JP3835816B2 - 光学活性アミンの製造法 - Google Patents

Description

本発明は、Ｎ−アシルアミンラセミ体の酵素加水分解による（Ｒ）−アミンの製造のための新規な方法に関する。
光学活性Ｎ−ｐ−アミノフェニルアセチルアミノ誘導体を、生物触媒としてベンジルペニシリンアシラーゼを用い、対応するラセミ体の酵素切断により製造することは既知である（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４，２２２２ ２２２５（１９７９）を参照されたい）。しかしこの方法の欠点は、いくつかの場合に光学収率が非常に低いことである。さらにこの方法では、出発ラセミ体の（Ｓ）−エナンチオマーが優先的に加水分解される。かくして例えばＮ−ｐ−アミノ−１−フェニルアセチル−１−フェネチルアミンの（Ｒ）−エナンチオマー及び遊離の（Ｓ）−アミンが対応するラセミ体から生成される。さらに別の欠点は、生物触媒が非常に基質特異的なやり方で反応し、フェニルアセチル基を含有する化合物のみしか用いることができないことである。
さらに、Ｎ−アシル化１−メチル−１−フェニル−アルキルアミンから（Ｓ）−アミン及び（Ｒ）−エナンチオマーが、特定の生物触媒を用いてＮ−アシル−１−メチル−１−フェニル−アルキルアミンのラセミ体を転化することにより製造できることが既知である（ＥＰ−Ａ ０ ３９９ ５８９を参照されたい）。この方法は、Ｎ−アシル−１−メチル−１−フェニル−アルキルアミンの（Ｒ）−エナンチオマーが追加の反応段階で脱アシル化された場合のみしか、対応する（Ｒ）−アミンを得られないという欠点がある。
今回、式

［式中、
Ｒ¹は場合により置換されていることができるアルキルを示し、
Ｒ²は場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるシクロアルキル、場合により置換されていることができるシクロアルケニル、場合により置換されていることができるアリール又は場合により置換されていることができる複素環式基を示し、しかしＲ¹及びＲ²は同一ではなく、
ｎは０、１、２又は３の数を示す］
の（Ｒ）−アミンが、式

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²及びｎは上記の意味を有し、
Ｒ³は水素、アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、場合により置換されていることができるアルキル又は場合により置換されていることができるアルコキシを示し、ここで１つより多い炭素原子を含有する基の炭素鎖は複素原子又は複素原子団により中断されるいることができるか、あるいは
Ｒ³は場合により置換されていることができるシクロアルキル、場合により置換されているこができるシクロアルケニル、場合により置換されていることができるアリール又は場合により置換されていることができる複素環式基を示す］
のラセミＮ−アシルアミンを、式（ＩＩ）のＮ−アシル−アミンの（Ｒ）−エナンチオマーの切断に適したリパーゼと、水の存在下に、及び場合により有機希釈剤の存在下に、３．０〜１０．０のｐＨにおいて０℃〜８０℃の温度で反応させることにより得られことが見いだされた。
（Ｒ）−アミンは、不斉置換炭素原子において（Ｒ）立体配置を示す式（Ｉ）の光学活性化合物を意味すると理解される。式（Ｉ）において、不斉置換炭素原子は（＊）により示されている。
これまで、技術の現状は、Ｎ−アシルアミンのラセミ体から生物触媒を用いて（Ｓ）−アミンが得られ得ることを開示してきただけなので、本発明の方法により（Ｒ）−アミンを製造することができることは、非常に驚くべきことである。
本発明の方法は複数の利点を享受する。すなわと、本発明の方法は、非常に高い光学純度で式（Ｉ）の（Ｒ）−アミンを製造することを可能にする。出発化合物として必要なＮ−アシルアミンを容易に得ることができること、及びアシル基を広い範囲に及んで変化させることができることも有利である。最後に、反応及び所望の物質の単離の実施に困難が伴なわない。
本発明において、他に限定されなければ、アルキルは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる飽和脂肪族炭化水素基を示す。
本発明において、他に限定されなければ、シクロアルキルは飽和炭素環式基を示し、場合により他の縮合又は架橋環と２環又は多環系を形成することができる。
本発明において、他に限定されなければ、シクロアルケニルは不飽和炭素環式基を示し、場合により他の縮合又は架橋環と２環又は多環系を形成することができる。
本発明において、他に限定されなければ、アリールは芳香族単環状、２環状又は多環状炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、アントラニル又はフェナントリル、好ましくはフェニル又はナフチル、特にフェニルを示す。
本発明において、他に限定されなければ、複素環式基は少なくとも１つの環メンバーが複素原子、すなわち炭素と異なる原子である飽和もしくは不飽和環式基を示す。環が数個の複素原子を含有する場合、これらは同一又は異なることができる。好ましい複素原子は酸素、窒素又は硫黄である。適宜、環式基は他の炭素環式又は複素環式、縮合又は架橋環と一緒になって２環又は多環系を形成する。単環状又は２環状環系、特に芳香族性を有する単環状又は２環状環系が好ましい。
本発明において、他に限定されなければ、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特にフッ素又は塩素を示す。
出発化合物としてラセミＮ−［１−（４−クロロフェニル）−エチル］−アセトアミドを用い、生物触媒としてカンジダ・アンタルクチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）からのリパーゼを用いる場合と、本発明の方法の経路は以下のスキームにより例示され得る。

