CN1136318C - 制备光学活性胺类的方法 - Google Patents
制备光学活性胺类的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1136318C CN1136318C CNB971950768A CN97195076A CN1136318C CN 1136318 C CN1136318 C CN 1136318C CN B971950768 A CNB971950768 A CN B971950768A CN 97195076 A CN97195076 A CN 97195076A CN 1136318 C CN1136318 C CN 1136318C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amine
- following formula
- carbon atom
- expression
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 55
- -1 nitro, phenyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 20
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 20
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 20
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- PINPOEWMCLFRRB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 PINPOEWMCLFRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract description 4
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 19
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 15
- KLWDPIXDUVYHMS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(Cl)C=C1 KLWDPIXDUVYHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000925662 Enterobacteria phage PRD1 Endolysin Proteins 0.000 description 7
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N tert-Amyl methyl ether Chemical compound CCC(C)(C)OC HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 3
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- PINPOEWMCLFRRB-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 PINPOEWMCLFRRB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical group NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNFGQCCHVMMMRF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutanamide Chemical class CCC(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 UNFGQCCHVMMMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N Ethyl phenylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 101000968491 Pseudomonas sp. (strain 109) Triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 description 1
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical group CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical class COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
- C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01K—MEASURING TEMPERATURE; MEASURING QUANTITY OF HEAT; THERMALLY-SENSITIVE ELEMENTS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G01K7/00—Measuring temperature based on the use of electric or magnetic elements directly sensitive to heat ; Power supply therefor, e.g. using thermoelectric elements
- G01K7/16—Measuring temperature based on the use of electric or magnetic elements directly sensitive to heat ; Power supply therefor, e.g. using thermoelectric elements using resistive elements
- G01K7/18—Measuring temperature based on the use of electric or magnetic elements directly sensitive to heat ; Power supply therefor, e.g. using thermoelectric elements using resistive elements the element being a linear resistance, e.g. platinum resistance thermometer
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种可以通过下述反应生产式(I*)(其中R和R1的定义见说明书所述)光学活性胺的新方法：a)第一步，使式(I)外消旋胺与其中R3和R4定义同说明书的式(II)酯在水解酶存在下，如果需要还在稀释剂存在下反应，b)第二步，将所得混合物分离为式(I-S)的(S)胺和式(III)酰化的(R)胺，和c)任选地在第三步中，通过用酸或碱任选地在稀释剂存在下处理式(III)酰化的(R)胺，释出式(I-R)的(R)胺。本发明还提供了其中R11，R12，R13，X和p的定义同说明书的式(IIIa)酰化(R)胺。
Description
本发明涉及制备已知的，可以用作制备药物和作物保护剂的中间体的光学活性胺类的新方法。而且，本发明还涉及新的光学活性的酰化的胺。
从DE-A 4332738已知，光学活性的伯和仲胺可以通过先在水解酶存在下，用在羰基碳原子的邻近酸部分具有富电子杂原子的酯，对映选择性地酰化外消旋的胺，然后分开产生的光学活性(S)-胺和光学活性酰化的(R)-胺(＝酰胺)的混合物，给出(S)-胺而制备，如果需要，从酰化的(R)-胺通过酰胺裂解得到其它对映体。合适的水解酶是从假单胞菌，例如Amano P，或从Pseudomonas spec.DSM 8246分离出的脂肪酶。所得的对映体的光学纯度非常高。然而，此方法的缺点是需要相当长的反应时间用于酶催化的酰化，和反应在高度稀释的溶液中进行。只有在相当长的反应时间之后才能以足够高的光学产率得到剩余的(S)-对映体。实质上，可以达到的时空产率因而是不适当的。还有一个缺点是相对于底物，需要相对大量的酶。另外，由于酶具有很高的活性，因此，纯化，浓缩和后处理需要进行多种尝试。而且，需要相当昂贵的酰化组分。
而且，Chimica 48，570(1994)公开了外消旋的胺将在从Candidaantarctica分离的脂肪酶存在下与乙酸乙酯对映选择性地反应，给出(S)-胺和酰化的(R)-胺(＝酰胺)的混合物，进而可以分离出(S)-胺和酰化的(R)-胺，通过随后的酰胺裂解可以使酰化的(R)-胺游离出来。此方法的缺点是需要相对长的反应时间，并且产率并不总是令人满意。酶与底物的比率也是如此不利，以致于很难在经济上实用。
已经发现了下式的光学活性的胺其中R表示具有1至10个碳原子的烷基，具有1至10个碳原子和1至5个卤原子的卤代烷基，在烷基部分具有1至10个碳原子并在烷氧基部分具有1至3个碳原子的烷氧基烷基，或具有2至10个碳原子的烯基，或表示下式的基团
-(CH2)m-R2，其中R2表示被相同或不同取代基非强制性地一-至三取代的芳基或芳氧基，但其中芳基上与连接点相邻的位置不带任何取代基，或R2表示非强制性苯并-稠合的杂芳基，它被相同或不同取代基非强制性地一-至三取代，但其中杂芳基上与连接点相邻的位置不带任何取代基，和m表示0，1，2或3，和R1表示氢或烷基，通过如下方法得到a)在第一步，下式的外消旋胺
其中R和R1各自如上定义，与下式的酯
其中R3表示氢，具有1至12个碳原子的烷基，具有2至12个碳原子的烯基，具有2至12个碳原子的炔基，具有1至10个碳原子和1至5个氟和/或氯原子的卤代烷基，或表示式-CH2-C≡N或-(CH2)n-R5基团，其中R5表示任选被选自卤素，氨基，羟基，具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，苯基和苯氧基的相同或不同取代基单-至三-取代的苯基，和n表示0，1，2或3，或R3表示式-CH2-COOR6的基团，其中R6表示具有1至4个碳原子的烷基，和R4表示具有1至10个碳原子的烷基，或表示具有1至6个碳原子和1至5个卤原子的卤代烷基，但是，当R4表示乙基时，R3不表示甲基，在水解酶存在下，如果需要，在稀释剂存在下反应，b)在第二步，分开产生的下式的(S)-胺其中R和R1各自如上定义，与下式酰化的(R)-胺的混合物
其中R，R1和R3各自如上定义，和c)如果需要，在第三步，通过用酸或碱在稀释剂存在下处理，使下式的(R)-胺
其中
R和R1各自如上定义，从式(III)的酰化的(R)-胺游离出来。
(R)-胺被理解为是指在不对称取代的碳原子上为(R)构型的光学活性的式(I)化合物。相应地，(S)-胺被理解为是指在手性中心上为(S)构型的光学活性的式(I)化合物。在式中，不对称取代的碳原子在各种情况下由(*)指示。
非常令人吃惊地是式(I*)的光学活性的胺可以通过根据本发明的方法以高产率和非常好的光学纯度制备。从现有技术不可能预见，在采用在羰基碳原子的邻位酸部分不具有富电子杂原子的酯情况下，也能进行对映选择性胺合成。而且，不能预期通过根据本发明的方法比通过用乙酸乙酯作酰化组分的相应反应得到更好的结果。
根据本发明的方法具有许多优点。这样，使得大量光学活性的胺以高产率和卓越的光学纯度制备成为可能。也有利的是反应可以以相当高的底物浓度进行，反应时间也短。因此可能达到即使在实际中也满意的时空产率。进一步地，酰化组分的价格也比较适当，并且是容易获得的材料。另一个优点是，所需的生物催化剂可以大量获得，而且即使在升高的温度下也是稳定的。在酶相对于底物的量的方面，生物催化剂以相对低的量和低酶活性应用。最后，在进行反应和分离所需的物质，即要么是(S)-要么是(R)-胺时，没有困难。
如果外消旋的1-(4-氯苯基)-乙基胺与乙酸正丁基酯在从Candida antarctica得到的脂酶存在下反应，产生的组分被分离，N-[1-(4-氯苯基)-乙基乙酰胺的(R)-对映体用盐酸处理，根据本发明方法的过程可以由下列方程说明。
式(I)提供了作为进行本发明方法的原料所需的外消旋的胺的一般定义。R优选地表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，具有1至5个碳原子和1至5个氟和/或氯原子的卤代烷基，在烷基部分具有1至5个碳原子且在烷氧基部分具有1至3个碳原子的烷氧基烷基，具有2至8个碳原子的烯基，或表示下式的基团
-(CH2)m-R2，其中R2优选地表示式
的非强制性取代的苯基，其中R7，R8和R9互相独立地表示氢，卤素，具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，具有1至4个碳原子的烷硫基，具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同的卤原子的卤代烷基，具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基，氰基，在各个烷基中具有1至4个碳原子的二烷基氨基，硝基，苯基，苯氧基或苄基，或
R2表示被选自卤素，具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同的卤原子的卤代烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，具有1至4个碳原子的烷硫基和具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基的相同或不同的取代基非强制性地一-至三-取代的萘基，但其中萘基上用于连接的碳原子的相邻位置是未取代的，或
R2表示下式的非强制性取代的苯氧基其中R10表示氢，卤素，具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，具有1至4个碳原子的烷硫基，具有1至4个碳原子的烷硫基，具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同的卤原子的卤代烷基，氰基，在各个烷基中具有1至4个碳原子的二烷基氨基，硝基，苯基，苯氧基或苄基，或
R2表示杂环部分具有5或6个环原子数和1至3个杂原子，如氮，氧和/或硫的非强制性苯并稠合的杂芳基，在杂环中，其中这些基团可以被选自卤素，具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，具有1至4个碳原子的卤代烷基的相同或不同的取代基一-至三-取代，但其中杂芳基上连接点相邻的位置是未取代的，和m也优选地表示0，1，2或3。R1优选地表示氢或具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。
在式(I)的胺中，R和-CH2-R1在各种情况下表示不同的基团。
特别优选的是式(I)的胺，其中R表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，具有1至5个碳原子和1至3个氟和/或氯原子的卤代烷基，表示在烷基部分具有1至3个碳原子且在烷氧基部分具有1至3个碳原子的烷氧基烷基，具有2至6个碳原子的烯基，或表示下式的基团
-(CH2)m-R2，其中R2特别优选地表示式
的非强制性取代的苯基，其中
R7，R8和R9互相独立地表示氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，三氯甲基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，二氟甲氧基，氰基，二甲基氨基，二乙基氨基，硝基，苯基，苯氧基或苄基，或
R2表示被选自氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，三氯甲基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，二氟甲氧基的相同或不同取代基非强制性地一-至三取代的萘基，但其中与用于连接的碳原子的相邻位置是未取代的，或R2表示式
的非强制性取代的苯氧基，其中R10表示氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，异丁基，仲丁基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，三氯甲基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，二氟甲氧基，氰基，二甲基氨基，二乙基氨基，硝基，苯基，苯氧基或苄基，R2表示非强制性苯并稠合的呋喃基，噻吩基，吡啶基或嘧啶，其中这些基团可以被选自氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，三氟甲基和三氟乙基的相同或不同取代基一-至三取代，但其中杂芳基上与连接点相邻的位置是未取代的，和m是数值0，1或2，和R1表示氢，甲基，乙基，正丙基或异丙基。
式(I)的外消旋胺的例子包括下式的化合物：
式(I)的外消旋胺是已知的或者可以通过已知方法制备。
式(II)提供了在进行本发明方法的第一步时，用作反应成分所需的酯的一般定义。R3优选的表示氢，具有1至8个碳原子的直链烷基，具有2至8个碳原子的直链烯基，具有2至8个碳原子的直链炔基，具有1至4个碳原子和1至3个氟和/或氯原子的直链卤代烷基，或表示式-CH2-C≡N或-(CH2)n-R5的基团，其中R5表示被选自氟，氯，溴，氨基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，苯基和苯氧基的相同或不同取代基非强制性地一-至三取代的苯基，且n表示数字0，1或2，或R3优选地表示下式的基团
-CH2-COOR6，其中R6优选地表示甲基，乙基，正丙基或正丁基。R4优选地表示具有1至8个碳原子的直链烷基，或表示具有1至4个碳原子和1至3个氟和/或氯原子的直链卤代烷基。
特别优选的是式(II)的酯，其中R3表示氢，甲基，乙基，正丙基，正丁基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，氯甲基，氟甲基，三氟甲基，2-氯乙基，或表示式-CH2-C三N或-(CH2)n-R5，其中R5表示任选被氟，氯，溴，氨基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，苯基和/或苯氧基一-或二-取代的苯基，和n表示数字0，1或2，或R3表示式-CH2-COOR6基团，其中
R6表示甲基，乙基，正丙基或正丁基，和R4表示甲基，乙基，正丙基，正丁基，氯甲基，2-氯乙基，2-氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
但是，在式(II)中，当R4表示乙基时，R3不表示甲基。
式(II)的酯的例子包括下式的化合物。
式(II)的酯是已知的或者可以通过已知方法制备。
用于进行本发明方法第一步的合适的水解酶是脂酶和蛋白酶。优选的是使用从Candida antarctica得到的脂酶，从假单胞菌得到的脂酶，例如Amano P，以及枯草蛋白酶。特别优选的是使用从Candidaantarctica得到的脂酶(＝Novozym 435)。
上述物质是已知的。例如，从Candida antarctica得到的脂酶的制备在文献中已有描述(参见Ind.J.Chem.32B，76-80(1993)和EP-A0287634)。从Candida antarctica得到的脂酶可以以商品名Novozym435购买到。
从假单胞菌得到的脂酶，例如品名为Amano P(＝脂酶P)或AmanoPS(＝脂酶PS)的产物可以从葱头假单胞菌分离出来。它以IUB-No.3.1.1.3登记并可以购买到。
枯草蛋白酶，也已知为枯草蛋白酶A，可以从地衣形芽孢杆菌分离出来。它以IUB-No.3.4.21.62登记并且也可以购买到。
水解酶既可以以天然的形式，也可以以修饰过的形式应用，例如微胶囊化或连接到无机或有机支载物上。在本文中合适的支载物是硅藻土，Lewait，沸石，多糖，聚酰胺和聚苯乙烯树脂。
用于进行本发明方法的第一步的合适的稀释剂是所有常用于这类反应的有机溶剂。优选的是使用醚，如甲基叔丁基醚，二甲氧基乙烷或叔戊基甲基醚，还有脂族或芳香烃，如己烷，环己烷或甲苯，另外还有腈，如乙腈或丁腈，还有醇，如叔丁醇或3-甲基-3-戊醇，最后还有用于酰化的酯。
当进行本发明方法的第一步时，温度可以在一定的范围内变化。一般地，反应在0℃和80℃，优选地在10和60℃之间进行。
本发明方法的第一步一般在大气压，如果需要，在惰性气体如氮气或氩气中进行。
当进行本发明第一步时，一般每摩尔式(I)的外消旋胺使用0.6至10mol，优选地1至3mol式(II)的酯。水解酶的量可以在一定范围内变化。一般地，按外消旋胺重量计，使用1至10％重量的固定水解酶，相当于每摩尔外消旋胺10000至112000单位水解酶的活性。具体讲，本发明方法的第一步以这样的方式进行：以任何顺序加入各成分，产生的混合物在特定的反应温度下搅拌，直至实现所需的转化。为了终止反应，一般通过过滤将生物催化剂除去。
在第二步，将本发明第一步所得的混合物通过常规方法处理。一般地，所需成分通过蒸馏，分级结晶，酸-碱溶剂萃取或其他手段分离。例如，可以使反应混合物进行分馏。也可以浓缩反应混合物，导出保留在与水基本上不混溶的有机溶剂中的残余物，用水和无机酸处理产生的溶液并分开各相。浓缩有机相给出酰化的(R)-胺。通过先用碱处理，随后用与水基本上不混溶的有机溶剂萃取，干燥并浓缩合并的有机相，可以从水相分离出(S)-胺。-如果需要，分出的产物可以进一步纯化，例如通过色谱或蒸馏。
下式酰化的(R)-胺是新的
其中R13和R12各自表示甲基，R11表示氢，p表示数值2和X表示氯或氰基，或R13，R11和R12各自表示氢，p表示数值1或2，X表示氯或氰基或R11表示氟，氯，溴，甲基，甲氧基或甲硫基，R13和R12各自表示氢，p表示数值0，1或2，和X表示氯或氰基。式(IIIa)(R)-胺的酰化的例子包括下式化合物：
用于进行本发明方法第三步的合适的酸是常规的强酸。优选使用的是无机酸，如硫酸或盐酸。
用于进行本发明方法第三步的合适的碱是所有常规的强碱。优选使用的是无机碱，如氢氧化钠或氢氧化钾。
用于进行本发明方法第三步的合适的稀释剂是所有常用于这类反应的有机溶剂和水。优选使用的是水或水与有机溶剂的混合物，例子包括水和甲苯的混合物。
当进行本发明方法的第三步时，温度可以在相当宽的范围内变化。一般地，反应在20至180℃，优选在30至150℃之间进行。
本发明方法的第三步一般在大气压下进行。但是，也可以在升高或降低的压力下进行。
当进行本发明方法的第三步时一般每摩尔式(III)的酰化的(R)-胺使用1至5当量或大大过量的酸或碱。通过常规方法进行后处理。一般地，裂解完成后和中和后，反应混合物用几乎不与水混溶的有机溶剂萃取，将合并的有机相干燥并浓缩。如果需要，产生的产物可以除去杂质，该杂质用常规方法仍然会存在。
可以通过本发明方法制备的式(I*)的胺是用于制备药物或具有杀虫，杀真菌或除草性质的活性化合物的有用的中间体(参见EP-A0519211，EP-A 0453137，EP-A 0283879，EP-A 0264217和EP-A0341475)。例如，下式的杀真菌活性化合物
通过下式的(R)-1-(4-氯苯基)乙基胺
与下式的2，2-二氯-1-乙基-3-甲基-1-环丙烷碳酰氯
在酸结合剂存在下，并在惰性有机稀释剂存在下反应而得到。
下列实施例举例说明本发明方法的实施。
制备实施例
实施例1 
和
第一步
在室温下，将4.67g(0.03mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺在40ml甲基叔丁基醚中的溶液在搅拌下连续与5.5g(0.045mol)氯代乙酸乙酯和0.4g Novozym 435(＝固定化的从Candida antarctica得到的脂酶；7300U/g)混合。搅拌在室温下继续进行，反应进程通过气相色谱样品分析监测。1小时后，达到51％的转化。在此阶段，通过滤除酶终止反应。在剩余的滤液中，1-(4-氯苯基)乙基胺的(S)-对映体具有89.1％的ee值，而所得的N-[1-(4-氯苯基)乙基]氯代乙酰胺的(R)-对映体具有95.5％的ee值。第二步
滤除酶之后残余的滤液被减压浓缩。所得的残余物与40ml 5％的盐酸水溶液混合，并在室温下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。在此方法中，得到3.08g产物，根据气相色谱分析，由95.7％的N-[1-(4-氯苯基)乙基]氯代乙酰胺的(R)-对映体组成。该ee值是97.5％。实施例2 和
第一步
在35℃，将6.3g(0.04mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺在45ml甲基叔丁基醚中的溶液在搅拌下连续与4.9g(0.04mol)氯代乙酸乙酯和0.5g Novozym 435(＝固定化的从Candida antarctica得到的脂酶；7300U/g)混合。搅拌在35℃继续进行，反应进程通过气相色谱样品分析监测。4小时后，达到54％的转化。在此阶段，通过滤除酶终止反应。在残余的滤液中，1-(4-氯苯基)乙基胺的(S)-对映体具有96.2％的ee值，而所得的N-[1-(4-氯苯基)乙基]氯代乙酰胺的(R)-对映体具有95.1％的ee值。第二步
滤除酶之后残余的滤液被减压浓缩。所得的残余物与40ml 5％的盐酸水溶液混合，并在室温下搅拌0.5小时。混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物与40ml 15％的盐酸水溶液混合，并在回流下加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温，用氢氧化钠水溶液使其成碱性，并重复地用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。在此方法中，得到4.23g产物，根据气相色谱分析，由97％的1-(4-氯苯基)乙基胺的(R)-对映体组成。其ee值是95.1％。第三步
上述用5％盐酸水溶液处理后所得的水相通过加入氢氧化钠水溶液使其成为碱性，并重复地用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。在此方法中，得到2.38g产物，根据气相色谱分析，由93％的1-(4-氯苯基)乙基胺的(S)-对映体组成。其ee值是96.2％。实施例3 和
第一步
在45℃，将4.67g(0.03mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺在40ml甲基叔丁基醚中的溶液在搅拌下连续与7.38g(0.045mol)苯基乙酸乙酯和0.4g Novozym 435(＝固定化的从Candida antarctica得到的脂酶；7300U/g)混合。混合物在45℃再搅拌8.5小时，反应进程通过气相色谱样品分析监测。8.5小时后，达到40.5％的转化。在此阶段，通过滤除酶终止反应。第二步
滤除酶之后残留的滤液被减压浓缩。所得的残余物与40ml 5％的盐酸水溶液混合，并在室温下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物用石油醚/乙酸乙酯＝2∶1作流动相进行硅胶层析。将洗脱液减压浓缩，给出2.85g产物，根据气相色谱分析，由99％的N-[1-(4-氯苯基)乙基]苯基乙酰胺的(R)-对映体组成。其ee值是98.7％。1H NMR谱(CDCl3/TMS)：δ＝1.35(d，3H，CH3)；3.55(s，2H，CH2)；5.06(m，1H，CH)；7.09-7.38(m，9H，芳香质子)ppm.[α]D 20＝+112.2°；c＝1.06 in the CH3OH实施例4 
第一步
在45℃，将3.11g(0.02mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺在30ml叔戊基甲基醚中的溶液在搅拌下连续与11.6g(0.1mol)丁酸乙酯和0.3g Novozym 435(＝固定化的从Candida antarctica得到的脂酶；7300U/g)混合。混合物在45℃再搅拌6小时，反应进程通过气相色谱样品分析监测。6小时后，达到43％的转化。在此阶段，通过滤除酶终止反应。第二步
滤除酶之后残留的滤液被减压浓缩。所得的残余物与40ml 5％的盐酸水溶液混合，并在室温下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物用石油醚/乙酸乙酯＝2∶1作流动相进行硅胶层析。将洗脱液减压浓缩，给出产物，根据气相色谱分析，由99％的N-[1-(4-氯苯基)乙基]丁酰胺的(R)-对映体组成。其ee值是99％。1H NMR谱(CDCl3/TMS)：δ＝0.921(t，3H，CH3)；1.44(d，3H，CH3)；1.64(m，2H，CH2)；2.14(t，2H，CH，)；5.08(五重峰，H，CH)；5.92(d，H，NH)；7.21-7.30(m，4H，芳香质子)ppm实施例5
在45℃，将3.11g(0.02mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺在30ml叔戊基甲基醚中的溶液在搅拌下连续与11.6g(0.1mol)丁酸乙酯和0.3g Novozym 435(＝固定化的从Candida antarctica得到的脂酶；7300U/g)混合。混合物在45℃再搅拌，反应进程通过气相色谱样品分析监测。4.5小时后，达到40.9％的转化。在此阶段，通过滤除酶终止反应。在残留的滤液中，N-[1-(4-氯苯基)乙基]苯基丁酰胺的(R)-对映体具有ee值99％。实施例6 和
第一步
在室温下，将126.2g(0.8mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺在400ml二甲氧基乙烷中的溶液在搅拌下连续与98g(0.8mol)氯代乙酸乙酯和6.2g Novozym 435(＝固定化的从Candida antarctica得到的脂酶；7300U/g)混合。混合物在室温下搅拌3小时15分钟，然后通过滤除酶终止反应，并用25ml二甲氧基乙烷清洗。第二步
滤除酶之后残留的滤液与250ml冰水和68.5ml(0.8ml)浓盐酸水溶液混合，然后减压(40-100mbar)浓缩。将混合物冷却至5℃，滤出沉淀的固体并用150ml冰水清洗。随后将无色的固体在粘土上干燥。在此方法中，得到85.5g产物，根据气相色谱分析，由99.85％的N-[1-(4-氯苯基)乙基]氯代乙酰胺的(R)-对映体组成。其ee值是99.1％。计算的产量是理论值的92.1％，1H NMR谱(CDCl3/TMS)δ＝1.52(d，3H，CH3)；4.05(d，2H，CH2)；5.10(m，1H，CH)；7.24-7.37(m，4H，
芳香质子)ppm
残留的水相每次用100ml二氯甲烷萃取两次，然后在冷却下与100ml浓氢氧化钠水溶液混合，用二氯甲烷再萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。在此方法中，得到58.7g产物，根据气相色谱分析，由93.2％的1-(4-氯苯基)乙基胺的(S)-对映体组成。其ee值是97.2％。计算的产量是理论值的88.1％。第三步
85.3g N-[1-(4-氯苯基)乙基]氯代乙酰胺的(R)-对映体在300ml水中的悬浮液与94.5ml浓盐酸水溶液混合，加热回流18小时。然后通过加入氢氧化钠水溶液使其成为碱性，并重复地用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。在此方法中，得到54.35g产物，根据气相色谱分析，由99.7％的1-(4-氯苯基)乙基胺的(R)-对映体组成。其ee值是97.7％。计算的产量是理论值的87.4％。
该生物催化剂被用于其它6个相同的实验中。观察到10至15％的活性损失。实施例7
在室温下，将6.5g(0.04mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺在30ml 2-氰基乙酸乙酯中的溶液与0.31g Novozym 435(＝固定化的从Candida antarctica得到的脂酶；7300U/g)混合。混合物在40℃搅拌3小时，通过抽滤滤除酶终止反应并用150ml二氯甲烷清洗。
滤出酶后残留的滤液与50ml稀盐酸混合。分出有机相，硫酸钠干燥，减压浓缩。在此方法中，得到3.76g产物，根据气相色谱分析，由98.5％的N-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-氰基乙酰胺(R)-对映体组成。其ee值是95.7％。计算的产量是理论值的83.4％。1H NMR谱(CDCl3/TMS)δ＝1.52(d，3H，CH3)；3.37(s，2H，CH2)；5.07(m，1H，CH)；6.3(s，1H，NH)；7.23-
7.35(m，4H，芳香质子)ppm实施例8 
和
将6.2g(0.04mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺，0.8g(0.06摩尔)丙二酸二甲基酯，0.3g Novozym 435(＝固定化的从Candidaantarctica得到的脂酶；7300U/g)和65ml二甲氧基乙烷的混合物在30℃搅拌5小时。通过抽滤滤除酶终止反应。
滤出酶后残留的滤液与50ml10％盐酸水溶液混合，然后减压浓缩。所得的混合物每次用50ml二氯甲烷萃取3次，然后用氢氧化钠水溶液使其成为碱性。水相重复地用二氯甲烷再萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。给出2.9g产物，根据气相色谱分析，由95％的1-(4-氯苯基)乙基胺的(S)-对映体组成。其ee值是72％。产率：理论值的44.8％。
用氢氧化钠溶液处理之前所得的二氯甲烷溶液(第一次萃取)被减压浓缩。给出基本上由N-[1-(4-氯苯基)乙基]甲基丙二酰胺的(R)-对映体组成的产物。1H NMR谱(CDCl3/TMS)δ＝1.48(d，3H，CH3)；3.35(s，2H，CH2)；3.75(s，3H，CH3)；5.1(m，1H，CH)；7.26-
7.29(m，4H，芳香质子)ppm.
将前面由N-[1-(4-氯苯基)乙基]甲基丙二酰胺的(R)-对映体所得的产物与20ml半浓的盐酸水溶液混合，加热回流9小时。然后通过加入氢氧化钠水溶液使混合物成为碱性，重复地用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。在此方法中，得到2.8g产物，根据气相色谱分析，由95％的1-(4-氯苯基)乙基胺的(R)-对映体组成。其ee值是93％。计算值是理论值的42.8％。
Claims (4)
1.制备下式的光学活性的胺的方法，
其中R表示下式的基团
-(CH2)m-R2，
其中，R2表示下式的非强制性取代的苯基，
其中R7、R8和R9互相独立地表示氢、卤素、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的烷硫基、具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、氰基、在各个烷基中具有1至4个碳原子的二烷基氨基、硝基、苯基、苯氧基或苄基，和m表示0、1、2或3，和R1表示氢，其特征在于，a)在第一步，下式的外消旋胺其中R和R1各自如上定义，其中R和CH2-R1各自代表不同的基团，与下式的酯
其中R3表示氯代甲基，或表示式-CH2-CN基团，或R3表示式-CH2-COOR6的基团，其中
R6表示甲基、乙基、正丙基或正丁基，和R4表示甲基、乙基、正丙基或正丁基，在得自Candida antarctica的脂酶存在下，及在稀释剂存在下反应，b)在第二步，分开产生的下式的(S)-胺
其中R和R1各自如上定义，与下式的酰化的(R)-胺的混合物，
其中R、R1和R3各自如上定义，和c)如果需要，在第三步，通过用酸或碱，必要时在稀释剂存在下处理，使下式的(R)-胺
其中
R和R1各自如上定义，从式(III)的酰化的(R)-胺游离出来。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于所用的式(I)的外消旋的胺是下式的1-(4-氯苯基)乙基胺。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于所用的式(II)的酯是下式的氯代乙酸乙酯。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于第一步在0℃至80℃之间进行。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19621686.9 | 1996-05-30 | ||
| DE19621686A DE19621686A1 (de) | 1996-05-30 | 1996-05-30 | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1220702A CN1220702A (zh) | 1999-06-23 |
| CN1136318C true CN1136318C (zh) | 2004-01-28 |
Family
ID=7795671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB971950768A Expired - Fee Related CN1136318C (zh) | 1996-05-30 | 1997-05-20 | 制备光学活性胺类的方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187582B1 (zh) |
| EP (1) | EP0910660B1 (zh) |
| JP (2) | JP2000514283A (zh) |
| CN (1) | CN1136318C (zh) |
| AU (1) | AU2957597A (zh) |
| BR (1) | BR9709510A (zh) |
| CA (1) | CA2256396C (zh) |
| DE (2) | DE19621686A1 (zh) |
| DK (1) | DK0910660T3 (zh) |
| IL (2) | IL127226A0 (zh) |
| WO (1) | WO1997046698A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59608741D1 (de) * | 1995-12-06 | 2002-03-21 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen |
| DE19837745A1 (de) * | 1998-08-20 | 2000-02-24 | Basf Ag | Enzymkatalysierte Racematspaltung von primären Aminen |
| DE19956786A1 (de) | 1999-11-25 | 2001-05-31 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine |
| ES2258394B1 (es) * | 2004-12-31 | 2007-12-01 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento enzimatico para la preparacion de un compuesto intermedio y su uso en la sintesis de tamsulosina clorhidrato. |
| CN110252395B (zh) * | 2019-07-01 | 2020-10-16 | 湖北远大生命科学与技术有限责任公司 | 一种用于制备高纯度牛磺酸的催化剂及其应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA853997B (en) * | 1984-05-28 | 1986-01-29 | Ciba Geigy Ag | Composition for protecting culture plants from the phytotoxic action of herbicidally active chloracetanilides |
| US4895849A (en) | 1986-10-08 | 1990-01-23 | Ube Industries, Ltd. | Aralkylaminopyrimidine compounds which are useful as for producing thereof and insecticides |
| US5273898A (en) | 1986-10-17 | 1993-12-28 | Noro Nordisk A/S | Thermally stable and positionally non-specific lipase isolated from Candida |
| EP0283879B1 (en) | 1987-03-12 | 1992-12-16 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Vehicle height adjusting device |
| DE3815728A1 (de) | 1988-05-07 | 1989-11-16 | Bayer Ag | Stereoisomere von n-(r)-(1-aryl-ethyl)-1-alkyl-2,2-dichlor- cyclopropancarbonsaeureamiden |
| GB8911456D0 (en) * | 1989-05-18 | 1989-07-05 | Earl & Wright Ltd | Locating arrangement |
| JPH03191797A (ja) * | 1989-12-20 | 1991-08-21 | Fuji Photo Film Co Ltd | Ｄ，ｌ―アミン類の酵素的光学分割方法 |
| EP0453137A3 (en) | 1990-04-14 | 1992-09-23 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Aminopyrimidine derivatives, a process for production thereof, and uses thereof |
| WO1991019002A1 (en) * | 1990-06-01 | 1991-12-12 | Carlbiotech Ltd. A/S | A process for chiral enrichment of asymmetric primary amines |
| GB2246774A (en) * | 1990-08-07 | 1992-02-12 | Shell Int Research | Preparation of enantiomers of 1-(2,6-dimethylphenoxy)-2-aminopropane and N-acyl derivatives thereof |
| EP0519211A1 (de) | 1991-05-17 | 1992-12-23 | Hoechst Schering AgrEvo GmbH | Substituierte 4-Aminopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
| DE4332738A1 (de) | 1993-09-25 | 1995-03-30 | Basf Ag | Racematspaltung primärer und sekundärer Amine durch Enzym-katalysierte Acylierung |
| JPH09140389A (ja) * | 1995-11-27 | 1997-06-03 | Kawaken Fine Chem Co Ltd | 光学活性な（ｒ）−１−フェニルエチルアミン脂肪酸アミドおよびその製造法 |
-
1996
- 1996-05-30 DE DE19621686A patent/DE19621686A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-05-20 IL IL12722697A patent/IL127226A0/xx active IP Right Grant
- 1997-05-20 CN CNB971950768A patent/CN1136318C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-20 JP JP10500143A patent/JP2000514283A/ja not_active Ceased
- 1997-05-20 AU AU29575/97A patent/AU2957597A/en not_active Abandoned
- 1997-05-20 WO PCT/EP1997/002547 patent/WO1997046698A1/de active IP Right Grant
- 1997-05-20 DE DE59709202T patent/DE59709202D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-20 CA CA002256396A patent/CA2256396C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-20 EP EP97923936A patent/EP0910660B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-20 US US09/194,268 patent/US6187582B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-20 BR BR9709510A patent/BR9709510A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-20 DK DK97923936T patent/DK0910660T3/da active
-
1998
- 1998-11-24 IL IL127226A patent/IL127226A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-08 JP JP2007029553A patent/JP2007186517A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007186517A (ja) | 2007-07-26 |
| IL127226A (en) | 2007-08-19 |
| WO1997046698A1 (de) | 1997-12-11 |
| DE59709202D1 (de) | 2003-02-27 |
| EP0910660B1 (de) | 2003-01-22 |
| US6187582B1 (en) | 2001-02-13 |
| CN1220702A (zh) | 1999-06-23 |
| CA2256396C (en) | 2006-03-14 |
| BR9709510A (pt) | 1999-08-10 |
| DE19621686A1 (de) | 1997-12-04 |
| CA2256396A1 (en) | 1997-12-11 |
| EP0910660A1 (de) | 1999-04-28 |
| JP2000514283A (ja) | 2000-10-31 |
| IL127226A0 (en) | 1999-09-22 |
| DK0910660T3 (da) | 2003-05-12 |
| AU2957597A (en) | 1998-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5301270B2 (ja) | 光学活性３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸シクロプロピルアミド誘導体およびその塩の製造方法 | |
| EP2294207B1 (en) | Process for the stereoselective enzymatic hydrolysis of 5-methyl-3-nitromethyl-hexanoic acid ester | |
| KR20050053618A (ko) | 에스시탈로프람의 제조에 사용할 수 있는 중간체들의 분리방법 | |
| CN1136318C (zh) | 制备光学活性胺类的方法 | |
| WO2005073388A1 (ja) | 光学活性１−置換—２—メチルピロリジンおよびその中間体の製造法 | |
| CN102686558A (zh) | 光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法 | |
| JPWO2004083163A1 (ja) | ３−アミノ−３−アリールプロピオン酸ｎ−アルキルエステル及びその製造方法並びに光学活性３−アミノ−３−アリールプロピオン酸及びその対掌エステルの製造方法 | |
| EP1587943A1 (en) | Method for preparing a (r)- or (s)- form of n-(2,6-dimethyl phenyl) alanine and a counter enantiomeric form of n-(2,6-dimethyl phenyl) alanine ester thereto using enzyme | |
| JP3714964B2 (ja) | 光学活性アミン類の製造方法 | |
| CN1070850C (zh) | 含有氨基硫羰基的新颖的氨基甲酸酯化合物及其制备方法 | |
| EP2725012A1 (en) | 1-amino-2-vinyl cyclopropane carboxylic acid amide, salt of same, and method for producing same | |
| CN1247525C (zh) | N－(取代苯基)丙氨酸及其酯的制备方法及其旋光构型体的消旋方法 | |
| JP2000504224A (ja) | 光学的に活性なアミン類の製造方法 | |
| EP1831150A1 (en) | Process for the preparation of (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionamide and (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionic acid alkyl ester | |
| EP2319825A1 (en) | Enzymatic synthesis of enantiomerically enriched derivatives of cis- and trans-cyclopentane-1,2-diamines | |
| KR100463791B1 (ko) | 광학활성아민의제조방법 | |
| EP0863120A1 (en) | Process for preparing optically active alcoholic compounds | |
| JP5329973B2 (ja) | リパーゼ触媒を用いるエナンチオ選択的アシル化とその後の硫酸による沈殿によって、ラセミ体の４−（１−アミノエチル）安息香酸メチルエステルから（ｒ）−および（ｓ）−４−（１−アンモニウムエチル）安息香酸メチルエステル硫酸塩を調製する方法 | |
| EP0239122A2 (en) | Process for the enzymatic resolution of racemic 2-amino-1-alkanols | |
| CN1206217C (zh) | 一种合成吖丙啶化合物的方法 | |
| JP3814766B2 (ja) | 光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールの製造法 | |
| CN1358170A (zh) | (一)－(1s,4r)n－保护4－氨基－2－环戊烯－1－羧酸酯的制备方法 | |
| JPH0951798A (ja) | 光学活性１−アリール−アルキルアミンの製造法 | |
| JP2009506001A (ja) | 鏡像異性体的に富化されたβ−アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| JPH05317090A (ja) | 光学活性化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1020358 Country of ref document: HK |
|
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |