JP2000514283A

JP2000514283A - 光学活性アミンの製造方法

Info

Publication number: JP2000514283A
Application number: JP10500143A
Authority: JP
Inventors: シユテルツアー，ウベ
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1996-05-30
Filing date: 1997-05-20
Publication date: 2000-10-31
Also published as: DE59709202D1; AU2957597A; DE19621686A1; EP0910660A1; IL127226A; CN1220702A; BR9709510A; JP2007186517A; EP0910660B1; DK0910660T3; WO1997046698A1; US6187582B1; CN1136318C; CA2256396A1; CA2256396C; IL127226A0

Abstract

(57)【要約】新規方法は、式（Ｉ＊）［式中、ＲおよびＲ²は、明細書に示された意味をもつ］の光学活性アミンを、ａ）第１段階において、式（Ｉ）のラセミ体アミンと、式（ＩＩ）［式中、Ｒ³およびＲ⁴は、明細書に示された意味をもつ］のエステルとを、加水分解酵素および可能であれば希釈剤の存在下で反応させ、ｂ）第２段階において、得られる混合液を、式（Ｉ−Ｓ）の（Ｓ）−アミンと式（ＩＩＩ）のアシル化（Ｒ）−アミンとに分離し、そしてｃ）場合によっては第３段階において、式（Ｉ−Ｒ）の（Ｒ）−アミンを、可能であれば希釈剤の存在下、酸または塩基による処理によって、式（ＩＩＩ）のアシル化（Ｒ）−アミンから遊離させることによって製造することを可能にする。式（ＩＩＩａ）［式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｘおよびｐは、明細書に示された意味をもつ］のアシル化（Ｒ）−アミン。

Description

【発明の詳細な説明】光学活性アミンの製造方法本発明は、薬物製剤および作物保護剤を製造するための中間体として用いることができる既知の光学活性アミンの新規な製造方法に関する。さらに、本発明は、新規な光学活性アシル化アミンに関する。光学活性の第１級および第２級アミンは、ラセミ体アミンを、最初に、カルボニル炭素原子に近接する酸部分に電子に富むヘテロ原子をもつエステルを用いて、加水分解酵素の存在下、エナンチオ選択的にアシル化し、次いで、得られる光学活性（Ｓ）−アミンと光学活性アシル化（Ｒ）−アミン（＝アミド）の混合物を分離して、（Ｓ）−アミンを生成し、そして所望であれば、アミド開裂によってアシル化（Ｒ）−アミンから他の鏡像異性体を得ることによって、製造できることが、既に、ドイツ特許出願公開第4 332 738号から知られている。適切な加水分解酵素は、シュードモナス（Pseudomonas）からのリパーゼ、例えばＡｍａｎｏＰ、またはシュードモナス・種ＤＳＭ８２４６からのリパーゼである。得られる鏡像異性体の光学純度は、非常に高い。しかしながら、この方法は、酵素的アシル化のために比較的長い反応時間が必要であり、そして反応が非常に希薄な溶液中で実施されるという欠点をもつ。比較的長い反応時間の後でのみ、残存する（Ｓ）−鏡像異性体は、十分高い光学収率で得られる。したがって、実用目的では、達成できる空時収量は不十分である。基質に比べて比較的高い酵素量が要求されるという、さらなる欠点もある。その上、酵素は非常に高い活性をもっているので、精製、濃縮および回収（ｗｏｒｋ−ｕｐ）には、かなりの努力を要する。さらに、比較的高価なアシル化成分が必要である。さらにまた、Chimica 48，570(1994)は、ラセミ体アミンが、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarctica）からのリパーゼの存在下で、エナンチオ選択的に酢酸エチルと反応して、（Ｓ）−アミンとアシル化（Ｒ）−アミン（＝アミド）の混合物を生成し、それらから（Ｓ）−アミンとアシル化（Ｒ）−アミンが単離でき、そして続いてのアミド開裂によって、アシル化（Ｒ）−アミンを遊離できることを開示している。この方法の欠点は、これまた、比較的長い反応時間が必要であり、そしてさらに、収量も必ずしも満足できないことである。加えて、酵素対基質の比は、また、この方法の経済的利用がほとんどできないほどの短所になっている。式［式中、Ｒは、炭素原子１〜１０個をもつアルキル、炭素原子１〜１０個とハロゲン原子１〜５個をもつハロゲノアルキル、アルキル部分に炭素原子１〜１０個とアルコキシ部分に炭素原子１〜３個をもつアルコキシアルキル、または炭素原子２〜１０個をもつアルケニルを表すか、あるいは、式 −（ＣＨ₂）_m−Ｒ² （式中、Ｒ²は、同じか異なる置換基によって、場合によっては一置換ないし三置換されてもよいアリールもしくはアリールオキシを表すが、但し、アリール基の結合点に隣接する位置は、いかなる置換基も担持しないか、またはＲ²は、同じか異なる置換基によって場合によっては一置換ないし三置換されてもよい、場合によってはベンゾ縮合されてもよいヘテロアリールを表すが、但し、ヘテロアリール基の結合点に隣接する位置は、いかなる置換基も担持しない、そしてｍは、数字０，１，２もしくは３を表す）の基を表し、そしてＲ¹は、水素もしくはアルキルを表す］の光学活性アミンは、ａ）第１段階において、式［式中、ＲおよびＲ¹は、各々先に定義されたとおりである］のラセミ体アミンと、式［式中、Ｒ³は、水素、炭素原子１〜１２個をもつアルキル、炭素原子２〜１２個をもつアルケニル、炭素原子２〜１２個をもつアルキニル、炭素原子１〜１０個とフッ素および／または塩素原子１〜５個をもつハロゲノアルキルを表すか、または、式 −ＣＨ₂−Ｃ＝Ｎまたは−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁵は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、炭素原子１〜４個をもつアルキル、炭素原子１〜４個をもつアルコキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群からの同じか異なる置換基によって、場合によっては一置換ないし三置換されてもよいフェニルを表し、そしてｎは、数字０，１，２もしくは３を表す）の基を表すか、あるいはＲ³は、式 −ＣＨ₂−ＣＯＯＲ⁶ （式中、Ｒ⁶は、炭素原子１〜４個をもつアルキルを表す）の基を表し、そしてＲ⁴は、炭素原子１〜１０個をもつアルキルを表すか、または炭素原子１〜６個とハロゲン原子１〜５個をもつハロゲノアルキルを表すが、この場合、Ｒ⁴がエチルを表す時は、Ｒ³はメチルを表さない］のエステルとを、加水分解酵素の存在下、適当であれば希釈剤の存在下で反応させ、ｂ）第２段階において、生じる、式［式中、ＲおよびＲ¹は、各々先に定義されたとおりである］の（Ｓ）−アミンと、式［式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ³は、各々先の定義のとおりである］のアシル化（Ｒ）−アミンとの混合物を分離し、そしてｃ）適当であれば、第３段階において、式［式中、ＲおよびＲ¹は、各々先に定義されたとおりである］の（Ｒ）−アミンを、適当であれば希釈剤の存在下、酸または塩基による処理によって、式（ＩＩＩ）のアシル化（Ｒ）−アミンから遊離させることによって得られることが、今回、見い出された。（Ｒ）−アミンは、不斉置換(asymmetrically substituted)炭素原子において（Ｒ）配置を示す式（Ｉ）の光学活性化合物を意味すると理解される。これに対して、（Ｓ）−アミンは、キラル中心において（Ｓ）配置を示す式（Ｉ）の光学活性化合物を意味すると理解される。式中、不斉置換炭素原子は、各場合、（＊）によって指示される。式（Ｉ＊）の光学活性アミンが、本発明による方法によって高い収率で、非常に良好な光学純度において製造することができるのは、極めて驚くべきことである。既知の先行技術からは、エナンチオ選択性アミン合成が、カルボニル炭素原子に近接する酸部分に電子に富むヘテロ原子をもたないエステルを用いても、なお可能であることは、予測できなかった。さらにまた、アシル化成分として酢酸エチルを用いる対応する反応によるよりも、本発明による方法によって、より良好な結果が得られることは、予期できなかった。本発明による方法は、数々の利点を享受できる。かくして、それは、高い収率と優れた光学純度における多数の光学活性アミンの製造を可能にする。また、反応が、比較的高い基質濃度において実施でき、そして反応時間が短いことも有利である。したがって、実用目的にさえ満足できる空時収量を達成することが可能である。さらにまた、アシル化成分は納得できる価格の、そして容易に入手できる材料である。要求される生物触媒が、比較的多量に得られ、しかも、それが高温でも安定であることは、さらなる利点である。基質に対する酵素の量に関しては、生物触媒は、比較的少量で、低い酵素活性において使用される。最後に、反応の実施および所望の物質、すなわち（Ｓ）−アミンでも（Ｒ）−アミンでも、その単離には何ら困難を伴わない。ラセミ体１−（４−クロロフェニル）−エチルアミンが、カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼの存在下、酢酸ｎ−ブチルと反応され、得られる成分が分離され、そしてＮ−[１−（４−クロロフェニル）−エチルアセトアミドの（Ｒ）−鏡像体が、塩酸により処理される場合には、本発明による方法の工程は、次の式によって具体的に説明できる。式（Ｉ）は、本発明による方法を実施するための出発材料として要求されるラセミ体アミンの一般的定義を提供する。Ｒは、好ましくは、直鎖または分枝の、炭素原子１〜７個をもつアルキル、炭素原子１〜５個とフッ素および／または塩素原子１〜５個をもつハロゲノアルキル、アルキル部分に炭素原子１〜５個とアルコキシ部分に炭素原子１〜３個をもつアルコキシアルキル、炭素原子２〜８個をもつアルケニルを表すか、あるいは、式 −（ＣＨ₂）_m−Ｒ² ［式中、Ｒ²は、好ましくは、式（式中、Ｒ⁷，Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立して、各々、水素、ハロゲン、炭素原子１〜４個をもつアルキル、炭素原子１〜４個をもつアルコキシ、炭素原子１〜４個をもつアルキルチオ、炭素原子１〜４個と同じか異なるハロゲン原子１〜５個をもつハロゲノアルキル、炭素原子１〜４個と同じか異なるハロゲン原子１〜５個をもつハロゲノアルコキシ、シアノ、各アルキル基に炭素原子１〜４個をもつジアルキルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシもしくはベンジルを表す）の場合によっては置換されてもよいフェニルを表すか、あるいはＲ²は、ハロゲン、炭素原子１〜４個をもつアルキル、炭素原子１〜４個と同じか異なるハロゲン原子１〜５個をもつハロゲノアルキル、炭素原子１〜４個をもつアルコキシ、炭素原子１〜４個をもつアルキルチオおよび炭素原子１〜４個と同じか異なるハロゲン原子１〜５個をもつハロゲノアルコキシからなる群からの同じか異なる置換基によって、場合によっては一置換ないし三置換されてもよいナフチルを表すが、但し、ナフチル基が結合している炭素原子に対してオルト位が置換されていないか、あるいはＲ²は、式（式中、Ｒ¹⁰は、水素、ハロゲン、炭素原子１〜４個をもつアルキル、炭素原子１〜４個をもつアルコキシ、炭素原子１〜４個をもつアルキルチオ、炭素原子１〜４個と同じか異なるハロゲン原子１〜５個をもつハロゲノアルキル、シアノ、各アルキル基に炭素原子１〜４個をもつジアルキルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシもしくはベンジルを表す）の場合によっては置換されてもよいフェノキシを表すか、あるいはＲ²は、複素環に環員５または６個とヘテロ原子、例えば窒素、酸素および／または硫黄１〜３個をもつ、場合によってはベンゾ縮合されてもよいヘテロアリールを表し、この場合、これらの基は、ハロゲン、炭素原子１〜４個をもつアルキル、炭素原子１〜４個をもつアルコキシおよび炭素原子１〜４個をもつハロゲノアルキルからなる群からの同じか異なる置換基によって、一置換ないし三置換されてもよいが、ヘテロアリール基の結合点に隣接する位置は、いかなる置換基も担持しない、そしてｍは、また好ましくは、数字０，１，２もしくは３を表す］の基を表す。Ｒ¹は、好ましくは、水素または炭素原子１〜６個をもつ直鎖または分枝アルキルを表す。式（Ｉ）のアミンにおいて、Ｒおよび−ＣＨ₂−Ｒ¹は、各場合、異なる基を表す。次の場合の式（Ｉ）のアミンが特に好適である：Ｒは、直鎖または分枝の、炭素原子１〜７個をもつアルキル、炭素原子１〜５個とフッ素および／または塩素原子１〜３個をもつハロゲノアルキルを表すか、アルキル部分に炭素原子１〜３個とアルコキシ部分に炭素原子１〜３個をもつアルコキシアルキル、炭素原子２〜６個をもつアルケニルを表すか、あるいは、式 −（ＣＨ₂）_m−Ｒ² 「式中、Ｒ²は、特に好ましくは、式（式中、Ｒ⁷，Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立して、各々、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシもしくはベンジルを表す）の場合によっては置換されるフェニルを表すか、あるいはＲ²は、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシおよびジフルオロメトキシからなる群からの同じか異なる置換基によって、場合によっては一置換ないし三置換されてもよいナフチルを表すが、この場合、ナフチル基が結合している炭素原子に対してオルト位が置換されてない、あるいはＲ²は、式（式中、Ｒ¹⁰は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシもしくはベンジルを表す）の場合によっては置換されるフェノキシを表すか、Ｒ²は、場合によってはベンゾ縮合されるフリル、チエニル、ピリジルもしくはピリミジンを表し、この場合、これらの基は、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルからなる群からの同じか異なる置換基によって、一置換ないし三置換されてもよいが、ヘテロアリール基の結合点に隣接する位置は、いかなる置換基も担持しない、そしてｍは、数字０，１もしくは２を表す］の基を表し、そしてＲ¹は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルを表す。式（Ｉ）のラセミ体アミンの例は、次に挙げる式の化合物を包含する：式（Ｉ）のラセミ体アミンは、既知であるか、または既知の方法によって製造できる。式（ＩＩ）は、本発明による方法の第１段階を実施するための反応成分として要求されるエステルの一般的定義を提供する。Ｒ³は、好ましくは、水素、炭素原子１〜８個をもつ直鎖アルキル、炭素原子２〜８個をもつ直鎖アルケニル、炭素原子２〜８個をもつ直鎖アルキニル、炭素原子１〜４個とフッ素および／または塩素原子１〜３個をもつ直鎖ハロゲノアルキルを表すか、または、式 −ＣＨ₂−Ｃ＝Ｎまたは−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁵ ［式中、Ｒ⁵は、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群からの同じか異なる置換基によって、場合によっては一置換ないし三置換されてもよいフェニルを表し、そしてｎは、数字０，１もしくは２を表す］の基を表すか、あるいはＲ³は、好ましくは、式 −ＣＨ₂−ＣＯＯＲ⁶ ［式中、Ｒ⁶は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチルを表す］の基を表す。Ｒ⁴は、好ましくは、炭素原子１〜８個をもつ直鎖アルキルを表すか、または炭素原子１〜４個とフッ素および／または塩素原子１〜３個をもつ直鎖ハロゲノアルキルを表す。次の場合の式（ＩＩ）のエステルが、特に好適である。Ｒ³は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ビニル、アリル、プロパルギル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチルを表すか、または、式 −ＣＨ₂−Ｃ≡Ｎまたは−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁵ ［式中、Ｒ⁵は、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、フェニルおよび／またはフェノキシによって、場合によっては一置換または二置換されてもよいフェニルを表し、そしてｎは、数字０，１もしくは２を表す］の基を表すか、あるいはＲ³は、式 −ＣＨ₂−ＣＯＯＲ⁶ ［式中、Ｒ⁶は、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチルを表す］の基を表し、そしてＲ⁴は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチルもしくは２，２，２−トリフルオロエチルを表す。しかしながら、式（ＩＩ）において、Ｒ⁴がエチルを表す場合は、Ｒ³はメチルを表さない。式（ＩＩ）のエステルの例は、次に挙げる式の化合物を包含する。式（ＩＩ）のエステルは、既知であるか、または既知の方法によって製造できる。本発明による方法の第１段階を実施するための適切な加水分解酵素は、リパーゼおよびプロテアーゼである。カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼ、シュードモナスからのリパーゼ、例えばＡｍａｎｏＰ、そしてまたＳｕｂｔｉｌｉｓｉｎを用いるのが好適である。カンジダ・アが特に好適である。上記物質は既知である。かくして、カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼの調製は、文献に記載されている（Ind．J．Chem．32B，76-80(1993)および欧州特許出願公開第0 287 634号、参照）。カンジダ・ア販されている。例えば名称ＡｍａｎｏＰ（＝リパーゼＰ）またはＡｍａｎｏＰＳ（＝リパーゼＰＳ）をもつ製品のようなシュードモナスからのリパーゼは、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）から単離できる。それは、ＩＵＢ−Ｎｏ．3.1.1.3として登録されており、そして市販されている。Ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ、それはまたＳｕｂｔｉｌｉｓｉｎＡとして既知であり、バチルス・リケニホルミス（Bacillus licheniformis）から単離できる。それは、ＩＵＢ−Ｎｏ．3.4.21.62として登録されており、そしてまた市販されている。加水分解酵素は、天然型でも、または、例えば、マイクロカプセル化されるか、無機または有機支持材に結合された改変型でも、いずれでも使用できる。本文脈上、適切である支持材の例は、Ｃｅｌｉｔｅ、Ｌｅｗａｔｉｔ、ゼオライト、多糖、ポリアミドおよびポリスチレン樹脂である。本発明による方法の第１段階を実施するために適切な希釈剤は、そのような反応に常用されるすべての有機溶媒である。好ましくは、エーテル類、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタンもしくはｔ−アミルメチルエーテル、さらにまた脂肪族または芳香族炭化水素類、例えばヘキサン、シクロヘキサンもしくはトルエン、付加的にニトリル類、例えばアセトニトリルもしくはブチロニトリル、さらに、アルコール類、例えばｔｅｒｔ−ブタノールもしくは３ −メチル−３−ペンタノール、そして最後にまた、アシル化に使用されるエステル類が使用される。本発明による方法の第１段階を実施する場合、温度は、ある範囲内で変えることができる。一般に、反応は、温度０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜６０℃で実施される。本発明による方法の第１段階は、一般に、大気圧下で、適当であれば窒素もしくはアルゴンのような不活性ガス下で実施される。本発明による方法の第１段階を実施する場合、一般に、式（Ｉ）のラセミ体アミン１モル当たり、式（ＩＩ）のエステル０．６〜１０ｍｏｌ、好ましくは１〜３ｍｏｌが使用される。また、加水分解酵素の量は、ある範囲内で変えることができる。一般に、ラセミ体アミンに基づいて、固定化加水分解酵素１〜１０重量％が使用されるが、これはラセミ体アミン１モル当たり加水分解酵素活性１０，０００〜１１２，０００単位に対応する。具体的には、本発明による方法の第１段階は、成分がいかなる順序において添加されてもよく、そして得られる混合液が、所望の転化が達成されるまで特定の反応温度で撹拌されるような方式で実施される。反応を終了するには、一般に、生物触媒が濾過によって除去される。第２段階では、本発明による方法の第１段階において得られた混合液が慣用法によって精製される。一般に、所望の成分は、蒸留、分別晶出、酸−塩基溶媒抽出によるか、または他の方法によって単離される。かくして、例えば、反応混合液を分溜にかけることが可能である。また、反応混合液を濃縮し、残存する残渣を、水と容易に混和しない有機溶媒中に取り上げ、得られる溶液を水と鉱酸で処理し、そして相を分離することも可能である。有機相の濃縮によって、アシル化（Ｒ）−アミンが得られる。（Ｓ）−アミンは、水相から、先ず塩基で処理し、続いて水と容易に混和しない有機溶媒により抽出し、そして合体された有機相を乾燥し、濃縮することによって得ることができる。−適当であれば、単離された生成物は、例えば、クロマトグラフィーまたは蒸留によって、さらに精製することもできる。次の場合の式のアシル化（Ｒ）−アミンは新規である。式中、Ｒ¹³およびＲ¹²は、各々メチルを表しＲ¹¹は、水素を表し、ｐは、数字２を表し、そしてＸは、塩素もしくはシアノを表すか、あるいはＲ¹³、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、各々水素を表しｐは、数字１もしくは２を表し、そしてＸは、塩素もしくはシアノを表すか、あるいはＲ¹¹は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシもしくはメチルチオを表し、Ｒ¹³およびＲ¹²は、各々水素を表しｐは、数字０，１もしくは２を表し、そしてＸは、塩素もしくはシアノを表す。式（ＩＩＩａ）のアシル化（Ｒ）−アミンの例は、次の式の化合物を包含する：本発明による方法の第３段階を実施するための適切な酸は、すべての慣用の強酸である。好ましく利用できるものは、硫酸もしくは塩酸のような鉱酸である。本発明による方法の第３段階を実施するための適切な塩基は、すべての慣用の強塩基である。好ましく利用できるものは、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような無機塩基である。本発明による方法の第３段階を実施するための適切な希釈剤は、そのような反応に常用されるすべての有機溶媒および水である。好ましく利用できるものは、水または、例えば水とトルエンの混合液を含む、水と有機溶媒の混合液である。本発明による方法の第３段階を実施する場合、温度は、比較的広い範囲内で変えることができる。一般に、反応は、温度２０〜１８０℃、好ましくは３０〜１５０℃で実施される。本発明による方法の第３段階は、一般に、大気圧下で実施される。しかしながら、また、昇圧下または減圧下で実施することもできる。本発明による方法の第３段階を実施する場合、一般に、式（ＩＩＩ）のアシル化（Ｒ）−アミン１モル当たり、酸もしくは塩基１〜５当量か、または過剰量が使用される。精製は、慣用法によって実施される。一般に、開裂が終了し、そして中和された後、反応混合液は、水と容易に混和しない有機溶媒によって抽出され、そして合体された有機相が乾燥され、濃縮される。適当であれば、得られる生成物は、慣用法を用いて、なお存在するであろう不純物を除去できる。本発明による方法によって製造できる式（Ｉ＊）のアミンは、殺虫性、殺菌・殺かび性または除草性をもつ製剤または活性化合物を製造するための有用な中間体である（欧州特許出願公開第0 519 211号、同第0 453 137号、同第0 283 879 号、同第0 264 217号および同第0 341 475号、参照）。かくして、例えば、式の殺菌・殺かび性をもつ活性化合物は、式の（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）エチルアミンと、式の２，２−ジクロロ−１−エチル−３−メチル−１−シクロプロパンカルボニルクロリドとを、酸結合剤の存在下および不活性有機希釈剤の存在下で反応させることによって得られる。次に示す実施例は、本発明による方法の実際を具体的に説明する。製造実施例例１第１段階室温において、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル４０ｍｌ中ラセミ体１−（４ −クロロ−フェニル）−エチルアミン４．６７ｇ（０．０３ｍｏｌ）溶液を、撹拌しながら連続して、クロロ酢酸エチル５．５ｇ（０．クチカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）０．４ｇと混合する。撹拌を室温で継続し、そして反応の進行を、ガスクロマトグラフィーでのサンプル分析によってモニターする。１時間後、５１％の転化に達する。この段階で、酵素を濾別することによって反応を終了する。残りの濾液では、１−（４−クロローフェニル）エチルアミンの（Ｓ）−鏡像体は、ｅｅ値８９．１％をもち、一方、Ｎ− ［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］クロロアセトアミドの（Ｒ）−鏡像体が、ｅｅ値９５．５％をもって得られる。第２段階酵素を濾別した後、残っている濾液を減圧濃縮する。得られる残渣を、５％濃度塩酸水溶液４０ｍｌと混合し、室温で２時間撹拌する。その混合液を、塩化メチレンで３回抽出する。合体した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、減圧濃縮する。この方式で、ガスクロマトグラフィー分析によれば、Ｎ−［１ −（４−クロローフェニル）−エチル］クロロアセトアミドの（Ｒ）−鏡像体９５．７％からなる生成物３．０８ｇが得られる。ｅｅ値は９７．５％である。例２第１段階３５℃において、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル４５ｍｌ中ラセミ体１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン６．３ｇ（０．０４ｍｏｌ）溶液を、撹拌しながら連続して、クロロ酢酸エチル４．９ｇ（０．チカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）０．５ｇと混合する。撹拌を３５ ℃で継続し、そして反応の進行を、ガスクロマトグラフィーでのサンプル分析によってモニターする。４時間後、５４％の転化に達する。この段階で、酵素を濾別することによって反応を終了する。残りの濾液では、１−（４−クロロ−フェニル）エチルアミンの（Ｓ）−鏡像体は、ｅｅ値９６．２％をもち、一方、Ｎ− ［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］クロロアセトアミドの（Ｒ）−鏡像体は、ｅｅ値９５．１％をもって得られる。第２段階酵素を濾別した後、残っている濾液を減圧濃縮する。得られる残渣を、５％濃度塩酸水溶液４０ｍｌと混合し、室温で０．５時間撹拌する。その混合液を、塩化メチレンで３回抽出する。合体した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、減圧濃縮する。残渣を、１５％濃度塩酸水溶液４０ｍｌと混合し、還流下で３時間加熱する。次に、反応混合液を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、塩化メチレンで繰り返し抽出する。合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。この方式で、ガスクロマトグラフィー分析によれば、１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの（Ｒ）−鏡像体９７％からなる生成物４．２３ｇが得られる。ｅｅ値は９５．１％である。第３段階上記の５％濃度塩酸水溶液で処理した後得られる水相を、水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にし、塩化メチレンで繰り返し抽出する。合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、減圧濃縮する。この方式で、ガスクロマトグラフィー分析によれば、１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像体９３％からなる生成物２．３８ｇが得られる。ｅｅ値は９６．２％である。例３第１段階４５℃において、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル４０ｍｌ中ラセミ体１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン４．６７ｇ（０．０３ｍｏｌ）溶液を、撹拌しながら連続して、フェニル酢酸エチル７．３８アンタルクチカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）０．４ｇと混合する。混合液を４５℃でさらに８．５時間撹拌し、そして反応の進行を、ガスクロマトグラフィーでのサンプル分析によってモニターする。８．５時間後、４０．５％の転化に達する。この段階で、酵素を濾別することによって反応を終了する。第２段階酵素を濾別した後、残っている濾液を減圧濃縮する。得られる残渣を、５％濃度塩酸水溶液４０ｍｌと混合し、室温で２時間撹拌する。その混合液を、塩化メチレンで３回抽出する。合体した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、減圧濃縮する。残渣を、移動相として石油エーテル／酢酸エチル＝２：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかける。溶出液を減圧濃縮して、ガスクロマトグラフィー分析によれば、Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］フェニルアセトアミドの（Ｒ）−鏡像体９９％からなる生成物２．８５ｇを得る。ｅｅ値は９８．７％である。 ¹ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）： δ＝１．３５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；３．５５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂)；５．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．０９−７．３８（ｍ，９Ｈ，芳香族プロトン）ｐｐｍ．［α］²⁰ _D＝＋１１２．２°；ｃ＝１．０６（ＣＨ₃ＯＨ中）例４第１段階４５℃において、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル３０ｍｌ中ラセミ体１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン３．１１ｇ（０．０２ｍｏｌ）溶液を、撹拌しながら連続して、酪酸エチル１１．６ｇ（０．カからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）０．３ｇと混合する。混合液を４５ ℃でさらに６時間撹拌し、そして反応の進行を、ガスクロマトグラフィーでのサンプル分析によってモニターする。６時間後、４３％の転化に達する。この段階で、酵素を濾別することによって反応を終了する。第２段階酵素を濾別した後、残っている濾液を減圧濃縮する。得られる残渣を、５％濃度塩酸水溶液４０ｍｌと混合し、室温で２時間撹拌する。その混合液を、塩化メチレンで３回抽出する。合体した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、減圧濃縮する。残渣を、移動相として石油エーテル／酢酸エチル＝２：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかける。溶出液を減圧濃縮して、ガスクロマトグラフィー分析によれば、Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］ブチルアミドの（Ｒ）−鏡像体９９％からなる生成物を得る。ｅｅ値は９９％である。 ¹ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）： δ＝０．９２１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．４４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂)；２．１４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）；５．０８（５重線，Ｈ，ＣＨ）；５．９２（ｄ，Ｈ，ＮＨ）；７．２１−７．３０（ｍ，４Ｈ，芳香族プロトン）ｐｐｍ．例５４５℃において、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル３０ｍｌ中ラセミ体１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン３．１１ｇ（０．０２ｍｏｌ）溶液を、撹拌しながら連続して、酢酸ブチル１１．６ｇ（０. カからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）０．３ｇと混合する。撹拌液を４５ ℃で継続し、そして反応の進行を、ガスクロマトグラフィーでのサンプル分析によってモニターする。４．５時間後、４０．９％の転化に達する。この段階で、酵素を濾別することによって反応を終了する。残りの濾液では、Ｎ−［１−（４ −クロロ−フェニル）−エチル］アセトアミドの（Ｒ）−鏡像体は、ｅｅ値９９％をもっている。例６および第１段階室温において、ジメトキシエタン４００ｍｌ中ラセミ体１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン１２６．２ｇ（０．８ｍｏｌ）溶液を、撹拌しながら連続して、クロロ酢酸エチル９８ｇ（０．８ｍｏｌ）およリパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）６．２ｇと混合する。混合液を室温で３時間１５分撹拌し、次いで、反応を、酵素を濾別することによって止め、ジメトキシエタン２５ｍｌで洗浄する。第２段階酵素を濾別した後、残っている濾液を、氷水２５０ｍｌおよび濃塩酸溶液６８．５ｍｌ（０．８ｍｏｌ）と混合し、次いで、減圧濃縮（４０ −１００ｍｂａｒ）する。混合液を５℃まで冷却し、沈殿した固形物を濾別し、そして氷水１５０ｍｌで洗浄する。続いて無色固形物をクレーにおいて乾燥する。この方式で、ガスクロマトグラフィー分析によれば、Ｎ−［１−（４−クロロ −フェニル）−エチル］クロロアセトアミドの（Ｒ）−鏡像体９９．８５％からなる生成物８５．５ｇが得られる。ｅｅ値は９９．１％である。計算収量は、理論量の９２．１％である。 ¹ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）： δ＝１．５２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；４．０５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ₂）；５．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．２４−７．３７（ｍ，４Ｈ，芳香族プロトン）ｐｐｍ．残っている水相を、各回、塩化メチレン１００ｍｌで２回抽出し、次いで、濃水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌと冷却しつつ混合し、そして塩化メチレンで再抽出する。合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、減圧濃縮する。この方式で、ガスクロマトグラフィー分析によれば、１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像体９３．２％からなる生成物５８．７ｇが得られる。ｅｅ値は９７．２％である。計算収量は、理論量の８８．１％である。第３段階水３００ｍｌ中Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］クロロアセトアミドの（Ｒ）−鏡像体８５．３ｇの懸濁液を、濃塩酸水溶液９４．５ｍｌと混合し、還流下で１８時間加熱する。次に、その混合液を、水酸化ナトリウム水溶液の添加によってアルカリ性にし、塩化メチレンで繰り返し抽出する。合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、減圧濃縮する。この方式で、ガスクロマトグラフィー分析によれば、１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの（Ｒ）−鏡像体９９．７％からなる生成物５４．３５ｇが得られる。ｅｅ値は９７．７％である。計算収量は、理論量の８７．４％である。生物触媒は、６種の他の同じ実験で使用された。１０〜１５％の活性損失が観察された。例７室温において、２−シアノ酢酸エチル３０ｍｌ中ラセミ体１−（４−クロロ− フェニル）−エチルアミン６．５ｇ（０．０４ｍｏｌ）溶液を、パーゼ；７３００Ｕ／ｇ）０．３１ｇと混合する。混合液を４０℃で３時間撹拌し、次いで、反応を、酵素を吸引濾別することによって止め、そして塩化メチレン１５０ｍｌで洗浄する。酵素を濾別した後の残濾液を、希塩酸水溶液５０ｍｌと混合する。有機相を分別し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。この方式で、ガスクロマトグラフィ−分析によれば、Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２− シアノアセトアミドの（Ｒ）−鏡像体98．５％からなる生成物３．７６ｇが得られる。ｅｅ値は９５．７％である。計算収量は、理論量の８３．４％である。 ¹ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ₃／ＴＭＳ）： δ=１．５２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；３．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂）；５．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；６．３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２３−７．３５（ｍ，４Ｈ，芳香族プロトン）ｐｐｍ例８およびラセミ体１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン６．２ｇ（０．からの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）０．３ｇおよびジメトキシエタン６５ｍｌの混合液を、３０℃で５時間撹拌する。次いで、反応を、酵素を吸引濾別することによって止める。酵素を吸引濾別した後、残っている濾液を、１０％濃度塩酸水溶液５０ｍｌと混合し、次いで、減圧濃縮する。得られる混合液を、各回塩化メチレン５０ｍｌで３回抽出し、次いで、濃水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にする。水相を塩化メチレンで繰り返し再抽出し、そして合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。これにより、ガスクロマトグラフィー分析によれば、１ −（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像体９５％からなる生成物２．９ｇを得る。ｅｅ値は７２％である。収量：理論量の４４．８％。水酸化ナトリウム溶液による処理前に得られた塩化メチレン溶液（第１の抽出）を減圧濃縮する。これにより、実質的にＮ−［１−（４−クロロ−フェニル） −エチル］メチルマロンアミドの（Ｒ）−鏡像体からなる生成物を得る。 ¹ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）： δ＝１．４８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；３．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂）；３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃)；５．１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．２６−７．２９（ｍ，４Ｈ，芳香族プロトン）ｐｐｍ．Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］メチルマロンアミドの（Ｒ） −鏡像体から最初に得られた生成物を、半濃塩酸水溶液２０ｍｌと混合し、還流下で９時間加熱する。次に、その混合液を、水酸化ナトリウム水溶液の添加によってアルカリ性にし、塩化メチレンで繰り返し抽出する。合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、減圧濃縮する。この方式で、ガスクロマトグラフィー分析によれば、１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンの（Ｒ）− 鏡像体９５％からなる生成物２．８ｇが得られる。ｅｅ値は９３％である。計算値は、理論量の４２．８％である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｒは、炭素原子１〜１０個をもつアルキル、炭素原子１〜１０個とハロゲン原子１〜５個をもつハロゲノアルキル、アルキル部分に炭素原子１〜１０個とアルコキシ部分に炭素原子１〜３個をもつアルコキシアルキル、または炭素原子２〜１０個をもつアルケニルを表すか、あるいは、式 −（ＣＨ₂）_m−Ｒ² （式中、Ｒ²は、同じか異なる置換基によって、場合によっては一置換ないし三置換されてもよいアリールもしくはアリールオキシを表すが、但し、アリール基の結合点に隣接する位置は、いかなる置換基も担持しないか、またはＲ²は、同じか異なる置換基によって場合によっては一置換ないし三置換されてもよい、場合によってはベンゾ縮合されてもよいヘテロアリールを表すが、但し、ヘテロアリール基の結合点に隣接する位置は、いかなる置換基も担持しない、そしてｍは、数字０，１，２もしくは３を表す）の基を表し、そしてＲ¹は、水素もしくはアルキルを表す］の光学活性アミンの製造方法であって、ａ）第１段階において、式［式中、ＲおよびＲ¹は、各々先に定義されたとおりである］のラセミ体アミンと、式［式中、Ｒ³は、水素、炭素原子１〜１２個をもつアルキル、炭素原子２〜１２個をもつアルケニル、炭素原子２〜１２個をもつアルキニル、炭素原子１〜１０個とフッ素および／または塩素原子１〜５個をもつハロゲノアルキルを表すか、または、式 −ＣＨ₂−Ｃ≡Ｎまたは−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁵は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、炭素原子１〜４個をもつアルキル、炭素原子１〜４個をもつアルコキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群からの同じか異なる置換基によって、場合によっては一置換ないし三置換されてもよいフェニルを表し、そしてｎは、数字０，１，２もしくは３を表す）の基を表すか、あるいはＲ³は、式 −ＣＨ₂−ＣＯＯＲ⁶ （式中、Ｒ⁶は、炭素原子１〜４個をもつアルキルを表す）の基を表し、そしてＲ⁴は、炭素原子１〜１０個をもつアルキルを表すか、または炭素原子１〜６個とハロゲン原子１〜５個をもつハロゲノアルキルを表すが、この場合、Ｒ⁴がエチルを表す時は、Ｒ³はメチルを表さない］のエステルとを、加水分解酵素の存在下、適当であれば希釈剤の存在下で反応させ、ｂ）第２段階において、生じる、式［式中、ＲおよびＲ¹は、各々先に定義されたとおりである］の（Ｓ）−アミンと、式［式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ³は、各々先の定義のとおりである］のアシル化（Ｒ）−アミンとの混合物を分離し、そしてｃ）適当であれば、第３段階において、式［式中、ＲおよびＲ¹は、各々先に定義されたとおりである］の（Ｒ）−アミンを、適当であれば希釈剤の存在下、酸または塩基による処理によって、式（ＩＩＩ）のアシル化（Ｒ）−アミンから遊離させること、を特徴とする方法。２．Ｒが、直鎖または分枝の、炭素原子１〜７個をもつアルキル、炭素原子１〜５個とフッ素および／または塩素原子１〜５個をもつハロゲノアルキル、アルキル部分に炭素原子１〜５個とアルコキシ部分に炭素原子１〜３個をもつアルコキシアルキル、炭素原子２〜８個をもつアルケニルを表すか、あるいは、式 −（ＣＨ₂）_m−Ｒ² ［式中、Ｒ²が、好ましくは、式（式中、Ｒ⁷，Ｒ⁸およびＲ⁹が、互いに独立して、各々、水素、ハロゲン、炭素原子１〜４個をもつアルキル、炭素原子１〜４個をもつアルコキシ、炭素原子１〜４個をもつアルキルチオ、炭素原子１〜４個と同じか異なるハロゲン原子１〜５個をもつハロゲノアルキル、炭素原子１〜４個と同じか異なるハロゲン原子１〜５個をもつハロゲノアルコキシ、シアノ、各アルキル基に炭素原子１〜４個をもつジアルキルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシもしくはベンジルを表す）の場合によっては置換されてもよいフェニルを表すか、あるいはＲ²が、ハロゲン、炭素原子１〜４個をもつアルキル、炭素原子１〜４個と同じか異なるハロゲン原子１〜５個をもつハロゲノアルキル、炭素原子１〜４個をもつアルコキシ、炭素原子１〜４個をもつアルキルチオおよび炭素原子１〜４個と同じか異なるハロゲン原子１〜５個をもつハロゲノアルコキシからなる群からの同じか異なる置換基によって、場合によっては一置換ないし三置換されてもよいナフチルを表すが、但し、ナフチル基が結合している炭素原子に対してオルト位が置換されていないか、あるいはＲ²が、式（式中、Ｒ¹⁰は、水素、ハロゲン、炭素原子１〜４個をもつアルキル、炭素原子１〜４個をもつアルコキシ、炭素原子１〜４個をもつアルキルチオ、炭素原子１〜４個と同じか異なるハロゲン原子１〜５個をもつハロゲノアルキル、炭素原子１〜４個と同じ異なるハロゲン原子１〜５個をもつハロゲノアルコキシ、シアノ、各アルキル基に炭素原子１〜４個をもつジアルキルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシもしくはベンジルを表す）の場合によっては置換されてもよいフェノキシを表すか、あるいはＲ²が、複素環に環員５または６個とヘテロ原子、例えば窒素、酸素および／または硫黄１〜３個をもつ、場合によってはベンゾ縮合されていてもよいヘテロアリールを表し、この場合、これらの基は、ハロゲン、炭素原子１〜４個をもつアルキル、炭素原子１〜４個をもつアルコキシおよび炭素原子１〜４個をもつハロゲノアルキルからなる群からの同じか異なる置換基によって、一置換ないし三置換されてもよいが、ヘテロアリール基の結合点に隣接する位置は、いかなる置換基も担持しない、そしてｍが、数字０，１，２もしくは３を表す］の基を表し、Ｒ¹が、水素または炭素原子１〜６個をもつ直鎖または分枝アルキルを表す、式（Ｉ）のラセミ体アミンを用いることを特徴とする、請求の範囲１に記載の方法。３．使用される式（Ｉ）のラセミ体アミンが、式の１−（４−クロロフェニル）−エチルアミンであることを特徴とする、請求の範囲１に記載の方法。４．Ｒ³が、水素、炭素原子１〜８個をもつ直鎖アルキル、炭素原子２〜８個をもつ直鎖アルケニル、炭素原子１〜８個をもつ直鎖アルキニル、炭素原子１〜４個とフッ素および／または塩素原子１〜３個をもつ直鎖ハロゲノアルキルを表すか、または、式 −ＣＨ₂−Ｃ≡Ｎまたは−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁵ ［式中、Ｒ⁵は、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群からの同じか異なる置換基によって、場合によっては一置換ないし三置換されてもよいフェニルを表し、そしてｎが、数字０，１もしくは２を表す］の基を表すか、あるいはＲ³が、式 −ＣＨ₂−ＣＯＯＲ⁶ ［式中、Ｒ⁶は、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチルを表す］の基を表し、そしてＲ⁴が、炭素原子１〜８個をもつ直鎖アルキルを表すか、または炭素原子１〜４個とフッ素および／または塩素原子１〜３個をもつ直鎖ハロゲノアルキルを表す、式（ＩＩ）のエステルを用いることを特徴とする、請求の範囲１に記載の方法。５．使用される式（ＩＩ）のエステルが、式のクロロ酢酸エチルであることを特徴とする、請求の範囲１に記載の方法。６．使用される加水分解酵素が、カンジダ・アンタルクチカ（Candida anta rctica）からのリパーゼ、シュードモナス（Pseudomonas）からのリパーゼ、またはスブチリシン（Ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ）であることを特徴とする、請求の範囲１に記載の方法。７．第１段階を、温度０℃〜８０℃において実施することを特徴とする、請求の範囲１に記載の方法。８．式［式中、Ｒ¹³およびＲ¹²は、各々メチルを表しＲ¹¹は、水素を表し、ｐは、数字２を表し、そしてＸは、塩素もしくはシアノを表すか、あるいはＲ¹³、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、各々水素を表しｐは、数字１もしくは２を表し、そしてＸは、塩素もしくはシアノを表すか、あるいはＲ¹¹は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシもしくはメチルチオを表し、Ｒ¹³およびＲ¹²は、各々水素を表しｐは、数字０，１もしくは２を表し、そしてＸは、塩素もしくはシアノを表す］のアシル化（Ｒ）−アミン。