CN101412668A - 3-苯丙烯酰氯衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是3－苯丙烯酰氯衍生物及其制备方法，属于一系列新型酰氯，其结构式如右式，上述的R为：卤素、甲基、甲氧基、羟基、乙酰基或硝基。上述3－苯丙烯酰氯衍生物的制备方法包括以下步骤：将羧酸和N，N－二甲基甲酰胺加入到反应器中，甲苯为溶剂，再加入氯化亚砜，加入物质的摩尔比为羧酸∶DMF∶甲苯∶氯化亚砜＝1∶0.01∶15∶1～2，在25～100℃下反应1～3小时后经真空旋蒸和油泵减压蒸馏得到酰氯。本发明的3－苯丙烯酰氯衍生物为有机合成、药物合成提供更多的原料。且制备过程简单易操作。
Description
技术领域
本发明涉及一系列新型酰氯，具体是3-苯丙烯酰氯衍生物及其制备方法。
背景技术
酰氯是一种重要的羧酸衍生物，在有机合成、药物合成等方面都有着重要的作用，主要可以发生水解、醇解、氨(胺)解、与有机金属试剂反应、还原反应、α氢卤化等多种反应。酰氯是最活泼的酰基化试剂，在一些羧酸不能进行或非常缓慢的反应中将羧酸制成酰氯使反应活性和产率大大提高，在有机合成中占有非常重要的作用。
本发明涉及苯环上含有不同取代基团的3-苯丙烯酰氯及其制备方法，广泛应用于医药、农药及其他精细化学品的合成。
发明内容
本发明的目的在于合成一种3-苯丙烯酰氯衍生物，为有机合成、药物合成提供更多的原料。
本发明的技术方案是：
一种3-苯丙烯酰氯衍生物，其特征在于结构式如下：
上述的R为：卤素、甲基、甲氧基、羟基、乙酰基或硝基。
上述3-苯丙烯酰氯衍生物包括以下化合物：
3-[(2-甲基)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-甲基)苯基]丙烯酰氯、3-[(2-甲氧基)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-氯)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-溴)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-硝基)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-羟基)苯基]丙烯酰氯或3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酰氯。
上述3-苯丙烯酰氯衍生物的制备方法，其制备通式为：
其特征在于包括以下步骤：
将羧酸和N，N-二甲基甲酰胺(DMF，作为催化剂)加入到反应器中，甲苯为溶剂，再加入氯化亚砜，加入物质的摩尔比为羧酸：DMF：甲苯：氯化亚砜＝1：0.01：15：1～2，在25～100℃下反应1～3小时后经真空旋蒸和油泵减压蒸馏得到酰氯；
其中所述羧酸为：3-[(2-甲基)苯基]丙烯酸、3-[(4-甲基)苯基]丙烯酸、3-[(2-甲氧基)苯基]丙烯酸、3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯酸、3-[(4-氯)苯基]丙烯酸、3-[(4-溴)苯基]丙烯酸、3-[(4-硝基)苯基]丙烯酸、3-[(4-羟基)苯基]丙烯酸或3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酸。
本发明的有益效果为：合成新型酰氯，为有机合成、药物合成提供更多的原料。且制备过程简单易操作。
具体实施方式
实施例1：3-[(4-甲基)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(4-甲基)苯基]丙烯酸(9.73g，0.06mol)，0.6mmol DMF，溶剂甲苯(95ml，0.9mol)，缓慢滴加氯化亚砜(14.27g，0.12mol)，温度缓慢升高至100℃反应3小时，真空旋蒸(真空度10mmHg，以下实施例同)除甲苯及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏收集135-136℃/5mmHg组分得到白色固体3-[(4-甲基)苯基]丙烯酰氯10.29g，收率95.0％。(取代基R为4-甲基)
mp：60-62℃。IR(KBr)v(cm-1)：3085，2923，1741，1601，1510，806，771。
实施例2：
将氯化亚砜的用量改为(7.13g，0.06mol)，反应温度改为25℃，其他反应过程同实施例1。所得目标产物收率为65.2％。
实施例3：
将氯化亚砜的用量改为(9.51g，0.08mol)，反应温度改为50℃，反应时间改为1小时，其他反应过程同实施例1。所得目标产物收率为78.5％。
实施例4：
反应温度改为70℃，反应时间改为2小时，其他反应过程同实施例1。所得目标产物收率为85.3％。
实施例5：
将氯化亚砜的用量改为(11.89g，0.10mol)，反应时间改为2.5小时，其他反应过程同实施例1。所得目标产物收率为92.7％。
实施例6：3-[(2-甲基)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(2-甲基)苯基]丙烯酸(9.73g，0.06mol)，0.6mmolDMF，溶剂甲苯(95ml，0.9mol)，缓慢滴加氯化亚砜(14.27g，0.12mol)，温度缓慢升高至100℃反应3小时，真空旋蒸除甲苯及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏(真空度为2mmHg，以下实施例同)得到白色固体3-[(2-甲基)苯基]丙烯酰氯10.64g，收率98.5％。(取代基R为2-甲基)
实施例7：3-[(2-甲氧基)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(2-甲氧基)苯基]丙烯酸(10.68g，0.06mol)，0.6mmolDMF，溶剂甲苯(95ml，0.9mol)，缓慢滴加氯化亚砜(14.27g，0.12mol)，温度缓慢升高至100℃反应3小时，真空旋蒸除甲苯及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏得到白色固体3-[(2-甲氧基)苯基]丙烯酰氯11.50g，收率97.5％。(取代基R为2-甲氧基)
实施例8：3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯酸(21.38g，0.12mol)，1.2mmolDMF，溶剂甲苯(190ml，1.8mol)，缓慢滴加氯化亚砜(28.55g，0.24mol)，温度缓慢升高至100℃反应3小时，真空旋蒸除甲苯及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏得白色固体3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯酰氯22.16g，收率93.9％。(取代基R为4-甲氧基)
mp：40-44℃。IR(KBr)v(cm-1)：3052，2844，1688，1600，1514，862，775。
实施例9：3-[(4-氯)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(4-氯)苯基]丙烯酸(18.20g，0.10mol)，1.0mmolDMF，溶剂甲苯(160ml，1.5mol)，缓慢滴加氯化亚砜(23.79g，0.20mol)，温度缓慢升高至100℃反应3小时，真空旋蒸除甲苯及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏得白色固体3-[(4-氯)苯基]丙烯酰氯19.30g，收率96.5％。(取代基R为4-氯)
mp：61-63℃。IR(KBr)v(cm-1)：3034，2970，1699，1592，1490，846，736。
实施例10：3-[(4-溴)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(4-溴)苯基]丙烯酸(22.70g，0.10mol)，1.0mmolDMF，溶剂甲苯(160ml，1.5mol)，缓慢滴加氯化亚砜(23.79g，0.20mol)，温度缓慢升高至100℃反应3小时，真空旋蒸除甲苯及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏得白色固体3-[(4-溴)苯基]丙烯酰氯24.18g，收率98.5％。(取代基R为4-溴)
实施例11：3-[(4-硝基)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(4-硝基)苯基]丙烯酸(9.66g，0.05mol)，0.5mmolDMF，溶剂甲苯(80ml，0.75mol)，缓慢滴加氯化亚砜(11.89g，0.10mol)，温度缓慢升高至100℃反应3小时，真空旋蒸除甲苯及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏得白色固体3-[(4-硝基)苯基]丙烯酰氯10.23g，收率97.0％。(取代基R为4-硝基)
实施例12：3-[(4-羟基)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(4-羟基)苯基]丙烯酸(19.70g，0.12mol)，1.2mmolDMF，溶剂甲苯(190ml，1.8mol)，缓慢滴加氯化亚砜(28.55g，0.24mol)，温度缓慢升高至100℃反应3小时，真空旋蒸除甲苯及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏得白色固体3-[(4-羟基)苯基]丙烯酰氯20.88g，收率95.3％。(取代基R为4-羟基)
实施例13：3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酸(19.02g，0.10mol)，1.0mmolDMF，溶剂甲苯(160ml，1.5mol)，缓慢滴加氯化亚砜(23.79g，0.20mol)，温度缓慢升高至100℃反应3小时，真空旋蒸除甲苯及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏得白色固体3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酰氯20.13g，收率96.5％。(取代基R为4-乙酰基)
实施例14：硫代3-[(4-甲基)苯基]丙烯酸
氢氧化钾(10g)溶解到5ml水和90ml乙醇中。硫化氢气体通入到此溶液中至饱和(1小时，0℃)，将实施例1制得的3-[(4-甲基)苯基]丙烯酰氯(7.23g，0.04mol)在0℃时缓慢滴加到上述反应液中，滴加完毕后在25℃下搅拌2小时，用水稀释溶液，用1mol/L氢氧化钠溶液调至碱性，用乙醚萃取弃去有机相，水相用1mol/L的盐酸酸化，乙醚萃取，收集有机相，加入无水硫酸镁干燥，真空旋蒸除去乙醚，得到白色固体5.44g，收率76.3％。
实施例15：(5R，6S)-2-[(4-甲基)苯乙烯基]-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯
25℃下将(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮(2.87g，0.01mol)，溶于20ml二氧六环中(二氧六环为溶剂，加入量为使反应物溶解即可)，加入氯化锌(1.36g，0.01mol)，搅拌15分钟后，快速加入实施例14制得的硫代3-[(4-甲基)苯基]丙烯酸(3.56g，0.02mol)，然后加入三乙胺(1.11g，0.011mol)搅拌2小时后，补加三乙胺(0.20g，0.002mol)，25℃下反应液搅拌16小时。将反应混合液倒入0℃的3％亚硫酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取，有机相依次用5％亚硫酸氢钠水溶液，5％碳酸氢钠水溶液，水，10％氯化钠水溶液洗涤(上述无机盐水溶液均为质量分数)，无水硫酸镁干燥。真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝4：1，v/v)提纯，最后得到白色固体(3S，4R)-3-[1(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-甲基)苯基丙烯酰硫基]-氮杂环丁-2-酮2.83g，收率70.0％。mp：88.5-90.5℃。1H MNR(CDCl3，400MHZ)δ(ppm)：7.73-7.69(1H，m，CH＝CH-Ar)；7.46-7.20(4H，m，Ar-H)；6.53(1H，s，N-H)；6.41-6.36(1H，d，CH＝CH-Ar)；5.98(1H，d，H4)；4.27-4.24(1H，m，CH-CH3)；3.29-3.27(1H，m，H3)；2.38(3H，s，Ar-CH3)；1.30-1.28(3H，d，CH-CH3)；0.87(9H，s，SiC(CH3)3)，0.08(6H，s，Si(CH3)2)。
将上一步反应制得的(3S，4R)-3-[1(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-甲基)苯基丙烯酰硫基]-氮杂环丁-2-酮(1.13g，2.8mmol)溶解在10ml二氯甲烷中(二氯甲烷为溶剂，加入量为使反应物溶解即可)，碳酸钙(0.56g，5.6mmol)加入到反应液中，然后加入草酰氯对硝基苄酯(1.95g，8mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(0.72g，5.6mmol)，25℃下反应30分钟，过滤除去无机盐，二氯甲烷稀释，用蒸馏水洗，分液，有机相用无水硫酸镁干燥。真空旋蒸除去二氯甲烷，得到橙黄色油状物(3S，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-甲基)苯基丙烯酰硫基]-N-对硝基苄氧草酰基-氮杂环丁-2-酮1.68g(2.74mmol)，收率98.0％。
将上一步反应制得的全部(3S，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-甲基)苯基丙烯酰硫基]-N-对硝基苄氧草酰基-氮杂环丁-2-酮溶解在32ml二甲苯中(二甲苯为溶剂，加入量为使反应物充分溶解即可)，加入(5.3mg，0.048mmol)的对苯二酚，加入亚磷酸三乙酯(2.05g，12.35mmol)，回流45分钟，油泵减压(真空度为2mmHg)除去二甲苯及亚磷酸三乙酯，剩余物用乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥。真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝6：1，v/v)提纯，最后得黄色固体(5R，6S)-2-[(4-甲基)苯乙烯基]-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯0.78g，收率49.0％。1H MNR(CDCl3，400MHZ)δ(ppm)：8.12-7.45(8H，m，Ar-H)；7.43-7.42(1H，m，CH＝CH-Ar)；6.58-6.50(1H，d，CH＝CH-Ar)；5.60-5.59(1H，d，H5)；5.41-5.20(2H，m，CH2)；4.30-4.27(1H，m，CH-CH3)；3.29-3.27(1H，m，H6)；2.35(3H，s，Ar-CH3)；1.29-1.27(3H，d，CH-CH3)；0.85(9H，s，SiC(CH3)3)；0.08(6H，s，Si(CH3)2)。
Claims (4)
1，一种3-苯丙烯酰氯衍生物，其特征在于结构式如下：
上述的R为：卤素、甲基、甲氧基、羟基、乙酰基或硝基。
2，如权利要求1中3-苯丙烯酰氯衍生物，其特征在于所述酰氯为以下化合物：
3-[(2-甲基)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-甲基)苯基]丙烯酰氯、3-[(2-甲氧基)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-氯)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-溴)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-硝基)苯基]丙烯酰氯、3-[(4-羟基)苯基]丙烯酰氯或3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酰氯。
3，如权利要求1中3-苯丙烯酰氯衍生物的制备方法，其特征为包括以下步骤：
将羧酸和N，N-二甲基甲酰胺(DMF，作为催化剂)加入到反应器中，甲苯为溶剂，再加入氯化亚砜，加入物质的摩尔比为羧酸：DMF：甲苯：氯化亚砜＝1：0.01：15：1～2，在25～100℃下反应1～3小时后经真空旋蒸和油泵减压蒸馏得到酰氯。
4，如权利要求3中3-苯丙烯酰氯衍生物的制备方法，其特征为所述羧酸为：3-[(2-甲基)苯基]丙烯酸、3-[(4-甲基)苯基]丙烯酸、3-[(2-甲氧基)苯基]丙烯酸、3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯酸、3-[(4-氯)苯基]丙烯酸、3-[(4-溴)苯基]丙烯酸、3-[(4-硝基)苯基]丙烯酸、3-[(4-羟基)苯基]丙烯酸或3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酸。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103319333A (zh) * | 2013-07-15 | 2013-09-25 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法 |
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2008
- 2008-11-27 CN CNA200810153554XA patent/CN101412668A/zh active Pending
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| CN103319333A (zh) * | 2013-07-15 | 2013-09-25 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法 |
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