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Dialkylaminoalkylamide und Ester der Adamantancarbonsäure Die Erfindung
betrifft Dialkylaminoalkylamide und Ester der Adamantancarbonsäure der folgenden
allgemeinen Formel :
in der A einen Adamantyl-oder HomoaAamantylrest, der an die benachbarte Carbonylfunktion
in BrUckenkopfatellung gebunden ist, X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder die
Gruppe -NH-, Alke einen Alkylenrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen und-NRR'einen Dialkylaminorest,
in dem die Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome enthalten, oder einen 1-PyAolidinyl-,
Piperidino-, Morpholino-oder 4-Methyl-1-piperaeinylrest bedeuten und ein Verfahren
zu deren Herstellung,
vu aen obengenannten Alkylenresten mit 2-8
Kohlenstoffatomen gehören folgende Gruppen : Äthylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen,
Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen und deren verzweigtkettige
Isomeren. Die Alkylgruppen, die durch den Ausdruck Dialkylamino umfasst werden,
können gleich oder verschieden sein und folgende Bedeutung besitzen : Methyl, Äthyl
Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl sowie deren verzweigtfettige Isomeren rit 1-6 Kohlenstoffatomen.
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Die erfindungsgemEBen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daB
man ein Adamantan-oder Homoadamantancarbonsäurehalogenid mit einer Verbindung der
Formel HX-Alk-NRR' (II) in der X, Alk und-NRR'obenstehende Bedeutung haben, umsetzt.
Bei dieser Umsetzung wird das Säurechlorid bevorzugt. Die Umsetzung kann zweckmßigerweise
in einem Lösungsmittel, beispielsweise 2-Propanol, Aceton, Toluol und insbesondere
Benzol oder in einer tertiären Base, beispielsweise Pyridin durchgefuhrt werden.
Obgleich bei der Umsetzung keine Wärme erforderlich ist, fand man, daB die Anwendung
erhöhter Temperaturen die Umsetzung beschleunigt und optimale Ausbeuten liefert.
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Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen der
Formel (I), in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, besteht in der Umsetzung von Adamantan-oder
HomoadamantancarbonsOure mit einem Halogenid der Formel Halogen-Alk-NRR' (III)
in
der Alk und-NRR'obenstehende Bedeutung haben, in einem Alkanollösungsmittel, beispielsweise
2-Propanol.
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Dieses Verfahren läßt sich vorteilhafterweise bei erhöhten Temperaturen
durchfuhren.
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Die organischen Basen dieser Erfindung bilden mit einer Vielzahl von
organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch verträglicheSalze. Derartige
Salze werden beispielsweise mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Sulfamidsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsaure, Apfelsäure,
Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure
u. ähnl. Säuren, gebildet. Sie bilden außerdem mit einer Vielzahl organischer Ester
der Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure und aromatischen Sulfonsäure quaternäre
Amoniumsalze.
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Zu derartigen Estern gehören Methylchlorid und-bromid, Äthylchlorid,
Propylchlorid, Butylchlorid, Isobutylchlorid, Benzylchlorid und-bromid, Phenäthylbromid,
Naphthylmethylchlorid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Äthyltoluolsulfonat,
Äthylenchlorhydrin, Fropylenchlorhydrin, Allylbromid, Methallylbromid und Crotylbromid.
Die direkte Bildung von Salzen der Halogenwasserstoffsäuren kann vorzugsweise während
des obenstehenden Reaktionsverlaufes durchgefuhrt werden, indem man ein Lösungsmittel
verwendet, das mit dem sich im Laufe der Umsetzung bildenden Halogenwasserstoffs
nicht reagiert, beispielsweise Benzol. Gegebenenfalls läßt sich die entsprechende
freie Base aus dem Salz der Halogenwasserstoffsäure herstellen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindung besitzen wertvolle pharmacologische
Eigenschaften. Sie zeigen-insbesondere eine entzündungshemmende Wirkung. D. h.,
sie haben eine phenylbutazonartige Wirkung a. of odemartige Zustände. Sie erwiesen
sich auBerdem als Bradykinin-Antagonisten. Außerdem besitzen sie antibiotische Wirkung
gegen eine Vielzahl von Organismen. So hemmen sie das Wachstum von Bakterien, wie
Bacillus subtilis, Escherichia coli und Diplococcus pneumoniae, Protozoen wie Tetrahymena
gelleii, Fungiwie Trichophyton mentagrophytes und Candida albicans und Algen wie
Chlorella vulgaris. Sie hemmen außerdem die Keinfahigkeit von Kleesamen. Und schließlich
erwiesen sie sich als besonders wirksame Mittel gegen Viren.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. In diesen
Beispielen und im gesamten restlichen Text wird für die beschriebenen Adamantan-und
Homoadamantanderivate eine Nomenklatur angewendet, die auf dem Numerierungssystem
beruht, das in"The Ring Index (Chemical Abstracts Servise of the American Chemical
Society, Serial Numbers 3624 und 8650 ç 960 und 19617)" angewendet wird.
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Beispiel 1 Sin Gemisch aus 3, 0 g Adamantan-l-carbonsäure und 20 cm3
Thionylchlorid wurde 30 Minuten am Rückfluss erhitzt.
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Nicht umgesetztes Thionylchlorid wurde dann durch Destillation der
Mischung unter vermindertem Druck auf einem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wurde
mit azeotrop getrocknetem Benzol versetzt und es wurde erneut destilliert, um restliche
Spuren von Thionylchlorid zu entfernen.
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Nach Entfernung des Benzols wurde das zurückgebliebene Adamantan-1-carbonylchlorid
in 20 ccm trockenem Benzol gelöst und unter Rühren nach und nach mit 1, 7 g 3-DimethyT
:" aminopropylamin versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch liess man dann 30 Minuten
abkühlen, wobei sich 2 Schichten bildeten. Die untere Schicht verfestigte sich zu
einer kristallinen Masse, die durch Filtration abgetrennt, mit Benzol gewaschen
und getrocknet wurde. Sie wurde dann in 350 ccm siedendem Azeton gelöst und die
Lösung wurde mit entfärbender Kohle behandelt, konzentriert und gekühl u.
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Der sich abtrennende Feststoff wurde dann filtriert und getrocknet
und man erhielt N- (3-Dimethylaminopropyl)-adamantan-l-carbonsäureamid-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von etwa-157-161° C.
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Beispiel 2 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde aus 3, 0 g Adamantan-l-carbonsaure
Adamantan-l-carbonylchlorid hergestellt. Das Säurechlorid wurde dann in 10 ccm azeotrop
getrocknetem Benzol gelöst und diese Lösung wurde unter Rühren mit 2, 0 g 2-Diäthylaminoäthylamin
in 10 ccm getrocknetem Benzol versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann gekuhlt
und der sich bildende Feststoff wurde durch
Filtration abgetrennt
und getrocknet. Er wurde dann in 500 ccm Aceton unter Rückfluss gelöst, mit Kohle
behandelt und konzentriert. Die sich in der gekiihlten konzentrierten Lösung bildenden
weissen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und man erhielt N-(2-Diäthylaminosthyl)-adamantan-1-carbonsaureamid-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 190-193° C.
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2, 0 g dieses Amids wurden in 30 cem Wasser gelöst und die Lösung
wurde durch Zugabe von 3, 0 g Natriumhydroxyd in 20 ccm Wasser alkalisch gemacht.
Die Mischung wurde dann mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wurde abgetrennt
und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels aus der Ätherlösung erhielt man
ein blass gelbes Ölj das sich bei Abkühlung verfestigte und in Form einer bröckeligen
kristallinen Masse N- (2-Diathylaminoathyl)-adamantan-1-carbonsäureamid mit einem
Schmelzpunkt von etwa 76-80° C ergab.
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Beispiel 3 Eine Lösung von 1, 0 g N- (2-Diathylaminoäthyl)-adamantan-1-carbonsäureamid
in 10 ccm 2-Butanon wurde mit 1, 5 g Äthylbromid versetzt. Das erhaltene Gemisch
wurde 4 Stunder auf einem Dampfbad am Rückfluss erhitzt und dann gekuhlt.
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Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt,
mit 2-Butanon gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene weisse kristalline Produkt
war N- (2-Diathylaminoäthyl)-adamantan-l-carbonsäureamid-äthobromid mit einem Schmelzpunkt
von etwa 34-238° C.
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Beispiel 4 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde aus 3, 0 g
Adamar tan-1-carbonsäure Adamantan-1-carbonylchlorid hergestellt.
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Das Säurechlorid wurde dann in 20 ccm wasserfreiem Benzol' gelöst
und die erhaltene Lösung wurde unter Rühren in eins zu einer Lösung von 2, 2 g 1-
(3-Aminopropyl)-pyrrolidin in 20 ccm wasserfreiem Benzol gegeben. Das erhaltene
Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten am RUckfluss erhitzt, bevor es gekuhlt und mit
200 ccm Wasser extrahiert wurde. Der wässrige Extrakt wurde durch entfarbende Kohle
filtriert und das erhaltene Filtrat wurde durch Zugabe von 10,-iger Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht. Es trennte sich ein 61 ab und das erhaltene Gemisch wurde mit
Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit entfärbender Kohle behandelt und t,,
ber wasserfreiem Kalziumsulfat getrocknet. Der Äther wurde dann entfernt und der
Rückstand wurde mit einem Kristall der Diäthylaminoäthylverbindung von Beispiel
2 geimpft. Das so erhaltene Produkt wurde als blass gelbes Pulver erhalten und war
N-[3-(1-Pyrrolidinyl)-propyl]-adamantan-1-carbonsäur amid mit einem Schmelzpunkt
von etwa 65-69° C.
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Nach der vorstehenden Arbeitsweise wurde in gleicher Weise Adamantan-l-carbonylchlorid
mit 4-(2-Aminoathyl)-morpholin umgesetzt und man erhielt N-/"2- (4-Morpholino)-äthy/-adaman
tan-l-carbonsäureamid.
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Beispiel 5 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde aus 8, 0 g
Adamantan-1-carbonsEure Adamantan-l-carbonylchlorid hergestellt. Das Säurechlorid
wurde dann in 50 ccm wasserfreiem Benzol gelöst und diese Lösung wurde unter Ruhren
mit 5, 8 g 1-t2-Aminoäthyl)-piperidin in 50 ccm wasserfreiem Benzol versetzt. Die
erhalter
braune Lösung wurde dann gekühlt und der sich bildende
Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet.
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Er wurde dann aus 700 ccm 2-Butanon unter Rückfluss kombiniert mit
entfärbender Kohle umkristallisiert. Nach heisse Filtration durch Diatomeenerde
und anschliessender Abkühlun erhielt man N-2- (l-Fiperidino)-äthy7-adamantan-l-carbonsäureamid-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 198-2Q1° C.
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Beispiel 6 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde aus 8, 0 g Adamantan-l-carbonsäure
Adamantan-1-carbonylchlorid hergestellt. Das Säurechlorid wurde dann in 50 ccm wasserfreiem
Benzol gelöst und diese Lösung wurde unter Rühren mit 8, 5 g 7-Diäthylaminoheptylamin
in 50 ccm wasserfreiem Benzol versetzt. Die erhaltene Mischung ergab nach Kühlung,
Stehen bei Raumtemperatur und Kratzen einen weissen körnigen kristallinen Niederschlag,
der durch Filtration abgetrennt und getrocknet wurde. Dieses Rohprodukt wurde dann
aus 700 ccm 2-Butanon in Gegenwart von Kohle umkristallisiert.
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Nach heisser Filtration durch Diatomeenerde, Konzentration, Kiihlen
und Stehen bei Raumtemperatur während 6 Stunden erhielt man N-(7-Diäthylaminoheptyl)-adamentan-1-carbonsäureamid-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 130-141° C.
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Beispiel 7 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 für die Herstellung
von Adamantan-1-carbonylchlorid wurde aus 3, 0 g Homoadamantar 3-carbonsäure Homoadamantan-3-carbonylchlorid
hergestellt.
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Das Säurechlorid wurde dann in 10 ccm wasserfreiem Pyridin gelöst
und diese Lösung wurde mit 1, 9 g 2-Diathylaminoäthylamin in 10 ccm wasserfreiem
Pyridin versetzt. Ds erhaltene Gemisch wurde etwa 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt
und dann gekühlt. Der sich bildende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt,
auf dem Filter mit 10 ccm wasserfreiem Benzol gewaschen und getrocknet. Er wurde
dann aus einem Gemisch von 2-Butanon unter Rückfluss und entfärbender Kohle umkristallisiert,
durch Diatomeenerde filtriert und gekühlt, so dass man N-(2-Diäthylaminoäthyl)-homoadamantan-3-carbonsäureamid-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 195-198° C erhielt.
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Beispiel 8 Nach der Arbeitskreise von Beispiel 1 wurde aus 8, 0 g
Adamantan-l-carbonsäure Adamantan-1-carbonylchlorid hergestellt. Das Säurechlorid
wurde dann in 50 ocm wasserfreiem Benzol gelöst und diese Lösung wurde unter Rühren
mit 3, 9 g 2-Dimethylaminoäthylamin in 50 ccm wasserfreiem Benzol versetzt. Der
sich nach 2-stündigem Stehen bildende weisse Niederschlag wurde durch Filtration
abgetrennt und getrocknet.
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Das erhaltene Rohprodukt wurde dann aus einem Gemisch von 700 ccm
2-Butanon und entfärbender Kohle umkristallisiert und durch heisse Filtration durch
Dia eenerde abgetrennt.
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Durch Konzentration und Kühlung erhielt man N- (2-Dimethylaminoäthyl)-adamantan-1-carbonsäureamid-hydrochlorid
in Form weisser nadelähnlicher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 206-209°
C.
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Beispiel 9 7, 3 g Adamantan-l-carbonylchlorid in 175 ccm wasserfreiem
Benzol wurden mit 5, 2 g l- (3-Aminopropyl)-pipcridin versetzt. Die erhaltene Lösung
wurde etwa 1 Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Anschliessend liess man sie
etwa 64 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde : dann geruhrt und in
Sis gekuhlt. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit
Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Sin Teil des erhaltenen Rohproduktes wurde
aus Aceton umkristallisiert, wobei man N-f'3- (1-Piperidino)-propyl]-adamantan-1-carbonsäureamidhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 171 - 174° C erhielt.
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Der übrige Teil des Rohproduktes wurde in Wasser gelöst und mit einer
5igen Natriumcarbonatlösung behandelt.
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Das sich bildende 61 verfestigte sich nach und nach, wurde durch Filtration
gesammelt und getrocknet und ergab N-g (1-Piperidino)-propyl]-adamantan-1-carbonsäureamid.
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Beispiel 10 Eine Lösung von 5 g Adamantanl-carbonylchlorid in 125
ccm Benzol wurde mit 3 g 1-(2-Aminoäthyl)-pyrrolidin versetzt.
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Das Reaktionsgemisch wurde etwa 1/2Stunde am Rückfluss erhitzt, wonach
man es etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen liess. Durch Filtration der erhaltenen
Mischung und anschliessende Umkristallisation aus einer Lösung, die Aceton zusammen
mit Methanol und Wasser enthielt, er@@ hielt man N-[2- (1-Pyrrolidinyl)-äthyl]-adamantan-1-carbonsäureamid-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 225-226 ° C.
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Beispiel 11 Eine Lösung von 4 g 1- (3-Aminopropyl)-4-methylpiperazin
in 20 ccm Pyridin wurde im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren und Kühlen mit 5
g Adamantan-l-carbonylchlorid versetzt. Man liess das erhaltene Reaktionsgemisch
etwa 40 Stunden bei Raumtemperatur stehen und goss es dann in 130 ccm Wasser. Der
sich bildende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und als Adamantanl-carbonssure
identifiziert. Das Filtrat wurde durch Zugabe von lu, piger Salzsäure sauer gemacht.
Die nicht wässrige Schicht wurde mit Athylacetat extrahiert und verworfen. Die zurückbleibende
wässrige Schicht wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat basisch gemacht, dann mit
Äthylacetat extrahiert, dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation erhielt man ein
61, das sich zu N-Z-3- (4-Methyl-l-piperazinyl3-propy g-adamantan-l-carbonsäureamid
verfestigte.
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0, 8 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in Äther gelöst
und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt. Das erhaltene
Produkt wurde durch Filtration gesammelt und aus Athanol-Aceton umkristallisiert,
so dass man das Dihydrochlorid des vorstehenden Produktes erhielt. Dieses Salz zersetzte
sich bei 210° C.
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Beispiel 12 Eine Lösung von 5 g 3-Dimethylaminopropylamin in 20 ccm
Pyridin wurde unter Ruhren und Kühlen imtVerTauf von 10 Minuten mit 47 g Adamantana-carbonylchlorid
versetzt.
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Man liess das erhaltene Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur
stehen und goss es dann in 200 ccm Wasser. Die wässrige Lösung wurde du#rch Zugabe
von l0 iger Salzsäure angesäuert. Die wässrige Lösung wurde mit Athylacetat gewaschen.
Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von 20%igem Natriumhydroxyd basisch gemacht
und mitÄther und'Äthylacetat extrahiert. Der Atherextrak-t wurde dann zweimal mit
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung
des s Lösungsmittels durch Vakuumdestillation erhielt man ein 61, das sich beim
Stehen verfestigte. Nach Umkristallisation dieses Feststoffs aus Hexan erhielt manN-
(3-Dimethylaminopropyl)-adamantan-l-carbonsäureamid in Form von Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von etwa 77-78° C.
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Beispiel 13 Eine unter Rühren am RUckfluss erhitzte Lösung von 6 g
Adamantan-l-carbonsäure in 60 ccm wasserfreiem2-Propanol wurde mit 4, 5 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid
versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann auf
Raumtemperatur abgekühlt und filtrier um Spuren von unlöslichen Feststoffen zu entfernen.
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Aus dem Filtrat wurde das Lösu} mittel unter vermindertem Druck abgedampft
und der Rückstand vmrde in verdünnter Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wurde
filtriert um säureunlösliche Feststoffe zu entfernen, und dann mit aktivierter Tierkohle
behandelt und durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die alkalische
Lösung wurde mit Äther extrahiert und die Atherlösung wurde mit aktivierter Tierkohle
behandelt und/wasserfreiem Kalziumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus
der Ätherlösung verdampft und der Rückstand destilliert, wobei
ein
klares. farbloses 61 mit einem Siedepunkt von etwa 164-166° C bei 3^5 mm Hg-erhalten
wurde Das so erhaltene Produkt war 2-Diäthylaminoäthyl-adamantan-l-carboxylat.
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3, 8 g dieses Esters wurden in 40 ccm 2-Butanon gelöst und mit einem
Äquivalent Chlorwasserstoff in einer 2-Propanollösung mit einem Gehalt von 0,23
g Chlorwasserstoff pro ccm Lösung gemischt. 100 ccm an wasserfreiem Äther wurden
in die erhaltene weisse Suspension eingerührt. Die Mischung wurde filtriert und
der abgetrennte Feststoff wurde mit wasserfreiem Ather gewaschen und dann getrocknet,
wobei man 2-Diäthylaminoäthyl-adamantan-l-carboxylat-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
von e-twa 180-183° C erhielt.
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In gleicher Weise wurden nach der vorstehenden Arbeitsweise 2-Dimethylaminoäthylchlorid
und 3-Dimethylaminopropylchlorid jeweils mit Adamantan-1-carbonsaure umgesetzt,
wobei man 2-Dimethylaminoäthyl-adamantan-l-carboxylat bzw. 3-Dimethylaminopropyl-adamantan-l-carboxylat
erhielt.
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In gleicher Weise wurde nach-der vorstehenden Arbeitsweise 1-(2-Chloräthyl)-piperidin,
1-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin, 4-(2-Chlorätl1yl)-morpholin und 1-(2-Chloräthyl)-4-methylpiperazin
jeweils mit Adamantan-1-carbonsaure umgesetzt, um die entsprechenden Ester zu prhalten.
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Beispiel 14 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 wurden 81g Adamantan-1-carbonsäure,
gelöst in 90 ccm 2-Propanol, mit 9,0 g 3-Diäthylaminopropylchlorid umgesetzt. Das
durch Abdampfen des als Lösungsmittel verwendeten 2-Propanol ol erhaltene Rohprodukt
wurde in 200 ccm destilliertam Wasser unter heftigem Schütteln gelöst. Die erhaltene
wässrige
Lösung wurde dann durch entfärbende Tierkohle filtriert und durch Zugabe von 10%iger
Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde mit Äther extrahiert
und der Atherextrakt wurde mit Tierkohle behandelt und dann über wasserfreicm Kalziumsulfat
getrocknet. Aus der Ätherlösung wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand
wurde destilliert, wobei man ein strohfarbiges Öl mit einem Sifdepunkt von etwa
175-177° C bei 3, 0 mm Hg erhielt. Das so erhaltene Produkt. war 3-Diäthylaminopropyl-adamantan-l-carboxylat.
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Eine Lösung von 3, 5 g dieses Esters in 20 ccm 2-Butanon wurde mit
2, 0 cem einer Lösung gemischt, die 0,23 g Chlorwasserstoff pro ccm wasserfreien
2-Propanols enthielt.
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Es bildete sich ein dicker weisser Niederschlag und die Mischung wurde
mit 10 com 2-Butanon verdunnt und filtriert.
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Der abgetrennt Feststoff wurde filtriert und mit 2-Butanon gewaschen
und dann getrocknet, wobei man 3-Diathylaminopropyl-adamantan-1-carboxylat-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 171-173° C erhielt.
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Beispiel 15 Ein Gemisch aus 1,8 g 3-Diäthylaminopropyl-adamantan-1-carboxylat,
2. 6 g Sthyltromid und 10 ccm 2-Butannn wurde 2 Stunden auf einem Dampfbad am Rückfluss
erhitzt. Das erhaltene Gemisch liess man dann abkuhlen und 16 Stunden bei Raumtemperatur
stehen. Der sich bildende weisse, kristalline Niederschlag wurde filtriert, mit
wasserfreiem Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 3-Diäthylaminopropyl-adamantan-1-carboxylat-äthobromid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 173 - 183° C erhielt.
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Beispiel 16 Bine gerührte, am Rückfluss erhitzte Lösung von 6 g Homoadamantan-3-carbonsäure
in 60 ccm wasserfreiem 2-Propanol wurde mit 4, 2 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid versetzt.
Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur
abgekühlt und filtriert ; um Spuren von unlöslichen Feststoffen zu entfernen.
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Das filtrierte Reaktionsgemisch wurde auf dem Dampfbad unter vermindertem
Druck eingedampft, um das 2-Propanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit 150 ccm
destilliertem Wasser behandelt und nach kräftigem Rhühren filtriert, um ungelöste
Stoffe zu entfernen. Das wässrige Filtrat wurde weiter mit 200 ccm destilliertem
Wasser verdünnt und die wenigen Flocken, die sich entwickelten, wurden durch Filtration
der Mischung durch Diatomeenerde entfernt. Das geklärte Filtrat wurde durch Zugabe
von 10%igem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die erhaltene Emulsion wurde mit
wasserfreiem Äther extrahiert. Der Athercxtrakt wurde über wasserfreiem Ealziumsulfat
getrocknet, mit entfärbender Kohle behandelt und filtriert. Das erhaltene Filtrat
wurde auf dem Dampfbad vom Äther befreit und im Vakuum destilliert, wobei-man n
2-Diäthylaminoäthyl-homoadamantan-3-carboxylat mit einem Siedepunkt von etwa 175
- 177° C bei 2, 5-3, 0 mm Hg erhielt.
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Zu einer Lösung von 2,9 g des vorstehenden Produktes in 30 ccm 2-Butanon
wurde unter Rühren ein Äquivalent an wasserfreier Lösung von Chlorwasserstoff in
Isopropanol gegeben. Die erhaltene dicke weisse kristalline Aufschlämmung wurde
filtriert, mit 2-Butanon gewaschen und getrocknet, wobei man 2-Diäthylaminoäthyl-homoadamantan-3-carboxylat-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von et ; a.
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182-185° C erhielt.
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Beispiel 17 Ein Gemisch aus 4, 0 g Adamantan-1-carbonsäure und 30
ccm Thionylchlorid wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad am Rückfluss erhitzt. Überschüssiges
Thionylchlorid wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und restliche
Spuren von Thionylchlorid wurden durch Zusatz von azeotrop getrocknetem Benzol und
Vakuumdestillation entfernt. Das zurückbleibende Adamantan-l-carbonylchlorid wurde
dann in 25 ccm wasserfreiem Pyridin gelöst. Tine Suspension von 4R0 g 2-Dimethylaminoäthanthiol-hydrochlorid
in-30 ccm wasserfreiem Pyridin wurde unter Rühren zu dem Säurechlorid gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde dann nn auf einem Dampfbad 30 Minuten erhitzt und heiss filtriert.
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Das so erhaltene Filtrat wurde gekuhlt und es bildete sich ein weisser
Niederschlag. Dieser wurde durch Filtration abgetrennt, in 2-Butanon suspendiert
und nochmals filtriert.
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Der erhaltene Feststoff wurde dann getrocknet und man crhielt S-(2-Dimethylaminoäthyl)-adamantan-1-thiocarboxylathydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 234 - 252°