesättigten
Kaliumcarbonatlösung erhält man die freie Base als weißes, mikrokristallines Pulver vom F. 178 C (Zersetzung).
.
Weitere Amine der allgemeinen Formel (I) werden unter Verwendung ähnlicher Verfahren, wie oben beschrieben,
hergestellt. In der Tabelle sind die erfrndungsgemäß
hergestellten Verbindungen zusammengestellt.
RO
HCI
| R | R1 | R2 | R-' | F. | Formel | MG | Analyse (%) | H N Cl | F. (C) | |
| Ver | R1 | 8,84 5,12 12,95 8,90 5,21 13,«) |
Base | |||||||
| bin | 9,10 4,87 12,32 9,26 4,78 12,35 |
|||||||||
| dung | ( C) | C | 8,16 5,15 13.05 8,26 5,04 13,10 |
|||||||
| Nr. | H | H | -CH(CH3), | 190 | C14H24O2NCI | 273,78 | 61,41 61,70 |
8,84 5,11 12,95 | ||
| 1 | -CH3 | -CH(CH.,), | H | -CH(CH,), | 140 | C15H20O2NCI | 287,82 | 62,59 61,90 |
9,13 5,09 13,00 | 55 |
| 2 | H | -CH(CH.,)2 | H | -CH(CH,), | 195 | C14H22O2NCI | 271,78 | 61,87 62,20 |
8,46 4,9012,41 | 105 |
| 3 | H | -CH2CH-CH2 | H | -CH(CH,), | 183 | C14H24O2NCl | 273,78 | 61,41 | 9,10 4,85 12,50 | 1 f VI |
| 4 | -CH2CH2CH3 | 61,70 | 8,54 5,39 13,65 | 11)4 | ||||||
| -CH3 | H | CH(CH,), | 140 | C15H24O2NCI | 285,81 | 63,03 | 8,53 5,29 13,70 | |||
| 5 | -CH2CH=CH2 | 63,10 | 9,10 4,87 12.32 | |||||||
| -CH3 | H | —CH(CH.,)2 | 142 | CuHj2OjNCI | 259.77 | 60,10 | 8,99 4,67 12,37 | on | ||
| 6 | -CH3 | 60,40 | 8,20 5,7014,43 | VVJ | ||||||
| -CH3 | H | -CH(CH3), | 120 | C15H211O2NCI | 287,82 | 62,59 | 8,31 5,68 14,22 | |||
| 7 | -CH2CH2CH3 | 62,90 | 8,54 5,39 13,65 | |||||||
| H | H | -CH(CH3), | 179 | C12H2nO2NCl | 245,74 | 58,64 | 8.53 5,41 13,70 | |||
| 8 | -CH3 | 58,90 | 7,83 6,05 15.30 | |||||||
| -CH., | H | -CH3 | 145 | CuH22O2NCl | 259,77 | 60,10 | 7,86 6,4015,35 | 70 | ||
| 9 | -CH(CH3), | 59,90 | 7,82 5.43 13,76 | 111 | ||||||
| CH3 | Il | CTI, | 131 | C11H1HO2NCI | 231,72 | 57,01 | 7,91 5,30 13.80 | IJ4 | ||
| IO | CH, | 57,01 | 8,54 5.39 13.65 | 1 f K | ||||||
| -CH3 | II | CH, | 95 | CuH20O2NCI | 257.75 | 60.57 | 8.58 5,22 13.85 | IUj | ||
| Il | -CIl2CH CII2 | 60.43 | 8.54 5,39 13.65 | |||||||
| -CH3 | Il | ClI, | 96 | CuH22O2NCI | 259,77 | 60,H) | 8,90 5.70 13.85 | |||
| 12 | -CTI2CH2CH, | 60,20 | 7,83 6.05 15.30 | |||||||
| Il | -CH, | CH(CH,), | 201 | Ci3H22O2NCI | 259.77 | 60,10 | 140 | |||
| 13 | CH, | 60.50 | ||||||||
| H | -CTI, | CIl, | 202 | C,,ILO,NCI | 231.67 | 57.01 | ||||
| 14 | CH1 | |||||||||
Vci- K It1
.iinu-l
1(1
(HN(I
15 H -CH2CH2ClI., (H2CH2CII,
16 H -CH2CH2CHj -CH2CII2CII,
17 H -CIIjCII CH2 CU2CH CH2
18 H -CH2CH CH2 CH2CH (H2
19 H Cl Cl
CH(CII1), 223 C17HaANd 3IMK (AM
9.574.4311.22
64.79 9.80 4.'X)II 32
CH1 149 (',,1ImO2NCI 287,82 62,59 9.104.8712.32
62.90 9.50 Sj(H 12.5K
-CI-H(Hj), 130 CnIU1OjNCI 31IM 65/17 8,404/t9 ll„37
65.70 8,704.69 11.52
6308 7,65 4,83 12/0
•C.H((H,)i 248 C1,11,,,O2NCI, MM 43,95 5.354.6635,38
44fX) 4.'XM,7235/K)
Claims (1)
- Patentansprüche:I. 2-Hydroxy-2-phcnyläthylaminc der allgemeinen Formel (I) sORCHOH
CH1-NHR'
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732302000 DE2302000C3 (de) | 1973-01-16 | 1973-01-16 | 2-Hydroxy-2-phenylathylamine, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732302000 DE2302000C3 (de) | 1973-01-16 | 1973-01-16 | 2-Hydroxy-2-phenylathylamine, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2302000A1 DE2302000A1 (de) | 1974-08-01 |
| DE2302000B2 true DE2302000B2 (de) | 1977-08-04 |
| DE2302000C3 DE2302000C3 (de) | 1978-03-30 |
Family
ID=5869123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732302000 Expired DE2302000C3 (de) | 1973-01-16 | 1973-01-16 | 2-Hydroxy-2-phenylathylamine, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2302000C3 (de) |
-
1973
- 1973-01-16 DE DE19732302000 patent/DE2302000C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2302000C3 (de) | 1978-03-30 |
| DE2302000A1 (de) | 1974-08-01 |
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