新規な方法を行う場合に出発化合物として必要なラセミＮ−アシルアミンは、一般に式（ＩＩ）により定義される。
Ｒ¹は好ましくは炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキル基は
ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、それぞれ炭素数が１〜６でそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ又はアルキルチオ；
それぞれ炭素数が１〜６であり且つ１〜１３個の同一又は異なるハロゲン原子を有するそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲノアルコキシ又はハロゲノアルキルチオ；
それぞれ各アルキル部分の炭素数が１〜６でそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシイミノアルキル又はアルコキシイミノアルキル；により、
あるいは二重に結合している炭素数が１〜６のアルキレン又は二重に結合している炭素数が１〜４のジオキシアルキレン
により同一に又は異なって１回又は１回より多く置換されていることができ、ここで後者の２つの基はそれ自身がハロゲン、炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル及び／又は炭素数が１〜４であり且つ１〜９個の同一又は異なるハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状ハロゲノアルキルにより同一に又は異なって１回又は１回より多く置換されていることができる。
Ｒ²は好ましくは炭素数が３〜７のシクロアルキルを示し、ここでこれらの基はハロゲン及び／又は炭素数が１〜４のアルキルにより同一に又は異なって１〜４回置換されていることができるか、あるいは
炭素数が３〜７のシクロアルケニルを示し、ここでこれらの基はハロゲン及び／又は炭素数が１〜４のアルキルにより同一に又は異なって１〜４回置換されていることができるか、あるいは
複素環中に３〜７個の環メンバーを有し、それぞれその１〜３個が同一又は異なる酸素、窒素又は硫黄などの複素原子である飽和もしくは不飽和の、場合によりベンゾ縮合されていることができる複素環式基を示し、ここで基はハロゲン、炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４のアルコキシ及び／又は炭素数が１〜４であり且つ１〜５個の同一又は異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルキルにより同一に又は異なって１〜３回置換されてあることができるか、あるいは
Ｒ²は好ましくは炭素数が６〜１０のアリールを示し、ここでこれらの基のそれぞれは
ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル；
それぞれ炭素数が１〜６でそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル；
それぞれ炭素数が２〜６でそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル又はアルケニルオキシ；
それぞれ炭素数が１〜６であり且つ１〜１３個の同一又は異なるハロゲン原子を有するそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、ハロゲノアルキルスルフィニル又はハロゲノアルキルスルホニル；
それぞれ炭素数が２〜６であり且つ１〜１３個の同一又は異なるハロゲン原子を有するそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲノアルケニル又はハロゲノアルケニルオキシ；
それぞれ各アルキル部分の炭素数が１〜６であるそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシイミノアルキル又はアルコキシイミノアルキル；
フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ又はフェニルエチルオキシ
により、
あるいは二重に結合している炭素数が３もしくは４のアルキレン又は二重に結合している炭素数が１もしくは２のジオキシアルキレン
により同一に又は異なって１〜５回置換されていることができ、ここで後者の２つの基はそれ自身がハロゲン、炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル及び／又は炭素数が１〜４であり且つ１〜９個の同一又は異なるハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状ハロゲノアルキルにより同一に又は異なって１回又は１回より多く置換されていることができる。
ｎはやはり０、１、２又は３の数を示すのが好ましい。
Ｒ³は好ましくは水素、アミノ、各アルキル部分の炭素数が１〜６のジアルキルアミノ、炭素数が１〜６のアルキルチオ、炭素数が１〜１０の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示し、ここでアルキル基又はアルコキシ基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル；
それぞれ炭素数が１〜６でそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル；
それぞれ炭素数が２〜６でそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル又はアルケニルオキシ；
それぞれ炭素数が１〜６であり且つ１〜１３個の同一又は異なるハロゲン原子を有するそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、ハロゲノアルキルスルフィニル又はハロゲノアルキルスルホニル；
それぞれ各アルキル部分の炭素数が１〜６であるそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシイミノアルキル又はアルコキシイミノアルキル；
により、
あるいはそれ自身がハロゲン、炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル及び／又は炭素数が１〜４であり且つ１〜９個の同一又は異なるハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲノアルキルにより同一に又は異なって１回又は１回より多く置換されていることができる、二重に結合している炭素数が１〜６のアルキレン又は二重に結合している炭素数が１〜４のジオキシアルキレン
により、あるいは
フェニルにより
同一に又は異なって１回又は１回より多く置換されていることができるか、あるいは
Ｒ³は好ましくは炭素数が３〜７のシクロアルキルを示し、ここでこれらの基はハロゲン及び／又は炭素数が１〜４のアルキルにより同一に又は異なって１〜４回置換されていることができるか、あるいは
炭素数が３〜７のシクロアルケニルを示し、ここでこれらの基はハロゲン及び／又は炭素数が１〜４のアルキルにより同一に又は異なって１〜４回置換されていることができるか、あるいは
Ｒ³は好ましくは３〜７個の環メンバーを有し、それぞれその１〜３個が同一又は異なる複素原子、例えば酸素、窒素もしくは硫黄である飽和もしくは不飽和複素環式基を示し、ここで該基はハロゲン、炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４のアルコキシ及び／又は炭素数が１〜４であり且つ１〜５個の同一又は異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルキルにより同一に又は異なって１〜３回置換されていることができるか、あるいは
Ｒ³は好ましくは炭素数が６〜１０のアリールを示し、ここでこれらの基のそれぞれはハロゲン、シアノ、炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、
炭素数が１〜４であり且つ１〜９個の同一又は異なるハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状ハロゲノアルキル、
炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又はアルキルチオ、
炭素数が１〜４であり且つ１〜９個の同一又は異なるハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状ハロゲノアルコキシ又はハロゲノアルキルチオ
フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ又はフェニルエチルオキシ
により、
あるいは二重に結合している炭素数が３もしくは４のアルキレンにより、又は二重に結合している炭素数が１もしくは２のジオキシアルキレンにより
同一に又は異なって１〜５回置換されていることができ、
ここで後者の２つの基はそれ自身がハロゲン、炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル及び／又は炭素数が１〜４であり且つ１〜９個の同一又は異なるハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状ハロゲノアルキルにより同一に又は異なって１回又は１回より多く置換されていることができる。
Ｒ¹は特に好ましくはメチル、エチル又はｎ−プロピルを示す。
Ｒ²は特に好ましくはシクロヘキシル、ノルボルニル又はシクロヘキセニルを示し、ここでこれらの基はフッ素、塩素、メチル及び／又はエチルにより同一に又は異なって１〜４回置換されていることができるか、あるいは
フリル、ピリジル、チエニル、ベンゾフリル、キノリル又はベンゾチエニルを示し、それらはフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、トリフルオロメチル及び／又はトリフルオロエチルにより同一に又は異なって１〜３回置換されていることができるか、あるいは
Ｒ²は特に好ましくはフェニル又はナフチルを示し、ここでこれらの基のそれぞれはフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉ−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−もしくはｉ−プロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはエチルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロメチルチオ、ジフルオロクロロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルもしくはトリフルオロメチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−もしくはｉ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ又はフェニルエチルオキシにより、あるいは
それぞれ２重に結合しており、それぞれ場合によりフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル又はｎ−もしくはｉ−プロピルにより同一に又は異なって１回、又は１回より多く置換されていることができるトリメチレン（プロパン−１，３−ジイル）、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシにより同一に又は異なって１〜５回置換されていることができる。
ｎは特に好ましくはやはり０、１、２又は３の数を示す。
Ｒ³は特に好ましくは水素、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−もしくはｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、メチトキシメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−エチル、２−ヒドロキシカルボニル−１−ヒドロキシ−１−エチル、２−ヒドロキシカルボニル−１−エチル、３−ヒドロキシ−カルボニル−１−プロピル及びベンジルを示す。
式（ＩＩ）のラセミＮ−アシルアミンは既知であるか、又は既知の方法に従ってアミンのアシル化により製造することができる。かくして、式（ＩＩ）のＮ−アシルアミンは、例えばラセミアミンを酸クロリド又は酸無水物と反応させることにより得られる。
本発明の方法を行う場合、式（ＩＩ）のＮ−アシルアミンの（Ｒ）−エナンチオマーを選択的に切断するために適したリパーゼが生物触媒として考慮される。挙げることができる例は、カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼ、ニューラーゼ Ｆ（Ｎｅｗｌａｓｅ Ｆ）、シュードモナス種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）からのリパーゼ、及びリパーゼ Ｍである。生物触媒として用いることができるリパーゼは既知である。
本発明の方法を行う場合、リパーゼは本来の形態で、あるいは改変された、例えばマイクロカプセル封入された、又は無機もしくは有機支持体材料に結合された形態で用いられることができる。これに関して適した支持体材料の例はセライト、ゼオライト類、多糖類、ポリアミド類及びポリスチレン樹脂である。
本発明の方法を行う場合に用いることができる有機希釈剤として、この性質の反応に通常用いられるすべての溶媒を考慮することができる。好ましく用いることができるのは、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、ベンジルアルコール及びフェネチルアルコール、ならびにエーテル類、例えばテトラヒドロフラン及びジオキサン、ならびにさらに炭化水素、例えばペンタン及びヘキサン、ならびにさらにアミド類、例えばジメチルホルムアミド、あるいは他に強い極性溶媒、例えばジメチルスルホキシドである。最後に、相移動触媒として機能しうる乳化剤及び界面活性物質も有機希釈剤として考慮される。考慮されるのが好ましいものは、アルキルアリールポリグリコールエーテル類、ポリエチレンオキシド脂肪酸エステル類、ポリエチレンオキシド脂肪族アルコールエーテル類及び４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールのエトキシル化物である。
本発明の方法を行う場合に所望のｐＨを調節するために、すべての通常の緩衝系が考慮される。好ましく用いることができるのは、リン酸二水素ナトリウム／リン酸水素二ナトリウム混合物、クエン酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、ならびに適した酸と塩基の他の混合物である。
本発明の方法を行う場合、限定された範囲内でｐＨを変えることができる。一般に本方法は、３．０〜１０．０、好ましくは４．０〜９．０のｐＨ値において行われる。
本発明の方法を行う場合、限定された範囲内で反応温度を変えることができる。一般に本方法は０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜７０℃の温度で行われる。
本発明の方法を行う場合、式（ＩＩ）のラセミＮ−アシル−アミンの濃度は、限定された範囲内で変えることができる。一般に式（ＩＩ）のラセミＮ−アシルアミンの濃度が１〜２００ｇ／リットル、好ましくは２〜１００ｇ／リットルである反応混合物が用いられる。
本発明の方法を行う場合、一般に式（ＩＩ）のラセミＮ−アシル−アミンの１ｇ当たり０．０１〜２００ｇ、好ましくは０．０５〜１００ｇの生物触媒が用いられる。仕上げは通常の方法に従って行われる。一般に方法は、生物触媒を分離し、残る反応混合物から蒸留、分別結晶化、酸−塩基溶媒抽出により、又は他の手段により所望の成分を単離することである。これが行われると式（Ｉ）の（Ｒ）−アミンが遊離の状態で、又は塩基を用いた処理により（Ｒ）−アミンを遊離させることができる塩の形態で得られる。さらに、式（ＩＩ）のＮ−アシル−アミンの（Ｓ）−エナンチオマーも反応混合物から分離することができる。後者のエナンチオマーは追加の化学反応段階、例えば酸もしくは塩基加水分解により、又は酵素的手段により、遊離の（Ｓ）−アミン又はその酸付加塩に転化することができる。
本発明の方法により製造することができる式（Ｉ）の（Ｒ）−アミンは、薬剤、あるいは殺虫性、殺菌・殺カビ性又は除草性を有する活性化合物の製造のための有用な中間体である（ＥＰ−Ａ ０ ５１９ ２１１、ＥＰ−Ａ ０ ４５３ １３７、ＥＰ−Ａ ０ ２８３ ８７９、ＥＰ−Ａ ０ ２６４ ２１７及びＥＰ−Ａ ０ ３４１ ４７５を参照されたい）。かくして例えば式

の殺菌・殺カビ的に活性な化合物が、式

の（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンを式

の２，２−ジクロロ−１−エチル−３−メチル−１−シクロプロパンカルボニルクロリドと、酸−結合剤の存在下に、及び不活性有機希釈剤の存在下に反応させることにより得られる。
本発明の方法の実施を以下の実施例により示す。
製造実施例
実施例１

５０ｍｇのラセミＮ−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド及び１００ｍｇのカンジダ・アンタルクチカリパーゼ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５^R、Ｅ．Ｃ．ｎｏ．３．１．１．３）の混合物を、リン酸二水素ナトリウム／リン酸水素二ナトリウム緩衝液混合物の５０ｍＭの水溶液を用いて１０ｍｌの体積とした。８のｐＨを有する反応混合物を５０℃で１６８時間震盪させた。その後、それを５分間遠心し、次いで液相を分析した。この目的で、混合物から限定された体積を取り出し、−６０℃で１時間凍結させ、続いて凍結−乾燥させた。乾燥試料をモレキュラーシーブを加えながら、ならびに渦動震盪機で繰り返し、及び激しく処理しながらメタノールで１時間抽出した。遠心の後に得られた無水の、メタノール性相をガスクロマトグラフィーにより分析した。転化を確かめたら、ＨＰＬＣ分析において従来の逆相ＲＰ １８カラムを用い、ラセミアミン及びラセミＮ−アセチルアミンの濃度を決定した。
可動相としてアセトニトリル／２０ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ２．０の８０：２０（ｖ／ｖ）の混合物を用いた。ＵＶ検出に２２０ｎｍの波長を用いた。外部標準法によるキャリブレーションをラセミアミン及びＮ−アセチル−アミンの両方に関して行った。キラル分析に毛管ガスクロマトグラフィーを用いた。２０ｍの長さを有する毛管ガラスカラムをカラムとして用いた。分離用材料（ｓｅｐａｒａｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）としてキラル混合相を用い、キャリヤーガスとして０．４バールのキャリヤーガス圧を有するＨ₂を用いた。８０℃／／１分、等温／／２５℃／分／／１５０℃／／１０℃／分／／２００℃の温度勾配を用いた。
以下の通りに算出されるエナンチオマー過剰（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）（ｅｅ−値）：

