DE1770091A1 - Ester von 3-Dimethylsulfamoyl-10-hydroxyaethylpiperidinopropyl-phenthiazin - Google Patents
Ester von 3-Dimethylsulfamoyl-10-hydroxyaethylpiperidinopropyl-phenthiazinInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Ester von 3-Dimethylsulfamoyl
10-f3-(4-hydroxyäthyl-piperidino)-propyl3-phenthiazin der allgemeinen
Formel:
(D
(OHg)3-.
- 0 - co -
sowie ihre Additionssalze mit Säuren, die Herstellung dieser Verbindungen
und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie in Form der Basen enthalten.
In der allgemeinen Formel I bedeutet das Symbol R einen geradkettigen
oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit zumindest
4 Kohlenstoffatomen. Wenn der Rest R eine Mehrfachbindung
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Neue Unterlagen (au. ί § ι au,. 2 \\\. \ 3..^ 3 j-.s An-:crurrj3g <,. u. 196/1
_ 2 —
zwischen Kohlenstoffatomen aufweist, so "kann diese Bindung in
irgendeiner Stellung der Kohlenwasserstoffkette liegen.
Erfindungsgemäss können die neuen Produkte der allgemeinen Formel
I nach einem der folgenden Verfahren erhalten werden:
1.) Umsetzung des Alkohols der Formel:
(H) - OH
mit einem Produkt der allgemeinen Formel:
R-CO-X (III)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X einen reaktionsfähigen
Rest, wie beispielsweise ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1-4- Kohlenstoffatomen, einen
Imidazolylrest oder einen Alkanoyloxy-, Alkenoyloxy- oder Alkinoyloxyrest
mit gerade oder verzweigter Kette bedeutet, der insbesondere ein solcher Rest sein kann, daß die Verbindung R-CO-X
das Säureanhydrid der Formel R-CO-O-CO-R darstellt.
Wenn das Symbol χ ein Halogenatom und insbesondere ein Chloratom
bedeutet, ist es vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol oder Chloroform) bei
der Siedetemperatur dieses Lösungsmittels und in An- oder Abwesenheit
eines anorganischen oder organischen basischen Akzeptors zu arbeiten.
Wenn das Symbol X einen Hydroxylrest darstellt, arbeitet man im
allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesen heit einer starken Säure oder einer Lewis-Säure oder in Anwesen
heit von Dicyclohexylcarbodiimid.
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Wenn das Symbol X einen niedrigen Alkoxyrest "bedeutet, arbeitet
man im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, und entfernt den gebildeten niedrigen
Alkohol durch azeotrope Destillation.
2.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
.S.
- Y
in der Y einen reaktionsfähigen Rest, wie beispielsweise ein Halogenatom,
oder einen Schwefelsäure- oder SuIfonsaureesterrest (z.B. einen Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest) bedeutet,
mit einem Alkalisa1 ζ einer Säure der allgemeinen Formel
R-CO- OH, wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei der Siedetemperatur dieses Lösungsmittels arbeitet.
Der Alkohol der Formel (II) kann beispielsweise nach den in der französischen Patentschrift 1 212 031 beschriebenen Verfahren hergestellt
werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können aus dem Aiko- λ
hol der Formel II durch Anwendung jeder an sich bekannten Verfahrensweise,
die den Ersatz einer Hydroxylgruppe durch einen reaktiven Esterrest ermöglicht, wie beispielsweise Y, das oben
definiert wurde, hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls
nach physikalischen Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder nach chemischen
Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium)
gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, daß das
Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein soll.
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Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische
Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz
fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen weisen interessante
pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind als Retard-Neuroleptica,
Retard-Antiemetica und Retard-Tranquillizer sehr wirk-"
sam. Sie haben gute Ergebnisse bei physiologischen Versuchen an Tieren bei Dosen von 0,005 bis 1,0 mg je kg Körpergewicht bei
Verabreichung auf subcutanem und intramuskulärem Wege ergeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
9*5 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(:3-[4--(2-hydroxyäthyl)-piperidinopropyl^-phenthiazin,
5»5 g Palmitoylchlorid und 165 ecm wasserfreies
Toluol werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abfe
kühlen wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten in Anwesenheit von
200 ecm destilliertem Wasser und 50 ecm einer wässrigen 10 %-igen
Natriumcarbonatlösung in Bewegung gehalten. Die abgetrennte organische
Lösung wird dreimal mit insgesamt 600 ecm destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand (14,9 g), gelöst in 50 ecm Aceton,
wird unter Rückfluss mit 1,9 6 wasserfreier Oxalsäure in Lösung in 10 ecm Aceton behandelt. Nach 17-stündigem Abkühlen bei J0C
werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 50 ecm eisgekühltem Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck
£20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 15,2 g 3-Dimethylsulfamoyl-IO-C3-[/*-(2-palmitoyloxy-äthyl)-piperidino3-propylj-phenthiazinoxalat,
das bei etwa 1340C schmilzt.
