CN102153481B - 氯化亚砜和醇作为n-芳基脂肪酰胺或n-杂环基脂肪酰胺选择性脱酰基反应试剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学领域,涉及氯化亚砜和醇作为N-芳基脂肪酰胺(Ⅰ)或N-杂环基脂肪酰胺(Ⅱ或Ⅲ)选择性脱酰基反应试剂的应用和方法,主要包括作为分子中不含羧基的N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺单纯选择性脱酰基反应试剂应用以及作为分子中含羧基的N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂应用两个方面,不仅拓宽了氯化亚砜的应用范围,而且为N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺的选择性脱酰基提供了一条新的技术途径,具有试剂价廉易得、操作简便、反应时间短、选择性好、收率高等优点,在有机合成领域具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学领域,涉及氯化亚砜和醇作为选择性脱酰基反应试剂的新应用,特别涉及氯化亚砜和醇作为N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺选择性脱酰基反应试剂的应用,主要包括作为分子中不含羧基的N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺单纯选择性脱酰基反应试剂以及作为分子中含羧基的N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂两个方面。
背景技术
胺容易氧化、烃化和酰化,在合成工作中要使氨基保持不变,通常需要对其进行保护。由于胺容易转变为酰胺,而酰胺对氧化剂和烃化剂都较稳定且容易再转变为胺,因此,目前广泛用酰基来保护氨基。常用的酰基有乙酰基、苄氧羰基(Z或Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、芴甲氧羰基(Fmoc)和含氯乙酰基等。
文献报道的酰胺脱去脂肪酰基转变为胺的方法有多种,例如:(1)将酰胺在酸性(HCl、HBr、AcOH等)或碱性(NaOH、KOH等)条件下水解得到胺;(2)将酰胺在酸(HCl等)或碱(CH3ONa等)催化下醇解得到胺。第一种方法的反应条件较为强烈,如需要较高的反应温度、过量的高活性催化剂、较长的反应时间等;第二种方法相对容易操作、反应时间短、收率高。但当酰胺分子中还含有如酯基、磺酰胺基、烷胺酰基、羟胺酰基等其它基团时,上述两种方法的选择性较差,容易引起上述基团的共水解/醇解。
氯化亚砜(SOCl2)目前主要在医药、农药、染料工业及有机合成工业中作为氯化剂使用,被广泛用于将羧酸和醇转化为对应的酰氯和氯化烃。迄今为止,国内外尚未见将氯化亚砜和醇作为酰胺选择性脱酰基反应试剂应用的研究报道。
发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于考察氯化亚砜和醇能否作为酰胺选择性脱酰基反应试剂应用。
通过研究,本发明提供如下技术方案:
1、氯化亚砜和醇作为N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺选择性脱酰基反应试剂的应 用,所述N-芳基脂肪酰胺如式Ⅰ所示,N-杂环基脂肪酰胺如式Ⅱ或Ⅲ所示:
进一步,所述R1、R2或R3代表C1-C15烷基或被氟、氯、溴、羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C15烷基。再进一步,所述R1、R2或R3代表C1-C4烷基或被氟、氯、溴、羟基或C1-C4烷氧基所取代的C1-C4烷基。更进一步,所述R1、R2或R3代表甲基、氯甲基、3-氯丙基、羟甲基或甲氧甲基。
进一步,所述Ar代表苯基、萘基或被1~3个取代基取代的苯基或萘基,这些取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、羟基、三氟甲基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧酰基、C1-C5烷氨酰基、羟氨酰基、氨磺酰基、C1-C5烷氨磺酰基、环丙氨磺酰基、芳氨磺酰基、不含羧基的取代芳氨磺酰基、杂环氨磺酰基或不含羧基的取代杂环氨磺酰基。再进一步,所述Ar代表苯基或被1~3个取代基取代的苯基,这些取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧酰基、甲氨酰基、乙氨酰基、羟氨酰基、氨磺酰基、甲氨磺酰基、环丙氨磺酰基、苯氨磺酰基、(甲氧酰基)苯氨磺酰基、(嘧啶-2-基)氨磺酰基或(5-甲基异噁唑-3-基)氨磺酰基。更进一步,所述Ar代表苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲氧酰基苯基、4-乙氨酰苯基、4-羟氨酰苯基、4-氨磺酰苯基、4-甲氨磺酰苯基、4-环丙氨磺酰苯基、4-(4-甲氧酰基)苯氨磺酰苯基、4-(嘧啶-2-基)氨磺酰苯基或4-(5-甲基异噁唑-3-基)氨磺酰苯基。
进一步,所述Cy代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基或被1~3个取代基取代的上述基团,这些取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、羟基、三氟甲基、C1-C5烷基、芳基、C1-C5烷氧基、C1-C5 烷氨酰基、羟氨酰基、氨磺酰基、C1-C5烷氨磺酰基、环丙氨磺酰基、芳氨磺酰基、不含羧基的取代芳氨磺酰基、杂环氨磺酰基、不含羧基的取代杂环氨磺酰基或苯基。再进一步,所述Cy代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯丙呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基或被1~3个取代基取代的上述基团,这些取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、羟基、C1-C5烷基、苯基或C1-C5烷氧基。更进一步,所述Cy代表嘧啶-2-基。
进一步,所述 代表吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1H-苯并三氮唑基、10H-吩噻嗪基、1H-四氮唑基或被1~3个取代基取代的上述基团,这些取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、羟基、三氟甲基、C1-C5烷基、芳基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氨酰基、羟氨酰基、氨磺酰基、C1-C5烷氨磺酰基、环丙氨磺酰基、芳氨磺酰基、不含羧基的取代芳氨磺酰基、杂环氨磺酰基、不含羧基的取代杂环氨磺酰基或苯基。再进一步,所述 代表吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1H-苯并三氮唑基、10H-吩噻嗪基、1H-四氮唑基或被1~3个取代基取代的上述基团,这些取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、羟基、C1-C5烷基、苯基或C1-C5烷氧基。更进一步,所述 代表1H-苯并三氮唑-1-基、10H-吩噻嗪-10-基、1H-四氮唑-1-基或5-苯基-1H-四氮唑-1-基。
第二种情况:当Ar代表含羧基的取代芳基,Cy代表含羧基的取代杂环基, 代表含羧基的取代杂环胺基时(所述羧基可以直接连在芳环或杂环上,也可以通过其它基团例如烷基或芳氨磺酰基等间接连在芳环或杂环上),氯化亚砜和醇作为选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂应用。
进一步,所述Ar代表
其中R4或R5独立地代表氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、三氟甲基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧酰基、C1-C5烷氨酰基、羟氨酰基、氨磺酰基、C1-C5烷氨磺酰基、环丙氨磺酰基、芳氨磺酰基、取代芳氨磺酰基、杂环氨磺酰基或取代杂环氨磺酰基;R6或R7独立地代表氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基;X代表C1-C5烷基或(CH2)nY(CH2)m,其中n和m独立地为0、1、2、3或4,Y为氧原子、硫原子或氨基。再进一步,所述R4、 R5、R6或R7独立地代表氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基;X代表C1-C5烷基或(CH2)nY(CH2)m,其中n和m独立地为0、1、2、3或4,Y为氧原子。更进一步,所述R4、R5、R6和R7均代表氢;X代表亚甲基。
在上述两种应用情况下,所述醇可以为C1-C10伯醇。进一步,所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇或正丁醇。
2、利用氯化亚砜和醇使N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺选择性脱酰基反应的方法,是将N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺与氯化亚砜和醇在温度25℃至醇回流温度范围内控温搅拌反应,所述氯化亚砜的用量按摩尔数计不低于N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺用量的0.6倍。从效率和经济两方面考虑,氯化亚砜的用量按摩尔数计优选为N-脂肪酰芳胺或N-脂肪酰杂环胺用量的0.8倍。
本发明的有益效果在于:本发明提供了氯化亚砜和醇作为N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺选择性脱酰基反应试剂的应用及其方法,主要包括作为分子中不含羧基的N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺单纯选择性脱酰基反应试剂应用以及作为分子中含羧基的N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂应用两个方面,不仅拓宽了氯化亚砜的应用范围,而且为N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺的选择性脱酰基提供了一条新的技术途径,具有试剂价廉易得、操作简便、反应时间短、反应选择性好、收率高等优点,在有机合成领域具有广阔的应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例一、氯化亚砜和醇作为N-对硝基苯基乙酰胺脱酰基反应试剂的条件考察
1、氯化亚砜用量的影响
N-对硝基苯基乙酰胺(5.0mmol)与不同用量的氯化亚砜(1.0~7.0mmol)在甲醇(13.0mL)中于29℃反应的结果如表1所示。
表1氯化亚砜用量对N-对硝基苯基乙酰胺脱酰基反应的影响
由表1可知,当氯化亚砜的用量按摩尔数计低于N-对硝基苯基乙酰胺用量的0.6倍时,反应时间较长,收率较低;当氯化亚砜的用量按摩尔数计增加至N-对硝基苯基乙酰胺用量的0.8倍时,反应时间大大缩短,收率提高至99.6%;之后继续增大氯化亚砜的用量,反应时间继续缩短,但收率基本不变。
2、反应溶剂的影响
N-对硝基苯基乙酰胺(5.0mmol)与氯化亚砜(4.0mmol)在不同溶剂(13.0mL)中于30℃反应的结果如表2所示。
表2反应溶剂对N-对硝基苯基乙酰胺脱酰基反应的影响
由表2可知,当溶剂为醇(甲醇、乙醇、正丙醇)时,收率较高,特别是当溶剂为甲醇时,不仅收率最高,反应时间也最短。
3、催化剂种类的影响
N-对硝基苯基乙酰胺(5.0mmol)与不同种类的催化剂(4.0mmol)在甲醇(13.0mL)中于29℃反应的结果如表3所示。
表3催化剂种类对N-对硝基苯基乙酰胺脱酰基反应的影响
由表3可知,与浓盐酸、浓硫酸和浓硝酸相比,氯化亚砜是最有效的催化剂,反应时间最短,收率最高。
4、反应温度的影响
N-对硝基苯基乙酰胺(5.0mmol)与氯化亚砜(4.0mmol)在甲醇(13.0mL)中于不同温度条件下反应的结果如表4所示。
表4反应温度对N-对硝基苯基乙酰胺脱酰基反应的影响
由表4可知,反应时间随着反应温度升高逐渐缩短,收率随着反应温度升高逐渐增大。
实施例二、氯化亚砜和醇作为分子中不含羧基的N-芳基乙酰胺单纯选择性脱酰基反应试剂的应用
1、部分N-芳基乙酰胺的制备
在盛有化合物1(6.0mmol)和K2CO3(36mmol)的反应瓶中,加入丙酮(20mL),0℃冷却,搅拌一段时间,再滴加乙酰氯(36mmol)的丙酮(5mL)溶液,加毕继续搅拌15分钟,撤去冰水浴,室温搅拌反应,用薄层色谱(TLC)法监测反应进程。反应完毕后,抽滤,用少量丙酮洗涤固体,洗液与滤液合并,减压蒸馏除去溶剂得粗产品,再用适量石油醚(PE)和/或乙醚(Et2O)重结晶,即得分析纯的产品2。实验结果如表5所示。
表5部分N-芳基乙酰胺的制备
2、上述N-芳基乙酰胺在氯化亚砜和醇作用下的选择性脱酰基反应
将化合物2(3mmol)与氯化亚砜(24mmol)在甲醇(6mL)中加热回流反应,用TLC法检测反应进程。反应完毕后,将反应混合物减压蒸馏除去溶剂得粗产品,再用乙醚重结晶,即得分析纯的产品3。实验结果如表6所示。
表6部分N-芳基乙酰胺在氯化亚砜和醇作用下的选择性脱酰基反应
编号12的产物为新化合物,其非盐产品的结构表征数据如下:IR(KBr):3462,3373,1629,1597,1540,1400,1295,1150,1092,828,680,554cm-1;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ:2.32(d,J=4.5Hz,3H,CH3),5.91(s,2H,NH2),6.62(d,J=8.5Hz,2H,Ar-H),6.89-6.94(m,1H,NH),7.40(d,J=8.5Hz,2H,Ar-H)。
由表6可知,不同类型的分子中不含羧基的N-芳基乙酰胺在氯化亚砜的催化下于甲醇中回流反应均可以在较短时间内获得较高收率的脱酰基产物。其中,芳环被吸电子基团取代的N-芳基乙酰胺(编号5~19)相比芳环被给电子基团取代的N-芳基乙酰胺(编号1~3)具有更高的反应活性,反应时间较短(不超过3小时);特别是芳环被硝基取代的N-芳基乙酰胺(编号14~15),由于硝基的强吸电子效应,其脱酰基反应在02小时内即可完成。此外,N-芳基乙酰胺在氯化亚砜和醇作用下的脱酰基反应具有很好的选择性,不会引起分子中所含酯基(编号6,18)、磺酰氨基(编号10~13,18~19)、烷氨酰基(编号16)或羟氨酰基(编号17)的同时解离。
实施例三、氯化亚砜和醇作为分子中不含羧基的N-芳基-2-氯乙酰胺或N-杂环基-2-氯乙酰胺单纯选择性脱酰基反应试剂的应用
1、部分N-芳基-2-氯乙酰胺和N-杂环基-2-氯乙酰胺的制备
在盛有化合物1/1’/1”(10.0mmol)和K2CO3(12mmol)的反应瓶中,加入丙酮(20mL),0℃冷却,搅拌一段时间,再滴加2-氯乙酰氯(12mmol)的丙酮(5mL)溶液,加毕继续搅拌30分钟,撤去冰水浴,15℃剧烈搅拌反应,用TLC法监测反应进程。反应完毕后,抽滤,用少量丙酮洗涤固体,洗液与滤液合并,减压蒸馏除去溶剂得粗产品,再用适量PE和/或Et2O重结晶,即得分析纯的产品4/4’/4”。实验结果如表7所示。
表7部分N-芳基-2-氯乙酰胺和N-杂环基-2-氯乙酰胺的制备
编号1、3~11的产物结构表征数据如下:编号1的产物:1H NMR(300MHz,DMSO-d6):8.15(s,1H,CONH),7.50(d,2H,J=6.3Hz,Ar-H),6.90(d,2H,J=6.3Hz,Ar-H),4.19(s,2H,CH2),3.81(s,3H,CH3).编号3的产物:1H NMR(300MHz,CDCl3):8.22(s,1H,CONH),8.01(s,1H,Ar-H),7.47(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.31(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.22(t,1H,J=8.1Hz,Ar-H),4.19(s,2H,CH2).编号4的产物:1H NMR(300MHz,DMSO-d6):10.67(s,1H,CONH),7.93(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.73(d,2H,J=8.2Hz,Ar-H),4.25-4.32(m,4H,CH2O and CH2Cl),1.30(t,3H,J=7.1Hz,CH3).编号5的产物:1H NMR(300MHz,CDCl3):8.24(s,1H,CONH),7.51(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.33(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),4.19(s,2H,CH2).编号6的产物:1H NMR(300MHz,CDCl3):8.39(s,1H,CONH),7.70(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.62(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),4.22(s,2H,CH2).编号7的产物:1H NMR(300MHz,CDCl3):8.25(s,1H,CONH),7.80(s,1H,Ar-H),7.37-7.44(m,2H,Ar-H),4.19(s,2H,CH2).编号8的产物:1H NMR(300MHz,CDCl3):8.25(s,1H,CONH),7.72-7.75(m,1H,Ar-H),7.35-7.41(m,1H,Ar-H),7.13(t,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.19(s,2H,CH2).编号9的产物: 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):10.71(s,1H,CONH),7.74-7.84(m,4H,Ar-H),7.28(s,2H,SO2NH2),4.32(s,2H,CH2).编号10的产物:1H NMR(300MHz,CDCl3):8.50(s,1H,CONH),8.26(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.77(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),4.24(s,2H,CH2).编号11的产物:1H NMR(300MHz,DMSO-d6):10.69(s,1H,CONH),8.02(d,1H,J=8.1Hz,Ar-H),7.72-7.81(m,2H,Ar-H),7.42(t,1H,J=7.7Hz,Ar-H),4.38(s,2H,CH2)。
2、上述N-芳基-2-氯乙酰胺或N-杂环基-2-氯乙酰胺在氯化亚砜和醇作用下的选择性脱酰基反应
将化合物4/4’4”(3mmol)与氯化亚砜(2.4mmol)在甲醇(6mL)中加热回流反应,用TLC法检测反应进程。反应完毕后,将反应混合物减压蒸馏除去溶剂得粗产品,再用PE/Et2O的混合液重结晶,即得分析纯的产品3/3’/3”。实验结果如表8所示。
表8部分N-芳基-2-氯乙酰胺或N-杂环基-2-氯乙酰胺在氯化亚砜和醇作用下的选择性脱酰基反应
由表8可知,不同类型的分子中不含羧基的N-芳基-2-氯乙酰胺或N-杂环基-2-氯乙酰胺在氯化亚砜的催化下于甲醇中回流反应均可以在较短时间内获得较高收率的脱酰基产物。与芳环上具有相同取代基的N-芳基乙酰胺(表6中编号2~3,6~9,10,14)相比,N-芳基-2-氯乙酰胺(编号1~2,4~7,9~10)在更短的反应时间内即可获得高收率的脱酰基产物,即使是芳环被给电子基团(-OCH3、-CH3)取代的N-芳基-2-氯乙酰胺(编号1~2),其反应时间也不超过2小时,而芳环被吸电子基团(-NO2)取代的N-芳基-2-氯乙酰胺(编号10~11),其反应时间更是缩短至0.05小时。与N-芳基-2-氯乙酰胺(编号1~11)相比,N-杂环基-2-氯乙酰胺(编号12~14)的反应活性较低,反应时间较长(3~5小时),但仍然可以获得高收率的脱酰基产物。此外,N-芳基-2-氯乙酰胺在氯化亚砜和醇作用下的脱酰基反应具有很好的选择性,不会引起分子中所含酯基(编号4)或磺酰氨基(编号9)的同时解离。
虽然本实施例仅示出了氯化亚砜和醇作为分子中不含羧基的N-芳基-2-氯乙酰胺或N-杂环基-2-氯乙酰胺单纯选择性脱酰基反应试剂的应用,但根据本领域的公知常识,在相同的反应条件下,通常N-芳基-2-氯乙酰胺和N-杂环基-2-氯乙酰胺能够发生的反应,N-芳基-2-氟乙酰胺、N-杂环基-2-氟乙酰胺、N-芳基-2-溴乙酰胺和N-杂环基-2-溴乙酰胺也能够发生反应,只是反应速度可能不一致。因此,根据本实施例的记载,本领域技术人员可以推测出氯化亚砜和醇同样能够作为分子中不含羧基的N-芳基-2-氟乙酰胺、N-杂环基-2-氟乙酰胺、N-芳基-2-溴乙酰胺或N-杂环基-2-溴乙酰胺的单纯选择性脱酰基反应试剂应用。
同时,虽然实施例二仅示出了氯化亚砜和醇作为分子中不含羧基的N-芳基乙酰胺单纯选择性脱酰基反应试剂的应用,但根据本实施例的记载并结合本领域的公知常识,本领域技术人员也可以推测出氯化亚砜和醇同样能够作为分子中不含羧基的N-杂环基乙酰胺的单纯选择性脱酰基反应试剂应用。
实施例四、氯化亚砜和醇作为N-对甲苯基-4-氯丁酰胺单纯脱酰基反应试剂的应用
1、N-对甲苯基-4-氯丁酰胺的制备
在100mL圆底烧瓶中加入对甲苯胺1.072g(10mmol)和丙酮(10mL),充分搅拌使溶解,再加入K2CO32.760g(20mmol),室温搅拌30分钟,冰浴冷却下缓慢滴加4-氯丁酰氯1.551g(11mmol)的丙酮(10mL)溶液,加毕继续搅拌30分钟,撤去冰水浴,室温搅拌反应,用TLC法监测反应进程。反应完毕后,抽滤,用少量丙酮洗涤固体,洗液与滤液合并,减压蒸馏除去溶剂得粗产品,再用Et2O/PE(体积比为1∶2)的混合液25mL室温分散3小时,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的N-对甲苯基-4-氯丁酰胺2.013g,收率95.1%,m.p.92.3-94.6℃。
2、N-对甲苯基-4-氯丁酰胺在氯化亚砜和醇作用下的脱酰基反应
在100mL圆底烧瓶中加入甲醇(8mL),冰浴冷却下缓慢滴加氯化亚砜0.286g(2.4mmol),加毕继续搅拌30分钟,再加入N-对甲苯基-4-氯丁酰胺0.423g(2mmol),继续搅拌15分钟后加热回流反应,用TLC法监测反应进程。5小时反应完毕,减压蒸馏除去溶剂得粗产品,再用Et2O/PE(体积比为1∶2)的混合液15mL室温分散3小时,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的产品0.277g,收率96.1%,m.p.232.3-234.0℃。
结合实施例二至四的研究结果和本领域的公知常识,本领域技术人员可以推测出氯化亚砜和醇能够作为分子中不含羧基的N-芳基烷酰胺、N-杂环基烷酰胺、N-芳基-氟/氯/溴取代烷酰胺或N-杂环基-氟/氯/溴取代烷酰胺的单纯选择性脱酰基反应试剂应用。
实施例五、氯化亚砜和醇作为4-乙酰氨基苯甲酸脱酰基同时羧基酯化反应试剂的应用
1、4-乙酰氨基苯甲酸的制备
在100mL圆底烧瓶中加入4-氨基苯甲酸(PABA)2.742g(20mmol)和丙酮22mL,充分搅拌使溶解,再加入K2CO36.900g(50mmol),室温搅拌30分钟,冰浴冷却下缓慢滴加乙酰氯2.198g(28mmol)的丙酮(10mL)溶液,加毕继续搅拌30分钟,撤去冰水浴,30℃搅拌反应,用TLC法监测反应进程。反应完毕后,减压蒸馏除去溶剂,加入饱和食盐水30mL,用2mol/L的盐酸溶液调节pH至2,析出大量白色固体,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的4-乙酰氨基苯甲酸3.149g,收率87.9%。m.p.267.3-270.3℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.68(s,1H,COOH),10.25(s,1H,CONH),7.88(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.69(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),2.09(s,3H,CH3)。
2、4-乙酰氨基苯甲酸在氯化亚砜和醇作用下的脱酰基同时羧基酯化反应
在100mL圆底烧瓶中加入ROH 4~6mL,冰浴冷却下缓慢滴加氯化亚砜0.286g(2.4mmol),加毕搅拌30分钟,再加入4-乙酰氨基苯甲酸0.358g(2.0mmol),继续搅拌15分钟后加热反应,用TLC法监测反应进程。反应完毕后,减压蒸馏除去溶剂得粗产品,再用Et2O/PE(体积比为1∶8)的混合液9mL分散,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的产品。实验结果如表9所示。
表94-乙酰氨基苯甲酸在氯化亚砜和醇作用下的脱酰基同时羧基酯化反应
编号4的产物结构表征数据如下:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.84(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.75(s,3H,+NH3),7.05(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),4.22(t,2H,J=5.1Hz,CH2),1.62-1.71(m,2H,CH2),1.35-1.47(m,2H,CH2),0.93(t,3H,J=7.2Hz,CH3)。
由表9可知,4-乙酰氨基苯甲酸在氯化亚砜催化下与不同醇加热反应,都可以在脱去酰基的同时发生羧基酯化,反应时间短,收率高。
实施例六、氯化亚砜和醇作为4-乙酰氨基苯乙酸选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂的应用
1、4-乙酰氨基苯乙酸的制备
在100mL圆底烧瓶中加入4-氨基苯乙酸0.756g(5mmol)和丙酮15mL,充分搅拌使溶解,再加入K2CO32.071g(15mmol),室温搅拌10分钟,冰浴冷却下缓慢滴加乙酸酐1.279g(12.5mmol),滴加完毕后撤去冰浴,室温搅拌反应,用TLC法监测反应进程。11小时反应完毕,减压蒸馏除去溶剂,加入水10mL充分搅拌,用2mol/L的盐酸溶液调节pH至4,析出大量黄色固体,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的4-乙酰氨基苯乙酸0.881g,收率91.2%,m.p.207.1~209.3℃。
2、4-乙酰氨基苯乙酸在氯化亚砜和醇作用下的脱酰基同时羧基酯化反应
在100mL圆底烧瓶中加入甲醇8mL,冰浴冷却下缓慢滴加氯化亚砜0.503g(4.2mmol),加毕搅拌30分钟,再加入4-乙酰氨基苯乙酸0.499g(2.6mmol),继续搅拌15分钟后加热回流反应,用TLC法监测反应进程。反应完毕后,减压蒸馏除去溶剂得粗产品,再用Et2O/PE(体积比为1∶6)的混合液7mL分散,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的产品0.501g,收率95.2%,m.p.207.1~209.3℃。
结合实施例五至六的研究结果和本领域的公知常识,本领域技术人员可以推测出氯化亚砜和醇不仅能够作为烷酰氨基芳甲酸的脱酰基同时羧基酯化反应试剂应用,而且能够作为烷酰氨基芳烷酸的脱酰基同时羧基酯化反应试剂应用。进一步,本领域技术人员可以推测出氯化亚砜和醇能够作为烷酰氨基杂环酸的选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂应用。
实施例七、氯化亚砜和醇作为4-(4-氯丁酰胺基)苯甲酸脱酰基同时羧基酯化反应试剂的应用
1、4-(4-氯丁酰胺基)苯甲酸的制备
在100mL圆底烧瓶中加入对氨基苯甲酸2.742g(20mmol)和丙酮25mL,充分搅拌使溶解,再加入K2CO36.900g(50mmol),室温搅拌30分钟,冰浴冷却下缓慢滴加4-氯丁酰氯3.384g(24mmol)的丙酮(10mL)溶液,加毕继续搅拌30分钟,撤去冰水浴,室温搅拌反应,用TLC法监测反应过程。11小时反应完毕,减压蒸馏除去溶剂,加入饱和食盐水/水(体积比为1∶1)的混合液30mL,用2mol/L的盐酸溶液调节pH至2,析出大量白色固体,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的4-(4-氯丁酰胺基)苯甲酸4.249g,收率87.9%,m.p.219.5-222.9℃。
2、4-(4-氯丁酰胺基)苯甲酸在氯化亚砜和醇作用下的脱酰基同时羧基酯化反应
在100mL圆底烧瓶中加入ROH 5~8mL,冰浴冷却下缓慢滴加氯化亚砜0.286g(2.4mmol),加毕搅拌30分钟,再加入对4-(4-氯丁酰胺基)苯甲酸0.483g(2.0mmol),继续搅拌15分钟后加热反应,用TLC法监测反应进程。反应完毕后,减压蒸馏除去溶剂得粗产品,再用Et2O/PE(体积比为1∶1)9mL分散,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的产品。实验结果如表10所示。
表104-(4-氯丁酰胺基)苯甲酸在氯化亚砜和醇作用下的脱酰基同时羧基酯化反应
由表10可知,4-(4-氯丁酰胺基)苯甲酸在氯化亚砜催化下与不同醇加热回流反应,都可以在脱去酰基的同时发生羧基酯化,反应时间短,收率高。
根据本实施例的记载结合本领域的公知常识,本领域技术人员可以推测出氯化亚砜和醇能够作为氟/氯/溴取代烷酰氨基芳甲酸的选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂应用。进一步,本领域技术人员可以推测出氯化亚砜和醇能够作为氟/氯/溴取代烷酰氨基芳烷酸或氟/氯/溴取代烷酰氨基杂环酸的选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂应用。
实施例八、氯化亚砜和醇作为4-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酸脱酰基同时羧基酯化反应试剂的应用
1、4-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酸的制备
在100mL圆底烧瓶中加入甲氧基乙酸0.901g(10mmol)和二氯甲烷(DCM)4.0mL,冰浴冷却下缓慢滴加氯化亚砜1.785g(15mmol),加毕继续搅拌30分钟,撤去冰水浴,30℃水浴搅拌反应,用TLC法监测反应进程。反应完毕后,减压蒸馏除去溶剂,用DCM(3.0mL)溶解,重复减压蒸馏-DCM溶解操作1次,最后减压蒸馏得无色透明液体。再加入丙酮4mL和对氨基苯甲酸0.823g(6mmol),充分搅拌使溶解,再加入K2CO32.769g(20mmol)并补加丙酮6mL,室温搅拌反应,用TLC法监测反应进程。反应完毕后,减压蒸馏除去溶剂,加入饱和食盐水30mL,用2mol/L的盐酸溶液调节pH至2,析出大量淡黄色固体,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的4-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酸,收率50.9%。m.p.204.8-211.0℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.67(s,1H,COOH),10.20(s,1H,CONH),7.90(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.81(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),4.06(s,2H,CH2),3.38(s,3H,CH3)。
2、4-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酸在氯化亚砜和醇作用下的脱酰基同时羧基酯化反应
在100mL圆底烧瓶中加入ROH 3mL,冰浴冷却下缓慢滴加氯化亚砜0.250g(2.1mmol),加毕搅拌30分钟,再加入4-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酸0.314g(1.5mmol),继续搅拌15分钟后加热反应,用TLC法监测反应进程。反应完毕后,减压蒸馏除去溶剂得粗产品,再用Et2O/PE(体积比为1∶8)的混合液9mL分散,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的产品。实验结果如表11所示。
表114-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酸在氯化亚砜和醇作用下的脱酰基同时羧基酯化反应
编号3的产物结构表征数据如下:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.84(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.23(s,3H,+NH3),7.03(d,2H,J=7.8Hz,Ar-H),4.17(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.64-1.75(m,2H,CH2),0.96(t,3H,J=7.6Hz,CH3)。
由表11可知,4-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酸在氯化亚砜催化下与不同醇加热回流反应,都可以在脱去酰基的同时发生羧基酯化,反应时间短,收率高。
根据本实施例的记载结合本领域的公知常识,本领域技术人员不仅可以推测出氯化亚砜 和醇能够作为甲氧基取代的乙酰氨基芳甲酸或乙酰氨基杂环酸的选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂应用,而且可以推测出氯化亚砜和醇能够作为分子中不含羧基的N-芳基-甲氧基取代乙酰胺或N-杂环基-甲氧基取代乙酰胺的单纯选择性脱酰基反应试剂应用。进一步,本领域技术人员还可以推测出氯化亚砜和醇不仅能够作为烷氧基取代的烷酰氨基芳甲酸、烷氧基取代的烷酰氨基芳烷酸或烷酰氨基杂环酸的选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂应用,而且可以作为分子中不含羧基的N-芳基-烷氧基取代烷酰胺或N-杂环基-烷氧基取代烷酰胺的单纯选择性脱酰基反应试剂应用。
实施例九、氯化亚砜和醇作为4-(2-羟基乙酰氨基)苯甲酸脱酰基同时羧基酯化反应试剂的应用
1、4-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸甲酯的制备
在100mL的圆底烧瓶中加入对氨基苯甲酸甲酯6.048g(40mmol)和丙酮20mL,充分搅拌使溶解,再加入K2CO311.040g(80mmol),冰浴冷却下缓慢滴加氯乙酰氯4.969g(44mmol)的丙酮(15mL)溶液,加毕继续搅拌30分钟,撤去冰水浴,室温搅拌反应,用TLC法监测反应进程。10小时反应完毕,抽滤,滤液减压蒸馏除去溶剂,再加入Et2O/PE(体积比为1∶10)的混合液21mL室温分散3小时,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的4-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸甲酯8.081g,收率95.4%。m.p.118.1~121.9℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.74(s,1H,NH),7.95(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.75(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),4.32(s,2H,CH2),3.83(s,3H,CH3)。
2、4-(2-乙酰氧基乙酰氨基)苯甲酸甲酯的制备
在100mL的圆底烧瓶中加入4-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸甲酯1.138g(5mmol)和乙腈13mL,充分搅拌使溶解,再加入乙酸钠2.051g(25mmol),82℃油浴加热回流反应,用TLC法监测反应进程。13小时反应完毕,减压蒸馏除去溶剂,加入乙酸乙酯35mL和水20mL充分搅拌,静置分层后,收集有机层,用无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液减压蒸馏除去溶剂,干燥,即得分析纯的4-(2-乙酰氧基乙酰氨基)苯甲酸甲酯1.148g,收率91.4%。m.p.92.8~94.6℃;1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ:10.46(s,1H,NH),7.93(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.72(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),4.59(s,2H,CH2),3.83(s,3H,CH3),2.13(s,3H,CH3);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:170.1,166.1,165.8,142.9,130.4,124.2,118.7,62.6,51.9,20.5。
3、4-(2-羟基乙酰氨基)苯甲酸的制备
在100mL的圆底烧瓶中加入4-(2-乙酰氧基乙酰氨基)苯甲酸甲酯5.025g(20mmol)和丙酮30mL,充分搅拌使溶解,再加入2mol/L KOH溶液40mL,40℃搅拌反应,用TLC法监测反应进程。25小时反应完毕,减压蒸馏除去丙酮,用浓盐酸调节反应液pH至3,析出大量灰白色固体,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的4-(2-羟基乙酰氨基)苯甲酸3.181g,收率81.5%,m.p.245.0~248.4℃。
4、4-(2-羟基乙酰氨基)苯甲酸在氯化亚砜和醇作用下的脱酰基同时羧基酯化反应
在100mL圆底烧瓶中加入ROH 4mL,冰浴冷却下缓慢滴加氯化亚砜0.250g(2.1mmol),加毕搅拌30分钟,再加入4-(2-羟基乙酰氨基)苯甲酸0.293g(1.5mmol),继续搅拌15分钟后加热反应,用TLC法监测反应进程。反应完毕后,减压蒸馏除去溶剂得粗产品,再用Et2O/PE(体积比为1∶6)的混合液7mL分散,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的产品。实验结果如表12所示。
表124-(2-羟基乙酰氨基)苯甲酸在氯化亚砜和醇作用下的脱酰基同时羧基酯化反应
由表12可知,4-(2-羟基乙酰氨基)苯甲酸在氯化亚砜催化下与不同醇加热反应,都可以在脱去酰基的同时发生羧基酯化,反应时间短,收率高。
根据本实施例的记载结合本领域的公知常识,本领域技术人员不仅可以推测出氯化亚砜和醇能够作为羟基取代的乙酰氨基芳甲酸、羟基取代的乙酰氨基芳烷酸或羟基取代的乙酰氨 基杂环酸的选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂应用,而且可以推测出氯化亚砜和醇能够作为分子中不含羧基的N-芳基-羟基取代烷酰胺或N-杂环基-羟基取代烷酰胺的单纯选择性脱酰基反应试剂应用。
实施例十、氯化亚砜和醇作为4-(4-乙酰氨基)苯磺酰氨基苯甲酸选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂的应用
1、4-(4-乙酰氨基)苯磺酰氨基苯甲酸的制备
在100mL圆底烧瓶中加入水8mL和K2CO31.449g(10.5mmol),充分搅拌使溶解,冰浴冷却下加入对氨基苯甲酸0.686g(5mmol),充分搅拌使溶解,再缓慢滴加对乙酰胺基苯磺酰氯1.521g(6.5mmol)的丙酮(5mL)溶液,加毕继续搅拌5分钟,撤去冰水浴,室温搅拌反应,用TLC法监测反应进程。10小时反应完毕,减压蒸馏除去丙酮,加入水30mL,用2mol/L的盐酸溶液调节pH至1~2,析出大量固体,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的4-(4-乙酰氨基)苯磺酰氨基苯甲酸1.412g,收率84.5%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.72(s,1H,COOH),10.74(s,1H,SO2NH),10.38(s,1H,CONH),7.79(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.71-7.75(m,4H,Ar-H),7.19(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),2.06(s,3H,CH3)。
2、4-(4-乙酰氨基)苯磺酰氨基苯甲酸在氯化亚砜和醇作用下的选择性脱酰基同时羧基酯化反应
在100mL圆底烧瓶中加入ROH 3mL,冰浴冷却下缓慢滴加氯化亚砜0.286g(2.4mmol),加毕搅拌30分钟,再加入4-(4-乙酰氨基)苯磺酰氨基苯甲酸0.669g(2.0mmol),继续搅拌15分钟后加热反应,用TLC法监测反应进程。反应完毕后,减压蒸馏除去溶剂,再加入水25mL和乙酸乙酯25mL混匀,用饱和碳酸钾溶液调节pH至7~8,静置分层,分别收集水层和有机层,水层用乙酸乙酯萃取3次(每次20mL),合并有机层,用无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液减压蒸馏除去溶剂,再用Et2O/PE(体积比为1∶8)9mL分散,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的产品。实验结果如表13所示。
表13 4-(4-乙酰氨基)苯磺酰氨基苯甲酸在氯化亚砜和醇作用下的选择性脱酰基同时羧基酯化反应
编号1~4的产物结构表征数据如下:编号1的产物:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.46(s,1H,SO2NH),7.80(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.45(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.17(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),6.54(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.05(s,2H,NH2),3.78(s,3H,CH3).编号2的产物:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.48(s,1H,SO2NH),7.80(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.46(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.18(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.55(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.07(s,2H,NH2),4.24(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.27(t,3H,J=7.2Hz,CH3).编号3的产物:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.48(s,1H,SO2NH),7.81(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.46(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.18(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.55(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.07(s,2H,NH2),4.15(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.61-1.73(m,2H,CH2),0.93(t,3H,J=7.5Hz,CH3);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:165.3,155.8,153.2,143.1,130.5,128.9,123.9,117.5,112.7,65.8,21.6,10.4.编号4的产物:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.48(s,1H,SO2NH),7.80(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.46(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.18(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.55(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),6.07(s,2H,NH2),4.20(t,2H,J=6.8Hz,CH2),1.59-1.69(m,2H,CH2),1.32-1.44(m,2H,CH2),0.91(t,3H,J=7.4Hz,CH3);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:165.3,153.2,143.1,130.5,128.9,123.9,123.8,117.5,112.7,64.1,30.3,18.8,13.6。
由表13可知,4-(4-乙酰氨基)苯磺酰氨基苯甲酸在氯化亚砜催化下与不同醇加热回流反应,可以在脱酰基的同时发生羧基酯化,反应时间短,收率高。而且,该脱酰基反应具有很好的选择性,只能脱去乙酰基,而不能脱去对氨基苯磺酰基。
实施例十一、氯化亚砜和醇作为4-[4-(2-氯乙酰氨基)苯磺酰氨基]苯甲酸选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂的应用
1、4-(4-氨基苯磺酰氨基)苯甲酸的制备
在100mL的圆底烧瓶中加入4-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)苯甲酸10.081g(30mmol)和2mol/L KOH溶液50mL,70℃搅拌反应,用TLC法监测反应进程。反应完毕后,用2mol/L 盐酸调节反应液pH至3,析出大量黄白色固体,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的4-(4-氨基苯磺酰氨基)苯甲酸7.898g,收率89.6%,m.p.203.5~205.4℃。
2、4-[4-(2-氯乙酰氨基)苯磺酰氨基]苯甲酸的制备
在100mL圆底烧瓶中加入4-(4-氨基苯磺酰氨基)苯甲酸0.292g(1mmol)和丙酮4mL,充分搅拌使溶解,再加入K2CO30.452g(3mmol),室温搅拌30分钟,冰浴冷却下缓慢滴加氯乙酰氯0.131g(1.2mmol)的丙酮(4mL)溶液,加毕继续搅拌30分钟,撤去冰水浴,室温搅拌反应,用TLC法监测反应过程。10小时反应完毕,减压蒸馏除去溶剂,加入饱和食盐水/水(体积比为1∶1)的混合液30mL,用2mol/L的盐酸溶液调节pH至4,析出黄白色固体,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的4-[4-(2-氯乙酰氨基)苯磺酰氨基]苯甲酸0.558g,收率82.1%,m.p.237.4~240.5℃。
3、4-[4-(2-氯乙酰氨基)苯磺酰氨基]苯甲酸在氯化亚砜和醇作用下的选择性脱酰基同时羧基酯化反应
在100mL圆底烧瓶中加入甲醇5mL,冰浴冷却下缓慢滴加氯化亚砜0.347g(3mmol),加毕搅拌30分钟,再加入4-[4-(2-氯乙酰氨基)苯磺酰氨基]苯甲酸0.781g(2.1mmol),继续搅拌15分钟后加热回流反应,用TLC法监测反应进程。6小时反应完毕,减压蒸馏除去溶剂,再加入水25mL和乙酸乙酯25mL混匀,用饱和碳酸钾溶液调节pH至7~8,静置分层,分别收集水层和有机层,水层用乙酸乙酯洗涤2次(每次10mL),合并有机层,用无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液减压蒸馏除去溶剂,再用Et2O/PE(体积比为1∶8)9mL分散,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的产品0.613g,收率95.4%,m.p.248.4-250.9℃。
实施例十二、氯化亚砜和醇作为4-[4-(3-氯丙酰氨基)苯磺酰氨基]苯甲酸选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂的应用
1、4-[4-(3-氯丙酰氨基)苯磺酰氨基]苯甲酸的制备
在100mL圆底烧瓶中加入4-(4-氨基苯磺酰氨基)苯甲酸2.338g(8mmol)和丙酮15mL,充分搅拌使溶解,再加入K2CO33.320g(24mmol),室温搅拌30分钟,冰浴冷却下缓慢滴加3-氯丙酰氯1.337g(10.4mmol)的丙酮(6mL)溶液,加毕继续搅拌30分钟,撤去冰水浴,室温搅拌反应,用TLC法监测反应过程。10小时反应完毕,减压蒸馏除去溶剂,加入饱和食盐水/水(体积比为1∶1)的混合液30mL,用2mol/L的盐酸溶液调节pH至4,析出大量白色固体,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的4-[4-(3-氯丙酰氨基)苯磺酰氨基]苯甲酸2.759g,收率90.1%,m.p.175.7~178.8℃。
2、4-[4-(3-氯丙酰氨基)苯磺酰氨基]苯甲酸在氯化亚砜和醇作用下的选择性脱酰基同时羧基酯化反应
在100mL圆底烧瓶中加入甲醇5mL,冰浴冷却下缓慢滴加氯化亚砜0.172g(1.5mmol),加毕搅拌30分钟,再加入4-[4-(3-氯丙酰氨基)苯磺酰氨基]苯甲酸0.381g(1mmol),继续搅拌15分钟后加热回流反应,用TLC法监测反应进程。4小时反应完毕,减压蒸馏除去溶剂,再加入水25mL和乙酸乙酯25mL混匀,用饱和碳酸钾溶液调节pH至7~8,静置分层,分别收集水层和有机层,水层用乙酸乙酯洗涤2次(每次10mL),合并有机层,用无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液减压蒸馏除去溶剂,再用Et2O/PE(体积比为1∶8)3.5mL分散,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的产品0.262g,收率85.4%,m.p.247.6-251.2℃。
实施例十三、氯化亚砜和醇作为4-[4-(4-氯丁酰氨基)苯磺酰氨基]苯甲酸选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂的应用
1、4-[4-(4-氯丁酰氨基)苯磺酰氨基]苯甲酸的制备
在100mL圆底烧瓶中加入4-(4-氨基苯磺酰氨基)苯甲酸1.454g(5mmol)和丙酮10mL,充分搅拌使溶解,再加入吡啶2.6mL,室温搅拌30分钟,冰浴冷却下缓慢滴加4-氯丁酰氯 0.976g(6.9mmol)的丙酮(5mL)溶液,加毕继续搅拌30分钟,撤去冰水浴,室温搅拌反应,用TLC法监测反应过程。10小时反应完毕,减压蒸馏除去溶剂,加入饱和食盐水/水(体积比为1∶1)的混合液30mL,用2mol/L的盐酸溶液调节pH至4,析出大量米白色固体,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的4-[4-(4-氯丁酰氨基)苯磺酰氨基]苯甲酸1.884g,收率95.2%,m.p.188.3~190.5℃。
2、4-[4-(4-氯丁酰氨基)苯磺酰氨基]苯甲酸在氯化亚砜和醇作用下的选择性脱酰基同时羧基酯化反应
在100mL圆底烧瓶中加入甲醇5mL,冰浴冷却下缓慢滴加氯化亚砜0.361g(3mmol),加毕搅拌30分钟,再加入4-[4-(4-氯丁酰氨基)苯磺酰氨基]苯甲酸0.802g(2mmol),继续搅拌15分钟后加热回流,用TLC法监测反应进程。反应完毕后,减压蒸馏除去溶剂,再加入水25mL和乙酸乙酯25mL混匀,用饱和碳酸钾溶液调节pH至7~8,静置分层,分别收集水层和有机层,水层用乙酸乙酯洗涤2次(每次10mL),合并有机层,用无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液减压蒸馏除去溶剂,再用Et2O/PE(体积比为1∶8)9mL分散,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的产品0.503g,收率82.1%,m.p.247.9-250.8℃。
结合实施例五至十三的研究结果和本领域的公知常识,本领域技术人员可以推测出氯化亚砜和醇能够作为(烷酰氨基苯磺酰氨基)芳甲酸、(烷酰氨基苯磺酰氨基)芳烷酸、[(氟/氯/溴取代烷酰氨基)苯磺酰氨基]芳甲酸、[(氟/氯/溴取代烷酰氨基)苯磺酰氨基]芳烷酸、[(烷氧基取代烷酰氨基)苯磺酰氨基]芳甲酸、[(烷氧基取代烷酰氨基)苯磺酰氨基]芳烷酸、[(羟基取代烷酰氨基)苯磺酰氨基]芳甲酸或[(烷氧基取代烷酰氨基)苯磺酰氨基]芳烷酸的选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂应用。
实施例十四、氯化亚砜和醇不能作为N-对甲苯基苯甲酰胺脱酰基反应试剂应用
1、N-对甲苯基苯甲酰胺的制备
在100mL圆底烧瓶中加入对甲苯胺0.537g(5mmol)和丙酮(5mL),充分搅拌使溶解,再加入K2CO31.380g(10mmol),室温搅拌30分钟,冰浴冷却下缓慢滴加苯甲酰氯0.844g(6 mmol)的丙酮(4mL)溶液,加毕继续搅拌30分钟,撤去冰水浴,室温搅拌反应,用TLC法监测反应进程。反应完毕后,抽滤,滤液减压蒸馏除去溶剂,再加入Et2O/PE(体积比为1∶2)的混合液12mL室温分散3小时,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的N-对甲苯基苯甲酰胺0.970g,收率91.5%,m.p.94.0-95.4℃。
2、N-对甲苯基苯甲酰胺在氯化亚砜和醇作用下不能发生脱酰基反应
在100mL圆底烧瓶中加入甲醇(8mL),冰浴冷却下缓慢滴加氯化亚砜0.392g(3.3mmol),加毕搅拌30分钟,再加入N-对甲苯基苯甲酰胺0.528g(2.5mmol),继续搅拌15分钟后加热回流反应,用TLC法监测反应进程。结果发现,15小时后原料仍然没有发生变化,无产品生成,说明N-对甲苯基苯甲酰胺在氯化亚砜和醇作用下不能发生脱酰基反应。
实施例十五、氯化亚砜和醇不能作为4-苄氧酰氨基苯甲酸脱酰基同时羧基酯化反应试剂应用
1、4-苄氧酰氨基苯甲酸的制备
在100mL的圆底烧瓶中加入对氨基苯甲酸1.371g(10mmol)、苄氧羰酰琥珀酰亚胺(Z-OSu)3.240g(13mmol)和四氢呋喃(THF)2.0mL,充分搅拌使溶解,30℃搅拌反应,用TLC法监测反应进程。70小时反应完毕,减压蒸馏除去溶剂,加入饱和食盐水5.0mL,用质量分数为5%的NaHCO3溶液调节pH至9,再加入乙酸乙酯12.0mL进行萃取,收集水层,用2mol/L的盐酸溶液调节pH至2,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的4-苄氧酰氨基苯甲酸,收率72.0%。m.p.221.5-224.2℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.66(s,1H,COOH),10.17(s,1H,CONH),7.87(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.59(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.35-7.46(m,5H,Ar-H),5.18(s,2H,CH2)。
2、4-苄氧酰氨基苯甲酸在氯化亚砜和醇作用下只能发生羧基酯化反应
在100mL圆底烧瓶中加入ROH 3.0mL,冰浴冷却下缓慢滴加氯化亚砜0.250g(2.1mmol),加毕搅拌30分钟,再加入对苄氧酰氨基苯甲酸0.407g(2.0mmol),继续搅拌15分钟后加热反应,用TLC法监测反应进程。反应完毕后,减压蒸馏除去溶剂得粗产品,再用Et2O/PE(体积比为1∶8)9mL分散,抽滤,滤饼干燥,即得分析纯的产品。实验结果如表14所示。
表144-苄氧酰氨基苯甲酸在氯化亚砜和醇作用下的酯化反应
编号1~4的产物结构表征数据如下:编号1的产物:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.22(s,1H,CONH),7.90(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.61(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.33-7.47(m,5H,Ar-H),5.19(s,2H,CH2),3.82(s,3H,CH3).编号2的产物:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.20(s,1H,CONH),7.89(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.61(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.35-7.46(m,5H,Ar-H),5.18(s,2H,CH2),4.28(q,2H,J=7.2and 13.8Hz,CH2),1.30(t,3H,J=7.1Hz,CH3).编号3的产物:1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.21(s,1H,CONH),7.90(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.62(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.35-7.47(m,5H,Ar-H),5.19(s,2H,CH2),4.19(t,2H,J=6.5Hz,CH2),1.65-1.77(m,2H,CH2),0.96(t,3H,J=7.2Hz,CH3);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:165.5,153.3,143.8,136.5,130.4,128.6,128,3,128.2,123.7,117.6,66.2,65.9,21.8,10.5;HR ESI-MS:C18H18NO4计算值312.1234,实测值312.1241.编号4的产物:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.22(s,1H,CONH),7.87(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H),7.63(d,2H,J=8.9Hz,Ar-H),7.36-7.47(m,5H,Ar-H),5.21(s,2H,CH2),4.30(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.41-1.53(m,4H,CH2),0.97(t,3H,J=7.5Hz,CH3)。
由表14可知,4-苄氧酰氨基苯甲酸在氯化亚砜催化下与不同醇加热反应,只能发生羧基酯化反应,而不能发生脱酰基反应。
结合实施例十四至十五的研究结果及本领域的公知常识,本领域技术人员可以推测出氯化亚砜和醇不能作为N-芳基苯甲酰胺单纯选择性脱酰基反应试剂应用,也不能作为苄氧酰氨基苯甲酸的脱酰基同时羧基酯化反应试剂应用。进一步,本领域技术人员可以推测出氯化亚砜和醇可能不能作为分子中不含羧基的N-芳基芳酰胺或N-杂环基芳酰胺的单纯选择性脱酰 基反应试剂应用,也可能不能作为芳酰氨基芳甲酸、芳酰氨基芳烷酸或芳酰氨基杂环酸的选择性脱酰基同时羧基酯化反应试剂应用。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述,但本领域的普通技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变,而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (4)
1.氯化亚砜和醇作为N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺选择性脱酰基反应试剂的应用,所述N-芳基脂肪酰胺如式Ⅰ所示,N-杂环基脂肪酰胺如式Ⅱ或Ⅲ所示:
R1、R2或R3代表C1-C15烷基或被氟、氯、溴、羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C15烷基;
Ar代表苯基、萘基或被1~3个取代基取代的苯基或萘基,这些取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、羟基、三氟甲基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧酰基、C1-C5烷氨酰基、羟氨酰基、氨磺酰基、C1-C5烷氨磺酰基、环丙氨磺酰基、苯氨磺酰基、(甲氧酰基)苯氨磺酰基、(嘧啶-2-基)氨磺酰基或(5-甲基异噁唑-3-基)氨磺酰基;
或者,Ar代表
其中R4或R5独立地代表氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、三氟甲基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧酰基、C1-C5烷氨酰基、羟氨酰基、氨磺酰基、C1-C5烷氨磺酰基、环丙氨磺酰基;R6或R7独立地代表氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基;X代表C1-C5烷基或(CH2)nY(CH2)m,其中n和m独立地为0、1、2、3或4,Y为氧原子、硫原子或氨基;
Cy代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基或被1~3个取代基取代的上述基团,这些取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、羟基、三氟甲基、C1-C5烷基、苯基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氨酰基、羟氨酰基、氨磺酰基、C1-C5烷氨磺酰基或环丙氨磺酰基;
2.根据权利要求1所述氯化亚砜和醇作为N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺选择性脱酰基反应试剂的应用,其特征在于:所述Ar代表苯基或被1~3个取代基取代的苯基,这些取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧酰基、甲氨酰基、乙氨酰基、羟氨酰基、氨磺酰基、甲氨磺酰基、环丙氨磺酰基、苯氨磺酰基、(甲氧酰基)苯氨磺酰基、(嘧啶-2-基)氨磺酰基或(5-甲基异噁唑-3-基)氨磺酰基;
或者,Ar代表
所述R4、R5、R6或R7独立地代表氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基;X代表C1-C5烷基;
所述Cy代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯丙呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基或被1~3个取代基取代的上述基团,这些取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、羟基、C1-C5烷基、苯基或C1-C5烷氧基;
3.根据权利要求1或2所述氯化亚砜和醇作为N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺选择性脱酰基反应试剂的应用,其特征在于:所述醇为C1-C10伯醇。
4.根据权利要求1所述氯化亚砜和醇作为N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺选择性脱酰基反应试剂的应用,其特征在于:将N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺与氯化亚砜和醇在温度25℃至醇回流温度范围内控温搅拌反应,所述氯化亚砜的用量按摩尔数计不低于N-芳基脂肪酰胺或N-杂环基脂肪酰胺用量的0.6倍。
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