CN100336803C - 一种光学纯N－叔丁基氧羰基－β－二氟苯丙氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种光学纯N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸的制备方法。本发明采用光学纯的拆分试剂R-(+)-α-苯乙胺或S-(-)-α-苯乙胺与N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸的外消旋物作用，形成非对映体盐。然后，将该非对映体盐进行分离、酸化后使氨基酸游离出来，得到光学纯的R-N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸或S-N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸。该方法操作简单，周期短，效率高，且拆分试剂可以回收，适合规模化生产。
Description
技术领域：本发明涉及一种光学纯二氟苯丙氨酸的制备方法，特别涉及一种将手性化合物的外消旋体光学拆分用于制备光学纯N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸的方法。
背景技术：手性是自然界的本质属性之一。构成生命体系的一些重要的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的。因此，生命体内的分子识别体系往往能够区分两个对映体，它们在生物体内的作用与反应存在着明显的区别。由此可见，在新药研究中，获得光学纯(或对映纯)的化合物对于化学、生物学或药理学的应用目的显得非常必要。在目前使用的化学药物中，大部分也具有手性，其药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。有手性的化合物含有两个化学结构和物理结构完全相同，而光学结构不同的异构体，即对映体(属光学异构体)。在多数情况下，具有光学异构体的药物中的两种对映体的生物效应及药理作用有很大差别，通常只有一种对映体有药理作用。
1992年起，美国食品药品管理局(FDA)就规定，在申报手性药物时必须对每一种异构体的作用都要叙述清楚。九十年代以来，手性药物的种类和销售额急剧增长，手性药物蕴藏着巨大的市场促使了手性技术革命。手性技术就是应用拆分的方法、手性辅助剂的方法及不对称催化方法，将药物中无效、低效或有副作用的对映体除去，制备成具有单一定向结构(单一对映体)的纯手性药物。这类药物成分更纯，在治疗疾病时起效快、疗程短。如新型的质子泵抑制剂埃索美拉唑(esomeprazole)，就是奥美拉唑的纯左旋异构体。
虽然不对称合成方法是现代获得手性化合物的一种重要方法，并得到了快速的发展，从美学的角度来说不对称合成的确令人神往，但现有的不对称合成方法中能真正应用到工业化生产中去的，还是很少见的。拆分技术是一种比较传统的获得手性化合物的方法，大多数已经形成工业规模化生产的手性化合物都是通过手性拆分获得的。
α-氨基酸是合成具有生物活性肽的重要原料，也是不对称合成中一类有价值的手性源。获得对映纯的α-氨基酸的方法很多，例如，最近研究较多的不对称氢化就是一例，它一般先得到结构为
的中间体。然后，加入手性辅剂和氢化催化剂，可选择性地得到其中一种占优势的构型。
另外，利用Evans或Myers发展起来的方法也可获得对映纯的α-氨基酸；手性拆分技术在获得两种对映纯的α-氨基酸中得到了普遍的应用，比较常用的手性拆分技术有：形成和分离非对映立体异构体的拆分、色谱分离法拆分、形成复合物的拆分等。
苯丙氨酸由于其侧链苯环的存在，它在配体-受体作用中发挥了重要的作用。苯环上氢原子被氟取代，没有改变原子大小，但却改变了苯环上的π电子云，因此就改变了苯环与受体之间的作用，在许多具有生理作用的肽链中，含氟苯丙氨酸常常是其活性中心。在我们合成的一系列多肽化合物中，需要制备大量的对映纯的β-二氟苯丙氨酸。
与本发明相关的是对映纯N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸的制备方法，目标化合物I，II，其结构式为：
化合物I(S-构型)，或化合物II(R-构型)
其中，(F)2——表示两个排列在苯环任何位置上氟原子。如，F原子位于苯环上的2，3位或2，4位或2，5位或2，6位或3，4位或3，5位等。
文献有报道(J.Am.Chem.Soc.1994：116，4101-4102)的β-二氟苯丙氨酸是通过不对称氢化得到其中一种对映体，如下式1所示：
该反应需要在30～40Psi压力下，以一种含Rh(I)的催化剂在常温下加氢反应，得到e.e.值为96.2％的对映体。
在上述路线中，反应需在高压下进行，且所使用的催化剂不易制备，这在工业上很难实现。而且，最后只能得到一种对映体，反应中所使用得原料也不易得到。另外，有文献报道(Tetrahydron，lett.2002，923-928)利用酶催化水解方法来获得，但是此方法很难进行工业化的生产。
发明内容：本发明需要解决的技术问题是：解决了现有消旋体两个对映体拆分问题、解决了现有手性合成技术中存在的成本过高问题、解决了现有手性合成技术需要高压和使用难以得到的化学试剂和催化剂问题、解决了现有手性合成技术只能得到一种手性对映体的问题、解决了本发明所涉及的手性对映体苯基丙氨酸衍生物的规模化、重复性生产问题。
本发明的思路是：通过对映体拆分剂R-(+)-α-苯乙胺或S-(-)-α-苯乙胺与β-二氟苯丙氨酸作用，得到光学纯的R-(+)-β-二氟苯丙氨酸或S-(-)-β-二氟苯丙氨酸。该工艺操作简单，方便易行，非常适合工业化生产要求。
本发明的技术方案：本发明涉及一种光学纯的N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸制备方法，其工艺路线为
步骤A：
化合物(I)·(S)-α-苯乙胺盐 化合物(I)
步骤B：
化合物(II)·(R)-α-苯乙胺盐 化合物(II)
本发明采用外消旋的N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸(化合物I，II)为原料，与拆分剂对映纯R-(+)-α-苯乙胺或S-(-)-α-苯乙胺反应，得到化合物(I)·S-α-苯乙铵盐或化合物(II)·R-α-苯乙铵盐，再经过酸化萃取得到化合物(I)(S-构型，光学纯游离氨)和化合物II(R-构型，光学纯游离氨)。对酸化萃取后的水相进行碱化回收拆分剂。
本发明所涉及的手性拆分工艺中，外消旋N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸与S-(-)-α-苯乙胺作用，得到工艺所述的结晶盐(I)，母液(I)。S-(-)-α-苯乙胺用量为1摩尔当量。溶剂采用乙酸乙酯，用量为1.0mL～3.0mL乙酸乙酯/每克N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸。温度采用室温(20～30℃)到回流温度。酸化采用柠檬酸溶液，有机相以乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚为萃取剂。碱化采用碱性物质，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等溶液。
外消旋N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸与R-(+)-α-苯乙胺作用，处理方式同上。
本发明为提高产率可进行多次拆分，拆分处理方法同上。
本发明的有益效果是：本发明使用了易得的手性拆分溶剂与外消旋N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸作用，成盐析出，经酸化，萃取分别得到了光学纯的N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸S构型和R构型，本发明工艺简单易于操作，效率高，重复性好，可用于大规模的制备。
附图说明：
附图为本发明的手性拆分工艺流程图。
图中：S-苯乙胺即为S-(-)-α-苯乙胺，R-苯乙胺即为R-(+)-α-苯乙胺，纯S-型氨基酸即为光学纯S-(-)-β-二氟苯丙氨酸，纯R-型氨基酸即为光学纯R-(+)-β-二氟苯丙氨酸。
具体实施方式：参照附图，
实施例1
N-叔丁基氧羰基-3.5-二氟苯丙氨酸的拆分
N-叔丁基氧羰基-3.5-二氟苯丙氨酸(20.46g，68mmol)，溶解在乙酸乙酯(50mL)中，反应从室温开始，加热到77℃回流，固体完全溶解，滴加S-(-)-α-苯乙胺(8.22g，68mmol)慢慢冷却到室温，放置过夜，有大量白色固体析出，过滤，得结晶盐(9.08g)，在乙酸乙酯中重结晶一次，所得到的铵盐{[α]＝37.8°(c＝2，EtOH)}在乙酸乙酯/柠檬酸冰溶液中萃取，得到(S)-N-叔丁基氧羰基-3.5-二氟苯丙氨酸(5.92g，e.e 98.8％，收率58％)，[α]＝-2.2°(c＝1，MeOH)。[注：e.e.值在Daicel OJ 0.46*25cm不对称柱上测得，流动相为环乙烷∶异丙醇＝95∶5(含0.2％TFA)，柱温30℃]
合并第一次拆分和重结晶母液，用乙酸乙酯/柠檬酸水溶液萃取得到的R-构型占优势的游离酸混合物(14.31g)，不经过提纯，直接用R-(+)-α-苯乙胺拆分：游离酸(14.31g，47.6mmol)完全溶解在30mL的乙酸乙酯中，加入R-(+)-α-苯乙胺(5.75g，47.6mmol)放置过夜，得到白色固体(17.32g)，[α]＝-32.9°(c＝1，EtOH)在乙酸乙酯中重结晶，所得到的胺盐在乙酸乙酯/柠檬酸水溶液中萃取，得到R-N-叔丁基氧羰基-3.5-二氟苯丙氨酸(7.24g，e.e.95.3％，收率71％)，[α]＝+2.1°(c＝1，MeOH)。
再次合并第二次拆分和重结晶的溶液，用乙酸乙酯/柠檬酸水溶液萃取得到S-构型占优势的游离酸混合物(6.82g)，不经提纯，直接S-(-)-α-苯乙胺拆分：游离酸(6.82g，22.7mmol)完全溶解在乙酸乙酯(15mL)中，加入S-(-)-α-苯乙胺(2.74g，22.7mmol)放置过夜，得到固体(6.26g)，重结晶一次，所得的胺盐在乙酸乙酯/柠檬酸水溶液中萃取，得到S-N-叔丁基氧羰基-3.5-二氟苯丙氨酸(2.76，e.e：95.7％)，S-氨基酸总收率为84％。
合并第三次拆分和重结晶的溶液，用乙酸乙酯/柠檬酸水溶液萃取得到R-构型占优势的游离酸混合物(3.8g)；对所有水相进行碱化，碱化剂为氢氧化钠，回收S-(-)-α-苯乙胺(9.5g)，R-(+)-α-苯乙胺(5.2g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.69(brs，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(m，3H)，4.12(m，1H)，3.05(dd，J＝14.0 & 4.4Hz，1H)，2.93(dd，J＝14.0& 10.8Hz，1H)1.29(s，9H)；MS：302(M++1)。
实施例2
N-叔丁基氧羰基-2.3-二氟苯丙氨酸的拆分
采用与上述实施例1相同的工艺方法来拆分N-叔丁基氧羰基-2.4-二氟苯丙氨酸。萃取剂采用二氯甲烷，反应试剂用量应按照上述实例1所述的反应当量进行，加热温度为50℃，水相碱化剂选用氢氧化锂，结果基本同前。[注：e.e.值在DaicelOJ 0.46*25cm不对称柱上测得，流动相为95∶5＝环乙烷∶异丙醇(含0.2％TFA)，柱温30℃。]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.62(brs，1H)，7.30(m，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(m，1H)，4.10(m，1H)，3.08(dd，J＝14.0 & 4.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝14.0 & 10.0Hz，1H)1.28(s，9H)；MS：302(M++1)。
实施例3
N-叔丁基氧羰基-2.4-二氟苯丙氨酸的拆分
采用与上述实施例1相同的工艺方法来拆分N-叔丁基氧羰基-3.4-二氟苯丙氨酸。萃取剂采用乙醚，反应试剂用量应按照上述实例1所述的反应当量进行，加热温度为60℃，水相碱化剂选用氢氧化钾，结果基本同前。[注：e.e.值在DaicelOJ 0.46*25cm不对称柱上测得，流动相为95∶5＝环乙烷∶异丙醇(含0.2％TFA)，柱温30℃。]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.67(brs，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(m，3H)，4.12(m，1H)，3.05(dd，J＝14.0 & 4.4Hz，1H)，2.93(dd，J＝14.0& 10.8Hz，1H)1.29(s，9H)；MS：302(M++1)。
实施例4
N-叔丁基氧羰基-2.5-二氟苯丙氨酸的拆分
采用与上述实施例1相同的工艺方法来拆分N-叔丁基氧羰基-2.5-二氟苯丙氨酸。反应试剂用量应按照上述实例1所述的反应当量进行，结果基本同前。[注：e.e.值在Daicel OJ 0.46*25cm不对称柱上测得，流动相为95∶5＝环乙烷∶异丙醇(含0.2％TFA)，柱温30℃。]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.63(brs，1H)，7.21(m，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(m，3H)，4.10(m，1H)，3.05(dd，J＝14.0 & 4.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝14.0 & 10.8Hz，1H)1.28(s，9H)；MS：302(M++1)。
实施例5
N-叔丁基氧羰基-2.6-二氟苯丙氨酸的拆分
采用与上述实施例1相同的工艺方法来拆分N-叔丁基氧羰基-2.5-二氟苯丙氨酸。反应试剂用量应按照上述实例1所述的反应当量进行，结果基本同前。[注：e.e.值在Daicel OJ 0.46*25cm不对称柱上测得，流动相为95∶5＝环乙烷∶异丙醇(含0.2％TFA)，柱温30℃。]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.64(brs，1H)，7.29(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(m，2H)，4.08(m，1H)，3.05(dd，J＝13.6 & 6.4Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.6 & 9.6Hz，1H)1.28(，9H)；MS：302(M++1)。
实施例6
N-叔丁基氧羰基-3.4-二氟苯丙氨酸的拆分
采用与上述实施例1相同的工艺方法来拆分N-叔丁基氧羰基-2.5-二氟苯丙氨酸。反应试剂用量应按照上述实例1所述的反应当量进行，结果基本同前。[注：e.e.值在Daicel OJ 0.46*25cm不对称柱上测得，流动相为95∶5＝环乙烷∶异丙醇(含0.2％TFA)，柱温30℃。]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.60(brs，1H)，7.30(m，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(m，1H)，4.07(m，1H)，3.03(dd，J＝14.0 & 4.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝14.0 & 10.4Hz，1H)1.27(s，9H)；MS：302(M++1)。
Claims (6)
1、一种光学纯N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸的制备方法，其特征是：采用外消旋的N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸为原料，与拆分剂对映纯R-(+)-α-苯乙胺或S-(-)-α-苯乙胺反应，得到N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸·S-(-)-α-苯乙胺盐或N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸·R-(+)-α-苯乙胺盐，再经过酸化萃取得到光学纯S-N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸和光学纯的R-N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸。
2、根据权利要求1所述的一种光学纯N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸的制备方法，其特征是：反应式为
步骤A：
化合物(I)·(S)-α-苯乙胺盐 化合物(I)
步骤B：
化合物(II)·(R)-α-苯乙胺盐 化合物(II)。
3、根据权利要求1或2所述的一种光学纯N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸的制备方法，其特征是：制得的光学纯N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸化学结构式如下：
化合物I(S-构型)，或化合物II(R-构型)
其中，(F)2——表示两个排列在苯环任何位置上氟原子，即，两个氟原子位于苯环上的(2，3位)、(2，4位)、(2，5位)、(2，6位)、(3，4位)、(3，5位)。
4、根据权利要求1或2所述的一种光学纯N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸的制备方法，其特征是：对酸化萃取后的水相进行碱化回收拆分剂，碱化剂选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂溶液中的一种。
5、根据权利要求1或2所述的一种光学纯N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸的制备方法，其特征是：拆分剂用量为1当量摩尔，溶剂采用乙酸乙酯，用量为1.0mL～3.0mL乙酸乙酯/每克N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸，酸化采用柠檬酸溶液，有机相以乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚为萃取剂，反应温度为20℃～77℃。
6、根据权利要求1或2所述的一种光学纯N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸的制备方法，其特征是对外消旋的N-叔丁基氧羰基-β-二氟苯丙氨酸进行了多次拆分，第一次使用S-(-)-α-苯乙胺或R-(+)-α-苯乙胺，第二次使用R-(+)-α-苯乙胺或S-(-)-α-苯乙胺，第三次使用S-(-)-α-苯乙胺或R-(+)-α-苯乙胺，如此交替使用。
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