AT390953B

AT390953B - Verfahren zur herstellung neuer imidazo(4,5-b) chinolin-2-thione

Info

Publication number: AT390953B
Application number: AT0168989A
Authority: AT
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1986-02-26
Filing date: 1989-07-12
Publication date: 1990-07-25
Also published as: ATA168989A

Description

Nr. 390 953

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[4,5'b]chinolin-2-thionen der allgemeinen Formel

(XIV) worin Rj Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy, R3 Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy und R4 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet, oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes derselben.

Diese Thioverbindungen der Formel XIV dienen u. a. als Ausgangssubstanzen zur Herstellung von Imidazo[4,5-b]chinolin-2-on-Derivaten der allgemeinen Formel

worin R|, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben. Die Verbindungen XII wirken als Phosphodiesterase-Inhibitoren, Blutplättchen-Antiaggregatoren und können als cardiotonische Mittel Einsatz finden, wobei sie die Herz-inotrope Aktivität steigern.

Es wird festgehalten, daß der hier verwendete Ausdruck "Halogen" oder "Halo" Fluor, Jod und insbesondere Brom und Chlor umfaßt; der Ausdruck "niedrig-Alkyl" bezieht sich auf verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffketten mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl u. dgl. Die Ausdrücke "Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen" und "niedrig-Alkyl" sind untereinander austauschbar und werden in speziellen Fällen durch übliche Symbole, d. h. Me=CH3, Et^^H^ etc. dargestellt.

Der Ausdruck "niedrig-Alkoxy” umfaßt -O-Alkylreste mit 14 Kohlenstoffatomen, wie dies für Alkyl definiert wurde; beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy u. dgl.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel XIV ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der allgemeinen Formel -2-

Nr. 390 953 Ο

worin Rj, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Thiohydantoin der allgemeinen Formel

Ο H s

I

(xvm) worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, die dabei entstehende Verbindung der allgemeinen Formel

O i "

T °-CN

deblockiert, um das Anilin-Zwischenprodukt der Formel -3-

Nr. 390 953

(XX) zu erhalten, worauf dieses durch Zyklisierung in die gewünschte Verbindung XIV sowie gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben übergeführt wird.

Die Reaktion verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

(XVII) (XVIII) (XIX)

->(XIV) Stufe 3 (XX) -4-

Nr. 390 953

In Stufe 1 dieses Schemas wird·der Aldehyd (XVII, worin Rj, R2, R3 die für XTV angegebene Bedeutung haben) mit dem R^-2-Thiohydantoin (XVIII, worin R4 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet) in wässerigem

Ethanol unter Zusatz von Morpholin oder Piperazin bei Dampfbadtemperatur kondensiert In Stufe 2 wird die Aminogruppe von XIX durch Auflösung des Materials in reiner Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol 5 deblockiert, um das Anilin-Zwischenprodukt (XX) zu ergeben. Die Zyklisierung von (XX) erfolgt dadurch, daß mit Pyridiniumtosylat in Diphenylether bei 180 °C versetzt wird, um das Thion (XIV) zu ergeben.

Aus den erfindungsgemäß hergestellten Thioverbindungen XIV können Imidazo[4,5-b]chinolinonderivate gewonnen werden. Dies erfolgt dadurch, daß die Verbindung XIV mit R^X, worin R<j niedrig-Alkyl und X eine

Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat, Phosphat, Sulfat und Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeuten, 10 zur Herstellung einer alkylierten Thioverbindung der Formel 15

20 25 in welcher R^, R2, R3, R4 und R^ die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt und anschließend die

Verbindung der Formel XV, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, in die Verbindung der Formel ΧΠ 30 umgewandelt wird.

Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung des erfmdungsgemäßen Verfahrens:

Beispiel

Herstellung der Imidazo[4,5-b]chinolin-2-thione der Formel XIV 35

R 40 1 >· 45 R ^ *3 *4 50 (a) l,3-Dihydro-6-(trifluor-melhyl)-2H-imidazo-[4,5-b]chinolin-2-thion (XIV, R^ = 6-CF3, Η2=^3=Κ4=Η)·'

Stufe 1:1 l-Dimethvlethvl-r2-rf5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinvliden)methvn-5-('trifluor-methvllphenvn-caibamat 55 Eine Mischung von 20 g (60 mMol) l,l-Dimethylethyl-[2-formyl-5-trifluormethylphenyl]carbamat, 8,02 g (60 mMol) 2-Thiohydantoin, 60 ml Ethanol, 60 ml Wasser und 6 ml Morpholin wurde auf einem Dampfbad erhitzt. Nach 90 min wurde die Mischung abgekühlt, über Nacht stehen gelassen und der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 20,65 g (77 %) l,l-Dimethylethyl-[2-[5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinyliden)methyl]-5-(trifluormethyl]-phenyl]carbamat mit dem Schmp. 216 °C (Zers.) erhalten. -5- 60

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Anal. Ber. für C^H^FoNoOoS: C 49,60; H4.16; N 10,85; S 8,27. gef.: C 49,56; H 4,10; N 10,92; S 7,96.

Stufe 2:5-IT2-Amino-4-ftrifluormethvflphenvll-methvlen-2-thioxo-4-iniidazolidinon 90 ml Trifluoressigsäure wurden zu einer Mischung von 18 g (46 mMol) 1,1-Dimethylethyl [2-[(5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinyliden)methyl]-5-(trifluonnethyl]phenylcarbamat und 36 g (0,3 Mol) Anisol zugesetzt. Nach dem Auflösen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus einer Mischung von 65 ml Ethanol und 135 ml Chloroform kristallisiert, wodurch 9,85 g (73 %) 5-[[2-Amino-4-(trifluormethyl)phenyl]methylen-2-thioxo4-imidazolidinon mit dem Schmp. 240 °C erhalten wurden.

Anal. Ber. für ^H^FoNoOS: C 45,99; H2,81; N 14,63. gef.: C 46,00; H2,81; N 14,54.

Stufe 3:1.3-Dihvdro-6-('trifluor-methvn-2H-imida7nr4.5-blchinolin-2-thion.

Eine Mischung von 3,63 g (12 mMol) 5-[[2-Amino-4-(trifluormethyl)-phenyl]methylen]-2-thioxo-4-imidazolidindion, 1,8 g Pyridinium-Tosylat und 5,4-Diphenylether wurde unter Argonatmosphäre auf 180 °C erhitzt. Nach 18 min wurde die Mischung gekühlt, mit 60 ml Chloroform versetzt und unter Rückfluß gekocht. Nach 30 min wurde der Feststoff abfiltriert und in einer Mischung von 80 ml Wasser und 5 ml 10 %iger Natriumhydroxyidlösung unter Erwärmen gelöst. Der Zusatz von Essigsäure erbrachte einen schweren Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, wobei 1,79 g (52 %) l,3-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-thion mit dem Schmp. > 320 °C erhalten wurden.

AnaL Ber. für: C^HgFgNgS: C 49,07; H2,25; N 15,61. gef.: C 48,92; H2,23; N 15,58. (b) l,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-thion (XIV, Rj=R4=H, R2=7-CHg, R^-CH^).

Hergestellt nach demselben Verfahren durch Ersatz des 2-Amino-4-tri-fluormethylbenzaldehyds durch 2-Amino-5,6-dirnethylbenzaldehyd nach der oben beschriebenen Verfahrensweise.

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird die folgende Vorschrift gegeben: 1.1 -Dimethvlethvl-r2-formvl-5-(,trifluor-methvl')phenvllcarbamat (a) 1.1 -Dimethvlethvl-r5-itrifluor-methvr>-phenvricafbamat

Eine Mischung von 16 g (0,1 Mol) 3-Aminobenzotrifluorid und 32 g (0,15 Mol) Di-tert-butyldicarbonat in 25 ml Tetrahydrofuran wurde 90 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 90 min unter Rückfluß erhitzt Die Mischung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt, über Nacht stehen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Hexan unter Rückfluß gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und 16 h auf 0 °C gekühlt. Filtration des Niederschlags ergab in mehreren Durchgängen 75-80 % Ausbeute an 1,1-Dimethylethyl-[5-(trifluormethyl)phenyl]carbamat mit dem Schmp. 75-76 °C.

Anal. Ber. für: C^H^NC^: C 55,17; H 5,40; N5,36. gef.: C 55,13; H 5,45; N 5,33. fbl 1 .l-Dimethvlethvl-r2-formvl-5-('trifluor-methvl')phenvllcarbamat 15 ml s-Butyllithium einer 1,45 M-Lösung in THF (22 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,61 g, (10 mMol) l,l-Dimethylethyl-[5-(trifluormethyl)phenyl]carbamat in trockenem THF (40 ml) unter Argonatmosphäre bei -40 °C zugetropft. Nach 40 min wurden 1,15 ml (15 mMol) N,N-Dimethylformamid zugesetzt und die Mischung 10 min bei -40 °C gerührt, bevor sie mit 30 ml Diäthylether verdünnt wurde. Die Mischung wurde mit 10 %iger Essigsäurelösung (30 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei eine Mischung aus Hexan und Ethylacetat (95:5) als Eluiermittel eingesetzt wurde. l,l-Dimethylethyl-[2-formyl-5-(trifluormethyl)phenyl]carbamat entstand in 70-84 %iger Ausbeute.

AnaL Ber. für: C13H14F3N03: C 53,98; H 4,87; N4,84. gef.: C 53,67; H4,87; N4.85. -6

Claims

Nr. 390 953 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[4,5-b]chinolin-2-thionen der allgemeinen Formel

(XIV) worin R| Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy, R3 Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy und R4 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet, oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der allgemeinen Formel 0 R NHC0 R 2

HO (XVII) worin Rj, Rj und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Thiohydantoin der allgemeinen Formel -7- Nr. 390 953

(XVHO worin die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, die dabei enstehende Verbindung der allgemeinen Formel

(XX) zu erhalten, worauf dieses durch Zyklisierung in die gewünschte Verbindung XIV sowie gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben übergeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aldehyd XVII mit dem Thiohydantoin XVIII in wässerigem Ethanol in Gegenwart von Morpholin oder Piperazin umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Dampfbadtemperatur erfolgt. -8- Nr. 390 953
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Deblockierung der Aminogruppe von Verbindung XIX durch Auflösen des Materials in reiner Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol erfolgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung der Verbindung XX durch Einwirkung von Pyridiniumtosylat in Diphenylether bei 180 °C erfolgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß l,l-Dimethylethyl-[2-formyl-5-trifhiormethyl-phenyl]carbamat mit 2-Thiohydantoin umgesetzt wird. 0
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Amino-5,6-dimethylbenzaldehyd mit 2-Thiohydantoin umgesetzt wird. -9-