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Das Palmitoylchlorid (Kpn 2 = 157 - 1660C) wird nach W. G. Rose,
J. im. Chem. Soc, 69, 1384 (194-7) hergestellt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Dimethylsulfamoyl-10-(;3-[.4-(2-hydroxyäthyl)-piperidino]
-propyl^J-phenthiazin wird nach der in der französischen Patentschrift 1 212 031 und deren erstem Zusatz
73 4-04 "beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin
mit 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-hydroxypropyl)-phenthiazin-methansulfonat hergestellt.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 9i5 g 3-Dimethyl- |
sulfamoyl-10- (; 3- £4- (2-hydroxyäthyl) -piperidino] -propyl? -phenthiazin,
4,05 g Undecen-IO-oylchlorid und 165 ecm Toluol aus und erhält
so 12,8 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-^3-t4-(2-undecen-10l-oyloxy-äthyl)-piperidinq]-propylj-phenthiazin-oxalat,
das bei etwa 12G0C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Undecen-10-oylchlorid (Kpn o
ο '
- 74 - 75 C) wird nach J. English u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc,
67, 1413 (1945) hergestellt.
Beispiel 3
Beispiel 3
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 9,5 g 3-Dimethylßulfamoyl-10-C3-L4-(2-hydroxyäthyl)-piperidino^-propylj-phenthiazin,
4,40 g LauroylChlorid und 165 ecm Toluol aus und erhält so
13,1 6 3-Dimethylsulfamoyl-10-^3-[4-(2-lauroyloxy-äthyl)-piperidino]-propylj-phenthiazin-oxalat,
das bei etwa 1300C schmilzt;.
Das als Ausgangssubstanz verwendete LauroylChlorid (Kpp = 1100C)
wird nach H. Richet, Bull. Soc. Chim. Pr., (1946) 52 hergestellt.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 4,75 g 3-Dimethylßulfamoyl-10-(3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperidinol-propyl;-phenthi azin, 2,11 g Decanoylchlorid und 110 ecm Toluol aus und erhält so
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6,20 6 3-Dimethylsulfamoyl-10-Q3-t4-(2-decanoyloxy--äthyl)-piperidinoQ-propylp-phenthiazin-oxalat,
das bei etwa 1340C schmilzt,
Das als Ausgangssubstanz verwendete Decanoylchlorid (Kp^0 = 100
bis 102°C) wird nach J. Cason und Mitarb., J. Org. Chem., 26, 1768 (1961) hergestellt.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 6,8 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-Q3-C4-(2-hydroxyäthyl)-piperidinol-propylj-phenthiazin,
2,4 g Heptanoylchlorid und 130 ecm Toluol aus und erhält so
2,12 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-Q3-[4-(2-heptanoyloxy-äthyl)-piperidino]-propylj-phenthiazin-oxalat,
das bei etwa 1400C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Heptanoylchlorid (Kp2C = 87
bis 880C) wird nach M. Sulzbacher u. Mitarb., J. Org. Chem. 1J>,
303 (1948) hergestellt.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 4,75 g 3-Dimethyl
sulfamoyl-10-(;3-C4- (2-hydroxyäthyl)-piperidino3-propyl;-phenthiazin,
1,8 g 2-Methylheptanoylchlorid und 110 ecm Toluol aus und erhält
so 6,1 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-U3-Q4-C2-(2-methylheptan-"
oyloxy)-äthyl3-piperidino;J-propyl;;J-phenthiaz±n-oxalat, das bei
dbwa 156°C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methylheptanoylchlorid (Kp^2 = 60 - 620C) wird nach P. Karrer u. Mitarb.,HeIv. Chim.
Acta, IjJ, 1292 (1930) hergestellt.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 9»5 6 3-Dimethylsulfamoyl-10-Q3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperidino] -propylj-phenthiazin, 3»53 g 2,2-Dimethylheptanoylchlorid und 165 ecm Toluol aus
und erhält so 13,1 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-^3-^-[2-(2,2-Dimethylheptanoyloxy)-äthyll-piperidino5-propyl) j-phenthiazin-oxa-
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lat, das bei etwa 1600C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2,2-DimethylheptanoylChlorid
(Kp^0 = 71,50C) wird nach M. Nuraya, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo),
6, 186 (1958) hergestellt.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 4,75 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-13-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperidino^
-propyl;-phenthiazin, 1,8 g 2-ÄthylhexanoylChlorid und 100 ecm Toluol aus
und erhält so 6,1 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-^3-^-£2-(2-äthylhexanoyloxy)-äthyl]-piperidino^-propyljj
;J-phenthiazin-oxalat, das
bei etwa 166°C schmilzt. f
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-A'thylhexanoylchlorid
(Kp20 = 71 - 720C) wird nach E. H. Man u. Mitarb., J. Am. Chem.
Soc. 25i 901 (1951) hergestellt.
Man setzt 8,45 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-£3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperidinoj-propyl)-phenthiazin
mit 2,55 g HexanoylChlorid in 150 ecm Toluol um, wobei man wie in Beispiel 1 arbeitet. Nach Vaschen
und Verdampfen des Lösungsmittels wird die erhaltene Base aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 6,2 g 3-Dimethylsul- g
famoyl-10-Q 3-[4-(2-hexanoyloxy-äthyl)-p ip e ridino^-propyl)-phenthiazin,
das bei etwa 730C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Hexanoyl chi or id (Kp,. ρ = 38 400C)
wird nach P. L. Jackson u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc, 73, 4280 (1951) hergestellt.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht ,jedoch von 4,75 g 3-Dimethylsulf
amoyl-1 0-I3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperidino^-propyl]-phenthiazin,
1,76 g Octanoylchlorid und 110 ecm Toluol aus und erhält so
5»95 B 3-Dimethylsulfamoyl-10-^3-C4-(2~octanoyloxy-äthyl)-piperi-
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dino"]-propyl;)-ρ henthiazin-oxalat, das bei etwa 1480C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Octanoylchlorid (Kppc = 96 970C)
wird nach J. Cason, J. Org. Chem., £3, 1492 (1958) hergestellt.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 4,75 g 3-Dimethyl
sulfamoyl-10-C 3-f4-( 2-hydroxyäthyl)-pip er idino^J-propyl jphenthiazin
und 1,35 g Valerylchlorid in 110 ecm Toluol aus und erhält so 4,2 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(;3-[4-(2-valeryloxy-äthyl)-piperidino3-propyl;J-phenthiazin-oxalat,
das bei etwa 1360C
^ schmilzt.
Das Valerylchlorid wird nach H. C. Brown u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc, 60, 1325 (1938) hergestellt.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 4,75 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperidino]-propylj-phenthiazin
und 1,33 g Pivaloylchlorid in 110 ecm Toluol aus und erhält so 4,7 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-c3-[4-(2-pivaloyloxy-äthyl)-piperidino]-propylj-phenthiazin-oxalat,
das bei etwa 1560C schmilzt.
Das Pivaloylchlorid wird nach J. G. Traynham u. Mitarb., J. Org. Chem., 22, 1551 (1957) hergestellt.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 4,75 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-c3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperidino^-propylJ-phenthiazin
und 2,3 g Undecanoylchlorid in 100 ecm Toluol aus und erhält
so 6,2 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-^3-t4-(2-undecanoyloxy-äthyl).
piperidino]-propyl)-phenthiazin-oxalat, das bei etwa 1300C
schmilzt.
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Das UndecanoylChlorid wird nach H. E. -Fierz-David und W. Küster,
HeIv. Chim. Acta, 22, 89 (1939) hergestellt.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 4,7 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-£4-(2-hydroxyäthyl)-piperidino]~propyl?-phenthiazin
und 1,95 g Nonanoylchlorid in 100 ecm Toluol aus und erhält
so 2,95 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-Q3-C^-(2-nonanoyloxy-äthyl)-piperidinoj-propylj-phenthiazin-oxalat,
das bei etwa 1400C schmilzt.
Das Nonanoylchlorid wird nach H. E. Fiefz-David und W. Küster,
HeIv. Chim. Acta, 22, 89 (1939) hergestellt. {
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 4,75 g ^-Dimethylsulfamoyl-10-(^-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperidino!-propylj-phenthiazin
und 2,2 g Undecin-10-oylChlorid in 100 ecm Toluol aus und
erhält so 5 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(;3-C4-(2-undecin~10l-oyloxyäthyl)-piperidinoj-propyl;j-phenthiazin-oxalat,
das bei etwa 133°C schmilzt.
Das Undecin-IO-oylchlorid wird nach L. D. Bergel'son u. Mitarb.,
Zh. obshch. Khim., j>2, 58 (1962); g
Chem. Abstr., j?7, 14930 b (1962) hergestellt.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 4,75 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-Q3-C4-(2-hydroxyäthyl)-piperidinol-propylj-phenthiazin
und 3i7 β MyristoylChlorid in 100 ecm Toluol aus und erhält so
6»3 8 3-Dimethylsulfamoyl~10-Q3-C4~(2-myristoyloxy-äthyl)-piperidino3-propyl;-phenthiazin-oxalat,
das bei etwa 1340C schmilzt.
Das Myristoylchlorid wird nach H. E. Fierz-David und W. Küster,
HeIv. Chim. Acta , 22, 89 (1939) hergestellt.
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- ίο -
Man setzt 4,75 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-C3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperidinoj-propylj-phenthiazin
mit 3,34 g StearoylChlorid in
100 ecm Toluol um, wobei man wie in Beispiel 1 arbeitet. Nach Waschen und Verdampfen des Lösungsmittels wird die erhaltene Base
aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 5»9 6 3-Dimethylsulfamoyl-10-[3-[4-(2-stearoyloxy-äthyl)-piperidino!-propyl;-phenthiazin,
das bei etwa 620C schmilzt.
Das Stearoylchlorid wird nach H. E. Fierz-David und W. Küster,
HeIv. Chim. Acta, 22, 89 (1939) hergestellt.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch' von 9,5 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-Q3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperidino]]-propyl;-phenthiazin
und 4,14 g Decen-2-oylchlorid in 200 ecm Toluol aus
und erhält so 6,8 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-c3-[4-(2-decen-2·-
oyloxy-äthyl)-piperidino3~propylp-phenthiazin-oxalat, das bei etwa
1380C schmilzt.
Das Decen-2-oylchlorid wird nach P. van Romburgh, Rec. Trav.
Chim.-, Pays-Bas, 57, 494 (1938) hergestellt.
308 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-c3-[4-(2-undecen-10'-oyloxy-äthyl)-piperidinoj-propyl;-phenthiazin-oxalat
(hergestellt gemäss Beispiel 2) werden in 2 1 destilliertem Wasser und 1 1 Methylenchlorid
suspendiert. Man setzt 1,250 1 einer wässrigen 10 %-igen
Natriumbicarbonatlösung zu und rührt 5 Minuten. Nach Abtrennen
der organischen Phase wird die wässrige Phase zweimal mit insgesamt 1 1 Methylenchiοrid extrahiert. Die organischen Phasen wer
den vereinigt, dreimal mit insgesamt 1,5 1 destilliertem Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird das Lösungsmittel durch Erhitzen zunächst bei
600C unter gewöhnlichem Druck und dann bei 1000C unter verminder
tem Druck (20 mm Hg) entfernt. Man erhält 274 g ölige rohe Base,
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die man durch Chromatographie an einer Säule von 1 kg neutralem Aluminiumoxyd und Elution mit insgesamt 5,5 1 Benzol reinigt.
Das Benzol wird dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) verdampft.
Man erhält 240 g gereinigte Base, die man bei 600C in
650 ecm Cyclohexan löst. Man kühlt auf 400C ab und setzt 1350
ecm Petroläther (Siedebereich: 40 - 65°C) zu. Man kühlt auf 200C,
setzt die Kristallisation in Gang und lässt dann 2 Stunden bei 200C und anschliessend über Nacht bei 3°C stehen. Die gebildeten
Kristalle werden abgesaugt, zweimal mit insgesamt 300 ecm eiskaltem Petroläther gewaschen und unter vermindertem Druck
(20 mm Hg) getrocknet.
Man erhält so 222 g 3-DimethylsulfaMoyl-10-(3-[4-(undecen-10'- {
oyloxy-äthyl)-piperidinoj-propylj-phenthiazin vom F - 58 - 59°C.
4,52 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-c3-[4-(2-hydroxy-äthyl)-piperidino[}-propyl5-phenthiazin,
2,88 g 2-Methyl-hexadecanoyl-chlorid und
50 ecm wasserfreies Toluol werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch eine Stunde in Anwesenheit von 100 ecm Wasser und 50 ecm einer wässrigen 10 %-igen
Natriumcarbonatlösung in Bewegung gehalten. Die abgetrennte organische
Lösung wird dreimal mit insgesamt 100 ecm destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Magnesium- g
sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand (6,9g ) wird in einer Mischung von 9 Volumenteilen
Cyclohexan und einem Volumenteil Essigsaureathylester gelöst und die Lösung an 50 g neutralem Aluminiumoxyd in einer
Säule von 1,7 cm Durchmesser chromatographiert. Nach Eluieren mit 150 ecm der Mischung Cyclohexan-Essigsäureäthylester (9 : 1 Volumenteile)
werden die Eluate unter vermindertem Druck (15 mm Hg) eingedampft. Der kristalline Rückstand (6,1 g) wird aus 12 ecm
Petroläther (Kp = 40 - 65°C) umkristallisiert. Nach dreistündigem Abkühlen auf 5°C werden die Kristalle abgesaugt , zweimal
mit 5 ecm eisgekühltem Petroläther gewaschen und unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 4,6 g 3-Dimethyl-
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sulfamoyl-10-ζ3-[4- (2'-methyl-2-hexadecanoyloxy-äthyl)-piperidino]
-propylj-phenthiazin, das bei etwa 55°C schmilzt.
Das 2-Methyl-hexadecanoylChlorid kann durch Reaktion von Thionylchlorid
mit 2-Methyl-hexadecaniesäure hergestellt werden.
Die 2-Methyl-hexadecan#i«säure kann nach G. Weitzel u. Mitarb.,
Z. Physiol. Chem., 287, 65/(1951) hergestellt werden.
Man arbeitet wie in Beispiel 20, bringt jedoch 3»30 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-Q3-C^-(2-hydroxyäthyl)-piperidinoJ-propylj-phen
-
P thiazin mit 2,13 S 2,2-Dimethyl-hexadecanoylchlorid in 30 ecm
Toluol zur Reaktion. Das Rohprodukt wird an 40 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert (Durchmesser der Säule: 1,5 cm;
Eluiermittel: 8 Volumenteile Cyclohexan, vermischt mit 2 Volumenteilen Essigsäureäthylester). Die nach dem Chromatugraphieren erhaltene
Base (4,70 g) wird in 25 ecm Essigsäureäthylester unter
Rückfluß gelöst und mit 0,57 g wasserfreier Oxalsäure,gelöst in
5 ecm Essigsäureäthylester, behandelt. Nach 17 stündigem Abkühlen auf 3°C werden die gebildeten Kristalle abgenutseht,zweimal
mit insgesamt 8 ecm eisgekühltem Essigsäureäthylester gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält
4,4 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-c3-C4-(2l,2'-dimathyl-2-hexadecan-
oyloxy-äthyl)-piperidinoj-propyl;-phenthiazin-oxalat, das bei
etwa "15^C schmilzt.
Das 2,2-Dimethyl-hexadecanoylchlorid kann durch Reaktion von
Thionylchlorid mit 2,2-Dimethyl-hexadecansäure hergestellt werden.
Die 2,2-Dimethyl-hexadecansäure kann nach BUU-HOI u. Mitarb.
Z. Physiol. Chem., 279» 84 (1943) hergestellt werden.
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen in Form der Basen in Lösung in injizierbaren Ölen, wie beispiels
weise Sesamöl.
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Die medizinischen Zusammensetzungen, die ein oder mehrere Produkte
der allgemeinen Formel I in Form der Base in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand
der Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen werden auf parenteral em Wege, insbesondere durch intramuskuläre oder subcutane
Verabreichung, verwendet.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Verabreichung auf
parenteralem Wege sollen nichtwässrige sterile Lösungen sein.
Als Lösungsmittel kann man injizierbare pflanzliche öle, insbesondere
Sesamöl oder Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Die Sterilisation kann
auf verschiedenen Wegen vorgenommen werden, beispielsweise mit " Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden
Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen.
Die zu verwendenden Dosen hängen von der gewünschten therapeutischen
Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Beim Erwachsenen können sie im allgemeinen zwischen 5 und 100 mg wirksames Produkt
bei einer intramuskulären Injektion alle zwei bis vier Wochen betragen.
170 mg 3-Dimethylsulfamoyl-10-Q3-|[4-(2-lauroyloxy-äthyl)-piperidinoj-propylj-phenthiazin-oxalat
werden bei Zimmertemperatur mit einem Gemisch von 110 ecm einer wässrigen 1 %-igen Natriumbicarbonatlösung
und 50 ecm Diäthyläther behandelt. Nach Auflösung
wird die Ätherphase abgetrennt, bis zur Neutralität zweimal mit insgesamt 50 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wird der 150 mg wiegende Rückstand bei
400C in 15 ecm Sesamöl gelöst. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur
erhält man eine klare gelbe Lösung mit 1 % 3-Dimethylsulfamoyl-10-C3-tA-(2-lauroyloxy-äthyl)-piperidino]-propyl^-phenthiazin.
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Beispiel B ' - Ή -
2»5 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(:3--il4-(2-undecen-10'-oyloxy-äthyl)-piperidinqj-propylj-phenthiazin
werden bei 400C in 100 ecm neutralisiertem
Sesamöl unter Rühren gelöst. Nach Abkühlen wird die erhaltene gelbe Lösung durch ein bakteriologisches Filter unter
einem Stickstoffdruck von 2 kg/cm filtriert. Die filtrierte Lösung wird dann aseptisch in Ampullen von 5 ecm in einer Menge von
4,1 ecm Lösung Je Ampulle verteilt. Diese Ampullen werden unter Stickstoff verschlossen.
Man erhält so zur intramuskulären Verabreichung gebrauchsfertige
Ampullen, die jeweils 100 mg Wirksubstanz enthalten,
Man arbeitet wie in Beispiel B, geht jedoch von 2,5 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-Q3-[4~(2-palmitoyloxy-äthyl)-piperidino]-propyljphenthiazin
(F = 61 - 620C) aus und erhält so Ampullen mit jeweils
100 mg Wirksubstanz.
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Claims (4)
1. 3~Dimethylsulfamoyl-phenthiazinderivate &eT allgemeinen
Formel
N (CH3)
-(CH2)2-0-CO-R
und deren Additionssalze mit Säuren, wobei das Symbol R einen geradkettigen
oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit zumindest 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei, falls der
Rest R eine Mehrfachbindung, zwischen Kohlenstoffatomen aufweist, diese Mehrfachbindung in irgendeiner Stellung der Kohlenwasserstoffkette
liegen kann.
2. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch Λ,
dadurch gekennzeichnet, daß man den Alkohol der Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-CO-X
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X einen reak
tiven Rest, wie ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxy-
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- 16 -
rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Imidazolylrest oder einen
Alkanoyloxy-, Alkenoyloxy- oder Alkinoyloxyrest mit gerade
oder verzweigter Kette, bedeutet, der insbesondere ein solcher Eest sein kann, daß die Verbindung
R-CO-X
das Säureanhydrid der Formel
das Säureanhydrid der Formel
R-CO-O-CO-R
darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in
ein Additionssalz überführt.
3. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel
(CH2) 5-N^^>-(CH2) 2-
in der Y einen reaktiven Esterrest, wie ein Halogenatom oder einen
Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest, bedeutet, mit einem
Alkalisalz einer Säure der allgemeinen Formel
R-CO-OH
umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz
überführt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an zumindest einem der Produkte nach Anspruch 1 in Form der Basen als Wirkstoff.
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| FR100663 | 1967-03-29 | ||
| FR100663 | 1967-03-29 |
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| DE1770091C3 DE1770091C3 (de) | 1976-02-26 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |