DE1770091C3 - Ester von 3-Dimethylsulfamoyl-IOhydroxyäthyl-piperidinopropyl-phenothiazin - Google Patents
Ester von 3-Dimethylsulfamoyl-IOhydroxyäthyl-piperidinopropyl-phenothiazinInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Ester von 3-Dimethylsulfamoyl-H)-[3-(4-hydroxyäihyl-piperidino)-piopyij-phenolhiazin
der allgemeinen Formel
/V V\
"V\
,/--SO,—N(CH3J2
(CH2I3-N
-(CH,),-O —CO —R
sowie ihre Additionssalze mit Säuren, die Herstellung
dieser Verbindungen und pharmazeutische Zusammenseizungen.
In dei allgemeinen Formel 1 bedeutet das Symbol R
einen Decyl-, Undecyl-, Tridecyl-, Pentadecyl-. Heptadecyl-,
Nonen(l)-yl- oder Decen(9)-yl-Rest.
EründungsgeiTiäß können die neuen Produkte der
allgemeinen Formel 1 nach einem der folgenden Verfahren erhalten werden:
1. Umsetzung des Alkohols der Formel
35
40
;-SO2-N(CH3I2
(CH2I3-N
(CH,),— OH
mit einem Produkt der allgemeinen Formel
R —CO —X (111)
R —CO —X (111)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom. einen Hydroxylrest, einen
Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoyloxy-. Alkenoyloxv- oder Alkinoyloxyrest mil
gerader oder verzweigter Kette oder einen Rest der allgemeinen Formel
55 — O —■ CO-R
darstellt. Wenn das Symbol X ein Halogenatom und insbesondere
ein Chloratom bedeutet, ist es vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise
Benzol. Toluol oder Chloroform) bei der Siedetemperatur dieses Lösungsmittels und in Anoder
Abwesenheit eines anorganischen oder organischen Säureakzeptors zu arbeiten.
Wenn das Symbol X einen Hydroxy'rest darstellt.
Wenn das Symbol X einen Hydroxy'rest darstellt.
arbeitet man im allgemeinen in einem inerten organischen LösungsmiUel in Anwesenheit einer starken
Säure oder einer Lewis-Säure oder in Anwesenheit von Dicv'clohexylcarbodiimid.
Wenn das Symbol X einen Alkoxyrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen bedeutet, arbeitet man im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie beispielsweise Toluol, und entfernt den gebildeten niedrigen Alkohol durch azeotrope Destillation.
2. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
v\ /v
N
(CH2J3-
(CH2J3-
!-SO2-N(CH3I2
(IVi
V- (CH,),-Y
in der Y ein Halogenatom oder einen Schwefelsäureoder Sulfonsäureesterrest (z. B. einen Methansulfonyloxy-
oder p-Toluolsulfonyloxyrest) bedeutet, mit
einem Alkalisalz einer Säure der allgemeinen Formel
R —CO —OH
wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel
und bei der Siedetemperatur dieses Lösungsmittels arbeitet.
Der Alkohol der Formel II kann beispielsweise nach den in der französischen Patentschrift 12 12 031
beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können aus dem Alkohol der Formel II durch Anwendung
jeder an sich bekannten Verfahrensweise, die den Ersatz einer Hydroxylgruppe durch einen reaktiven
Esterrest ermöglicht, hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden
(wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder nach chemischen Methoden (wie
beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem
Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine
Rolle; die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein soll. 4:>
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren übergeführt
werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln
erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole,
Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen
seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften
auf. Sie sind als Retard-Neuroleptica, Retard-Antiemctica
und Relard-Tranquilizer sehr wirksam. Sie haben gute Ergebnisse bei physiologischen Versuchen
an Tieren bei Dosen von 0,005 bis 1,0 mg je Kilogramm Körpergewicht bei Verabreichung auf subcutanem
und intramuskulärem Wege ergeben.
Es sind zwar schon verschiedene Alkohole und niedere Ester, die sich vom Phenolhiazin ableiten,
bekannt (vgl. zum Beispiel DT-AS 10 SS 964. 10 04 7.Sl. 10 92 476. 1117 584, 1100 635). jedoch
weisen diese keine Retardwirkung auf. Lediglich aus der USA.-Patentschrift 31 94 733 sind Ester bekannt,
die sich vom Phenothiazin ableiten und eine verlängerte Wirkungsdauer besitzen. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen besitzen jedoch gegenüber den bekannten Substanzen eine weit überlegene Langzeitwirkung,
die im Hinblick auf den bekannten Stand der Technik außerordentlich überraschend ist, denn
es konnte nicht vorhergesehen werden, daß die Struktur der erfindungsgemäßen Substanzen zu einer derartigen
Langzeitwirkung führen würde.
Um die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen, wurden Vergleichsversuche durchgeführt, wobei die antiemetische
Retard-Wirkung beim Hund von verschiedenen bekannten Substanzen mit derjenigen der erfindungsgemäßen
Substanzen verglichen wurde. Als Vergleichssubstanzen mit Alkohol- bzw. niederen Ester-Substituenten
am Phenothiazin-Kern wurde die Verbindung des Beispiels 17 der deutschen Patentschrift
11 17 584 'and das im Beispiel 6 der deutschen Patentschrift
11 84 765 beschriebene Acetat geprüft. Weiterhin wurde das handelsübliche Oenanthat des
Fluphcnazins (bekannt aus Beispiel 2 und 11 des USA.-Patents 3194 733) und das handelsübliche
Decanoat des Fluphenazins (bekannt aus Beispiel 8 der USA.-Patentschrift 3194 733) hinsichtlich seiner
anüemetischen Rctard-Wirkung mit den erfindungsgemäßen
Substanzen verglichen. Hierbei zeigte sich, daß bei einer Dosis von 0,320 mg/kg se. bei der Substanz
der deutschen Patentschrift 11 84 765 und 11 17 584 die Wirkung bereits nach 14 Tagen vorbei
war. während bei den genannten handelsüblichen Präparaten gemäß USA.-T>atent 3194 733 eine Wirkung
nach 28 bis 35 Tagen nicht mehr feststellbar war. Andererseits war bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen nach 42 Tagen noch eine sehr gute Wirkung vorhanden. Bei einer Dosierung von
0.128 int'/kg se. war eine Wirkung bei den handelsüblichen
Präparaten gemäß USA.-Patent 3194 733 bereits nach 14 bis 21 Tagen nicht mehr feststellbar,
während bei den erfindungsgemäßen Substanzen nach 35 bis 42 Tagen noch eine deutliche Wirkung festzustellen
war. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch atoxisch, da bei Dosierungen,
die mehr als das 300fache der Dosierungen betrugen, die den Langzeitanliemetischen Effekt bewirken, keine
Toxizität festgestellt wurde.
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen in Form der Basen in Lösung in
injizierbaren ölen, wie beispielsweise Scsamöl.
Die medizinischen Zusammensetzungen, die aus einem oder mehreren Produkten der allgemeinen
Formel 1 in Form der Basen und einem Verdünnungsmittel bestehen, stellen einen weiteren Gegenstand
der Erfindung dar.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Verabreichung auf parenleralem Wege sollen nichtwäßrige
sterile Lösungen sein. Als Lösungsmittel kann man injizierbare pflanzliche öle, insbesondere
Scsamöl oder Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Die
Sterilisation kann auf verschiedenen Wegen vorgenommen weiden, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen
Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch
Bestrahlen oder durch Erhitzen.
Die 711 verwendenden Dosen hängen von der ge-
wünschten therapeutischen Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Beim Erwachsenen können sie
im allgemeinen zwischen 5 und 1OG mg wirksames Produkt bei einer intramuskulären Injektion, alle 2
bis 4 Wochen betragen.
B e i s pi e1 A
170 mg 3-Dimethylsulfamoyl-10-j3-[4-(2-lauroyloxy-äthyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin-oxalat
werden bei Zimmertemperatur mit einem Gemisch von 110 ecm einer wäßrigen l%igen Natriumbicarbonatlösung
und 50 ecm Diäthyläther behandelt. Nach Auflösung wird die Ätherphase abgetrennt, bis
zur Neutralität zweimal mit insgesamt 50 ecm destillbrtem
Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen
unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wird der 150 mg wiegende Rückstand bei 40° C in 15 ecm
Sesamöl gelöst. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur erhält man eine klare gelbe Lösung mit 1%
3-Dimethylsulfamoyl-10-{3-[4-(2-lauroyloxy-äthyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin.
B e i s ρ i e 1 B
2,5 g 3-Dimethylsuifamoyl-10-{3-[4-(2-undecen-10'
- oyloxy - äthyl)- piperidino] - propyl} - phenethiazin
werden bei 400C in 100 ecm neutralisiertem Sesamöl unter Rühren gelöst. Nach Abkühlen wird die erhallene
gelbe Lösung durch ein bakteriologisches Filter unter einem Stickstoffdruck von 2 kg/cm2 filtriert.
Die filtrierte Lösung wird dann aseptisch in Ampullen von 5 ecm in einer Menge von 4,1 ecm Lösung je
Ampulle verteilt. Diese Ampullen werden unter Stickstoff verschlossen.
Man erhält so zur intramuskulären Verabreichung gebrauchsfertige Ampullen, die jeweils 100 mg Wirksubstanz
enthalten.
Man arbeitet wie im Beispiel B, geht jedoch von 2,5 g 3- Dimethyl -sulfamoyl-10-{3- [4-(2- palmitoyloxy
- äthyl) - piperidino] - propyl} - phenothiazin (F. = 61 bis 62°C) aus und erhält so Ampullen mit
jeweils 100 mg Wirksubstanz.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s ρ i e 1 1
9,5 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-{3-[4-(2-hydroxyäthyl) - piperidino] - propyl} - phenothiazin, 5,5 g
Palmitoylchlorid und 165 ecm wasserfreies Toluol
werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten in
Anwesenheit von 200 ecm destilliertem Wasser und 50 ecm einer wäßrigen 10%igen Natriumcarbonatlösung
in Bewegung gehalten. Die abgetrennte organische Lösung wird dreimal mit insgesamt 6(M) ecm
destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand (14.9 g). gelöst in 50 ecm Aceton,
wird unter Rückfluß mit 1.9 g wasserfreier Oxalsäure in Lösung in 10 ecm Aceton behandelt. Nach 17stündigem
Abkühlen bei 3 C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 50 ecm eisgekühltem
Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 15.2 g
3 - Dimethylsulfamoyl - 10 - j3 - [4 - (2 - palmUoyloxy ·
äthyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin-oxaht. das
bei etwa 134 C schmilzt.
Das Palmitoylchlorid (Kp.0.2 = 157 bis 166 C)
wird nach W. G. Rose, J. Am. Chem. Soc. 69.
1384(1947), hergestellt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Dimethylsulfamoyl-10-i3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperidino]-propyl'rphenothiazin
wird nach der in der französischen Patentschrift 12 12 031 und deren erstem
Zusatz 73404 beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin mit 3-Dimethylsulfamoyl
- 10 - (3 - hydroxy - propyl) - phenothiazin-methansulfonat hergestellt.
Man arbeitet wie im Beispiel 1, geht jedoch von 9,5 g 3-Dimethylsulfamoyl- 10-j3-[4-(2-hydroxyaryl)
- piperidino] - propyl} - phenothiazin. 4.05 g
Undeeen-10-oylchlorid und 165 ecm Toluol aus und
erhält so 12,8 g 3-Dimethylsulfamoyl-l0-!3-[4-luiidecen
-10' - oyloxy - äthyl) - piperidino] - propyl | - phenothiazin-oxalat,
das bei etwa 120 C schmilzt.
308 g des erhaltenen Produkts werden in 2 I destilliertem Wasser und 1 I Methylenchlorid suspendiert.
Man setzt 1,250 1 einer wäßrigen 10%igen Natriumbicarbonatlösung
zu und rührt 5 Minuten. Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wäßrige Phase zweimal mit insgesamt 1 1 Methylcnchlorid
extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt.
dreimal mit insgesamt 1,5 1 destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Filtrieren wird das Lösungsmittel durch Erhitzen zunächst bei 60'C unter gewöhnlichem
Druck und dann bei 100 C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) entfernt. Man erhält 274 g
ölige rohe Base, die man durch Chromatographie an einer Säule von 1 kg neutralem Aluminiumoxyd und
Elution mit insgesamt 5,5 1 Benzol reinigt.
Das Benzol wird dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) verdampft. Man erhält 240 g gereinigte
Base, die man bei 60"C in 650 ecm Cyclohexan löst.
Man kühlt auf 40"C ab und setzt 1350 ecm Petroläther
(Siedebereich: 40 bis 65"C) zu. Man kühlt auf 20 C, setzt die Kristallisation in Gang und läßt dann
2 Stunden bei 20"C und anschließend über Nacht bei 3 C stehen. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt,
zweimal mit insgesamt 300 ecm eiskaltem PetroläthcT gewaschen und unter vermindertem Druck
(20 mm Hg) getrocknet.
Mmi erhält so 222 g 3 - Dimelhylsulfamoyl-10-j3-[4-(undeccn-10'-oyloxy-äthyl)-pipcridino]-propyH-plienothiazin
vom F. = 58 bis 59 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Undeccn-10-oylehlorid
(Kp.()2 = 74 bis 75 C) wird nach
J. English und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc,
67. 1413 (1945). hergestellt.
Man arbeitet wie im Beispiel I, geht jedoch von 9.5 μ 3 -Dimethylsulfamoyl- 10- |3-i_4-(2-hydroxyiithyl)
- piperidino] - propyl! - phenothiazin. 4,40g Lauroylchlorid und 165 ecm Toluol aus und erhält
so 13.1 μ 3-Dimclliylsulfamoyl-10-!3-[4-(2-lauro\l-
oxy-äthyl)-piperidino]-propyU-phenothiazin-oxalat,
das bei etwa 130° C schmilzt.
Das als Alisgangssubstanz verwendete Lauroylchlorid (Kp., = 110 C) wird nach H. Rieh et.
Bull. Soc. Chim. Fr. (1946), 52. hergestellt.
B e i s ρ i e ! 4
Man arbeitet wie im Beispiel 1. geht jedoch von 4,75 g 3 - DimethyIsulfamoyI -10-!3 - [4 - (2 - hydroxyäthyl)
- piperidino]-propylj-phenothiazin und 2.3 g
Undecanoylchlorid in 100 ecm Toluol aus und erhalt so 6.2 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-[3-[4-(2-undecanoyloxyäthyl)-piperidino]
-propyl [-phenothiazino.xalat, das bei etwa 130 C schmilzt.
'5
Man arbeitet wie im Beispiel 1, geht jedoch von 4,75 g 3 - Dimethylsulfamoyl -10-!3 - [4-(2 - hydroxyäthyl)
- piperidino] -propyl! -phenothiazin und 3,7 g Myristoylchlorid in 100 ecm Toluol aus und erhält
so 6,3g 3-Dimethylsulfamoyl-10-{3-[4-(2-myristoyloxy
- äthyl) - piperidino] - propylj - phenothiazinoxalat.
das bei etwa 134 C schmilzt.
Das Myristoylchlorid wird nach H.E. Fi erz David und W. Küster, HeIv. Chim. Acta. 22,
89 (1939), hergestellt.
Man setzt 4,75 g 3-Dimelhyisulfamoyl-IO-{3-[4 (2 - hydroxyäthyl)- piperidino] - propyl} - phenothiazir
mit 3,34 g Stearoylchlord in 100 ecm Toluol um wobei man wie im Beispiel 1 arbeitet. Nach Wascher
und Verdampfen des Lösungsmittels wird die erhal tene Base aus Äthanol umkristallisiert. Man erhäl
so 5,9 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-!3-[4-(2-stearoyl oxy - äthyl) - piperidino] - propyl j - phenothiazin, da:
bei etwa 62 C schmilzt.
Das Stearoylchlorid wird nach H.E. Fi erz
David und W. Küster, HeIv. Chim. Acta. 22 89 (1939), hergestellt.
David und W. Küster, HeIv. Chim. Acta. 22 89 (1939), hergestellt.
Man arbeitet wie im Beispiel 1, geht jedoch vor 9,5 g 3 - Dimethylsulfamoyl -10 - )3 - [4 - (2 - hydroxyäthyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin
und 4.14 t Decen-2-oylchlorid in 200 ecm Toluol aus und erhäli
so 6,8 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-j3-[4-(2-decen
T- oyloxy - äthyl) - piperidino] - propyl} - phenothiazin
oxalat, das bei etwa 138°C schmilzt.
Das Decen-2-oylchlorid wird nach P. van Romburgh,
Rec. Tra'v. Chim., Pays-Bas, 57, 494 (1938) hergestellt.
609 609/95
Claims (3)
1. 3 - Dimethylsulfamoyl - phenothiazinderivale
der allgemeinen Formel
SO2-N(CH,),
-ICH1I-O-CO-R
und deren Aduaionssalze mk Säuren, wobei
das Symbol R einen Decyl-, Undecyl-. Tridecyl-, Pentadecyl-, Heptadecyl-, Nonen{ 11 - yl- oder
Decen(9)-yl-Rest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet. d;iß
man
a) den Alkohol der Formel
SO2-N(CH3),
(CH2I3-N ^(CH2I2-OH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R- CO-X
R- CO-X
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, einen Hydroxylrest,
einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoyloxy-, Alkenoyloxy-
oder Alkinoyloxyrest mit gerader oder verzweigter Kette oder einen Rest der allgemeinen Formel
— Ο—CO —R
bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltene Base in
ein Additionssalz überführt, oder
b) ein Produkt der allgemeinen Formel
,. /-SO2-N(CH.,),
-(CH2I2-Y
in der Y ein Halogcnatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest bedeutet, mit
einem Alkalisalz einer Säure der allgemeinen Formel
R — CO — OH
in an sich bekannter Weise umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz
iihprfiihrt
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen
nach Anspruch 1 in Form der Basen und üblichen Verdünnunusmiltein.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR100663 | 1967-03-29 | ||
| FR100663 | 1967-03-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1770091A1 DE1770091A1 (de) | 1972-03-16 |
| DE1770091B2 DE1770091B2 (de) | 1975-07-17 |
| DE1770091C3 true DE1770091C3 (de) | 1976-02-26 |
Family
ID=
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