CN105820061A - 一种合成n-烷基酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成N-烷基酰胺的方法。在反应容器中，加入腈，过渡金属催化剂金的络合物，溶剂四氢呋喃和H2O；反应混合物在130-140oC下反应数小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂；加入化合物醇，碱，过渡金属催化剂铱的络合物，溶剂甲苯，反应混合物在130oC下再反应数小时后，然后通过柱分离，得到目标化合物。本发明从商品化的腈出发，在过渡金属催化剂的参与下，发生水解，生成酰胺中间体，然后和醇发生烷基化反应，得到N-烷基酰胺，反应展现出三个显著的优点：1）使用商品化的腈和近于无毒的醇为起始原料；2）反应只生成水为副产物，无环境危害；3）反应原子经济性高；因此，该反应符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。
Description
技术领域
本发明属有机合成化学技术领域，具体涉及一种合成N-烷基酰胺的方法。
背景技术
N-烷基酰胺是一类非常重要的含氮化合物，这类化合物作为精细化学品、天然产物、药物化学品和聚合物被广泛应用，例如：基质金属酶蛋白13抑制剂、促食素的抗结剂受体、C-C趋化因子4受体拮抗剂、亲神经的病毒复制抑制剂((a)J.M.Humphrey,A.R.Chamberlin,Chem.Rev.1997,97,2243-2266；b)T.Cupido,J.Tulla-Puche,J.Spengler,F.Albericio,Curr.Opin.DrugDiscoveryDev.2007,10,768-783；c)C.L.Allen,J.M.J.Williams,Chem.Soc.Rev.2011,40,3405；d)V.R.Pattabiraman,J.W.Bode,Nature,2011,480,471-479.)。N-烷基酰胺的传统合成方法是由羧酸衍生物(例如,酰氯,羧酸酐和酯)和N-烷基胺反应合成。然而，这些方法经常需要使用当量的有毒试剂，并且产生大量的副产物，严重污染环境。(a)M.B.Smith,J.March,March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,6thed.,Wiley,Hoboken,NJ,2007；b)M.B.Smith,OrganicSynthesis,2nded.,Mc-Graw-HillCompanies,NewYork,2002；c)E.Valeur,M.Bradley,Chem.Soc.Rev.2009,38,606-631.)。
通过容易获得的腈与醇的反应合成N-烷基酰胺的显然具有重要的意义。例如经典的Ritter反应。然而，这个反应需要用到过量的浓硫酸，因此潜在的应用受到严重限制。(a)J.J.Ritter,P.P.Minieri,J.Am.Chem.Soc.1948,70,4045-4048；b)F.R.Benson,J.J.Ritter,J.Am.Chem.Soc.1949,71,4128-4129；c)H.Plaut,J.J.Ritter,J.Am.Chem.Soc.1951,73,4076-4077；d),L.I.Krimen,D.J.Cota,Org.React.1969,17,213-325)。因此，出于可持续化学的角度，发展一种新的催化系统，使腈和醇作为原料合成N-烷基酰胺在环境更加友好、原子经济性更高的条件下进行是十分有必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成N-烷基酰胺的新方法。
本发明通过下述技术方案实现：合成N-烷基酰胺(式Ⅰ)
其包含腈(式Ⅱ)
经水解成(式IV)
与化合物醇(式III)反应
反应是在过渡金属催化剂存在下发生，其反应通式为
其中，R1选自烷基、芳基、单或多取代芳基，单或多取代芳基优选甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、卤代苯基、呋喃基或噻酚基；
R2代表一个取代基，选自C5-C7烷基、芳基、单或多取代芳基，单或多取代芳基优选甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、卤代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或二茂铁甲基。
本发明合成N-烷基酰胺的新方法通过下述具体步骤实现：
步骤1、在反应容器中，加入腈，过渡金属催化剂金的络合物，溶剂四氢呋喃和H2O；反应混合物在130-140℃下反应数小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂；
步骤2、加入化合物醇，碱，过渡金属催化剂铱的络合物，溶剂甲苯，反应混合物在130℃下再反应数小时后，然后通过柱分离，得到目标化合物。
步骤1中所述的过渡金属金络合物为[(IPr)AuNTf](IPr＝1,3-bis(diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene)、过渡金属铱络合物为[Cp*IrCl2]2(Cp*＝pentamethylcyclopentadienyl)；过渡金属金络合物用量为腈的2-5mol％，过渡金属铱络合物的用量为腈的1-2mol％。
步骤1中所述的反应时间为12小时或者微波反应6小时。
步骤2中所述的碱为碳酸铯或叔丁醇钾；所述的碱的摩尔量为肟摩尔量的0.1-0.4equiv.；所述的化合物醇的摩尔量为腈摩尔量的1.2-2equiv.；所述的反应时间为12小时或者微波反应3小时。
同现有技术相比，本发明从商品化的腈出发，在过渡金属催化剂的参与下，发生水解，生成酰胺中间体，然后和醇发生烷基化反应，得到N-烷基酰胺，反应展现出三个显著的优点：1)使用商品化的腈和近于无毒的醇为起始原料；2)反应只生成水为副产物，无环境危害；3)反应原子经济性高；因此，该反应符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。
具体实施方式
展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有这些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
实施例1:N-苄基苯甲酰胺
N-benzylbenzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，苄醇(130mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：84％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.50(t,J＝7.0Hz,1H,ArH),7.43(t,J＝7.3Hz,2H,ArH),7.39-7.27(m,5H,ArH),6.45(brs,1H,NH),4.65(d,J＝5.4Hz,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.4,138.2,134.3,131.5,128.7,128.5,127.8,127.5,126.9,44.0.
实施例2:N-(2-甲基苄基)苯甲酰胺
N-(2-methylbenzyl)benzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，2-甲基苄醇(146mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：81％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.50(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.42(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.30(d,J＝7.0Hz,1H,ArH),7.25-7.17(m,3H,ArH),6.22(brs,1H,NH),4.65(d,J＝5.3Hz,2H,NCH2),2.38(s,3H,CH3)；.13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.2,136.6,135.7,134.3,131.5,130.6,128.6,128.5,127.9,126.9,126.2,42.3,19.0.
实施例3:N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺
N-(4-methylbenzyl)benzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，4-甲基苄醇(146mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：83％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.7Hz,2H,ArH),7.49(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.42(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.25(d,J＝7.9Hz,2H,ArH),7.16(d,J＝7.7Hz,2H,ArH),6.38(brs,1H,NH),4.60(d,J＝5.5Hz,2H,NCH2),2.34(s,3H,CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.3,137.3,135.1,134.4,131.4,129.4,128.5,127.9,126.9,43.8,21.0.
实施例4:N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺
N-(4-methoxybenzyl)benzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，4-甲氧基苄醇(166mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：85％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.49(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.42(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.29(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.88(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.36(brs,1H,NH),4.58(d,J＝5.4Hz,2H,NCH2),3.80(s,3H,OCH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.2,159.0,134.4,131.4,130.3,129.2,128.5,126.9,114.1,55.2,43.5.
实施例5:N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
N-(4-fluorobenzyl)benzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，4-氟苄醇(151mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：86％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.51(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.43(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.36-7.29(m,2H,ArH),7.03(t,J＝8.6Hz,2H,ArH),6.46(brs,1H,NH),4.61(d,J＝5.7Hz,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.4,162.2(d,JC-F＝244.1Hz),134.2,134.0,131.6,129.5(d,JC-F＝8.0Hz),128.6,126.9,115.5(d,JC-F＝21.5Hz),43.3.
实施例6:N-(4-氯苄基)苯甲酰胺
N-(4-chlorobenzyl)benzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，4-氯苄醇(171mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：87％。
1HNMR(500MHz,CDCl3).δ7.78(d,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.51(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.43(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.34-7.27(m,4H,ArH),6.51(brs,1H,NH),4.61(d,J＝5.8Hz,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.5,136.8,134.1,133.2,131.6,129.1,128.8,128.5,126.9,43.3.
实施例7:N-(2,4-二氯苄基)苯甲酰胺
N-(2,4-dichlorobenzyl)benzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，2,4-二氯苄醇(212mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：84％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.51(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.47-7.37(m,4H,ArH),7.23(dd,J＝8.2Hzand1.3Hz,1H,ArH),6.66(brs,1H,NH),4.68(d,J＝6.0Hz,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.4,134.2,134.1,133.99,133.95,131.7,131.0,129.3,128.6,127.3,126.9,41.4.
实施例8:N-(4-溴苄基)苯甲酰胺
N-(4-bromobenzyl)benzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，4-溴苄醇(212mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：80％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.51(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.48-7.41(m,4H,ArH),7.23(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.50(brs,1H,NH),4.59(d,J＝5.8Hz,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.5,137.3,134.1,131.8,131.6,129.5,128.6,126.9,121.4,43.4.
实施例9:N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺
N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)benzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，4-三氟甲基苄醇(211mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：83％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝6.2Hz,2H,ArH),7.60(t,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.55-7.49(m,1H,ArH),7.49-7.38(m,4H,ArH),6.74-6.47(m,1H,NH),4.75-4.64(m,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.6,142.4,134.0,131.7,129.8(q,JC-F＝32.2Hz),128.6,127.9,127.0,125.6(q,JC-F＝3.5Hz),124.0(q,JC-F＝270.4Hz),43.5.
实施例10:N-(4-三氟甲氧基苄基)苯甲酰胺
N-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)benzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，4-三氟甲氧基苄醇(230mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：86％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.52(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.44(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.38(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.19(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.50(brs,1H,NH),4.65(d,J＝5.8Hz,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.5,148.6,137.1,134.1,131.7,129.2,128.6,127.0,121.2,120.4(q,JC-F＝255.6Hz),43.2.
实施例11:N-(2-萘甲基)苯甲酰胺
N-(naphthalen-2-ylmethyl)benzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，2-萘甲醇(190mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：88％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.88-7.76(m,6H,ArH),7.52-7.39(m,6H,ArH),6.54(brs,1H,NH),4.80(d,J＝5.0Hz,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.4,135.6,134.3,133.3,132.8,131.5,128.6,127.7,127.6,127.0,126.5,126.3,125.94,125.91,44.2.
实施例12:N-(2-噻吩甲基)苯甲酰胺
N-(thiophen-2-ylmethyl)benzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，2-噻吩甲醇(137mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：86％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.50(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.43(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.25(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.05(d,J＝3.0Hz,1H,ArH),6.98(dd,J＝4.8Hzand3.7Hz,1H,ArH),6.45(brs,1H,NH),4.82(d,J＝5.6Hz,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.1,140.8,134.1,131.6,128.5,127.0,126.9,126.2,125.3,38.8.
实施例13:N-(2-呋喃甲基)苯甲酰胺
N-(furan-2-ylmethyl)benzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，糠醇(118mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：87％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.50(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.43(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.38(s,1H,ArH),6.44(brs,1H,NH),6.34(m,1H,ArH),6.30(m,1H,ArH),4.65(d,J＝5.4Hz,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.2,151.2,142.2,134.1,131.6,128.5,127.0,110.5,107.6,37.0.
实施例14:N-(二茂铁甲基)苯甲酰胺
N-(Ferrocenemethyl)benzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，二茂铁甲醇(260mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：83％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.51(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.44(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),6.30(brs,1H,NH),4.34(d,J＝5.2Hz,2H,NCH2),4.27(s,2H,FerroceneH),4.21(s,5H,FerroceneH),4.18(s,2H,FerroceneH)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ166.8,134.5,131.4,128.6,126.8,84.7,68.5,68.3,68.2,39.3.
实施例15:N-己基苯甲酰胺
N-hexylbenzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，正己醇(204mg,2mmol)、叔丁醇钾(23mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：81％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.49(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.42(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),6.14(brs,1H,NH),3.45(q,J＝6.7Hz,2H,NCH2),1.61(quint,J＝7.3Hz,2H,CH2),1.42-1.29(m,6H,3xCH2),0.89(t,J＝6.4Hz,3H,CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.5,134.9,131.2,128.4,126.8,40.1,31.5,29.6,26.6,22.5,14.0.
实施例16:N-异戊基苯甲酰胺
N-isopentylbenzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，3-甲基-1-丁醇(176mg,2mmol)、叔丁醇钾(23mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：79％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.49(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.42(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),6.10(brs,1H,NH),3.48(quart,J＝6.8Hz,2H,NCH2),1.69(sept,J＝6.6Hz,1H,CH),1.51(quart,J＝7.3Hz,2H,CH2),0.96(d,J＝6.6Hz,6H,2xCH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.5,134.8,131.2,128.4,126.8,38.5,38.3,25.9,22.4.
实施例17:N-环己甲基苯甲酰胺
N-(cyclohexylmethyl)benzamide
将苯腈(103mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，环己基甲醇(228mg,2mmol)、叔丁醇钾(23mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：83％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.3Hz,2H,ArH),7.49(t,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.43(t,J＝7.3Hz,2H,ArH),6.21(brs,1H,NH),3.30(t,J＝6.3Hz,2H,NCH2),1.82-1.71(m,4H,2xCH2),1.70-1.64(m,1H,CH),1.63-1.54(m,1H,CH),1.30-1.12(m,3H,CHandCH2),1.00(q,J＝11.7Hz,2H,CH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.5,134.9,131.2,128.5,126.8,46.2,38.0,30.9,26.3,25.8.
实施例18:N-苄基-4-甲基苯甲酰胺
N-benzyl-4-methylbenzamide
将4-甲基苯腈(117mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在140℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，苄醇(130mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：80％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.38-7.27(m,5H,ArH),7.22(d,J＝6.8Hz,2H,ArH),6.50-6.30(m,1H,NH),4.64(dd,J＝5.3Hzand3.4Hz,NCH2),2.39(s,3H,CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.3,141.9,138.3,131.5,129.2,128.7,127.8,127.5,126.9,44.0,21.4.
实施例19:N-苄基-4-甲氧基苯甲酰胺
N-benzyl-4-methoxybenzamide
将4-甲氧基苯腈(133mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在140℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，苄醇(130mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：84％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.39-7.27(m,5H,ArH),6.91(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),6.36(brs,1H,NH),4.63(d,J＝5.6Hz,2H,NCH2),3.84(s,3H,CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ166.9,162.2,138.4,128.8,128.7,127.8,127.4,126.6,113.7,55.3,44.0.
实施例20:N-苄基-4-氟苯甲酰胺
N-benzyl-4-fluorobenzamide
将4-氟苯腈(121mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，苄醇(130mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：87％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.83-7.76(m,2H,ArH),7.40-7.27(m,5H,ArH),7.10(t,J＝8.6Hz,2H,ArH),6.38(brs,1H,NH),4.63(d,J＝5.6Hz,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ166.3,164.7(d,JC-F＝251.0Hz),138.0,130.5,129.3(d,JC-F＝9.0Hz),128.8,127.8,127.6,115.5(d,JC-F＝21.7Hz),44.1.
实施例21:N-苄基-4-氯苯甲酰胺
N-benzyl-4-chlorobenzamide
将4-氯苯腈(137mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，苄醇(130mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：92％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.40(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.38-7.28(m,5H,ArH),6.40(brs,1H,NH),4.63(d,J＝5.6Hz,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ166.3,137.9,137.7,132.7,128.8,128.4,127.9,127.7,44.2.
实施例22:N-苄基-3,4-二氯苯甲酰胺
N-benzyl-3,4-dichlorobenzamide
将3,4-二氯苯腈(172mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，苄醇(130mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：89％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H,ArH),7.60(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.50(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.41-7.29(m,5H,ArH),6.45(brs,1H,NH),4.62(d,J＝5.3Hz,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ165.2,137.6,135.9,134.1,133.0,130.6,129.2,128.8,127.9,127.7,126.1,44.2.
实施例23:N-苄基-4-溴苯甲酰胺
N-benzyl-4-bromobenzamide
将4-溴苯腈(182mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，苄醇(130mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：86％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.56(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.39-7.28(m,5H,ArH),6.38(brs,1H,NH),4.63(d,J＝5.6Hz,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ166.4,137.9,133.2,131.8,128.8,128.6,127.9,127.7,126.2,44.2.
实施例24:N-苄基-4-三氟甲基苯甲酰胺
N-benzyl-4-(trifluoromethyl)benzamide
将4-三氟甲基苯腈(171mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，苄醇(130mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：85％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.69(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.417.29(m,5H,ArH),6.48(brs,1H,NH),4.66(d,J＝5.6Hz,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ166.1,137.8,137.7,133.3(q,JC-F＝32.5Hz),128.8,127.9,127.8,127.4,125.6,123.6(q,JC-F＝271.1Hz),44.3.
实施例25:N-苄基-2-噻吩甲酰胺
N-benzylthiophene-2-carboxamide
将2-噻吩甲腈(109mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](17mg,0.02mmol,2mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到25mlSchlenk反应瓶中。混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(8mg,0.01mmol,1mol％)，苄醇(130mg,1.2mmol)、碳酸铯(65mg,0.2equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：83％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝3.8Hz,1H,ArH),7.47(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),7.38-7.33(m,4H,ArH),7.33-7.27(m,1H,ArH),7.06(t,J＝4.3Hz,1H,ArH),6.30(brs,1H,NH),4.62(d,J＝5.7Hz,2H,NCH2)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ161.8,138.8,138.0,130.0,128.7,128.1,127.8,127.6,127.5,43.9.
实施例26:N-苄基-2-苯丙酰胺
N-benzyl-2-phenylpropanamide
将α-甲基苯乙腈(131mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](43mg,0.05mmol,5mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到5ml微波反应管中。混合物在140℃下微波反应6小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(16mg,0.02mmol,2mol％)，苄醇(216mg,2mmol)、碳酸铯(130mg,0.4equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再微波反应3小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：81％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.20(m,8H,ArH),7.14(d,J＝7.0Hz,2H,ArH),5.65(brs,1H,NH),4.45-4.33(m,2H,NCH2),3.60(q,J＝6.9Hz,2H,CH),1.56(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ174.0,141.3,138.3,128.9,128.5,127.6,127.4,127.3,127.2,47.1,43.5,18.5.
实施例27:N-苄基丁酰胺
N-benzylbutyramide
将丁腈(69mg,1mmol),[(IPr)AuNTf](43mg,0.05mmol,5mol％),四氢呋喃(0.5ml)，H2O(0.5ml)依次加到5ml微波反应管中。混合物在140℃下微波反应6小时后，冷却到室温，真空减压除去溶剂。将[Cp*IrCl2]2(16mg,0.02mmol,2mol％)，苄醇(216mg,2mmol)、碳酸铯(130mg,0.4equiv.)和甲苯(1ml)加到反应瓶中，混合物在130℃下再微波反应3小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：77％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.31(m,2H,ArH),7.31-7.24(m,3H,ArH),5.74(brs,1H,NH),4.45(d,J＝4.7Hz,2H,NCH2),2.19(t,J＝7.4Hz,2H,CH2),1.70(sext,J＝7.2Hz,2H,CH2),0.96(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ172.8,138.4,128.6,127.7,127.4,43.5,38.6,19.1,13.7。
Claims (5)
1.一种合成N-烷基酰胺的方法，其特征在于，所述的N-烷基酰胺I
是通过腈II
经水解成IV
再与化合物醇III反应后得到
其中，R1选自烷基、芳基、单或多取代芳基，单或多取代芳基为甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、卤代苯基、呋喃基或噻酚基；
R2代表一个取代基，选自C5-C7烷基、芳基、单或多取代芳基，单或多取代芳基为甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、卤代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或二茂铁甲基。
具体步骤如下：
步骤1、在反应容器中，加入腈II、过渡金属催化剂金的络合物、溶剂四氢呋喃和H2O；反应混合物在130-140℃下反应，冷却到室温，真空减压除去溶剂；
步骤2、加入化合物醇III、碱、过渡金属催化剂铱的络合物、溶剂甲苯，反应混合物在130℃下反应，然后通过柱分离，得到目标化合物。
2.根据权利要求1所述的合成N-烷基酰胺的方法，其特征是，步骤1中所述的金的络合物为[(IPr)AuNTf]，其用量为腈的2-5mol％。
3.根据权利要求1所述的合成N-烷基酰胺的方法，其特征是，步骤2中所述的铱的络合物为[Cp*IrCl2]2，其用量为腈的1-2mol％。
4.根据权利要求1所述的合成N-烷基酰胺的方法，其特征是，步骤1中所述的反应时间为12小时或者微波反应6小时。
5.根据权利要求1所述的合成N-烷基酰胺的方法，其特征是，步骤2中所述的碱为碳酸铯或叔丁醇钾；所述的碱的摩尔量为肟摩尔量的0.1-0.4equiv.；所述的化合物醇的摩尔量为腈摩尔量的1.2-2equiv.；所述的反应时间为12小时或者微波反应3小时。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160803 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |