CN1124254C - 光学纯氟西汀的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明为一种光学纯氟西汀药物的制备方法，它是以消旋氟西汀为原料，用光学纯拆分剂扁桃酸(1)、邻氯扁桃酸(2)、对氯扁桃酸(3)中的一种或其组合物对其进行拆分，按氟西汀∶拆分剂(摩尔比)＝1∶0.3～1.1的比例混于芳香烃溶剂中，含有另一构型的氟西汀的滤液用碱去除其中的拆分剂后，再按氟西汀∶拆分剂(摩尔比)＝1∶0.5～1.1的比例加入相反构型的光学纯拆分剂进行直接拆分，或加入上述拆分剂的消旋体进行交替反复的相互拆分，将上述分离后所得两种固体盐分别溶于或分散于有机溶剂中，加入酸或碱，制备出光学纯氟汀西。

Description

光学纯氟西汀的制备方法

本发明涉及光学纯药物的制备方法，尤其是光学纯氟西汀药物的制备方法。

氟西汀(Fluoxetine，商品名为Prozac)是美国礼莱公司开发的、并于1987年上市的一种治疗抑郁症的药物。此外还可用于治疗酒精中毒、头疼、偏头疼、焦虑、过度肥胖等症状。目前市售多为氟西汀盐酸盐。现在抑郁症的病因尚未确定，一般认为此病可能与间脑特别是下丘脑单胺类功能障碍有关，其生化基础是五羟基色胺缺乏，从而导致去甲肾上腺素功能不足，表现出抑郁症。氟西汀是一种选择性抑制五羟基色胺的抑制剂，它可以强烈抑制突触前体对五羟基色胺的再摄取，从而可加强五羟基色胺能神经的传递。与大多数三环类药物相比，氟西汀对外围中枢神经递质受体无明显结合。且对肾上腺素，胆碱和组胺的亲和力低。所以该药有良好的耐受性，无严重不良反应及治疗指数范围较大的优点，广泛地在临床上使用。最近，据临床报导其仍还有一些不良反应，包括胃肠功能紊乱(恶心，呕吐，腹泻等)，失眠及性功能障碍等。少数病人还出现焦虑，震颤及静坐不能。另外消旋体氟西汀还具有半衰期长和药物作用迟缓及反应效率低的缺点。

氟西汀的分子结构式如下：

1992年，美国食品和药物管理委员会(FDA)和欧洲药物专卖委员会通过决议，鼓励具有手性中心的药物以光学纯的形式上市；1996年，FDA又计划在2000年以后，具有手性中心的药物必须以光学纯的形式上市。氟西汀含有一个手性中心，具有一对对映体，即(R)-和(S)-氟西汀。美国Sepracor公司通过对手性的(R)-或(S)-氟西汀的临床研究发现(R)-氟西汀较市售的消旋氟西汀具有较短的半衰期和作用时间，能大大地减轻消旋氟西汀所具有的头痛、焦虑、静坐不能，以及因静坐不能出现的自杀冲动等的不良毒、副作用(美国专利us5,708,035，us5,648,396)。现已用作抗抑郁剂正在进行II期临床和肥胖症治疗药物的前期临床试验，预计2002年开发上市。同时Sepracor公司也发现(S)-氟西汀能明显降低偏头痛的频率，将其用作治疗偏头痛药物的III期临床试验也正在进行之中(美国专利us5,589,511)。

氟西汀对映异构体分子结构式如下：

(R)-氟西汀                                      (S)-氟西汀

目前制备光学纯氟西汀的方法多为不对称合成方法。H.C.Brown曾用手性修饰的硼化合物对前手性的3-氯苯基丙基酮(3-chloropropiophenone)进行不对称催化还原，得到97％的对映纯的(S)-氯苯基丙醇[(S)-3-chloro-1-phenyl-propanol]；以此产物为中间体可进一步合成出目标产物(Morris Srebnik，J.Org.Chem.1988，53，2916-2920)。Gao等从肉桂醇出发，经催化不对称环氧化及区域选择性还原相应的环氧肉桂醇，进一步合成出目标产物(Y.Gao，K.B.Sharpless，J.Org.Chem.1988，53，4081-4084)，但其中间产物是用硅胶柱进行纯化分离的。礼莱公司直接以光学纯的苯基环氧乙烷为原料合成出目标产物，但由于所选用的光学纯原料昂贵，从而限制了该法的使用(Dvid Mitchell and Thomas M.Koening，Sythetic Comun.1995，25(8)，1231-1238)。另外，礼莱公司也曾采用拆分的方法得到光学纯的中间体后再进行不对称合成的方法(Thomas M.Koening and Dvid Mitchell，Tetrahedron Lett.1994，35，1339-1342)，以及直接以光学纯的扁桃酸拆分消旋氟西汀(David W.Robertson，JosephH.Krushinski，Ray W.Fuller and J.David Leander，J.Med.Chem.，1988，31，1412-1417)，但在拆分中，其结晶过程需1-5天，并且需要重结晶两次，其所耗时间及产率均难满足工业化的要求。随着生物技术的发展，将生物酶用于合成氟西汀已经成为另外一种途径(Manfred P.Schneider，Ulrich Goergens，Tetrahedron：Asymmetry，1992，3，525-528)，但由于酶对反应的条件要求较高，目前还未见到将此法成功用于工业化的例子。综上所述，不对称合成方法虽能得到具有较高e.e.值(对映体过量)的光学纯氟西汀，但操作复杂、成本较高，在一定的技术条件下，很难适合于大规模工业生产，并且只能得一种构型的对映体。

本发明的目的在于提供一种制备光学纯氟西汀的新方法，既有高的光学纯度又有好的收率，工艺简单、成本低廉、并且可得到两种构型的光学纯氟西汀。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。

以消旋氟西汀为原料，将其和光学纯的拆分剂按氟西汀∶拆分剂(摩尔比)＝1∶0.3～1.1的比例混于芳香烃溶剂中，加热至溶液澄清冷至室温析出非对映异构体固体盐，过滤，分离出该固体盐；含有另一构型氟西汀的滤液用碱去除其中的拆分剂后，再按氟西汀∶拆分剂(摩尔比)＝1∶0.5～1.1的比例加入相应构型光学纯拆分剂可进行直接拆分，或分别加入上述拆分剂的消旋体和相应构型的光学纯拆分剂进行交替反复的相互拆分；混合物加热至溶液澄清冷至室温析出另一构型的非对映异构体固体盐，过滤，分离出该固体盐；将前述两种固体盐分别溶于或分散于有机溶剂中，加入酸或碱，使氟西汀与拆分剂分离，则分别得到两种构型的光学纯氟西汀及其相应的拆分剂。

上述方案中，所用拆分剂为扁桃酸(1)、邻氯扁桃酸(2)、对氯扁桃酸(3)中的一种或其组合物，其中，L-(-)-邻氯扁桃酸或L-(-)-对氯扁桃酸拆分得到(R)-构型的氟西汀；D-(+)-邻氯扁桃酸或D-(+)-对氯扁桃酸拆分得到(S)-构型的氟西汀。

上述方案中，氟西汀与拆分剂形成的非对映异构体固体盐，在芳香烃溶剂中进行重结晶后，再溶于或分散于有机溶剂中，加入酸或碱分离开氟西汀与拆分剂。

上述方案中，所用芳香烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯、对二甲苯、间二甲苯中的一种或其混合溶剂或其中一种与石油醚的混合溶剂。

上述方案中，所用有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚中的一种或其混合溶剂。

上述方案中，所用酸为盐酸、硫酸；所用碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾的5％～20％水溶液。

本发明的制备方法利用直接拆分或相互拆分方法制备光学纯氟西汀，不仅克服了不对称合成方法的一些缺点，并且还可以很容易得到两种构型的光学纯氟西汀，其各自的e.e.值及化学纯度均可达到99.0％以上，产品总收率可达50-60％。另外采用酸置换法，可直接从拆分剂与氟西汀所成的盐中分离出光学纯的氟西汀盐酸盐，而且易于拆分剂的回收及制备。所以本制备方法具有成本低、操作简单、易于大规模制备及推广的优点。

下面是本发明的实施例。实施例中，固体的收率按1∶1成盐为基准计算，母液则以消旋体的一半与多余的拆分剂之和为100％计算，两种构型氟西汀的收率则以消旋体的一半为基准计算。

实施例中，e.e.值(对映体过量)是通过高压液相色谱法进行测定的，具体的参数如下：

手性色谱柱：AGP100×4.0mm

流动相：1％异丙醇溶于10mM的醋酸钠缓冲溶液(pH 4.0)

检测波长：220nm

实施例一：将0.692g(2.00mmol)消旋氟西汀盐酸盐分散于8ml乙酸乙酯中，加入20％氢氧化钾5ml，搅拌3h后分液，水相以5ml乙酸乙酯萃取一至两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相两次，再以无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙酸乙酯得消旋氟西汀。将所得到的消旋氟西汀与0.186g(1.00mmol)L-邻氯扁桃酸混合，溶于15ml的二甲苯中，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得L-邻氯扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐0.376g，收率为75.9％，其所含(R)-氟西汀的光学纯度为97.6％e.e.。

实施例二：将0.692g(2.00mmol)消旋氟西汀盐酸盐分散于8ml乙酸乙酯中，加入5％碳酸钠5ml，搅拌3h后分液，水相以5ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相两次，再以无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙酸乙酯得消旋氟西汀。将所得到的消旋氟西汀与L-对氯扁桃酸0.375g(2.00mmol)混合，溶于15ml的苯与甲苯混合溶剂中，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得L-对氯扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐0.386g，收率为77.9％，其所含(R)-氟西汀的光学纯度为89.8％e.e.。

实施例三：将0.500g(1.45mmol)消旋氟西汀盐酸盐分散于8ml乙酸乙酯中，加入20％碳酸钾5ml，搅拌3h后分液，水相以5ml乙酸乙酯萃取一至两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相两次，再以无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙酸乙酯得消旋氟西汀。将所得到的消旋氟西汀与0.110g(0.72mmol)L-扁桃酸混合，溶于15ml的对二甲苯中，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得L-扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐0.198g，收率为59.1％，其所含(R)-氟西汀的光学纯度为96.8％e.e.。

实施例四：将1.0g(2.16mmol)消旋氟西汀盐酸盐分散于10ml乙酸乙酯中，加入20％碳酸钾8ml，搅拌3-5h后分液，水相以5ml乙酸乙酯萃取一至两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相两次，再以无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙酸乙酯得消旋氟西汀。将所得到的消旋氟西汀与L-邻氯扁桃酸0.403g(2.16mmol)混合，溶于20ml的苯中，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得L-邻氯扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐0.502g。收率为93.5％，其所含(R)-氟西汀的光学纯度为98.6％e.e.。

实施例五：将2.0g(5.76mmol)消旋氟西汀盐酸盐分散于16ml乙酸乙酯中，加入20％碳酸钾16ml，搅拌4h后分液，水相以8ml乙酸乙酯萃取一至两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相两次，再以无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙酸乙酯得消旋氟西汀。将所得到的消旋氟西汀与D-对氯扁桃酸0.537g(2.88mmol)混合，溶于20ml的甲苯中，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得D-对氯扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐1.209g，收率为84.2％，其所含(S)-氟西汀的光学纯度为89.5％e.e.。

实施例六：将5.0g(14.4mmol)消旋氟西汀盐酸盐分散于40ml乙酸乙酯中，加入20％碳酸钾40ml，搅拌5h后分液，水相以20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相两次，再以无水硫酸镁干燥过夜后，蒸除乙酸乙酯得消旋氟西汀。将所得到的消旋氟西汀与L-邻氯扁桃酸1.343g(7.2mmol)混合，溶于100ml的二甲苯中，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得L-邻氯扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐3.148g。其所含(R)-氟西汀的光学纯度为89.4％e.e.，收率为87.7％；向L-邻氯扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色固体盐的滤液中加入20％碳酸钾40ml，搅拌3-5h后分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次，再以无水硫酸钠干燥5h，向此有机相中加入D-邻氯扁桃酸1.343g(7.2mmol)，升温至溶液澄清后降至室温，过滤后得D-邻氯扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐2.664g，其收率为74.2％，所含(S)-氟西汀的光学纯度为99.1％e.e.。

实施例七：将30.0g(86.7mmol)消旋氟西汀盐酸盐分散于240ml乙酸乙酯中，加入20％碳酸钾240ml，搅拌5h后分液，水相以120ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相两次，再以无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙酸乙酯得消旋氟西汀。将所得到的消旋氟西汀与L-邻氯扁桃酸8.079g(43.3mmol)混合，溶于600ml的甲苯与甲苯混合溶剂中，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得L-邻氯扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐14.72g。收率为68.3％，其所含(R)-氟西汀的光学纯度为97.4％e.e.；向L-邻氯扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色固体盐的滤液中加入20％碳酸钾100ml，搅拌3-5h后分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次，再以无水硫酸钠干燥5h，向此有机相中加入D-邻氯扁桃酸8.079g(43.3mmol)，升温至溶液澄清后降至室温，过滤后得D-邻氯扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐14.25g，其收率为66.1％，所含(S)-氟西汀的光学纯度为86.7％e.e.。

实施例八：将5.0g(14.45mmol)消旋氟西汀盐酸盐分散于40ml乙酸乙酯中，加入20％碳酸钾40ml，搅拌4h后分液，水相以20ml乙酸乙酯萃取一至两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相两次，再以无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙酸乙酯得消旋氟西汀。将所得到的消旋氟西汀与D-邻氯扁桃酸2.650g(14.2mmol)混合，溶于100ml的甲苯与二甲苯的混合溶液中，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得D-邻氯扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐2.871g，收率为81.4％，其所含(S)-氟西汀的光学纯度为95.2％e.e.。

实施例九：将2.0g(5.76mmol)消旋氟西汀盐酸盐分散于16ml乙酸乙酯中，加入20％碳酸钾16ml，搅拌4h后分液，水相以8ml乙酸乙酯萃取一至两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相两次，再以无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙酸乙酯得消旋氟西汀1.656g(5.36mmol)。将所得到的消旋氟西汀与D-邻氯扁桃酸0.800g(4.29mmol)混合，溶于20ml的二甲苯和5ml的石油醚的混合溶液中，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得D-邻氯扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐1.230g。其所含(S)-氟西汀的光学纯度为96.0％e.e.，收率为96.9％。向D-邻氯扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色固体盐的滤液中加入20％碳酸钾16ml，搅拌3-5h后分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次，再以无水硫酸钠干燥5h，向此有机相中加入消旋邻氯扁桃酸0.500g(2.68mmol)，升温至溶液澄清后降至室温，过滤后得D-邻氯扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐0.548g，其收率为41.2％，所含(S)-氟西汀的光学纯度为98.9％e.e.。

实施例十：将5.0g(14.45mmol)消旋氟西汀盐酸盐分散于40ml乙酸乙酯中，加入20％碳酸钾40ml，搅拌4h后分液，水相以20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相两次，再以无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙酸乙酯得消旋氟西汀4.480g(14.4mmol)。将所得到的消旋氟西汀与L-邻氯扁桃酸1.353g(7.25mmol)混合，溶于100ml的苯与二甲苯的混和溶剂中，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得L-邻氯扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐3.032g，其收率为83.8％，所含(R)-氟西汀的光学纯度为95.8％e.e.。向L-邻氯扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐的滤液中加入20％碳酸钾40ml，搅拌3-5h后分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次，再以无水硫酸钠干燥3-5h，向此有机相中加入消旋邻氯扁桃酸1.353g(7.25mmol)，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得D-邻氯扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐1.108g。其收率为30.9％，所含(S)-氟西汀的光学纯度为89.9％e.e.。

实施例十一：将5.0g(14.45mmol)消旋氟西汀盐酸盐分散于40ml乙酸乙酯中，加入20％碳酸钾40ml，搅拌4h后分液，水相以20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相两次，再以无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙酸乙酯得消旋氟西汀。将所得到的消旋氟西汀与L-邻氯扁桃酸1.353g(7.25mmol)混合，溶于100ml的苯与二甲苯的混合溶液中，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得L-邻氯扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐2.794g，其收率为78.1％，所含(R)-氟西汀的光学纯度为98.1％e.e.。向L-邻氯扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐的滤液中加入20％碳酸钾20ml，搅拌3-5h后分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次，再以无水硫酸钠干燥3-5h，向此有机相中加入消旋邻氯扁桃酸1.353g(7.25mmol)，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得D-邻氯扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐1.698g。其收率为47.9％，所含(S)-氟西汀的光学纯度为96.9％e.e.。

实施例十二：将重结晶后的D-邻氯扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐3.676g分散于40ml乙醚中，在冰水浴下加入等当量的盐酸乙醚溶液，搅拌1h后，得(R)-氟西汀盐酸盐所成白色固体2.387g，其光学纯度为99.1％e.e.其化学纯度为99.1％，收率为92.9％。

实施例十三：将重结晶后的L-邻氯扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐3.838g分散于40ml乙醚与石油醚混合溶剂中，在冰水浴下加入等当量的盐酸乙醚溶液，搅拌1h后，得(R)-氟西汀盐酸盐所成白色固体2.310g，其光学纯度为99.5％e.e.其化学纯度为99.1％，收率为86.4％。

实施例十四：将消旋氟西汀盐酸盐10g(28.9mmol)分散于80ml的乙酸乙酯中，加入20％碳酸钾80ml，搅3-5h后分液，水相以40ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次后，再以无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙酸乙酯得消旋氟西汀。将所得到的消旋氟西汀与L-邻氯扁桃酸2.696g(14.45mmol)混合后，溶于200ml的苯与对二甲苯中，升温至溶液澄清后降至室温，过滤并回收滤液得L-邻氯扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐5.468g，其收率为76.3％，所含(R)-氟西汀的光学纯度为95.6％e.e.。将其于甲苯中重结晶后，得固体盐4.409g，其收率为80.6％，所含(R)-氟西汀光学纯度为99.1％e.e.。将重结晶后的固体盐4.298g分散于60ml乙醚中，在冰水浴下加入等当量的盐酸乙醚溶液，搅拌1h后，得(R)-氟西汀盐酸盐所成白色固体3.264g，其光学纯度为99.2％e.e.其化学纯度为99.5％，收率为81.6％。滤液经浓缩后，加入甲苯40ml，加热使溶液澄清后降至室温得邻氯扁桃酸1.056g，其光学纯度为99.6％e.e.，其化学纯度为99.3％，收率为80.0％；向L-邻氯扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色固体盐的滤液中加入20％碳酸钾80ml，搅拌3-5h后分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次，再以无水硫酸钠干燥3-5h，向此有机相中加入消旋邻氯扁桃酸2.696g(14.45mmol)，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得D-邻氯扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐4.632g，其收率为56.5％，所含(S)-氟西汀的光学纯度为95.6％e.e.。向以上滤液中加入20％碳酸钾ml，搅拌3-5h后分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次，再以无水硫酸钠干燥2-5h，向此有机相中加入D-邻氯扁桃酸1.350g(7.23mmol)，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得D-邻氯扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐1.516g，其收率为19.5％，所含(S)-氟西汀的光学纯度为96.3％e.e.。合并以上两次拆分所得到的D-邻氯扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色固体盐，将其重结晶后得到固体盐4.900g，其所含(S)-氟西汀光学纯度为99.5％e.e.。将重结晶后的固体盐4.731g分散于70ml甲基叔丁基醚中，在冰水浴下加入等当量的盐酸乙醚溶液，搅拌3h后，过滤得(S)-氟西汀盐酸盐所成白色固体3.682g，其光学纯度为99.4％e.e.，其化学纯度为99.5％，收率为80.7％。滤液经浓缩后，加入甲苯40ml，加热使溶液澄清后降至室温，得邻氯扁桃酸1.021g，其光学纯度99.5％e.e.，其化学纯度为99.6％ee，收率为84.6％。

实施例十五：将消旋氟西汀盐酸盐10g(28.9mmol)分散于80ml的乙酸乙酯中，加入20％碳酸钾80ml，搅3-5h后分液，水相以40ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次后，再以无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙酸乙酯得消旋氟西汀。将所得到的消旋氟西汀与L-扁桃酸2.202(14.45mmol)混合后，溶于200ml的对二甲苯中，升温至溶液澄清后降至室温，过滤并回收滤液得L-扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐4.910g，其收率为73.5％，所含(R)-氟西汀的光学纯度为96.8％e.e.。将其重结晶后，得固体盐4.357g，其收率为88.7％，所含(R)-氟西汀光学纯度为99.5％e.e.。将重结晶后的固体盐4.000g分散于60ml乙酸乙酯中，在冰水浴下加入等当量的盐酸乙醚溶液，搅拌1h后，得(R)-氟西汀盐酸盐所成白色固体2.639g，其光学纯度为99.4％e.e.其化学纯度为99.1％，收率为88.0％。向L-扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色固体盐的滤液中加入20％碳酸钾ml，搅拌3-5h后分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次，再以无水硫酸钠干燥3-5h，向此有机相中加入消旋扁桃酸2.202(14.45mmol)，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得D-扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐3.335g，其收率为49.9％，所含(S)-氟西汀的光学纯度为62.1％e.e.。向以上滤液中加入20％碳酸钾80ml，搅拌3-5h后分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次，再以无水硫酸钠干燥2-5h，向此有机相中加入D-扁桃酸1.102g(7.23mmol)，升温至溶液澄清后降至室温，过滤得D-扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐2.690g，其收率为38.9％，所含(S)-氟西汀的光学纯度为98.7％e.e。合并以上两次拆分所得到的D-扁桃酸与(S)-氟西汀所成白色固体盐，将其重结晶后得到固体盐3.603g，其收率为60.6％，所含(S)-氟西汀光学纯度为99.0％e.e.。将重结晶后的固体盐3.500g分散于50ml二氯甲烷中，在冰水浴下加入等当量的盐酸乙醚溶液，搅拌1h后，过滤得(S)-氟西汀盐酸盐所成白色固体2.380g，其光学纯度为99.3％e.e.，其化学纯度为99.6％，收率为90.4％。

实施例十六：将重结晶后的L-邻氯扁桃酸与(R)-氟西汀所成白色非对映异构体固体盐4.0g(8.07mmol)，加入40ml的5％氢氧化钾的溶剂中。充分搅拌后，分别以40ml乙酸乙脂萃取三次后，合并有机相并将其浓缩至40ml后，在冰水浴下加入盐酸乙醚溶液，搅拌1h后，得(R)-氟西汀盐酸盐所成白色固体2.310g(6.685mmol)，其光学纯度为99.5％e.e.其化学纯度为99.1％，收率为82.8％。水相以稀盐酸中和至pH值为3-4后，以40ml乙酸乙脂萃取三次后，合并有机相并将其蒸干得L-邻氯扁桃酸1.107g(5.932mmol)，其光学纯度为99.7％e.e.其化学纯度为99.8％，收率为73.5％。

Claims (6)

1、一种光学纯氟西汀的制备方法，以消旋氟西汀为原料，用光学纯拆分剂扁桃酸(1)、邻氯扁桃酸(2)、对氯扁桃酸(3)中的一种或其组合物对其进行拆分，按氟西汀∶拆分剂(摩尔比)＝1∶0.3～1.1的比例混于芳香烃溶剂中，加热至溶液澄清，冷至室温析出非对映异构体固体盐，过滤，分离出该固体盐；

-含有另一构型氟西汀的滤液用碱去除其中的拆分剂后，再按氟西汀∶拆分剂(摩尔比)＝1∶0.5～1.1的比例加入相反构型的光学纯拆分剂可进行直接拆分，或加入上述拆分剂的消旋体进行交替反复的相互拆分，混合物加热至溶液澄清，冷至室温析出另一构型的非对映异构体固体盐，过滤，分离出该固体盐；

-将前述两种固体盐分别溶于或分散于有机溶剂中，加入酸或碱，使氟西汀与拆分剂分离，则分别得到两种构型的光学纯氟西汀及其相应的拆分剂。

2、根据权利要求1所述的光学纯氟西汀的制备方法，其特征在于L-(-)

-邻氯扁桃酸或L-(-)-对氯扁桃酸拆分得到(R)-构型的氟西汀；D-(+)

-邻氯扁桃酸或D-(+)-对氯扁桃酸拆分得到(S)-构型的氟西汀。

3、根据权利要求1所述的光学纯氟西汀的制备方法，其特征在于所述氟西汀与拆分剂形成的非对映异构体固体盐，在芳香烃溶剂中进行重结晶后，再溶于或分散于有机溶剂中，加入酸或碱分离开氟西汀与拆分剂。

4、根据权利要求1或3所述的光学纯氟西汀的制备方法，其特征在于所述芳香烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯、对二甲苯、间二甲苯中的一种或其混合溶剂或其中一种与石油醚的混合溶剂。

5、根据权利要求1或3所述的光学纯氟西汀的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚中的一种或其混合溶剂。

6、根据权利要求1或3所述的光学纯氟西汀的制备方法，其特征在于所述酸为盐酸、硫酸；所用碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾的5％～20％水溶液。