KR19980702627A - 광학적 활성 아민의 제조방법 - Google Patents
광학적 활성 아민의 제조방법Info
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Abstract
본 발명은 일반식(II)의 라세미 N-아실아민을 물의 존재하 및, 임의로 유기 희석제의 존재하에 3.0 내지 10.0의 pH 및 0 내지 80℃의 온도에서 일반식(II)의 N-아실-아민의 (R)-에난티오머를 분해시키기에 적합한 리파제와 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 (R)-아민을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3및 n은 명세서에 정의된 의미를 갖는다.
Description
본 발명은 N-아실아민 라세메이트를 효소 가수분해하여 (R)-아민을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
생체촉매로서 벤질페니실린 아실라제를 사용하여 상응하는 라세메이트를 효소 분해시킴으로써 광학적으로 활성인 N-p-아미노페닐아세틸아미노 유도체를 제조하는 방법이 이미 공지되었다(참조: J. Org. Chem. 44, 2222 2225 (1979)). 그러나, 이 방법은 일부의 경우에 광학적 수율이 매우 낮다는 단점이 있다. 또한, 이 방법에서는 출발 라세메이트의 (S)-에난티오머가 우선적으로 가수분해된다.
따라서, 예를 들어 N-p-아미노-1-페닐아세틸-1-페닐에틸아민의 (R)-에난티오머 및 유리된 (S)-아민이 상응하는 라세메이트로 부터 형성된다. 또 다른 단점은 생체촉매가 매우 기질-특이적인 방법으로 반응하며, 페닐아세틸 그룹을 함유하는 화합물만이 사용될 수 있다는 것이다.
특정의 생체촉매를 사용하여 N-아실-1-메틸-1-페닐-알킬아민의 라세메이트를 전환시키는 수단에 의해 N-아실화된 1-메틸-1-페닐-알칼아민으로 부터 (S)-아민 및 (R)-에난티오머를 제조할 수 있음이 또한 공지되어 있다(참조: EP-A 0 399 589호). 이 방법은 N-아실-1-메틸-1-페닐-알킬아민의 (R)-에난티오머를 추가의 반응 단계에서 탈아실화시킴으로써만이 상응하는 (R)-아민을 수득할 수 있다는 단점이 있다.
본 발명에 따라 하기 일반식(I)의 (R)-아민은 하기 일반식(II)의 라세미 N-아실아민을 물의 존재하 및, 임의로 유기 희석제의 존재하에 3.0 내지 10.0의 pH 및 0 내지 80℃의 온도에서 일반식(II)의 N-아실-아민의 (R)-에난티오머를 분해시키기에 적합한 리파제와 반응시킴으로써 수득됨이 밝혀졌다:
상기 식에서,
R1은 임의의 치환된 알킬을 나타내고;
R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내며;
단, R1및 R2는 동일하지 않고;
n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내며;
R3는 수소, 아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 알콕시를 나타내고, 여기에서 하나보다 많은 탄소 원자를 함유하는 래디칼중의 탄소쇄는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 그룹에 의해 차단될 수 있거나;
R3는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타낸다.
(R)-아민은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자에서 (R) 배열을 나타내는 일반식(I)의 광학적으로 활성인 화합물을 의미하는 것이다. 일반식(I)에서, 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 (*)로 표시된다.
당 기술의 현황에서는 (S)-아민이 생체촉매를 사용하여 N-아실아민의 라세메이트로 부터 수득될 수 있는 것으로 알려져 있기 때문에 (R)-아민이 본 발명에 따른 방법에 의해 제조될 수 있다는 사실은 매우 놀랄만한 것이다.
본 발명에 따른 방법은 다수의 장점을 갖는다. 따라서, 일반식(I)의 (R)-아민이 매우 높은 광학적 순도로 제조되는 것이 가능하다. 출발물질로 필요한 N-아실아민이 용이하게 입수가능하고 아실 래디칼이 광범하게 변할 수 있는 것이 또한 유리하다. 마지막으로, 반응을 수행하고 목적 물질을 분리하는데 어려움이 없다.
본 원에서, 다른 특별한 지시가 없으면, 알킬은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 포화 지방족 탄화수소 래디칼을 나타낸다.
본 원에서, 다른 특별한 지시가 없으면, 사이클로알킬은 다른 융합 또는 브릿지된(bridged) 환과 함께 임의로 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 형성하는 포화된 카보사이클릭 래디칼을 나타낸다.
본 원에서, 다른 특별한 지시가 없으면, 사이클로알케닐은 다른 융합 또는 브릿지된 환과 함께 임의로 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템은 형성하는 불포화된 카보사이클릭 래디칼을 나타낸다.
본 원에서, 다른 특별한 지시가 없으면, 아릴은 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트라닐 또는 펜안트라닐, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐과 같은 방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 래디칼을 나타낸다.
본 원에서, 다른 특별한 지시가 없으면, 헤테로사이클릭은 적어도 하나의 환 멤버가 헤테로원자, 즉 탄소와 상이한 원자인 포화 또는 불포화된 사이클릭 래디칼을 나타낸다. 환이 수개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직한 헤테로원자는 산소, 질소 또는 황이다. 적합하다면, 사이클릭 래디칼은 다른 융합 또는 브릿지된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환과 결합하여 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 형성한다. 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템, 특히 방향족성을 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템이 바람직하다.
본 원에서, 다른 특별한 지시가 없으면, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소, 또는 브롬, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
라세미 N-[1-(4-클로로페닐)-에틸]-아세트아미드가 출발 화합물로 사용되고, 칸디다 안타륵티카(Candida antarctica)로 부터의 리파제가 생체촉매로서 사용되는 경우에, 본 발명에 따른 방법의 과정은 다음 도식으로 나타내질 수 있다:
신규한 방법을 수행하는 경우 출발 화합물로 필요한 라세미 N-아실아민은 일반적으로 일반식(II)로 정의된다.
R1은 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내며, 여기에서 알킬 래디칼은 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록실, 포르밀, 카복실, 카바모일, 각 경우에 탄소 원자수 1 내지 6 이고 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 알콕시 또는 알킬티오; 각 경우에 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 13개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 할로겐노알콕시 또는 할로겐노알킬티오; 각 경우에 개개 알킬 부위에 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐, 알킬설포닐옥시, 하이드록시이미노알킬 또는 알콕시이미노알킬; 또는 각각 할로겐, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및/또는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 할로게노알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 또는 1회 이상 치환될 수 있는 탄소 원자수 1 내지 6의 이중으로 결합된 알킬렌 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 이중으로 결합된 디옥시알킬렌에 의해 동일하거나 상이하게 1회 또는 1회 이상 치환될 수 있고;
R2는 바람직하게는 할로겐 및/또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 4회 치환될 수 있는 탄소 원자수 3 내지 7의 사이클로알킬을 나타내거나, 할로겐 및/또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 4회 치환될 수 잇는 탄소 원자수 3 내지 7의 사이클로알케닐을 나타내거나, 각 경우에 헤테로사이클에 3 내지 7개의 환 멤버를 가지며, 이들 환 멤버중 1 내지 3개가 산소, 질소 또는 황과 같은 동일하거나 상이한 헤테로 원자이며, 포화 또는 불포화되고 임의로 벤조 융합된 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기에서 헤테로사이클릴 래디칼은 할로겐,탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시 및/또는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로게노알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 3회 치환될 수 있거나;
R2는 바람직하게는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴을 나타내고, 여기에서 아릴 래디칼은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록실, 포르밀, 카복실, 카바모일, 티오카바모일; 각 경우에 탄소 원자수 1 내지 6이고 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐; 각 경우에 탄소 원자수 2 내지 6이고 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 알케닐 또는 알케닐옥시; 각 경우에 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 13개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 할로겐노알킬, 할로게노알콕시, 할로게노알킬티오, 할로게노알킬설피닐 또는 할로게노알킬설포닐; 각 경우에 2 내지 6의 탄소 원자 및 1 내지 13개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 할로게노알케닐 또는 할로게노알케닐옥시; 각 경우에 개개 알킬 부위에 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐, 알킬설포닐옥시, 하이드록시이미노알킬 또는 알콕시이미노알킬; 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질옥시, 벤질티오 또는 페닐에틸옥시; 또는 각각 할로겐, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및/또는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 할로게노알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 또는 1회 이상 치환될 수 있는 탄소 원자수 3 또는 4의 이중으로 결합된 알킬렌 또는 탄소 원자수 1 또는 2의 이중으로 결합된 디옥시알킬렌에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 5회 치환될 수 있고;
n은 또한 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
R3은 바람직하게는 수소, 아미노, 각 알킬 부위에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소 원자수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 알킬 래디칼 또는 알콕시 래디칼은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록실, 포르밀, 카복실, 카바모일; 각 경우에 탄소 원자수 1 내지 6이고 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐; 각 경우에 탄소 원자수 2 내지 6이고 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 알케닐 또는 알케닐옥시; 각 경우에 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 13개의 동일거하거나 상이한 할로겐 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 할로게노알콕시, 할로게노알킬티오, 할로게노알킬설피닐 또는 할로게노알킬설포닐; 각 경우에 개개 알킬 부위에 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐, 알킬설포닐옥시, 하이드록시이미노알킬 또는 알콕시이미노알킬; 각각 할로겐, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및/또는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 할로게노알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 또는 1회 이상 치환될 수 있는 탄소 원자수 1 내지 6의 이중으로 결합된 알킬렌 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 이중으로 결합된 디옥시알킬렌; 또는 페닐에 의해 동일하거나 상이하게 1회 또는 1회 이상 치환될 수 있거나;
R3는 바람직하게는 할로겐 및/또는 탄소 원자수 1내지 4의 알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 4회 치환될 수 있는 탄소 원자수 3 내지 7의 사이클로알킬을 나타내거나, 할로겐 및/또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 4회 치환될 수 있는 탄소 원자수 3 내지 7의 사이클로알케닐을 나타내거나;
R3는 바람직하게는 각 경우에 3 내지 7개의 환 멤버를 가지며, 이들 환 멤버중 1 내지 3개가 산소, 질소 또는 황과 같은 동일하거나 상이한 헤테로 원자인 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기에서 헤테로사이클릴 래디칼은 할로겐, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시 및/또는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로게노알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 3회 치환될 수 있거나;
R3는 바람직하게는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴을 나타내고, 여기에서 아릴 래디칼은 할로겐, 시아노, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄인 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 가지며 직쇄 또는 측쇄인 할로게노알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄인 알콕시 또는 알킬티오, 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 가지며 직쇄 또는 측쇄인 할로게노알콕시 또는 할로게노알킬티오, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질옥시, 벤질티오 또는 페닐에틸옥시, 또는 각각 할로겐, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및/또는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 할로게노알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 또는 1회 이상 치환될 수 있는 탄소 원자수 3 또는 4의 이중으로 결합된 알킬렌 또는 탄소 원자수 1 또는 2의 이중으로 결합된 디옥시알킬렌에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 5회 치환될 수 있다.
R1은 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내거나;
R2는 특히 바람직하게는 불소, 염소, 메틸 및/또는 에틸에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 4회 치환될 수 있는 사이클로헥실, 노르보닐 또는 사이클로헥세닐을 나타내거나, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 트리플루오로메틸 및/또는 트리플루오로에틸에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 3회 치환될 수 있는 푸필, 피리딜, 티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀릴 또는 벤조티에닐을 나타내고;
R2는 특히 바람직하게는 각각 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록실, 포르밀, 카복실, 카바모일, 티오카바모일, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i-, s- 또는 t-부틸, 메톡시, 에톡시, n- 또는 i-프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, n- 또는 i-프로필티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로클로로메톡시, 트리플루오로에톡시, 디플루오로메틸티오, 디플루오로클로로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐, 트리플루오로메틸설포닐, 메틸아미노, 에틸아미노, n- 또는 i-프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질옥시, 벤질티오, 페닐에틸옥시, 또는 각 경우에 이중으로 결합되고 각 경우에 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 또는 n- 또는 i-프로필에 의해 임의로 동일하거나 상이하게 1회 또는 1회 이상 치환된 트리메틸렌(프로판-1,3-디일), 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 5회 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 나타내며;
n은 또한 특히 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
R3은 특히 바람직하게는 수소, 아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i- 또는 s-, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시-1-에틸, 2-하이드록시카보닐-1-하이드록시-1-에틸, 2-하이드록시카보닐-1-에틸, 3-하이드록시카보닐-1-프로필 또는 벤질을 나타낸다.
일반식(II)의 라세미 N-아실아민은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 아민을 아실화시켜 제조할 수 있다. 따라서, 일반식(II)의 N-아실아민은 예를 들어 라세미 아민을 산 클로라이드 또는 산 무수물과 반응시켜 수득한다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우에, 일반식(II)의 N-아실아민의 (R)-에난티오머를 선택적으로 분해시키기에 적합한 리파제가 생체촉매로서 고려된다. 이들로는 칸디다 안타륵티카로 부터의 리파제, 뉴라제 에프(Newlase F), 슈도모나스 종(Pseudomonas sp.)으로 부터의 리파제 및 리파제 M이 언급될 수 있다. 생체촉매로서 사용될 수 있는 리파제는 공지되어 있다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우에, 리파제는 원 형태 또는 변형 형태, 예를 들어 무기 또는 유기 지지체 물질에 결합되어 있거나 캅셀화된 형태로 사용될 수 있다. 본 원에서 적합한 지지체 물질의 예로는 셀라이트, 제올라이트, 폴리사카라이드, 폴리아미드 및 폴리스티렌 수지가 있다.
이러한 반응에 통상적인 모든 용매가 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 사용될 수 있는 유기 희석제로서 고려된다. 유용한 희석제는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 벤질 알콜 및 펜에틸 알콜과 같은 알콜, 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 및 또한 펜탄 및 헥산과 같은 탄화수소, 및 추가로 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 또는 디메틸설폭사이드와 같은 강한 극성 용매가 있다. 마지막으로, 상-전이 촉매로 작용할 수 있는 계면-활성 물질 및 유화제가 또한 유기 희석제로 고려된다. 이들로는 바람직하게는 알킬아릴 폴리글리콜 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 옥사이드 지방 알콜 에테르 및 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀의 에톡실레이트가 고려된다.
모든 통상적인 완충 시스템이 본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우에 목적하는 pH를 조정하기 위해 고려된다. 유용한 완충 시스템은 바람직하게는 인산이수소나트륨/인산수소이나트륨 혼합물, 시트레이트 완충액, 글리신 완충액 및 적합한 산과 염기의 그밖의 다른 혼합물이다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우에, pH는 한정된 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 본 발명은 3.0 내지 10.0, 바람직하게는 4.0 내지 9.0의 pH값에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우에, 반응 온도는 한정된 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 본 방법은 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 20℃ 내지 70℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우에, 일반식(II)의 라세미 N-아실아민의 농도는 한정된 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 일반식(II)의 라세미 N-아실아민의 농도가 1 내지 200g/ℓ, 바람직하게는 2 내지 100g/ℓ인 반응 혼합물이 사용된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우에, 일반식(II)의 라세미 N-아실아민 1g당 0.01 내지 200g, 바람직하게는 0.05 내지 100g의 생체촉매가 일반적으로 사용된다. 후처리는 통상적인 방법에 따라 수행한다. 일반적으로, 생체촉매를 분리한 후, 남은 반응 혼합물로 부터 증류, 분별 결정화, 산-염기 용매 추출 또는 다른 수단에 의해 목적하는 성분들을 분리함으로써 후처리를 수행한다. 후처리를 수행하는 경우, 일반식(I)의 (R)-아민은 (R)-아민이 염기 처리에 의해 유리될 수 있는 염 형태 또는 유리 상태이다. 또한, 일반식(II)의 N-아실아민의 (S)-에난티오머를 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다. 일반식(II)의 N-아실아민의 (S)-에난티오머를 추가의 화학 반응 단계, 예를 들어 산 또는 염기 가수분해에 의해, 또는 효소적 수단에 의해 유리 (S)-아민 또는 그의 산 부가염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조될 수 있는 일반식(I)의 (R)-아민은 살충, 살진균 또는 제초 활성을 갖는 약품 또는 활성 화합물을 제조하는데 유용한 중간체이다(참조: EP-A 0 519 211호, EP-A 0 453 137호, EP-A 0 283 879호, EP-A 0 264 217 호 및 EP-A 0 341 475호). 따라서, 예를 들어 하기 구조식(III)의 살진균 활성 화합물은 하기 구조식(I-1)의 (R)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민을 산-결합제 및 불활성 유기 희석제의 존재하에서 하기 구조식(IV)의 2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸-1-사이클로프로판카보닐 클로라이드와 반응시킴으로써 수득된다.
본 발명에 따른 방법의 수행은 하기 실시예로 설명된다.
[제조 실시예]
[실시예 1]
라세미 N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-아세트아미드 50㎎과 칸디다 안타록티카 리파제(Novozym 435 ; E.C. No. 3.1.1.3) 100㎎의 혼합물을 인산이수소나트륨/인산수소이나트륨 완충 혼합물의 50mM 수용액을 사용하여 10㎖의 부피로 만든다. pH 8의 반응 혼합물을 50℃에서 168시간동안 진탕시킨다. 그후, 5분동안 원심분리하고, 액상을 분석한다. 이 목적을 위하여, 혼합물로 부터 지정 부피를 분리하여 -60℃에서 1시간 동안 동결시키고, 계속해서 동결-건조시킨다. 건조 샘플을 1시간 동안 메탄올로 추출하고, 이 동안 분자체를 가하고, 보르텍스(vortex) 진탕기로 격렬하게 반복 처리한다. 원심분리후 수득한 무수 메탄올성 상을 기체 크로마토그래피에 의해 분석한다. 전환율을 조사하기 위하여 HPLC 분석에 통상적인 역상 RP 18 칼럼을 사용하여 라세미 아민과 라세미 N-아세틸-아민의 농도를 측정한다.
아세토니트릴/2mM 인산염 완충액의 혼합물(pH 2.0, 80:20(v/v))을 이동상으로 사용한다. 220㎚ 파장을 UV검출에 사용한다. 외부 표준 방법에 의한 보정(calibration)을 라세미 아민 및 N-아세틸-아민 모두에 대해 수행한다. 모세관 기체 크로마토그래피를 키럴 분석에 사용한다. 길이 20m의 모세관 유리 칼럼을 칼럼으로 사용한다. 키럴 혼합상이 분리 물질로 사용되고, 0.4 바의 캐리어 가스압을 갖는 H2가 캐리어 가스로 제공된다. 80℃//1분간 등온//2.5℃/분//150℃//10℃/분//200℃의 온도 변화가 사용된다.
반응의 에난티오머 선택성을 평가하기 위하여 에난티오머 과량(ee-값)을 다음과 같이 계산한다:
상기 식에서, R 및 S는 형성된 아민의 각 에난티오머의 농도를 나타낸다.
상기 방법에 의해, 99%의 ee 값을 갖는 (R)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민이 43%의 수율로 형성된 것으로 확인되었다.
[실시예 2]
라세미 N-[1-(4-클로로-페닐)에틸]-아세트아미드 3㎎과 칸디다 안타륵티카로 부터의 정제된 유리 리파제 B0.75㎎의 혼합물을 인산이수소나트륨/인산수소이나트륨 완충 혼합물의 50mM 수용액을 사용하여 1.5㎖의 부피로 만든다. pH8의 반응 혼합물을 30℃에서 360 시간동안 진탕시킨다. 그후, 실시예 1에 기재된 바와같이 후처리하고, 분석한다. 이 방법에 의해, 99%의 ee 값을 갖는 (R)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민이 25%의 수율로 형성된 것으로 확인되었다.
[실시예 3]
라세미 N-[1-(4-메틸페닐)-에틸]-아세트아미드 1.3㎎과 칸디다 안타륵티카 리파제(Novozym 435; E.C. No. 3.1.1.3) 15㎎의 혼합물을 인산이수소나트륨/인산수소이나트륨 완충 혼합물의 50mM 수용액을 사용하여 1.5㎖의 부피로 만든다. pH 8의 반응 혼합물을 50℃에서 400 시간동안 진탕시킨다. 그후, 실시예 1에 기재된 바와 같이 후처리하고, 분석한다. 이 방법에 의해, 90%의 ee 값을 갖는 (R)-1-(4-메틸페닐)-에틸아민이 32%의 수율로 형성된 것으로 확인되었다.
[실시예 4]
라세미 N-(1-페닐-에틸)-아세트아미드 1.2㎎과 칸디다 안타륵티카 리파제(Novozym 435; E.C. No. 3.1.1.3) 15㎎의 혼합물을 인산이수소나트륨/인산수소이나트륨 완충 혼합물의 50mM 수용액을 사용하여 1.5㎖의 부피로 만든다. pH 8의 반응 혼합물을 50℃에서 400 시간동안 진탕시킨다. 그후, 실시예 1에 기재된 바와 같이 후처리하고, 분석한다. 이 방법에 의해, 90%의 ee 값을 갖는 (R)-1-페닐-에틸아민이 7.6%의 수율로 형성된 것으로 확인되었다.
[실시예 5]
라세미 N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-메톡시-아세트아미드 200㎎(0.88mmol)과 칸디다 안타륵티카 리파제(Novozym 435) 50U의 혼합물을 인산이수소나트륨/인산수소이나트륨 완충 혼합물의 50mM 수용액을 사용하여 7㎖의 부피로 만든다. pH 8의 반응 혼합물을 40℃에서 48 시간동안 진탕시킨다. 그후, 반응 혼합물을 디-이소프로필-에테르로 3회 추출한다. 유기상을 합하여 감압하에서 농축시킨다. 남은 잔류물을 키럴 칼럼의 수단에 의해 기체-크로마토그래피적으로 분석한다. 이 방법에 의해, 반응이 48%의 전환율로 진행된 것으로 확인되었다. 형성된 (R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아민은 99%의 ee 값을 나타낸다.
(S)-N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]메톡시-아세트아미드의 ee 값은 92%인 것으로 측정되었다.
Claims (6)
- 일반식(II)의 라세미 N-아실아민을 물의 존재하 및, 임의로 유기 희석제의 존재하에 3.0 내지 10.0의 pH 및 0 내지 80℃의 온도에서 일반식(II)의 N-아실-아민의 (R)-에난티오머를 분해시키기에 적합한 리파제와 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 (R)-아민을 제조하는 방법:상기 식에서,R1은 임의로 치환된 알킬을 나타내고,R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내며,단, R1및 R2는 동일하지 않고,n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내며,R3는 수소, 아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 알콕시를 나타내고, 여기에서 하나보다 많은 탄소 원자를 함유하는 래디칼중의 탄소쇄는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 그룹에 의해 차단될 수 있거나,R3는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타낸다.
- 제1항에 있어서,R1이 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내며, 여기에서 알킬 래디칼은 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록실, 포르밀, 카복실, 카바모일, 각 경우에 탄소 원자수 1 내지 6 이고 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 알콕시 또는 알킬티오; 각 경우에 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 13개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 할로게노알콕시 또는 할로게노알킬티오; 각 경우에 개개 알킬 부위에 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐, 알킬설포닐옥시, 하이드록시이미노알킬 또는 알콕시이미노알킬; 또는 각각 할로겐, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및/또는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 할로게노알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 또는 1회 이상 치환될 수 있는 탄소 원자수 1 내지 6의 이중으로 결합된 알킬렌 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 이중으로 결합된 디옥시알킬렌에 의해 동일하거나 상이하게 1회 또는 1회 이상 치환될 수 있고,R2는 할로겐 및/또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 4회 치환될 수 있는 탄소 원자수 3 내지 7의 사이클로알킬을 나타내거나, 할로겐 및/또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 4회 치환될 수 있는 탄소 원자수 3 내지 7의 사이클로알케닐을 나타내거나, 각 경우에 헤테로사이클에 3 내지 7개의 환 멤버를 가지며, 이들 환 멤버중 1 내지 3개가 산소, 질소 또는 황과 같은 동일하거나 상이한 헤테로 원자이며, 포화 또는 불포화되고 임의로 벤조 융합된 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기에서 헤테로사이클릴 래디칼은 할로겐, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시 및/또는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로게노알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 3회 치환될 수 있거나,R2는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴을 나타내고, 여기에서 아릴 래디칼은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록실, 포르밀, 카복실, 카바모일, 티오카바모일; 각 경우에 탄소 원자수 1 내지 6이고 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐; 각 경우에 탄소 원자수 2 내지 6이고 각 경우에 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알케닐옥시; 각 경우에 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 13개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 할로게노알킬, 할로게노알콕시, 할로게노알킬티오, 할로게노알킬설피닐 또는 할로게노알킬설포닐; 각 경우에 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 13개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 할로게노알케닐 또는 할로게노알케닐옥시; 각 경우에 개개 알킬 부위에 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐, 알킬설포닐옥시, 하이드록시이미노알킬 또는 알콕시이미노알킬; 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질옥시, 벤질티오 또는 페닐에틸옥시; 또는 각각 할로겐, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및/또는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 할로게노알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 또는 1회 이상 치환될 수 있는 탄소 원자수 3 또는 4의 이중으로 결합된 알킬렌 또는 탄소 원자수 1 또는 2의 이중으로 결합된 디옥시알킬렌에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 5회 치환될 수 있고,n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며,R3은 수소, 아미노, 각 알킬 부위에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 탄소 원자수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 알킬 래디칼 또는 알콕시 래디칼은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록실, 포르밀, 카복실, 카바모일; 각 경우에 탄소 원자수 1 내지 6이고 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐; 각 경우에 탄소 원자수 2 내지 6이고 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 알케닐 또는 알케닐옥시; 각 경우에 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 13개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 할로게노알콕시, 할로게노알킬티오, 할로게노알킬설피닐 또는 할로게노알킬설포닐; 각 경우에 개개 알킬 부위에 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄인 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐, 알킬설포닐옥시, 하이드록시이미노알킬 또는 알콕시이미노알킬; 각각 할로겐, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및/또는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 할로게노알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 또는 1회 이상 치환될 수 있는 탄소 원자수 1 내지 6의 이중으로 결합된 알킬렌 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 이중으로 결합된 디옥시알킬렌; 또는 페닐에 의해 동일하거나 상이하게 1회 또는 1회 이상 치환될 수 있거나,R3는 할로겐 및/또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 4회 치환될 수 있는 탄소 원자수 3 내지 7의 사이클로알킬을 나타내거나, 할로겐 및/또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 4회 치환될 수 있는 탄소 원자수 3 내지 7의 사이클로알케닐을 나타내거나,R3는 각 경우에 3 내지 7개의 환 멤버를 가지며, 이들 환 멤버중 1 내지 3개가 산소, 질소 또는 황과 같은 동일하거나 상이한 헤테로 원자인 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기에서 헤테로사이클릴 래디칼은 할로겐, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시 및/또는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로게노알킬에 동일하거나 상이하게 1회 내지 3회 치환될 수 있거나,R3는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴을 나타내고, 여기에서 아릴 래디칼은 할로겐, 시아노, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄인 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 가지며 직쇄 또는 측쇄인 할로게노알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄인 알콕시 또는 알킬티오, 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 가지며 직쇄 또는 측쇄인 할로게노알콕시 또는 할로게노알킬티오, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질옥시, 벤질티오 또는 페닐에틸옥시, 또는 각각 할로겐, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및/또는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 할로게노알킬에 의해 동일하거나 상이하게 1회 또는 1회 이상 치환될 수 있는 탄소 원자수 3 또는 4의 이중으로 결합된 알킬렌 또는 탄소 원자수 1 또는 2의 이중으로 결합된 디옥시알킬렌에 의해 동일하거나 상이하게 1회 내지 5회 치환될 수 있는 일반식(II)의 라세미 N-아실아민이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물이 라세미 N-아실아민으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 칸디다 안타륵티카(Candida antarctica)로 부터의 리파제, 뉴라제 에프(Newlase F), 슈도모나스 종(Pseudomonas sp.)으로 부터의 리파제 및 리파제 M이 생체촉매의 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, pH 4.0 내지 9.0에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 20℃ 내지70℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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