CN103319333A - 一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学合成领域，尤其涉及一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：称量3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸、催化剂N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯置入反应容器内，缓慢滴加氯化亚砜，温度控制在30-80℃，滴加完成后继续反应3-4小时，薄层色谱跟踪至反应完全，减压蒸馏除去溶剂乙酸乙酯和过量的氯化亚砜，得到固体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯。用乙酸乙酯代替甲苯做溶剂，降低了反应温度和浓缩水浴温度，避免了升华损失，反应过程中也不会产生副产物，收率高，产品在纯度95％以上，不用纯化就能直接进行制备罗氟司特的下一步反应。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域。罗氟司特是一种用于治疗慢性阻塞肺病和慢性支气管炎的药物，而3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯是合成药物罗氟司特的中间体，本发明涉及一种制备该中间体的方法以及一种合成罗氟司特的方法。
背景技术
罗氟司特是由瑞士Nycomed公司开发的一种用于治疗慢性阻塞肺病和慢性支气管炎的药物，于2010年6月获欧盟批准上市，并于2011年2月获得美国FDA批准用于治疗严重的慢性阻塞性肺病(COPD)。商品名为：Daliresp，化学结构式为IV
WO2004080967中公开了一种制备罗氟司特的方法，该方法为包括以下步骤：
第一步：由3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)
与氯化亚砜反应生成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(II)
第二步：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(II)
与
反应生成罗氟司特
因此3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(II)为合成罗氟司特的一个中间体。
以上方法的步骤1具体为以甲苯或二甲苯做溶剂，以N，N-二甲基甲酰胺做催化剂，以氯化亚砜做氯化剂，在反应瓶中加入甲苯或者二甲苯、催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺、3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)，并加热搅拌至70-90℃，在此温度下缓慢滴加氯化亚砜，反应完全后，在真空下浓缩除去溶剂。这种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(II)的方法存在收率低、纯度差以及不稳定的缺点，产物3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(II)有升华的性质，而浓缩除去溶剂需要在70-90℃下才能除净，在减压浓缩时，产物(II)也会随着溶剂的挥发而升华。此外在以上高温下产物(II)也会分解，导致收率降低，此种制备方法的收率为60～80％，产品纯度为80～90％左右。
另一种适合步骤1的常规方法即由羧酸化合物制备酰氯化合物为用二氯甲烷代替甲苯做溶剂，用草酰氯代替氯化亚砜做氯化剂，这种方法虽然能降低真空浓缩时的温度，使产物不易升华和分解，但是在具体到制备罗氟司特的这个反应中有(V)
存在，会与步骤2中的3，5-二氯-4-氨基吡啶(III)反应生成杂质酰胺(VI)，
导致收率低、纯度差。
以上制备方法的收率均不超过80％，产品纯度均低于90％。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：
A、称量3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸、催化剂N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯置入反应容器内，乙酸乙酯的体积为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸质量的4-10倍，即，假设3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的质量为a克，那么所加入的乙酸乙酯为4a-10a毫升(以上解释适用于本发明)。
B、加热搅拌至反应温度为30-80℃，缓慢滴加氯化亚砜，温度控制在30-80℃，经过1小时滴加完成，滴加完成后继续反应3-4小时，薄层色谱跟踪反应至反应完全，氯化亚砜与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔比大于等于1.5∶1；
C、减压蒸馏除去溶剂乙酸乙酯和过量的氯化亚砜，控制水浴温度30-80℃，得到固体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯；
所述步骤A中的乙酸乙酯的体积优选为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸质量的4倍；
所述步骤B中的反应温度优选为30-40℃；
所述步骤C中的水浴温度优选为40-50℃；
所述步骤A中的催化剂N，N-二甲基甲酰胺与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔比为0.02-0.1∶1。
本发明的有益效果为：用乙酸乙酯代替甲苯做溶剂，降低了反应温度和产品浓缩时的水浴温度，而且乙酸乙酯和反应原料的相溶性较好，用甲苯或者二甲苯做溶剂反应温度在70-100℃，浓缩时的水浴温度在70-90℃，而用乙酸乙酯做溶剂反应温度在30-40℃即可顺利进行，浓缩的水浴温度在40-50℃即能浓缩至干；避免了3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯升华损失，反应过程中也不会产生副产物，收率高，产品纯度在90％以上，在优选条件下收率以及纯度都在95％以上。本发明所得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(II)不用纯化就能直接进行步骤2的反应以制备罗氟司特。
具体实施方式
实施例1
在500ml反应瓶中加入化合物3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸50.0g，N，N-二甲基甲酰胺0.7g，乙酸乙酯200ml，加热搅拌升温至30-40℃，缓慢滴加氯化亚砜34.5g，滴加过程中温度控制在30-40℃，经过1小时滴加完成，滴加完后，控温反应3-4小时，薄层色谱跟踪反应至反应完全，减压蒸馏除掉过量的氯化亚砜和乙酸乙酯，控制水浴温度40-50℃，得到固体产品53.6g，收率100％，纯度98％。
实施例2
在500ml反应瓶中加入化合物3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸50.0g，N，N-二甲基甲酰胺0.3g，乙酸乙酯300ml，加热搅拌升温至30-40℃，缓慢滴加氯化亚砜34.5g，滴加过程中温度控制在30-40℃，经过1小时滴加完成，滴加完后，控温反应3-4小时，薄层色谱跟踪反应至反应完全，减压蒸馏除掉过量的氯化亚砜和乙酸乙酯，控制水浴温度30-40℃，得到固体产品53.0g，收率99％，纯度97％。
实施例3
在1L反应瓶中加入化合物3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸50.0g，N，N-二甲基甲酰胺1.0g，乙酸乙酯400ml，加热搅拌升温至50-60℃，缓慢滴加氯化亚砜34.5g，滴加过程中温度控制在50-60℃，经过1小时滴加完成，滴加完后，控温反应3-4小时，薄层色谱跟踪反应至反应完全，减压蒸馏除掉过量的氯化亚砜和乙酸乙酯，控制水浴温度60-70℃，得到固体产品52.5g，收率98％，纯度96％。
实施例4
在1L反应瓶中加入化合物3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸50.0g，N，N-二甲基甲酰胺1.4g，乙酸乙酯500ml，加热搅拌升温至70-80℃，缓慢滴加氯化亚砜34.5g，滴加过程中温度控制在70-80℃，经过1小时滴加完成，滴加完后，控温反应3-4小时，薄层色谱跟踪反应至反应完全，减压蒸馏除掉过量的氯化亚砜和乙酸乙酯，控制水浴温度70-80℃，得到固体产品52.5g，收率98％，纯度95％。
以上所得产品的核磁数据为：1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：7.78(d，1H，J＝11.6Hz)，7.63(s，1H)，7.26(t，1H，J＝5.6Hz)，7.02-6.52(m，1H)，3.94(d，2H，J＝8Hz)，1.30(m，1H)，0.68(m，2H)，0.40(d，2H，J＝6Hz)。
实施例5
本领域技术人员用本方法制得的化合物3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯结合公知技术制备罗氟司特。
实施例6纯度检测方法采用薄层色谱法
以检测含量为98％的为例：取9.8克标准品，溶于100ml二氯甲烷，得到的溶液作为对照溶液A。取10克标准品，溶于100ml二氯甲烷，得到的溶液作为对照溶液B。取10克得到的产品，溶于100ml二氯甲烷，得到的溶液作为检测溶液。用定量的毛细管，同样取1微升，点板，展开剂，乙酸乙酯和石油醚的比例为2∶1，Rf值为0.8，在紫外灯(254nm)下观察，如果检测溶液的紫外吸收面积大于对照溶液A，而小于对照溶液B，则代表得到的产品纯度大于98％。如果对照溶液A为取9.5克标准品，溶于100ml二氯甲烷；最终检测溶液的紫外吸收面积大于对照溶液A，而小于对照溶液B，则代表得到的产品纯度大于98％；以此类推。
对比实施例1
在500ml反应瓶中加入化合物3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸50.0g，N，N-二甲基甲酰胺0.7g，甲苯200ml，加热搅拌升温至80-90℃，缓慢滴加氯化亚砜34.5g，滴加过程中温度控制在80-90℃，经过1小时滴加完成，滴加完后，控温反应3-4小时，薄层色谱跟踪反应至反应完全，减压蒸馏除掉过量的氯化亚砜和甲苯，控制水浴温度80-90℃，得到固体产品42.9g，收率80％，纯度89％。
对比实施例2
在500ml反应瓶中加入化合物3-环丙基甲氧基-4二氟甲氧基苯甲酸50.0g，N，N-二甲基甲酰胺0.7g，二氯甲烷200ml，加热搅拌升温至30-40℃，缓慢滴加氯化亚砜34.5g，滴加过程中温度控制在80-90℃，经过1小时滴加完成，滴加完后，控温反应3-4小时，薄层色谱跟踪反应至反应完全，减压蒸馏除掉过量的氯化亚砜和甲苯，控制水浴温度50-60℃，得到固体产品38.6g，收率72％，纯度80％。
综上所述，本发明针对3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯的条件进行了调整，以乙酸乙酯为溶剂，以氯化亚砜为氯化剂，N，N-二甲基甲酰胺为催化剂，降低了反应温度，大大提升了产品的收率和纯度，实验数据如表1所示：
表1：本发明与最接近的现有技术相比，产品收率以及纯度的差异
从以上数据可知，本方法制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯收率在98％以上，纯度在95％以上，显著高于现有技术。
Claims (6)
1.一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：
A、称量3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸、催化剂N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯置入反应容器内，乙酸乙酯的体积为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸质量的4-10倍；
B、加热搅拌至反应温度为30-80℃，缓慢滴加氯化亚砜，温度控制在30-80℃，经过1小时滴加完成，滴加完成后继续反应3-4小时，薄层色谱跟踪反应至反应完全，氯化亚砜与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔比大于等于1.5∶1；
C、减压蒸馏除去溶剂乙酸乙酯和过量的氯化亚砜，控制水浴温度30-80℃，得到固体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯。
2.根据权利要求1所述的一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法，其特征在于：所述步骤A中的乙酸乙酯的体积为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸质量的4倍。
3.根据权利要求1所述的一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法，其特征在于：所述步骤B中的反应温度为30-40℃。
4.根据权利要求1所述的一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法，其特征在于：所述步骤C中的水浴温度为40-50℃。
5.根据权利要求1所述的一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法，其特征在于：所述步骤A中的催化剂N，N-二甲基甲酰胺与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔比为0.02-0.1∶1。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯的方法，其特征在于：该方法制得的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯用于制备罗氟司特。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004080967A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Altana Pharma Ag | Novel process for the preparation of roflumilast |
| CN101412668A (zh) * | 2008-11-27 | 2009-04-22 | 河北工业大学 | 3-苯丙烯酰氯衍生物及其制备方法 |
| CN102199083A (zh) * | 2011-04-07 | 2011-09-28 | 湖州沙龙化工有限公司 | 一种正丁酰氯的化学合成方法 |
| CN102617457A (zh) * | 2011-01-28 | 2012-08-01 | 天津药物研究院 | 一种制备罗氟司特的新方法 |
| CN102964297A (zh) * | 2012-11-27 | 2013-03-13 | 贵州信邦制药股份有限公司 | 一种罗氟司特原料的制备方法和检测方法 |
| WO2013072938A2 (en) * | 2011-11-09 | 2013-05-23 | Mylan Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of roflumilast |
-
2013
- 2013-07-15 CN CN201310293476.4A patent/CN103319333B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004080967A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Altana Pharma Ag | Novel process for the preparation of roflumilast |
| CN101412668A (zh) * | 2008-11-27 | 2009-04-22 | 河北工业大学 | 3-苯丙烯酰氯衍生物及其制备方法 |
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