DE1810422A1 - Carbonsaeureesterderivate des Phenthiazins - Google Patents

Carbonsaeureesterderivate des Phenthiazins

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DE1810422A1
DE1810422A1 DE19681810422 DE1810422A DE1810422A1 DE 1810422 A1 DE1810422 A1 DE 1810422A1 DE 19681810422 DE19681810422 DE 19681810422 DE 1810422 A DE1810422 A DE 1810422A DE 1810422 A1 DE1810422 A1 DE 1810422A1
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Germany
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carbon atoms
atom
phenthiazine
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DE19681810422
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English (en)
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Blondel Jean-Claude Re Georges
Fouche Jean Clement Louis
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Rhone Poulenc SA
Original Assignee
Rhone Poulenc SA
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Description

. Assmonn
se 3229
RHONE-POULENC S.A,, Paris / Prankreich
sssas ssssss ass: :s=s sis:ss ssssssssssss
Carbonsäureesterderivate des Phenthiazine
Die vorliegende Erfindung betrifft Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel
- X
(D
\-A-O-
-O-B
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. 1
sowie deren Additionssalse mit Säuren5 die Herstellung dieser Verbindungen und di© pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie in Form des· Basen und/oder der Salae enthalten»
In der allgemeinen: Formel I bedeutet X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy»Λ Alkylthio-» Alkanoyl-, Dialkylsulfamoyl- oder Älkansulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cyano- oder Trifluormethylrest, R stellt ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest dar» Y bedeutet ein tertiäres Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom, A stellt einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder ©inen -Rest_-A^-O-Ag-■ dar, in welchem A^ und Ag Alkylenresfce mit zumindest einem Kohlenstoffatom -und insgesamt höchstens ' 4 Kohlenstoffatomen bedeuten ,und B stellt einen Alkylrest mit zumindest 5 Kohlenstoffatomen dar.
Erfindungsgemäss können die neuen Produkts der allgemeinen Formel I durch Umsetzung ©ines Alkohols der allgemeinen - For-; *.' mel
'.■■- - ■■■ (ii)'"- : . V
-A-OH
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in der A, R« X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen» mit einem Produkt der allgemeinen Formel
Z-C-O-B (III)
in der B die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom« darstellt, hergestellt werden.
Es ist vorteilhaft, lsi wasserfreiem Medium in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z,B. Benzol, Toluol oder Xylol) oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff (z.B. Chloroform), bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels in An- oder Ab- gm Wesenheit eines anorganischen oder organischen basischen Akzeptors zu arbeiten.
Öle neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (z.B. Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (z.B. Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschliessende Zersetzung in alkalischem Meäiunu gereinigt werden. Bei diesen Arbeltsgängen spielt die Art des Anlons des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung 1st, dass das Salz gut
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- 4 definiert und leicht kristallisierbar sein sollte.
Die erfindungsgomäES hergestellten-neuen Produkt© können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemässen neuen Produkte, sowie ihre Additionssalze mit Säuren weisen interessante pharffiakodynamisehe Eigenschaften auf. Sie sind als Retard-Neuroleptiea, Retard-Antiemetloa und Retard-Tranquillizer sehr wirksam. Sie ha-
■
ben gute Ergebnisse bei physiologischen Versuchen an Tieren (Hunden) bei Dosen von 0,005 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht bei Verabreichung auf subcutanem Wege ergeben.
Ganz besonders interessant sind die Produkte der Formel T, für welche R ein Wasserstoffatom darstellt.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschranken. In den Beispielen ist die verwendete Nomenklatur diejenige nach Beilstein.
Beispiel 1
2,45 g 3-Trifluormethyl-10-(3-[4-(2-hydroxyäthyl)~piperazino}-propylj-phenthiazin, 1,26 g Heptylchlorformiat, 0,76 g reines Triäthylamin und 100 cnr wasserfreies Chloroform werden 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 20 cnr wässriger 10 #iger Natriumbicarbonatlösung gerührt bzw. geschüttelt. Die abgetrennte organische Lösung wird dreimal mit insgesamt 100 enr destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand (3,25 g), gelöst in 30 cnr5 Äthanol unter Rückfluss, wird mit 1,37 g Maleinsäure in Lösung in 13 cnr Äthanol behandelt. Nach 17-stündigem Abkühlen bei 30C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 6 cnr eiskaltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet.
Man erhält 3,7 g 3-Trifluonnethyl-10-(3-[4-(2»heptyloxy-
k carbonyloxy-äthyl)-piperazino]-propy1<-phsnthiazin-maleinat,
das bei etwa 172°C schmilzt.
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Das Hepty!chlorformiat (Kp1O ~ -828C) wird naeäi H. Najer
u. Mitarb., Bull.Soc.Chlm.Fr., Seite 52 (1.955)* hergestellt.
Das als· Ausgangssubstanz verwendet© 3-Trif luormethy 1-1-0- >3~ [4-(2-hydroxyäthyl) -plperazino ]-pr©pyll -phsutlsiasin wird nach H.L. YaIe u. Mitarb., J8 te, Chesn. 2029 (I960), hergestellt.
Beispiel 2
10,0 g ^-DlnethylsulfaiBoyl-10-S>-[4«(2-h3fdroiqr8tlqfl)-piperidino ]-propyl j-phenthiazin» 7,5 S Heptylchlorformiat, 4^23 g
•35 destilliertes Triäthylamin und 350 emr wasseriVeles Xylol werden 16 Stunden \mk®v Rückfluss erhitzt. Maefo Abkühlen wird das Reaktlonsgesnisch mit SOO cbt destilliertesj Masser gerührt öder geschüttelt. Die abgetrennte organische Lösung wird fünfmal mit insgesamt 250 cnr destillierteai Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 1000C unter vermindertem Druck (15 mm Hg) ©Ingedampft. Der Rückstand (t2»6 g) wird an 250 g neutralem oxyd chromatographiert,- wobei die £Iution mit 3500 eines Oemlschs von 30 Volumina Xthylacetat und 70 Volumina Benzol vorgenommen wird =
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Die Kltiate werden unter vermindertem Druck (15 mm Hg) eingedampft. Der Hückstand (2,9 g) wird in 20 cnr Aceton unter Kfiekfluss gelöst und mit 0,45 g wasserfreier Oxalsäure in Lösung in 5 cnr Aceton behandelt. Nach 2O~stündigem Äbktlhlen bei 3°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 5 enr eiskaltem Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (15 nun Hg) getrocknet. Man erhält 2,55 g >Dimethylsulfamoyl~10->3-i>-(2«heptyl~ oxyearbonyloxy-äthyl)-piperidino J-propylc-phenthiazin-oxalat, das o&t etwa 145°C schmilzt.
Das als Äußgangssubstana versandete 5-DiRiethylsulfamoyl-IO- >>-[^-(2-hydroxyäthyl)-piperidino]-propyl<-phenthia2in (.· * t23°C) wird mich der in der französischen Patentschrift 1 212 051 und deren erstem Zusatz 73 ^04 angegebenen Arbeltsweise dtirch Umsetzung von H-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin mit 5-Dimethylsulfamoyl-10-(3-hydroxypropyl)-phenthiazinmethanswlfonat hergestellt.
Beispiel 3
7,8 g >-Methylthio-10->3-[^-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-propylc-phenthiazin, 3,57 g Heptylchlorformiat, 2,02 g Triäthylemin und 200 cm^ wasserfreies Toluol werden zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das
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fteaktionsgeraisch zweimal mit insgesamt 150 cnr destillier-' tetn Wasser und dann mit 50 esir einer wässrigen 1n»Natrium~ bioarbonatlösung und sohliesslieh zweimal mit insgesamt 50 crt destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat eingedampft. Der in 20 aar Kthanol gelöste ölige Rückstand wird mit einer siedenden Lösung von 4,40 g Fumarsäure in 60 cur Äthanol behandelt. Nach Abkühlen werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 25 cnr eiskaltem Äthanol und dann mit 25 enr Äther gewaschen und schllesslich unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 12,7 g 3-Mefehylthlo-10->3"[4-(2-heptyloxycarbonyloxy°äthyl)-piperazino]-propsplj-phenthia3in-fumarat, das bei etwa 18O°C sohmiXzt,
Das als Ausgangesubstanz verwendet® 3~Methylthio-10~?j5-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-propyl<-phenthiazin wird wie in der französischen Patentschrift 1 I86 186 angegeben hergestellt. <
Beispiel 4
Man arbeitet wie in Beispiel 5 und erhitzt 3,6 g 3-Trifluormethyl-10-p-[^-(2-hydroxyäthyl) -piperazino ]-propyl< -phenthiazin, 2,65 g Decylchlorformiat, 1,21 g TriSthylamin
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und 100 cntr wasserfreies Toluol 5 Stunden unter Rückfluss. Nach den Üblichen Behandlungen isoliert man 6,85 g 3-Trifluormethyl--10->3-[4-(2-decyloxycarbonyloxy-äthyl)-piperazino]-propyl<-phenthiazin-fumarat, das bei etwa 18O°C schmilzt.
Das Decylchlorformiat wird durch Umsetzung einer Phosgenlösung mit Decylalkohol in Toluol hergestellt (Kp10 * 121 °C)
Beispiel 5
Man verfährt nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise und erhitzt 3,5 g 3-Trifluormethyl-10->3-[4-(2»hydroxyäthyl)-piperazino3-propyl<-phenthiazin, 3>66 g Hexadecylchlorformiat, 1,21 g Triäthylamin und 100 cm' wasser* freies Toluol 6 Stunden unter Rückfluss. Man erhält nach der üblichen Aufarbeitung 5,0 g 3-Trifluormethyl-iO->3-[i|·- (2-hexadecyloxycarbonyloxy-äthyl)-piperazino]-propyl<phenthiazin-fumarat, das bei etwa 1840C schmilzt.
Das Hexadecylchlorformiat wird durch Umsetzung einer Phosgenlösung mit Hexadecyialkohol in Toluol hergestellt tK*>0,05 a
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Claims (1)

Patentanspruch© sasia ss as sssasacasss asssisssssss sss s.'. sssssssisssssas
1. Phenthiazindsrlvat® der allgemeinen
CHg-OH-CHg-;
»JUQ-C-0~B
in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatoni oder einen Alkyl-, Alkoxy-, AlkyltMo-, Alkanoyl-, Bialkylsulfamoyl- oder Alkansulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cyano- oder Trifluormethylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom öder einen Methylrest darstellt, Y ein tertiäres Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom bedeutet, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -A^-O-Agdarstellt, in welchem A1 und Ag Alkylenreste mit jeweils zumindest 1 Kohlenstoffatom und insgesamt höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und B einen Alkylrest
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mit zumindest 5 Kohlenstoffatomen darstellt« sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
S. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An* spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der allgemeinen Formel
CH2-CH-CH2
-A-O-H
in der A, R, ? und Y die oben angegebenen Bedeutungen be· εitZeH1mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-C-O-B
in der B die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z> ein Halogenated darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die er· haltene Base In ein Additionssalz Überführt.
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2*. Pharmazeutische Zusairuneneetzungen, gekennzeichnet duroh einen Gehalt an zumindest einem der Produkte nach Anspruch 1 als Wirleeubstanz«
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