DE1817794B2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenonen Ausscheidung aus: 1816046 - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenonen Ausscheidung aus: 1816046

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Description

>- CH, - NH - COO - CH,
C = O
VR:
■j
(Hl
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit Chromsäure oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.
35
Aus der GB-PS 985 683 und der US-PS 3 202 699 ist ein Verfahren zur Herstellung von Bcnzodia/cpincn ä allgemeinen Formel
R.i_l. 1^ CH2
6o
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R2 und R3 ein Wasserstoff- oder 6« Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrcst. einen Halogenalkylrest. eine Nitro- oder niedere Alkylsulfonylgriippe bedeuten, und deren Salzen bein der R'. R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart von Essigsäure mil einem Halogenwasserstoff behandelt und anschließend das erhaltene Glycylamidobenzophenon der allgemeinen Formel
R1
45
N CO — CH, - NH,
c --■-= o
in der R', R2 und R' die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Base auf einen pH-Wert von mindestens 7 einstellt, um den Ringschluß zum Benzodiazepin zu erreichen. Das Verfahren hat den Nachteil, daß es in niedriger GesamtausK'ute verlauft, weil die Herstellung der Verbindungen Jer allgemeinen Formel 1 umständlich ist.
Aufgabe der Erfindung ist es. ein neues Verfahren zur Herstellung der 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenone der allgemeinen Formel I zu schaffen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Benzodiazepine dienen können.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-BenzyloxycarbonylglycyIamidobenzophenon der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
ein 2-Aminomethylindolderivat der allgemeinen Formel II
CH,-NH -COO—CH,-f
R2
(M)
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit Chromsäure oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch seine Einfachheit und Wirtschaftlichkeit aus, und die Verbindungen der allgemeinen Formell fallen, in hoher Gesamtausbeute und hoher Reinheit an.
Fin derartiges Verfahren zur Umwandlung einer Indolwrbindunc mit oxidationsempfindlichen Substiluenten in ein 2-Benzyloxycarbonylglycylamidoben/ophenon ist bisher in der Literatur weder boschriehen noch angeregt wc den.
Hs ist allerdings bekannt, daß Indol und Indollierivate bei der Behandlung mit Chromsäure oder Ozon an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivate truucn jedoch immer Substitucntcn. die relativ oxidationsbeständig sind, wie Methyl- oder Phenylgmppen; vgl. A. W e i s s h .- r g e r. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 (1954). S. 23. Bull. Soc. (him. France 195OM. S. 555 bis 561. und J. Ord. Chem
Rd. 27 (1962). S. 3784.
Ferner ist es aus W. 1 hcilhe:mer. Synthetic Methods of Organic Chemistry, Bd. 7 (1953). S. Ki. Nr. 213. bekannt. Indolderivalc mit relativ oxidationsbeständigen Substituentcn in der 2- und 3-Stellung mit chromsäure in Essigsäure bei Raumtemperatur zu den entsprechenden 2-Bcnzamidobenzophenonen /u oxidieren.
Das Verfahren der Erfindung wird im allgemeiner, bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Arbeiten bei höheren oder niedrigeren Temperaturen ergibt jedoch bisweilen bessere Ergebnisse. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des Oxidationsmittels ab. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser. Aceton. Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure.
Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure als Oxidationsmittel verwendet man vorzugsweise die 2- bis 3fache stöchiomctrischc Menge an Chromsäureanhycliid und führt die Umsetzung bei Raumtemperatur durch. Das Indoldcrivat der allgemeinen Formel 11 wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxidationsmittel unter Rühren verset/t. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet.
Bei Verwendung von Ozon als Oxidationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Indolderivat der allgemeinen Formel Il wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert, und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Indolderivate der allgemeinen Formel Il können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines entsprechenden 2-(Aminamethyl)-3-phenylindols der allgemeinen Formel Ul
R1
CH2-NH2
(HI)
'η der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit Carbobenzoxychlorid hergestellt werden.
So versetzt man z. B. eine Lösung von 6,8 g 1-Methyl-2-{arninomethyl)-3-phenyl-5-chlorifidol und 3 g Triäthylamin in 60 ml Benzol tropfenwcii,· und unter Kühlung mit 5,1 g Carbobenzyloxychlorid. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Eine wäßrige Suspension der Kristalle wird mit Natronlauge alkalisch gemacht, und unlösliche Stoffe werden abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle weiden in Äthylacetat gelöst und von unlösliehen Stoffen abfiliriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 1-Methyl - 2-(benzyloxycarbonylmcthyl)-3-phenyl-5-chlorindol. das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 16'i bis 171 C schmilzt.
jo; Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in überraschend glatter Reaktion zu den entsprechenden Benzodia/epinen cyclisiert werden. Diese Reaktion verläuft in praktisch quantitativer Ausbeute.
35; Diese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol. Äthanol oder Essigsäure, in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Die bevorzugte Säure ist eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure. Das2-Benzy!oxycarbonylglycylamido-benzophenon der allgemeinen Formel I wird in einem Lösungsmittel und in Gegenwart der vorgenannten Säure gelöst. Gegebenenfalls wird das Gemisch erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur. Im allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, das Rcaklionsgemisch zu erhitzen. Das Benzodiazepin kann aus dein Rcaktioiisgcmisch durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, isoliert werden.
Die Benzodiazepine und ihre Salze sind wertvolle Tranquilizer. Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika. Einige der Salze sind wasserlöslich und eignen sich daher zur Herstellung von Injektionspräparaten.
Die Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird zu einem Gemisch aus 3,9 g 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl - 5-chlor-3- phenylindol und 40 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt, danach in 200 ml Wasser eingegossen, unter Kühlung und Rühren mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man ;rhält das 2-Benzoyloxycarbonyl-
i 817794
glycylamiclo-S-chlorbenzophenon vom F. 116 bis I ] 7Q C. Ausbeute 93% der Theorie.
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von I - Methyl - 2 - benzyloxycarbonylarninomethyl - 3 - pbenyl-5-chlorindol, erhält man das 2-N-Methyl-(ben?yloxycarbonylglycylamido) - 5 - chlorbenzophenon als gelbes öl. Ausbeute 91% der Theorie. Nach längerem Stehen erfolgt Kristallisation; F. 90 bis 93°C.
Beispiel 3
In eine Suspension von 2 g 2-Benzyloxycarbonylamincmethyl-5-chlor-l-methyt-3-pheny)indo] in 20 ml Eisessig wird unter Rühren 3 Stunden bei 20 bis 25° C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 2-N-Methyi-(benzyloxyearbonylglycylamidoj-benzophenon als gelbes öl. Das IR-/\bsorptionsspektrum dieser Verbindung ist identisch mit dem des Produktes vom Beispiel 2. Ausbeute 90% der Theorie.
Π c i s ρ i c i 4
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Z-Benzyloxycarbonylaminomethyl-S-phenylindol. erhält man das 2-Bcnzyloxycarbonylglycylamido-bcnzophenon. das nach Umkrislallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 116 bis 117 C schmilzt. Ausbeute 93% der Theorie.
Beispiel 5
Versuch A
Gemä.'l Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2 - Benzyloxycarbonylaminomethyl - 3 - phenyl - 5 - trilluormcthylindol, erhält man das 2-Bcnzyloxycarbony'glycylamido - 5 - trifluormelhylbenrophenon. das nach Umkristallisalion aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 128 bis 130 C schmilzt. Ausbeute 8.""' η der Theorie.
Beispiel 6
Gemäß Beispiel i, jedoch unter Verwendung von 2 - Bcnzyloxycarbonylaminomcthyl - 5 - mcthoxy-3-phenHindol, erhält man das 2-Bcnzyloxycarbonylglycylamido - 5 - mclhoxybenzophenon. das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan bei 130 bis 132 C schmilzt. Ausbeute 89% der Theorie.
Beispiel 7
Gemäß Beispiel I. jedoch unter Verwendung von 2 - Bcnzyloxycarbonyiamifiomethyl - 3 - (0 - chlorphenyl) - 5 - chlorindol, erhält man das 2 - Bcnzyloxycarbonylglycylamido - 2'.5 - dichlorbenzophcnon. das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 148 bis 149 C schmilzt. Ausbeute 90% der Theorie.
Die folgenden Versuche erläutern die Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzodiaze-Ein Gemisch aus 2,6 g Bromwasserstoff in 20 ml Essigsäure und 1,4 g 5-Ch!or-2-(N-methylbenzylaxycarbonylglycylamidoj-benzophenon wird bei Raumtemperatur geröhrt. Danach wird die Lösung 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit einem Gemisch aus Äther und Acetonitril gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,07 g 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l^-dihydro-^H-l^-benzodiazepin^-on-hydrobromid. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 262 bis 263° C (Zersetzung).
Das Hydrobromid wird mit Natronlauge versetzt. Hierbei wird das 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-~-on erhalten, das nach Umkristallisation aus Isopropariol bei 130 bis 1 32r C
;o schmilzt.
Versuch Ά
!•in Geniisch aus 2.6 g Bromwasserstoff in 20 mi Essigsäure und 1.4g 5-Chlor-2-(N-mciiiylhenzyloxycarbonylglycylamidoj-benzophenon wird bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung 8 Stunden un:.er Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die Tctraehlorkohlenstofflösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdcstüliert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Das erhaltene 7-Chlor-1-methyl-5-phenyll.3-dihydro-2H-i.4-bcnzodiazepin-2-on schmilzt bei 130 bis 132 C.
Versuch C
Gemäß Beispiel A, jedoch unter Verwendung von 2 - Benzyloxycarbonylglycylamido - 5 - chlorbenzophenon. erhält man das 7-Chlor-5-phenyl -1.3 -dihydro-2 H-I ^-bcnzodia/.cpin-Z-on.
Versuch D
Gemäß Versuch A, jedoch unter Verwendung \on 2 - Benzyloxycarbonylglycylamido - ben/ophenon. erhält man das 5-Phenyl- l.3-dihydro-2 11- 1.4-ben/odiazcpin-2-on vom I·'. 213 bis 214 C.
Versuch E
Gemäß Versuch A, jedoch unter Verwendung von 2 - Benzyloxycarbonylglycylamido - ? - methoxyben/ophciion. erhält man das 7-Mcthoxy-5-phenyl-!.3-dihydro-2 H-l.4-benz.odia/epin-2-on vom E. 178 bis 179 C.
Versuch F
Gemäß Versuch A. jedoch unter Verwendung von 2- Benzyloxycarbonylglycylamido-2'.5-dichlorben/ophenon. erhält man das 7=C'hlor-5-lo-dili)i"phenyl)- !.3-dihydro-2H-l,4-benzodiazcpin-2-on vom F. 216 bis 217 C.
Versuch G
Gemäß Vcnuch A, jedoch unter Verwendung von 2 - Benzyloxycarbonylglycylamido - 5 - trifluormcthylbcnzophenon, erhält man das 5-Phenyl-7-trifluormethyl - 1,3 -dihydro- 2H -1,4- benzodiazcpin - 2- on vom F. 199 bis 201 C.
Versuch H
Eine Lösung von 1,5 g Chromsäurcanhydrid in 1.5 ml Wasser wird unter Eiskühlung und Rühren /u einem Gemisch aus 2 g2-Bcnzyloxycarbonylaminomcthyl-1-methyl-5-nitro-3-phcnylindoI und 20ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand, der zur Hauptsache aus dem 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylaminol-S-nitrobenzophenon besteht, wird mit 5OmI Eisessig verseizt. der mit Bromwasserstoff gesättigt ist. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, und schließlich wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthc angerieben, die gebildeter Kristalle wurden abfiltriert, mit Äther gewaschen unt getrocknet. Man erhält das l-Methyl-7-nitro-5-phen\l l.3-dihydro-2H-l.4-bcnzodiazcpin-2-on-hydrobromii vom E. 160 bis 165 C (Zersetzung).
Das Hydrobromid wird mit Natronlauge behände!'
und in das l-Melhyl-7-nitro-5-phcnyl-l..i-dihydro 2 H-1,4-benzodiazepin-2-on übergeführt.das nach Um
ίο kristallisation aus Äthanol bei 156 bis 157 C schmilzt
Versuch 1
Gemäß Versuch H, jedoch unter Verwendung vor 2-Benzyloxycarbonylaminomelhyl-l-meth)l-5-ehlor 3-phenylindol, erhält man das 7-Chlor-1 -methyl-5-phe nyl- l,3-dihydro-2H- l.4-benzodiazepin-2-on von
F. 130 bis 132'C.
409 549/40

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2-BenzyIPxycarbonyIglycylamidobenzaphenonen der allgemeinen Formel I
    R'
    N — CO — CH2 — NH — COO — CH2
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R2 und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest. einen Halogenalkylrest, eine Nitro- oder niedere Alkylsulfonylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indoldcrivat der allgemeinen Formel Il
    kannt. das dadurch gekennzeichnet ist. daß man ein 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenon der allgemeinen Formel I
    R1
    N-CO-CH1-NH-COO-CH,-''
DE19681817794 1967-12-25 1968-12-20 Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenonen Expired DE1817794C3 (de)

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