により、反応のエナンチオ選択性を評価した。
この式において、Ｒ及びＳは生成されたアミンのそれぞれのエナンチオマーの濃度を示す。
この方法で、（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンが４３％の収率で及び＞９９％のｅｅで生成したことが見いだされる。
実施例２

３ｍｇのラセミＮ−［１−（４−クロロ−フェニル）エチル］−アセトアミド及びカンジダ・アンタルクチカからの０．７５ｍｇの精製された遊離のリパーゼＢの混合物をリン酸二水素ナトリウム／リン酸水素二ナトリウム緩衝液混合物の５０ｍＭの水溶液を用いて１．５ｍｌの体積とした。８のｐＨを有する反応混合物を３０℃で３６０時間震盪させた。その後、それを実施例１に記載の方法で仕上げ、分析した。この方法により、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチルアミンが２５％の収率で及び＞９９％のｅｅで生成したことが見いだされる。
実施例３

１．３ｍｇのラセミＮ−［１−（４−メチルフェニル）−エチル］−アセトアミド及び１５ｍｇのカンジダ・アンタルクチカリパーゼ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５^R、Ｅ．Ｃ．Ｎｏ．３．１．１．３）の混合物をリン酸二水素ナトリウム／リン酸水素二ナトリウム緩衝液混合物の５０ｍＭの水溶液を用いて１．５ｍｌの体積とした。８のｐＨを有する反応混合物を５０℃で４００時間震盪させた。その後、それを実施例１に記載の方法で仕上げ、分析した。この方法により、（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）−エチルアミンが３２％の収率で及び＞９９％のｅｅで生成したことが見いだされる。
実施例４

１．２ｍｇのラセミＮ−（１−フェニル−エチル）−アセトアミド及び１５ｍｇのカンジダ・アンタルクチカリパーゼ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５^R、Ｅ．Ｃ．Ｎｏ．３．１．１．３）の混合物をリン酸二水素ナトリウム／リン酸水素二ナトリウム緩衝液混合物の５０ｍＭの水溶液を用いて１．５ｍｌの体積とした。８のｐＨを有する反応混合物を５０℃で４００時間震盪させた。その後、それを実施例１に記載の方法で仕上げ、分析した。この方法により、（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンが７．６％の収率で及び＞９９％のｅｅで生成したことが見いだされる。
実施例５

２００ｍｇ（０．８８ミリモル）のラセミＮ−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−メトキシ−アセトアミド及び５０Ｕのカンジダ・アンタルクチカリパーゼ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５^R）の混合物を、リン酸二水素ナトリウム／リン酸水素二ナトリウム緩衝液混合物の５０ｍＭの水溶液を用いて７ｍｌの体積とした。８のｐＨを有する反応混合物を４０℃で４８時間震盪させた。次いで反応混合物をジ−イソプロピル−エーテルで３回抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残留物をキラルカラムを用いて、ガスクロマトグラフィーにより分析した。この方法により、４８％の転化率で反応が進行したことが見いだされた。生成した（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミンは９９％のｅｅ値を示した。
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−メトキシ−アセトアミドに関しては９２％のｅｅ値が決定された。

Claims (2)

1. 式
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹ はアルキルを示し、
   Ｒ²は場合によりハロゲンもしくは炭素数１〜６のアルキルにより置換されていることができるフェニルを示し、
   ｎは０の数を示し、
   Ｒ³は水素、アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキル又はアルコキシを示し、ここで１つより多い炭素原子を含有する基の炭素鎖は複素原子又は複素原子団により中断されていることができるか、あるいは
   Ｒ³ はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又は複素環式基を示す］
   のラセミＮ−アシルアミンを、生物触媒カンジダ・アンタルクチカ(Candida antarctica)からのリパーゼと、水の存在下に、３．０〜１０．０のｐＨにおいて０℃〜８０℃の温度で反応させることを特徴とする式
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹、Ｒ²及びｎは上記の意味を有する］
   の（Ｒ）−アミンの製造法。
2. ラセミＮ−アシルアミンとして式
   

   

   の化合物を用いることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。