WO2012014760A1 - カルボン酸アミドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
金属アルコキシドの存在下、カルボン酸エステル、例えば、式（１） （式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ２０炭化水素基又は置換基を有していてもよいＣ ３～Ｃ２０複素環基を表し、 Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ２０炭化水素基を表す。） で示されるカルボン酸エステルとアミン、例えば、式（２） （式中、Ｒ３は、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ２０炭化水素基を表す。） で示されるアミン、及び該アミンに対応するホルムアミド化合物、例えば、式（３） （式中、Ｒ３は上記で定義したとおり。） で示されるホルムアミド化合物を反応させる工程を有するカルボン酸アミド、例えば、式（４） （式中、Ｒ１及びＲ３は上記で定義したとおり。） で示されるカルボン酸アミドの製造方法により、優れた収率でカルボン酸アミドを製造できる。
Description
本発明は、カルボン酸アミドの製造方法に関する。
カルボン酸アミドは、医農薬原体、電子材料をはじめとする各種化学製品及びそれらの合成中間体等として重要な化合物である（例えばＷＯ２００４／０６５３７４参照。）。
ＷＯ２００４／０６５３７４には、金属アルコキシドであるナトリウムメトキシドの存在下で、カルボン酸エステルである４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボン酸エチルをホルムアミドと反応させ、４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボン酸アミドというカルボン酸アミドを収率７１．９％で得る方法が記載されている（実施例２参照）。
しかしながら、上記方法では、得られるカルボン酸アミドの収率は、必ずしも十分満足できない。
そこで、カルボン酸エステルから優れた収率でカルボン酸アミドを製造する新たな方法が求められていた。
ＷＯ２００４／０６５３７４には、金属アルコキシドであるナトリウムメトキシドの存在下で、カルボン酸エステルである４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボン酸エチルをホルムアミドと反応させ、４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボン酸アミドというカルボン酸アミドを収率７１．９％で得る方法が記載されている（実施例２参照）。
しかしながら、上記方法では、得られるカルボン酸アミドの収率は、必ずしも十分満足できない。
そこで、カルボン酸エステルから優れた収率でカルボン酸アミドを製造する新たな方法が求められていた。
本発明は、カルボン酸エステル、アミン、及び該アミンに対応するホルムアミド化合物を金属アルコキシドの存在下で反応させるカルボン酸アミドの製造方法を提供する。ここで、アミンに対応するホルムアミド化合物とは、アミンの水素原子の１つをホルミル基で置換した化合物を意味する。
特に、本発明は、金属アルコキシドの存在下、式（１）
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１~Ｃ２０炭化水素基又は置換基を有していてもよいＣ３~Ｃ２０複素環基を表し、
Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ１~Ｃ２０炭化水素基を表す。）
で示されるカルボン酸エステル、
式（２）
（式中、Ｒ３は、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１~Ｃ２０炭化水素基を表す。）
で示されるアミン、及び
式（３）
（式中、Ｒ３は上記で定義したとおり。）
で示されるホルムアミド化合物を反応させる工程を有する式（４）
（式中、Ｒ１及びＲ３は上記で定義したとおり。）
で示されるカルボン酸アミドの製造方法、
を提供する。
特に、本発明は、金属アルコキシドの存在下、式（１）
Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ１~Ｃ２０炭化水素基を表す。）
で示されるカルボン酸エステル、
式（２）
で示されるアミン、及び
式（３）
で示されるホルムアミド化合物を反応させる工程を有する式（４）
で示されるカルボン酸アミドの製造方法、
を提供する。
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
式（１）において、Ｒ１で表されるＣ１~Ｃ２０炭化水素基としては、例えば、Ｃ１~Ｃ２０脂肪族炭化水素基及びＣ６~Ｃ２０芳香族炭化水素基が挙げられる。
Ｃ１~Ｃ２０脂肪族炭化水素基としては、例えば、Ｃ１~Ｃ２０アルキル基、Ｃ２~Ｃ２０アルケニル基、Ｃ３~Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ５~Ｃ２０シクロアルケニル基、２以下のＣ１~Ｃ６アルキル基を有するＣ３~Ｃ８シクロアルキル基、２以下のＣ１~Ｃ６アルキル基を有するＣ５~Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ３~Ｃ８シクロアルキル基を有するＣ１~Ｃ１２アルキル基が挙げられる。
Ｃ１~Ｃ２０アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基及びエイコシル基が挙げられる。
Ｃ２~Ｃ２０アルケニル基としては、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、１−オクテニル基、１−ノネニル基、１−デセニル基、１−ウンデセニル基、１−ドデセニル基、１−トリデセニル基及び１−エイコセニル等が挙げられる。
Ｃ３~Ｃ２０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、シクロトリデシル基及びシクロエイコシル基が挙げられる。
Ｃ５~Ｃ２０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル基、３−シクロペンテン−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル基、２−シクロヘプテン−１−イル基、２−シクロオクテン−１−イル基、２−シクロノネン−１−イル基、２−シクロデセン−１−イル基、２−シクロドデセン−１−イル基、２−シクロエイコセン−１−イル基、２，４−シクロペンタジエン−１−イル基、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル基及び２，５−シクロヘキサジエン−１−イル基が挙げられる。
２以下のＣ１~Ｃ６アルキル基を有するＣ３~Ｃ８シクロアルキル基としては、例えば、１−メチルシクロプロパン−１−イル基、２−メチルシクロプロパン−１−イル基、１，２−ジメチルシクロプロパン−１−イル基、２，２−ジメチルシクロプロパン−１−イル基、１−エチルシクロプロパン−１−イル基、２−エチルシクロプロパン−１−イル基、１−エチル−２−メチルシクロプロパン−１−イル基、２−エチル−２−メチルシクロプロパン−１−イル基、２，２−ジエチルシクロプロパン−イル基、２−メチルシクロブタン−１−イル基、２−メチルシクロペンタン−１−イル基、２−メチルシクロヘキサン−１−イル基、２−メチルシクロヘプタン−１−イル基及び２−メチルシクロオクタン−１−イル基が挙げられる。
２以下のＣ１~Ｃ６アルキル基を有するＣ５~Ｃ８シクロアルケニル基としては、例えば、１−メチル−２−シクロペンテン−１−イル基、２−メチル−１−シクロペンテン−１−イル基、１−メチル−２−シクロヘキセン−１−イル基、２−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル基、１−メチル−２−シクロヘプテン−１−イル基、２−メチル−１−シクロヘプテン−１−イル基、１−メチル−２−シクロオクテン−１−イル基及び２−メチル−１−シクロオクテン−１−イル基が挙げられる。
Ｃ３~Ｃ８シクロアルキル基を有するＣ１~Ｃ１２アルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル基、２−（シクロプロピル）エチル基、シクロブチルメチル基、２−（シクロブチル）エチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基及びシクロオクチルメチル基が挙げられる。
Ｃ６~Ｃ２０芳香族炭化水素基は、ここでは芳香環を有する炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、アセナフチレニル基、ナフタセニル基、ビフェニレニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、ベンジル基、（２−メチルフェニル）メチル基、２−フェニルエチル基、２−（２−メチルフェニル）エチル基、２−フェニルシクロプロピル基及び４−フェニルシクロヘキシル基が挙げられる。
式（１）において、Ｒ１で表されるＣ１~Ｃ２０炭化水素基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば下記＜群Ｐ１＞から選ばれる置換基が挙げられる。
＜群Ｐ１＞
Ｃ１~Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基
ここで、Ｃ１~Ｃ１２のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基及びオクチルオキシ基等の直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ１~Ｃ１２アルコキシ基、並びにシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基及びシクロオクチルオキシ基等の環状のＣ３~Ｃ１２アルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては例えば、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられ、Ｒ１で表されるＣ１~Ｃ２０炭化水素基は１つの炭素原子に３つのフッ素原子が置換基として存在するトリフルオロメチル部を有していてもよい。
式（１）において、Ｒ１で表されるＣ３~Ｃ２０複素環基としては、例えば、Ｃ３~Ｃ２０脂肪族複素環基及びＣ３~Ｃ２０芳香族複素環基が挙げられる。
Ｃ３~Ｃ２０脂肪族複素環基とは、芳香族性を有しないＣ３~Ｃ２０複素環基を意味し、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリニル基、イミダゾリニル基及びピラゾリジニル基が挙げられる。
Ｃ３~Ｃ２０芳香族複素環基とは、芳香族性を有するＣ３~Ｃ２０複素環基を意味し、例えば、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−ピリジル基、２−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、２−ピラジニル基、２−ピロリル基、２−イミダゾリル基、２−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、２−オキサゾリル基、キノリン−２−イル基、イソキノリン−１−イル基及びベンゾフラン−２−イル基が挙げられる。
式（１）において、Ｒ１で表されるＣ３~Ｃ２０複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば、上述の＜群Ｐ１＞から選ばれる置換基と同じもの及びトリフルオロメチル基が挙げられる。
式（１）において、Ｒ２で表される置換基を有していてもよいＣ１~Ｃ２０炭化水素基における、Ｃ１~Ｃ２０炭化水素基としては、例えば、上述のＣ１~Ｃ２０炭化水素基と同じものが挙げられる。Ｒ２で表されるＣ１~Ｃ２０炭化水素基における置換基としては、例えば、上述の＜群Ｐ１＞から選ばれる置換基と同じものが挙げられる。
Ｒ２は、好ましくはＣ１~Ｃ１２アルキル基であり、より好ましくはＣ１~Ｃ４アルキル基である。
式（１）で示されるカルボン酸エステル（以下、カルボン酸エステル（１）と記す。）としては、例えば、酢酸メチル、プロピオン酸メチル、酪酸メチル、吉草酸メチル、イソ吉草酸メチル、ヘキサン酸メチル、ヘプタン酸メチル、シクロヘキシル酸メチル、オクタン酸メチル、イソオクタン酸メチル、ノナン酸メチル、デカン酸メチル、シクロプロパンカルボン酸メチル、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸メチル、２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸メチル、クロトン酸メチル、３，３−ジメチルアクリル酸メチル、３，３−ジメチル−４−ペンテン酸メチル、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸メチル、安息香酸メチル、ｐ−トルイル酸メチル、１−ナフトエ酸メチル、２−ナフトエ酸メチル、２−クロロ安息香酸メチル、４−クロロ安息香酸メチル、２−ブロモ安息香酸メチル、４−ブロモ安息香酸メチル、３−ニトロ安息香酸メチル、４−ニトロ安息香酸メチル、６−ブロモ−２−ナフトエ酸メチル、フェニル酢酸メチル、４−トリル酢酸メチル、３−フェニルプロピオン酸メチル、１−ナフタレン酢酸メチル、４−メトキシフェニル酢酸メチル、３−メトキシフェニル酢酸メチル、ニコチン酸メチル、イソニコチン酸メチル、６−メチルニコチン酸メチル、（Ｒ）−（＋）−１−エチル−２−ピロリジンカルボン酸エチル、２−ピラジンカルボン酸メチル、ニペコチン酸メチル、イソニペコチン酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸ヘキシル、酢酸イソヘキシル、酢酸シクロヘキシル、酢酸イソプロペニル、酢酸２−メチルベンジル、酢酸４−メチルベンジル、酢酸２−クロロベンジル、酢酸４−クロロベンジル、酢酸４−メトキシベンジル、酢酸４−ニトロベンジル、酢酸フェニル、酢酸１−ナフチル、酢酸２−ナフチル、酢酸２−メチル−１−ナフチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸ｓｅｃ−ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル、プロピオン酸ペンチル、プロピオン酸イソペンチル、プロピオン酸ヘキシル、プロピオン酸イソヘキシル、プロピオン酸シクロヘキシル、プロピオン酸イソプロペニル、プロピオン酸２−メチルベンジル、プロピオン酸４−メチルベンジル、プロピオン酸２−クロロベンジル、プロピオン酸４−クロロベンジル、プロピオン酸４−メトキシベンジル、プロピオン酸４−ニトロベンジル、プロピオン酸フェニル、プロピオン酸１−ナフチル、プロピオン酸２−ナフチル、プロピオン酸２−メチル−１−ナフチル、シクロプロパンカルボン酸エチル、シクロプロパンカルボン酸プロピル、シクロプロパンカルボン酸イソプロピル、シクロプロパンカルボン酸ブチル、シクロプロパンカルボン酸ｓｅｃ−ブチル、シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロパンカルボン酸ペンチル、シクロプロパンカルボン酸イソペンチル、シクロプロパンカルボン酸ヘキシル、シクロプロパンカルボン酸イソヘキシル、シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシル、シクロプロパンカルボン酸イソプロペニル、シクロプロパンカルボン酸２−メチルベンジル、シクロプロパンカルボン酸４−メチルベンジル、シクロプロパンカルボン酸２−クロロベンジル、シクロプロパンカルボン酸４−クロロベンジル、シクロプロパンカルボン酸−４−メトキシベンジル、シクロプロパンカルボン酸４−ニトロベンジル、シクロプロパンカルボン酸フェニル、シクロプロパンカルボン酸１−ナフチル、シクロプロパンカルボン酸２−ナフチル、シクロプロパンカルボン酸２−メチル−１−ナフチル、クロトン酸エチル、クロトン酸プロピル、クロトン酸イソプロピル、クロトン酸ブチル、クロトン酸ｓｅｃ−ブチル、クロトン酸ｔｅｒｔ−ブチル、クロトン酸ペンチル、クロトン酸イソペンチル、クロトン酸ヘキシル、クロトン酸イソヘキシル、クロトン酸シクロヘキシル、クロトン酸イソプロペニル、クロトン酸２−メチルベンジル、クロトン酸４−メチルベンジル、クロトン酸２−クロロベンジル、クロトン酸４−クロロベンジル、クロトン酸４−メトキシベンジル、クロトン酸４−ニトロベンジル、クロトン酸フェニル、クロトン酸１−ナフチル、クロトン酸２−ナフチル、クロトン酸２−メチル−１−ナフチル、安息香酸エチル、安息香酸プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸ｓｅｃ−ブチル、安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、安息香酸ペンチル、安息香酸イソペンチル、安息香酸ヘキシル、安息香酸イソヘキシル、安息香酸シクロヘキシル、安息香酸イソプロペニル、安息香酸２−メチルベンジル、安息香酸４−メチルベンジル、安息香酸２−クロロベンジル、安息香酸４−クロロベンジル、安息香酸４−メトキシベンジル、安息香酸４−ニトロベンジル、安息香酸フェニル、安息香酸１−ナフチル、安息香酸２−ナフチル、安息香酸２−メチル−１−ナフチル、ニコチン酸エチル、ニコチン酸プロピル、ニコチン酸イソプロピル、ニコチン酸ブチル、ニコチン酸ｓｅｃ−ブチル、ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ニコチン酸ペンチル、ニコチン酸イソペンチル、ニコチン酸ヘキシル、ニコチン酸イソヘキシル、ニコチン酸シクロヘキシル、ニコチン酸イソプロペニル、ニコチン酸２−メチルベンジル、ニコチン酸４−メチルベンジル、ニコチン酸２−クロロベンジル、ニコチン酸４−クロロベンジル、ニコチン酸４−メトキシベンジル、ニコチン酸４−ニトロベンジル、ニコチン酸フェニル、ニコチン酸１−ナフチル、ニコチン酸２−ナフチル及びニコチン酸２−メチル−１−ナフチルが挙げられる。
カルボン酸エステル（１）は、カルボン酸を塩化チオニル等の酸ハロゲン化剤と反応させた後、得られるカルボン酸ハライドとアルコールとを反応させる方法、カルボン酸とアルコールとをジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下で反応させる方法等の公知の方法にしたがって合成できる。また、市販品をそのまま用いることもできる。
式（２）及び（３）において、Ｒ３で表されるＣ１~Ｃ２０炭化水素基としては、例えば、上述のＣ１~Ｃ２０炭化水素基と同じものが挙げられる。Ｒ３で表されるＣ１~Ｃ２０炭化水素基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば、上述の＜群Ｐ１＞から選ばれる置換基と同じものが挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは水素原子又はＣ１~Ｃ２０アルキル基であり、より好ましくは水素原子又はＣ１~Ｃ１２アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子又はＣ１~Ｃ４アルキル基である。
式（２）で示されるアミン（以下、アミン（２）と記す。）としては、例えば、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、シクロプロピルアミン、ブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ペンチルアミン、イソペンチルアミン、ヘキシルアミン、イソヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、オクチルアミン、イソオクチルアミン、ノニルアミン、イソノニルアミン、デシルアミン、イソデシルアミン、アリルアミン、３−アミノ−１−ブテン、プロペニルアミン、２−メチル−１−プロペニルアミン、２−メチルベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−クロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、４−ニトロベンジルアミン、フェニルアミン、１−ナフチルアミン、２−ナフチルアミン及び２−メチル−１−ナフチルアミンが挙げられる。
アミン（２）は、好ましくはアンモニア又はＣ１~Ｃ２０アルキルアミンであり、より好ましくはアンモニア又はＣ１~Ｃ１２アルキルアミンであり、さらに好ましくはアンモニア又はＣ１~Ｃ４アルキルアミンである。
アミン（２）は、ニトロ化合物やシアノ化合物を還元する方法や、ハロゲン化物とフタルイミドカリウムとを反応させて得られるＮ−置換フタルイミドを加水分解する方法等の公知の方法にしたがって合成できる。また、市販品をそのまま用いることもできる。
式（３）で示されるホルムアミド化合物（以下、ホルムアミド化合物（３）と記す。）としては、例えば、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ−プロピルホルムアミド、Ｎ−イソプロピルホルムアミド、Ｎ−シクロプロピルホルムアミド、Ｎ−ブチルホルムアミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルホルムアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルムアミド、Ｎ−ペンチルホルムアミド、Ｎ−イソペンチルホルムアミド、Ｎ−ヘキシルホルムアミド、Ｎ−イソヘキシルホルムアミド、Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド、Ｎ−オクチルホルムアミド、Ｎ−イソオクチルホルムアミド、Ｎ−ノニルホルムアミド、Ｎ−イソノニルホルムアミド、Ｎ−デシルホルムアミド、Ｎ−イソデシルホルムアミド、Ｎ−アリルホルムアミド、Ｎ−プロペニルホルムアミド、Ｎ−２−メチル−１−プロペニルホルムアミド、Ｎ−２−メチルベンジルホルムアミド、Ｎ−４−メチルベンジルホルムアミド、Ｎ−２−クロロベンジルホルムアミド、Ｎ−４−クロロベンジルホルムアミド、Ｎ−４−メトキシベンジルホルムアミド、Ｎ−４−ニトロベンジルホルムアミド、Ｎ−フェニルホルムアミド、Ｎ−１−ナフチルホルムアミド、Ｎ−２−ナフチルホルムアミド及びＮ−２−メチル−１−ナフチルホルムアミドが挙げられる。
ホルムアミド化合物（３）は、ギ酸と上述のアミン（２）とを反応させる方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６０年，第８２巻，４４１~４４３頁参照。）等の公知の方法にしたがって合成できる。また、市販品をそのまま用いてもよい。
金属アルコキシドとしては、例えば、アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシドが挙げられ、これらの金属アルコキシドは、通常、Ｃ１~Ｃ４アルコキシドである。
アルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムブトキシド、リチウムｓｅｃ−ブトキシド及びリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のリチウムアルコキシド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムｓｅｃ−ブトキシド及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のナトリウムアルコキシド；並びに、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムブトキシド、カリウムｓｅｃ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のカリウムアルコキシドが挙げられる。
アルカリ土類金属アルコキシドとしては、例えば、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、マグネシウムプロポキシド、マグネシウムイソプロポキシド、マグネシウムブトキシド、マグネシウムｓｅｃ−ブトキシド及びマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のマグネシウムアルコキシド；並びに、カルシウムメトキシド、カルシウムエトキシド、カルシウムプロポキシド、カルシウムイソプロポキシド、カルシウムブトキシド、カルシウムｓｅｃ−ブトキシド及びカルシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のカルシウムアルコキシドが挙げられる。
金属アルコキシドは、好ましくはアルカリ金属アルコキシドであり、より好ましくはナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシドである。
次いで、本発明における、式（４）で示されるカルボン酸アミド（以下、カルボン酸アミド（４）と記す。）の製造法を説明する。カルボン酸アミド（４）の製造法は、金属アルコキシドの存在下、カルボン酸エステル（１）、アミン（２）及びホルムアミド化合物（３）を反応させる工程を有する。かかる工程により、カルボン酸エステル（１）はカルボン酸アミド（４）に変換される。以下、カルボン酸エステル（１）、アミン（２）及びホルムアミド化合物（３）の反応を、本反応と記すことがある。
本反応におけるアミン（２）の使用量は、カルボン酸エステル（１）１モルに対して、好ましくは１~３０モルであり、より好ましくは３~１５モルである。アミン（２）の使用量を、カルボン酸エステル（１）１モルに対して１モル以上とすることにより、後述するホルムアミド化合物（３）及び金属アルコキシドの使用量を、カルボン酸エステル（１）１モルに対して１モル以下としても、カルボン酸アミド（４）を優れた収率で得ることができる。アミン（２）の使用量は、カルボン酸エステル（１）１モルに対して３０モル以下であることが実用的である。
本反応において、アミン（２）としてアンモニア、メチルアミン、エチルアミン等を用いる場合には、反応終了後にこれらを揮発させる等により反応混合物から容易に除去し、回収することができる。また、アミン（２）は、反応終了後に得られる反応混合物を、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸で洗浄することによっても、反応混合物から容易に除去し、回収することができる。このように、カルボン酸エステル（１）に対してアミン（２）を過剰量用いても、反応終了後にアミン（２）を容易に反応混合物から除去し、回収することができる。回収したアミン（２）は、必要に応じて精製し、本反応に再利用することができる。
ホルムアミド化合物（３）の使用量は、カルボン酸エステル（１）１モルに対して、例えば０．１~１０モルであり、好ましくは０．３~１モルであり、より好ましくは０．４~０．９モルである。ホルムアミド化合物（３）の使用量が０．１モルよりも少ない場合は本反応の進行が遅くなる傾向にある。
金属アルコキシドの使用量は、カルボン酸エステル（１）１モルに対して、例えば０．０１~１モルであり、好ましくは０．２~０．４モルである。金属アルコキシドの使用量が０．０１モルよりも少ない場合は本反応の進行が遅くなる傾向にある。金属アルコキシドの使用量は、１モル以下とすることが実用的である。
本反応は、好ましくは溶媒中にて行われる。
溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル溶媒、アルコール溶媒、非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
脂肪族炭化水素溶媒としては、例えば、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びｔｅｒｔ−ブチルヘキサンが挙げられ、芳香族炭化水素溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレンが挙げられ、ハロゲン化炭化水素溶媒としては、例えば、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタンが挙げられ、エーテル溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテルが挙げられ、アルコール溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール及びｔｅｒｔ−ブチルアルコールが挙げられ、非プロトン性極性溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド及びＮ−メチルピロリドンが挙げられる。
好ましい溶媒はアルコール溶媒であり、メタノールがより好ましい。
溶媒は、市販品をそのまま用いることもできるし、蒸留等により精製したものを用いることもできる。
溶媒の使用量は、カルボン酸エステル（１）１重量部に対して、好ましくは１~１００重量部であり、より好ましくは２重量部~１０重量部である。
本反応の反応温度は、例えば０~１５０℃の範囲、好ましくは４０~１００℃の範囲、さらに好ましくは６０~９０℃の範囲から選択される。
本反応の反応時間は、アミン（２）の使用量や反応温度によるが、例えば１~１０時間である。
本反応は、例えば、常圧条件下又は加圧条件下のいずれの条件下でも行われるが、好ましくは加圧条件下で行われる。本反応における圧力は、ゲージ圧で、好ましくは０~３ＭＰａであり、より好ましくは０．５~１ＭＰａである。
本反応は、例えば、以下の（Ｉ）~（ＶＩＩＩ）に記載されるいずれかの方法により行うことができる。
（Ｉ） カルボン酸エステル（１）に、金属アルコキシドとホルムアミド化合物（３）とを添加した後、得られる混合物にアミン（２）を添加し、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節する方法。
（ＩＩ） カルボン酸エステル（１）に、金属アルコキシドとホルムアミド化合物（３）とを添加した後、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節し、そこへアミン（２）を添加する方法。
（ＩＩＩ） カルボン酸エステル（１）に、アミン（２）と金属アルコキシドとを添加した後、得られる混合物にホルムアミド化合物（３）を添加し、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節する方法。
（ＩＶ） カルボン酸エステル（１）に、アミン（２）と金属アルコキシドとを添加した後、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節し、そこへホルムアミド化合物（３）を添加する方法。
（Ｖ） カルボン酸エステル（１）に、アミン（２）とホルムアミド化合物（３）とを添加した後、得られる混合物に金属アルコキシドを添加し、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節する方法。
（ＶＩ） カルボン酸エステル（１）に、アミン（２）とホルムアミド化合物（３）とを添加した後、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節し、そこへ金属アルコキシドを添加する方法。
（ＶＩＩ） アミン（２）に、金属アルコキシドとホルムアミド化合物（３）とを添加した後、得られる混合物にカルボン酸エステル（１）を添加し、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節する方法。
（ＶＩＩＩ） アミン（２）に、金属アルコキシドとホルムアミド化合物（３）とを添加した後、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節し、そこへカルボン酸エステル（１）を添加する方法。
本反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
本反応の終了後、得られる反応混合物を、例えば、必要に応じて濃縮処理に付した後、かかる混合物に、例えば、濾過、抽出、水洗等の後処理を施し、次いで、蒸留や結晶化等の単離処理を施せば、カルボン酸アミド（４）を単離することができる。単離したカルボン酸アミド（４）は、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、精製することができる。
得られるカルボン酸アミド（４）としては、例えば、アセトアミド、プロピオン酸アミド、ブチルアミド、バレルアミド、イソバレルアミド、ヘキサンアミド、ヘプタンアミド、シクロヘキシルアミド、オクタンアミド、イソオクタンアミド、ノナンアミド、デカンアミド、シクロプロパンカルボン酸アミド、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド、２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸アミド、クロトンアミド、メタクリルアミド、３，３−ジメチルペンテン酸アミド、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸アミド、ベンズアミド、４−トルアミド、１−ナフトアミド、２−ナフトアミド、２−クロロベンズアミド、４−クロロベンズアミド、２−ブロモベンズアミド、４−ブロモベンズアミド、３−ニトロベンズアミド、４−ニトロベンズアミド、６−ブロモ−１−ナフトアミド、２−フェニルアセトアミド、４−トリル−２−アセトアミド、３−フェニルプロピオン酸アミド、１−ナフタレンカルボン酸アミド、４−メトキシフェニルカルボン酸アミド、３−メトキシフェニルカルボン酸アミド、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミド、６−メチルニコチン酸アミド、（Ｒ）−（＋）−１−エチル−２−ピロリジンカルボン酸アミド、２−ピラジンカルボン酸アミド、ニペコチン酸アミド、イソニペコチン酸アミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルバレルアミド、Ｎ−フェニルアセトアミド及びＮ−フェニルメチルバレルアミドが挙げられる。
式（１）において、Ｒ１で表されるＣ１~Ｃ２０炭化水素基としては、例えば、Ｃ１~Ｃ２０脂肪族炭化水素基及びＣ６~Ｃ２０芳香族炭化水素基が挙げられる。
Ｃ１~Ｃ２０脂肪族炭化水素基としては、例えば、Ｃ１~Ｃ２０アルキル基、Ｃ２~Ｃ２０アルケニル基、Ｃ３~Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ５~Ｃ２０シクロアルケニル基、２以下のＣ１~Ｃ６アルキル基を有するＣ３~Ｃ８シクロアルキル基、２以下のＣ１~Ｃ６アルキル基を有するＣ５~Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ３~Ｃ８シクロアルキル基を有するＣ１~Ｃ１２アルキル基が挙げられる。
Ｃ１~Ｃ２０アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基及びエイコシル基が挙げられる。
Ｃ２~Ｃ２０アルケニル基としては、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、１−オクテニル基、１−ノネニル基、１−デセニル基、１−ウンデセニル基、１−ドデセニル基、１−トリデセニル基及び１−エイコセニル等が挙げられる。
Ｃ３~Ｃ２０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、シクロトリデシル基及びシクロエイコシル基が挙げられる。
Ｃ５~Ｃ２０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル基、３−シクロペンテン−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル基、２−シクロヘプテン−１−イル基、２−シクロオクテン−１−イル基、２−シクロノネン−１−イル基、２−シクロデセン−１−イル基、２−シクロドデセン−１−イル基、２−シクロエイコセン−１−イル基、２，４−シクロペンタジエン−１−イル基、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル基及び２，５−シクロヘキサジエン−１−イル基が挙げられる。
２以下のＣ１~Ｃ６アルキル基を有するＣ３~Ｃ８シクロアルキル基としては、例えば、１−メチルシクロプロパン−１−イル基、２−メチルシクロプロパン−１−イル基、１，２−ジメチルシクロプロパン−１−イル基、２，２−ジメチルシクロプロパン−１−イル基、１−エチルシクロプロパン−１−イル基、２−エチルシクロプロパン−１−イル基、１−エチル−２−メチルシクロプロパン−１−イル基、２−エチル−２−メチルシクロプロパン−１−イル基、２，２−ジエチルシクロプロパン−イル基、２−メチルシクロブタン−１−イル基、２−メチルシクロペンタン−１−イル基、２−メチルシクロヘキサン−１−イル基、２−メチルシクロヘプタン−１−イル基及び２−メチルシクロオクタン−１−イル基が挙げられる。
２以下のＣ１~Ｃ６アルキル基を有するＣ５~Ｃ８シクロアルケニル基としては、例えば、１−メチル−２−シクロペンテン−１−イル基、２−メチル−１−シクロペンテン−１−イル基、１−メチル−２−シクロヘキセン−１−イル基、２−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル基、１−メチル−２−シクロヘプテン−１−イル基、２−メチル−１−シクロヘプテン−１−イル基、１−メチル−２−シクロオクテン−１−イル基及び２−メチル−１−シクロオクテン−１−イル基が挙げられる。
Ｃ３~Ｃ８シクロアルキル基を有するＣ１~Ｃ１２アルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル基、２−（シクロプロピル）エチル基、シクロブチルメチル基、２−（シクロブチル）エチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基及びシクロオクチルメチル基が挙げられる。
Ｃ６~Ｃ２０芳香族炭化水素基は、ここでは芳香環を有する炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、アセナフチレニル基、ナフタセニル基、ビフェニレニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、ベンジル基、（２−メチルフェニル）メチル基、２−フェニルエチル基、２−（２−メチルフェニル）エチル基、２−フェニルシクロプロピル基及び４−フェニルシクロヘキシル基が挙げられる。
式（１）において、Ｒ１で表されるＣ１~Ｃ２０炭化水素基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば下記＜群Ｐ１＞から選ばれる置換基が挙げられる。
＜群Ｐ１＞
Ｃ１~Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基
ここで、Ｃ１~Ｃ１２のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基及びオクチルオキシ基等の直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ１~Ｃ１２アルコキシ基、並びにシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基及びシクロオクチルオキシ基等の環状のＣ３~Ｃ１２アルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては例えば、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられ、Ｒ１で表されるＣ１~Ｃ２０炭化水素基は１つの炭素原子に３つのフッ素原子が置換基として存在するトリフルオロメチル部を有していてもよい。
式（１）において、Ｒ１で表されるＣ３~Ｃ２０複素環基としては、例えば、Ｃ３~Ｃ２０脂肪族複素環基及びＣ３~Ｃ２０芳香族複素環基が挙げられる。
Ｃ３~Ｃ２０脂肪族複素環基とは、芳香族性を有しないＣ３~Ｃ２０複素環基を意味し、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリニル基、イミダゾリニル基及びピラゾリジニル基が挙げられる。
Ｃ３~Ｃ２０芳香族複素環基とは、芳香族性を有するＣ３~Ｃ２０複素環基を意味し、例えば、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−ピリジル基、２−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、２−ピラジニル基、２−ピロリル基、２−イミダゾリル基、２−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、２−オキサゾリル基、キノリン−２−イル基、イソキノリン−１−イル基及びベンゾフラン−２−イル基が挙げられる。
式（１）において、Ｒ１で表されるＣ３~Ｃ２０複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば、上述の＜群Ｐ１＞から選ばれる置換基と同じもの及びトリフルオロメチル基が挙げられる。
式（１）において、Ｒ２で表される置換基を有していてもよいＣ１~Ｃ２０炭化水素基における、Ｃ１~Ｃ２０炭化水素基としては、例えば、上述のＣ１~Ｃ２０炭化水素基と同じものが挙げられる。Ｒ２で表されるＣ１~Ｃ２０炭化水素基における置換基としては、例えば、上述の＜群Ｐ１＞から選ばれる置換基と同じものが挙げられる。
Ｒ２は、好ましくはＣ１~Ｃ１２アルキル基であり、より好ましくはＣ１~Ｃ４アルキル基である。
式（１）で示されるカルボン酸エステル（以下、カルボン酸エステル（１）と記す。）としては、例えば、酢酸メチル、プロピオン酸メチル、酪酸メチル、吉草酸メチル、イソ吉草酸メチル、ヘキサン酸メチル、ヘプタン酸メチル、シクロヘキシル酸メチル、オクタン酸メチル、イソオクタン酸メチル、ノナン酸メチル、デカン酸メチル、シクロプロパンカルボン酸メチル、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸メチル、２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸メチル、クロトン酸メチル、３，３−ジメチルアクリル酸メチル、３，３−ジメチル−４−ペンテン酸メチル、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸メチル、安息香酸メチル、ｐ−トルイル酸メチル、１−ナフトエ酸メチル、２−ナフトエ酸メチル、２−クロロ安息香酸メチル、４−クロロ安息香酸メチル、２−ブロモ安息香酸メチル、４−ブロモ安息香酸メチル、３−ニトロ安息香酸メチル、４−ニトロ安息香酸メチル、６−ブロモ−２−ナフトエ酸メチル、フェニル酢酸メチル、４−トリル酢酸メチル、３−フェニルプロピオン酸メチル、１−ナフタレン酢酸メチル、４−メトキシフェニル酢酸メチル、３−メトキシフェニル酢酸メチル、ニコチン酸メチル、イソニコチン酸メチル、６−メチルニコチン酸メチル、（Ｒ）−（＋）−１−エチル−２−ピロリジンカルボン酸エチル、２−ピラジンカルボン酸メチル、ニペコチン酸メチル、イソニペコチン酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸ヘキシル、酢酸イソヘキシル、酢酸シクロヘキシル、酢酸イソプロペニル、酢酸２−メチルベンジル、酢酸４−メチルベンジル、酢酸２−クロロベンジル、酢酸４−クロロベンジル、酢酸４−メトキシベンジル、酢酸４−ニトロベンジル、酢酸フェニル、酢酸１−ナフチル、酢酸２−ナフチル、酢酸２−メチル−１−ナフチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸ｓｅｃ−ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル、プロピオン酸ペンチル、プロピオン酸イソペンチル、プロピオン酸ヘキシル、プロピオン酸イソヘキシル、プロピオン酸シクロヘキシル、プロピオン酸イソプロペニル、プロピオン酸２−メチルベンジル、プロピオン酸４−メチルベンジル、プロピオン酸２−クロロベンジル、プロピオン酸４−クロロベンジル、プロピオン酸４−メトキシベンジル、プロピオン酸４−ニトロベンジル、プロピオン酸フェニル、プロピオン酸１−ナフチル、プロピオン酸２−ナフチル、プロピオン酸２−メチル−１−ナフチル、シクロプロパンカルボン酸エチル、シクロプロパンカルボン酸プロピル、シクロプロパンカルボン酸イソプロピル、シクロプロパンカルボン酸ブチル、シクロプロパンカルボン酸ｓｅｃ−ブチル、シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロパンカルボン酸ペンチル、シクロプロパンカルボン酸イソペンチル、シクロプロパンカルボン酸ヘキシル、シクロプロパンカルボン酸イソヘキシル、シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシル、シクロプロパンカルボン酸イソプロペニル、シクロプロパンカルボン酸２−メチルベンジル、シクロプロパンカルボン酸４−メチルベンジル、シクロプロパンカルボン酸２−クロロベンジル、シクロプロパンカルボン酸４−クロロベンジル、シクロプロパンカルボン酸−４−メトキシベンジル、シクロプロパンカルボン酸４−ニトロベンジル、シクロプロパンカルボン酸フェニル、シクロプロパンカルボン酸１−ナフチル、シクロプロパンカルボン酸２−ナフチル、シクロプロパンカルボン酸２−メチル−１−ナフチル、クロトン酸エチル、クロトン酸プロピル、クロトン酸イソプロピル、クロトン酸ブチル、クロトン酸ｓｅｃ−ブチル、クロトン酸ｔｅｒｔ−ブチル、クロトン酸ペンチル、クロトン酸イソペンチル、クロトン酸ヘキシル、クロトン酸イソヘキシル、クロトン酸シクロヘキシル、クロトン酸イソプロペニル、クロトン酸２−メチルベンジル、クロトン酸４−メチルベンジル、クロトン酸２−クロロベンジル、クロトン酸４−クロロベンジル、クロトン酸４−メトキシベンジル、クロトン酸４−ニトロベンジル、クロトン酸フェニル、クロトン酸１−ナフチル、クロトン酸２−ナフチル、クロトン酸２−メチル−１−ナフチル、安息香酸エチル、安息香酸プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸ｓｅｃ−ブチル、安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、安息香酸ペンチル、安息香酸イソペンチル、安息香酸ヘキシル、安息香酸イソヘキシル、安息香酸シクロヘキシル、安息香酸イソプロペニル、安息香酸２−メチルベンジル、安息香酸４−メチルベンジル、安息香酸２−クロロベンジル、安息香酸４−クロロベンジル、安息香酸４−メトキシベンジル、安息香酸４−ニトロベンジル、安息香酸フェニル、安息香酸１−ナフチル、安息香酸２−ナフチル、安息香酸２−メチル−１−ナフチル、ニコチン酸エチル、ニコチン酸プロピル、ニコチン酸イソプロピル、ニコチン酸ブチル、ニコチン酸ｓｅｃ−ブチル、ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ニコチン酸ペンチル、ニコチン酸イソペンチル、ニコチン酸ヘキシル、ニコチン酸イソヘキシル、ニコチン酸シクロヘキシル、ニコチン酸イソプロペニル、ニコチン酸２−メチルベンジル、ニコチン酸４−メチルベンジル、ニコチン酸２−クロロベンジル、ニコチン酸４−クロロベンジル、ニコチン酸４−メトキシベンジル、ニコチン酸４−ニトロベンジル、ニコチン酸フェニル、ニコチン酸１−ナフチル、ニコチン酸２−ナフチル及びニコチン酸２−メチル−１−ナフチルが挙げられる。
カルボン酸エステル（１）は、カルボン酸を塩化チオニル等の酸ハロゲン化剤と反応させた後、得られるカルボン酸ハライドとアルコールとを反応させる方法、カルボン酸とアルコールとをジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下で反応させる方法等の公知の方法にしたがって合成できる。また、市販品をそのまま用いることもできる。
式（２）及び（３）において、Ｒ３で表されるＣ１~Ｃ２０炭化水素基としては、例えば、上述のＣ１~Ｃ２０炭化水素基と同じものが挙げられる。Ｒ３で表されるＣ１~Ｃ２０炭化水素基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば、上述の＜群Ｐ１＞から選ばれる置換基と同じものが挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは水素原子又はＣ１~Ｃ２０アルキル基であり、より好ましくは水素原子又はＣ１~Ｃ１２アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子又はＣ１~Ｃ４アルキル基である。
式（２）で示されるアミン（以下、アミン（２）と記す。）としては、例えば、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、シクロプロピルアミン、ブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ペンチルアミン、イソペンチルアミン、ヘキシルアミン、イソヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、オクチルアミン、イソオクチルアミン、ノニルアミン、イソノニルアミン、デシルアミン、イソデシルアミン、アリルアミン、３−アミノ−１−ブテン、プロペニルアミン、２−メチル−１−プロペニルアミン、２−メチルベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−クロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、４−ニトロベンジルアミン、フェニルアミン、１−ナフチルアミン、２−ナフチルアミン及び２−メチル−１−ナフチルアミンが挙げられる。
アミン（２）は、好ましくはアンモニア又はＣ１~Ｃ２０アルキルアミンであり、より好ましくはアンモニア又はＣ１~Ｃ１２アルキルアミンであり、さらに好ましくはアンモニア又はＣ１~Ｃ４アルキルアミンである。
アミン（２）は、ニトロ化合物やシアノ化合物を還元する方法や、ハロゲン化物とフタルイミドカリウムとを反応させて得られるＮ−置換フタルイミドを加水分解する方法等の公知の方法にしたがって合成できる。また、市販品をそのまま用いることもできる。
式（３）で示されるホルムアミド化合物（以下、ホルムアミド化合物（３）と記す。）としては、例えば、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ−プロピルホルムアミド、Ｎ−イソプロピルホルムアミド、Ｎ−シクロプロピルホルムアミド、Ｎ−ブチルホルムアミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルホルムアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルムアミド、Ｎ−ペンチルホルムアミド、Ｎ−イソペンチルホルムアミド、Ｎ−ヘキシルホルムアミド、Ｎ−イソヘキシルホルムアミド、Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド、Ｎ−オクチルホルムアミド、Ｎ−イソオクチルホルムアミド、Ｎ−ノニルホルムアミド、Ｎ−イソノニルホルムアミド、Ｎ−デシルホルムアミド、Ｎ−イソデシルホルムアミド、Ｎ−アリルホルムアミド、Ｎ−プロペニルホルムアミド、Ｎ−２−メチル−１−プロペニルホルムアミド、Ｎ−２−メチルベンジルホルムアミド、Ｎ−４−メチルベンジルホルムアミド、Ｎ−２−クロロベンジルホルムアミド、Ｎ−４−クロロベンジルホルムアミド、Ｎ−４−メトキシベンジルホルムアミド、Ｎ−４−ニトロベンジルホルムアミド、Ｎ−フェニルホルムアミド、Ｎ−１−ナフチルホルムアミド、Ｎ−２−ナフチルホルムアミド及びＮ−２−メチル−１−ナフチルホルムアミドが挙げられる。
ホルムアミド化合物（３）は、ギ酸と上述のアミン（２）とを反応させる方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６０年，第８２巻，４４１~４４３頁参照。）等の公知の方法にしたがって合成できる。また、市販品をそのまま用いてもよい。
金属アルコキシドとしては、例えば、アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシドが挙げられ、これらの金属アルコキシドは、通常、Ｃ１~Ｃ４アルコキシドである。
アルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムブトキシド、リチウムｓｅｃ−ブトキシド及びリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のリチウムアルコキシド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムｓｅｃ−ブトキシド及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のナトリウムアルコキシド；並びに、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムブトキシド、カリウムｓｅｃ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のカリウムアルコキシドが挙げられる。
アルカリ土類金属アルコキシドとしては、例えば、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、マグネシウムプロポキシド、マグネシウムイソプロポキシド、マグネシウムブトキシド、マグネシウムｓｅｃ−ブトキシド及びマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のマグネシウムアルコキシド；並びに、カルシウムメトキシド、カルシウムエトキシド、カルシウムプロポキシド、カルシウムイソプロポキシド、カルシウムブトキシド、カルシウムｓｅｃ−ブトキシド及びカルシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のカルシウムアルコキシドが挙げられる。
金属アルコキシドは、好ましくはアルカリ金属アルコキシドであり、より好ましくはナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシドである。
次いで、本発明における、式（４）で示されるカルボン酸アミド（以下、カルボン酸アミド（４）と記す。）の製造法を説明する。カルボン酸アミド（４）の製造法は、金属アルコキシドの存在下、カルボン酸エステル（１）、アミン（２）及びホルムアミド化合物（３）を反応させる工程を有する。かかる工程により、カルボン酸エステル（１）はカルボン酸アミド（４）に変換される。以下、カルボン酸エステル（１）、アミン（２）及びホルムアミド化合物（３）の反応を、本反応と記すことがある。
本反応におけるアミン（２）の使用量は、カルボン酸エステル（１）１モルに対して、好ましくは１~３０モルであり、より好ましくは３~１５モルである。アミン（２）の使用量を、カルボン酸エステル（１）１モルに対して１モル以上とすることにより、後述するホルムアミド化合物（３）及び金属アルコキシドの使用量を、カルボン酸エステル（１）１モルに対して１モル以下としても、カルボン酸アミド（４）を優れた収率で得ることができる。アミン（２）の使用量は、カルボン酸エステル（１）１モルに対して３０モル以下であることが実用的である。
本反応において、アミン（２）としてアンモニア、メチルアミン、エチルアミン等を用いる場合には、反応終了後にこれらを揮発させる等により反応混合物から容易に除去し、回収することができる。また、アミン（２）は、反応終了後に得られる反応混合物を、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸で洗浄することによっても、反応混合物から容易に除去し、回収することができる。このように、カルボン酸エステル（１）に対してアミン（２）を過剰量用いても、反応終了後にアミン（２）を容易に反応混合物から除去し、回収することができる。回収したアミン（２）は、必要に応じて精製し、本反応に再利用することができる。
ホルムアミド化合物（３）の使用量は、カルボン酸エステル（１）１モルに対して、例えば０．１~１０モルであり、好ましくは０．３~１モルであり、より好ましくは０．４~０．９モルである。ホルムアミド化合物（３）の使用量が０．１モルよりも少ない場合は本反応の進行が遅くなる傾向にある。
金属アルコキシドの使用量は、カルボン酸エステル（１）１モルに対して、例えば０．０１~１モルであり、好ましくは０．２~０．４モルである。金属アルコキシドの使用量が０．０１モルよりも少ない場合は本反応の進行が遅くなる傾向にある。金属アルコキシドの使用量は、１モル以下とすることが実用的である。
本反応は、好ましくは溶媒中にて行われる。
溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル溶媒、アルコール溶媒、非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
脂肪族炭化水素溶媒としては、例えば、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びｔｅｒｔ−ブチルヘキサンが挙げられ、芳香族炭化水素溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレンが挙げられ、ハロゲン化炭化水素溶媒としては、例えば、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタンが挙げられ、エーテル溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテルが挙げられ、アルコール溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール及びｔｅｒｔ−ブチルアルコールが挙げられ、非プロトン性極性溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド及びＮ−メチルピロリドンが挙げられる。
好ましい溶媒はアルコール溶媒であり、メタノールがより好ましい。
溶媒は、市販品をそのまま用いることもできるし、蒸留等により精製したものを用いることもできる。
溶媒の使用量は、カルボン酸エステル（１）１重量部に対して、好ましくは１~１００重量部であり、より好ましくは２重量部~１０重量部である。
本反応の反応温度は、例えば０~１５０℃の範囲、好ましくは４０~１００℃の範囲、さらに好ましくは６０~９０℃の範囲から選択される。
本反応の反応時間は、アミン（２）の使用量や反応温度によるが、例えば１~１０時間である。
本反応は、例えば、常圧条件下又は加圧条件下のいずれの条件下でも行われるが、好ましくは加圧条件下で行われる。本反応における圧力は、ゲージ圧で、好ましくは０~３ＭＰａであり、より好ましくは０．５~１ＭＰａである。
本反応は、例えば、以下の（Ｉ）~（ＶＩＩＩ）に記載されるいずれかの方法により行うことができる。
（Ｉ） カルボン酸エステル（１）に、金属アルコキシドとホルムアミド化合物（３）とを添加した後、得られる混合物にアミン（２）を添加し、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節する方法。
（ＩＩ） カルボン酸エステル（１）に、金属アルコキシドとホルムアミド化合物（３）とを添加した後、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節し、そこへアミン（２）を添加する方法。
（ＩＩＩ） カルボン酸エステル（１）に、アミン（２）と金属アルコキシドとを添加した後、得られる混合物にホルムアミド化合物（３）を添加し、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節する方法。
（ＩＶ） カルボン酸エステル（１）に、アミン（２）と金属アルコキシドとを添加した後、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節し、そこへホルムアミド化合物（３）を添加する方法。
（Ｖ） カルボン酸エステル（１）に、アミン（２）とホルムアミド化合物（３）とを添加した後、得られる混合物に金属アルコキシドを添加し、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節する方法。
（ＶＩ） カルボン酸エステル（１）に、アミン（２）とホルムアミド化合物（３）とを添加した後、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節し、そこへ金属アルコキシドを添加する方法。
（ＶＩＩ） アミン（２）に、金属アルコキシドとホルムアミド化合物（３）とを添加した後、得られる混合物にカルボン酸エステル（１）を添加し、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節する方法。
（ＶＩＩＩ） アミン（２）に、金属アルコキシドとホルムアミド化合物（３）とを添加した後、得られる混合物の温度を上述の反応温度に調節し、そこへカルボン酸エステル（１）を添加する方法。
本反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
本反応の終了後、得られる反応混合物を、例えば、必要に応じて濃縮処理に付した後、かかる混合物に、例えば、濾過、抽出、水洗等の後処理を施し、次いで、蒸留や結晶化等の単離処理を施せば、カルボン酸アミド（４）を単離することができる。単離したカルボン酸アミド（４）は、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、精製することができる。
得られるカルボン酸アミド（４）としては、例えば、アセトアミド、プロピオン酸アミド、ブチルアミド、バレルアミド、イソバレルアミド、ヘキサンアミド、ヘプタンアミド、シクロヘキシルアミド、オクタンアミド、イソオクタンアミド、ノナンアミド、デカンアミド、シクロプロパンカルボン酸アミド、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド、２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸アミド、クロトンアミド、メタクリルアミド、３，３−ジメチルペンテン酸アミド、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸アミド、ベンズアミド、４−トルアミド、１−ナフトアミド、２−ナフトアミド、２−クロロベンズアミド、４−クロロベンズアミド、２−ブロモベンズアミド、４−ブロモベンズアミド、３−ニトロベンズアミド、４−ニトロベンズアミド、６−ブロモ−１−ナフトアミド、２−フェニルアセトアミド、４−トリル−２−アセトアミド、３−フェニルプロピオン酸アミド、１−ナフタレンカルボン酸アミド、４−メトキシフェニルカルボン酸アミド、３−メトキシフェニルカルボン酸アミド、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミド、６−メチルニコチン酸アミド、（Ｒ）−（＋）−１−エチル−２−ピロリジンカルボン酸アミド、２−ピラジンカルボン酸アミド、ニペコチン酸アミド、イソニペコチン酸アミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルバレルアミド、Ｎ−フェニルアセトアミド及びＮ−フェニルメチルバレルアミドが挙げられる。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１ （２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造）
攪拌翼を装着した２００ｍＬオートクレーブ内を窒素置換し、常温で２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル１０．００ｇ（７０．３ｍｍｏｌ）、ホルムアミド２．２２ｇ（４９．３ｍｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液５．４２ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）及びメタノール２５．００ｇを仕込んだ。その後、オートクレーブにアンモニアガスを吹き込み、０．２ＭＰａ（ゲージ圧）まで加圧した。得られた混合物を８０℃に加熱し、同温度で５時間攪拌した。その後、反応混合物を常温まで冷却し、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドを含む反応混合物４９．８６ｇを得た。反応混合物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧＩＩＩ、株式会社資生堂製）で分析し、別途調製した２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド標品を用いて定量したところ、得られた反応混合物には、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド７．４１ｇ（６５．５１ｍｍｏｌ）が含まれていた。収率は９３％であった。
参考例１ （２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドの精製）
得られた２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドを医薬原体の合成中間体として用いるために、以下の方法により精製した。
反応混合物からメタノールを減圧下留去し、残渣に水３１．８０ｇを加え、６５℃下、得られた混合物をメチルイソブチルケトン（以下、ＭＩＢＫと記す。）（３２．５７ｇ、９．８０ｇ）で２回抽出した。得られた有機層を合一し、合一した有機層を水５．７１ｇで洗浄することにより、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドを含むＭＩＢＫ溶液４３．２７ｇ得た。この溶液を上記と同様に定量したところ、得られたＭＩＢＫ溶液には、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド６．２４ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）が含まれていた。この溶液を攪拌しながら２５℃まで冷却し、析出した固体を濾過することにより取得した。このとき得られた濾液を１５．６３ｇまで減圧濃縮した後、濃縮混合物を攪拌しながら１５℃まで冷却し、析出した固体を濾過することにより取得した。これら２度の晶析操作により、医薬原体の合成中間体として好適な含量１００％の２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド４．６７ｇ（４１．３ｍｍｏｌ、精製後の収率５９％）を得た。
実施例２ （２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造）
攪拌翼を装着した１０００ｍＬオートクレーブ内を窒素置換し、常温で２、２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル４８．３０ｇ（３４０ｍｍｏｌ）、ホルムアミド１１．０８ｇ（２４６ｍｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２７．０４ｇ（１４０ｍｍｏｌ）及びメタノール１２５．０８ｇを仕込んだ。その後、オートクレーブにアンモニアガスを吹き込み、０．２ＭＰａ（ゲージ圧）まで加圧した。得られた混合物を８０℃に加熱し、同温度で５時間攪拌した。その後、反応混合物を常温まで冷却し、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドを含む反応混合物２５２．９６ｇ得た。反応混合物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧＩＩＩ、株式会社資生堂製）で分析し、別途調製した２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド標品を用いて定量したところ、得られた反応混合物には、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド３５．５０ｇ（３１４ｍｍｏｌ）が含まれていた。収率は９２％であった。
実施例３ （クロトンアミドの製造）
実施例２において、１０００ｍＬオートクレーブの代わりに２００ｍＬオートクレーブ、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチルの代わりにクロトン酸メチル５．００ｇ（４９．９ｍｍｏｌ）を用い、ホルムアミド１．５７ｇ（３４．９ｍｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液３．８５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）及びメタノール１２．５０ｇを用いた以外は実施例２に記載される方法に準じて、クロトンアミドを含む反応混合物２５．３５ｇ得た。反応混合物をガスクロマトグラフィー（カラム：ＤＢ−ＷＡＸ、アジレント・テクノロジー株式会社製）で分析し、別途調製したクロトンアミド標品を用いて定量したところ、得られた反応混合物には、クロトンアミド０．９９ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）及びクロトンアミドの異性体であるシス−２−ブテンアミド２．４４ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）が含まれていた。クロトンアミドの収率は２３％であり、クロトンアミドの異性体であるシス−２−ブテンアミドの収率は５７％であった。両異性体を合わせた収率は８０％であった。
実施例４ （バレルアミドの製造）
実施例３において、クロトン酸メチルの代わりに吉草酸メチル５．００ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）を用い、ホルムアミド１．３６ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）及び２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液３．３２ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３に記載される方法に準じて、バレルアミドを含む反応混合物２５．０７ｇを得た。反応混合物をガスクロマトグラフィー（カラム：ＤＢ−ＷＡＸ、アジレント・テクノロジー株式会社製）で分析し、別途調製したバレルアミド標品を用いて定量したところ、得られた反応混合物には、バレルアミド４．３４ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）が含まれていた。収率は１００％であった。
実施例５ （ベンズアミドの製造）
実施例３において、クロトン酸メチルの代わりに安息香酸メチル５．００ｇ（３６．７２ｍｍｏｌ）を用い、ホルムアミド１．１６ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）及び２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２．８３ｇ（１４．６７ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３に記載される方法に準じて、ベンズアミドを含む反応混合物２４．５３ｇ得た。反応混合物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧＩＩＩ、株式会社資生堂製）で分析し、別途調製したベンズアミド標品を用いて定量したたところ、得られた反応混合物には、ベンズアミド４．２３ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）が含まれていた。収率は９７％であであった。
実施例６ （ニコチンアミドの製造）
実施例３において、クロトン酸メチルの代わりにニコチン酸メチル５．００ｇ（３６．４６ｍｍｏｌ）を用い、ホルムアミド１．１５ｇ（２５．５２ｍｍｏｌ）及び２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２．８１ｇ（１４．５８ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３に記載される方法に準じて、ニコチンアミドを含む反応混合物２５．２２ｇを得た。反応混合物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧＩＩＩ、株式会社資生堂製）で分析し、別途調製したニコチンアミド標品を用いて定量したところ、得られた反応混合物には、ニコチンアミド３．８２ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）が含まれていた。収率は８６％であった。
実施例７ （トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸アミドの製造）
実施例３において、クロトン酸メチルの代わりにトランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸メチル１．４４ｇ（８．１７ｍｍｏｌ）を用い、ホルムアミド１．１５ｇ（５．７２ｍｍｏｌ）及び２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２．８１ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３に記載される方法に準じて、トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸アミドを含む反応混合物２１．８４ｇを得た。反応混合物を高速液体クロマトグラフィーで分析し、別途調製したトランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸アミド標品を用いて定量したところ、得られた混合物には、トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸アミド１．１８ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）が含まれていた。収率は９０％であった。
実施例８ （Ｎ−メチルバレルアミドの製造）
攪拌翼を装着した２００ｍＬオートクレーブ内を窒素置換し、そこへ、吉草酸メチル５．００ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルホルムアミド１．７８ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液３．３２ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）及び４０％メチルアミンメタノール溶液１２．５０ｇ（１６１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。得られた混合物を８０℃に加熱し、同温度で５時間攪拌し、Ｎ−メチルバレルアミドを含む反応混合物２２．８７ｇを得た。反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析し、別途調製したＮ−メチルバレルアミド標品を用いて定量したところ、得られた反応混合物には、Ｎ−メチルバレルアミド４．７５ｇ（４１．２ｍｍｏｌ）が含まれていた。収率は９６％であった。
実施例１ （２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造）
攪拌翼を装着した２００ｍＬオートクレーブ内を窒素置換し、常温で２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル１０．００ｇ（７０．３ｍｍｏｌ）、ホルムアミド２．２２ｇ（４９．３ｍｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液５．４２ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）及びメタノール２５．００ｇを仕込んだ。その後、オートクレーブにアンモニアガスを吹き込み、０．２ＭＰａ（ゲージ圧）まで加圧した。得られた混合物を８０℃に加熱し、同温度で５時間攪拌した。その後、反応混合物を常温まで冷却し、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドを含む反応混合物４９．８６ｇを得た。反応混合物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧＩＩＩ、株式会社資生堂製）で分析し、別途調製した２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド標品を用いて定量したところ、得られた反応混合物には、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド７．４１ｇ（６５．５１ｍｍｏｌ）が含まれていた。収率は９３％であった。
参考例１ （２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドの精製）
得られた２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドを医薬原体の合成中間体として用いるために、以下の方法により精製した。
反応混合物からメタノールを減圧下留去し、残渣に水３１．８０ｇを加え、６５℃下、得られた混合物をメチルイソブチルケトン（以下、ＭＩＢＫと記す。）（３２．５７ｇ、９．８０ｇ）で２回抽出した。得られた有機層を合一し、合一した有機層を水５．７１ｇで洗浄することにより、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドを含むＭＩＢＫ溶液４３．２７ｇ得た。この溶液を上記と同様に定量したところ、得られたＭＩＢＫ溶液には、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド６．２４ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）が含まれていた。この溶液を攪拌しながら２５℃まで冷却し、析出した固体を濾過することにより取得した。このとき得られた濾液を１５．６３ｇまで減圧濃縮した後、濃縮混合物を攪拌しながら１５℃まで冷却し、析出した固体を濾過することにより取得した。これら２度の晶析操作により、医薬原体の合成中間体として好適な含量１００％の２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド４．６７ｇ（４１．３ｍｍｏｌ、精製後の収率５９％）を得た。
実施例２ （２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造）
攪拌翼を装着した１０００ｍＬオートクレーブ内を窒素置換し、常温で２、２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル４８．３０ｇ（３４０ｍｍｏｌ）、ホルムアミド１１．０８ｇ（２４６ｍｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２７．０４ｇ（１４０ｍｍｏｌ）及びメタノール１２５．０８ｇを仕込んだ。その後、オートクレーブにアンモニアガスを吹き込み、０．２ＭＰａ（ゲージ圧）まで加圧した。得られた混合物を８０℃に加熱し、同温度で５時間攪拌した。その後、反応混合物を常温まで冷却し、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドを含む反応混合物２５２．９６ｇ得た。反応混合物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧＩＩＩ、株式会社資生堂製）で分析し、別途調製した２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド標品を用いて定量したところ、得られた反応混合物には、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド３５．５０ｇ（３１４ｍｍｏｌ）が含まれていた。収率は９２％であった。
実施例３ （クロトンアミドの製造）
実施例２において、１０００ｍＬオートクレーブの代わりに２００ｍＬオートクレーブ、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチルの代わりにクロトン酸メチル５．００ｇ（４９．９ｍｍｏｌ）を用い、ホルムアミド１．５７ｇ（３４．９ｍｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液３．８５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）及びメタノール１２．５０ｇを用いた以外は実施例２に記載される方法に準じて、クロトンアミドを含む反応混合物２５．３５ｇ得た。反応混合物をガスクロマトグラフィー（カラム：ＤＢ−ＷＡＸ、アジレント・テクノロジー株式会社製）で分析し、別途調製したクロトンアミド標品を用いて定量したところ、得られた反応混合物には、クロトンアミド０．９９ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）及びクロトンアミドの異性体であるシス−２−ブテンアミド２．４４ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）が含まれていた。クロトンアミドの収率は２３％であり、クロトンアミドの異性体であるシス−２−ブテンアミドの収率は５７％であった。両異性体を合わせた収率は８０％であった。
実施例４ （バレルアミドの製造）
実施例３において、クロトン酸メチルの代わりに吉草酸メチル５．００ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）を用い、ホルムアミド１．３６ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）及び２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液３．３２ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３に記載される方法に準じて、バレルアミドを含む反応混合物２５．０７ｇを得た。反応混合物をガスクロマトグラフィー（カラム：ＤＢ−ＷＡＸ、アジレント・テクノロジー株式会社製）で分析し、別途調製したバレルアミド標品を用いて定量したところ、得られた反応混合物には、バレルアミド４．３４ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）が含まれていた。収率は１００％であった。
実施例５ （ベンズアミドの製造）
実施例３において、クロトン酸メチルの代わりに安息香酸メチル５．００ｇ（３６．７２ｍｍｏｌ）を用い、ホルムアミド１．１６ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）及び２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２．８３ｇ（１４．６７ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３に記載される方法に準じて、ベンズアミドを含む反応混合物２４．５３ｇ得た。反応混合物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧＩＩＩ、株式会社資生堂製）で分析し、別途調製したベンズアミド標品を用いて定量したたところ、得られた反応混合物には、ベンズアミド４．２３ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）が含まれていた。収率は９７％であであった。
実施例６ （ニコチンアミドの製造）
実施例３において、クロトン酸メチルの代わりにニコチン酸メチル５．００ｇ（３６．４６ｍｍｏｌ）を用い、ホルムアミド１．１５ｇ（２５．５２ｍｍｏｌ）及び２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２．８１ｇ（１４．５８ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３に記載される方法に準じて、ニコチンアミドを含む反応混合物２５．２２ｇを得た。反応混合物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧＩＩＩ、株式会社資生堂製）で分析し、別途調製したニコチンアミド標品を用いて定量したところ、得られた反応混合物には、ニコチンアミド３．８２ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）が含まれていた。収率は８６％であった。
実施例７ （トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸アミドの製造）
実施例３において、クロトン酸メチルの代わりにトランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸メチル１．４４ｇ（８．１７ｍｍｏｌ）を用い、ホルムアミド１．１５ｇ（５．７２ｍｍｏｌ）及び２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２．８１ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３に記載される方法に準じて、トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸アミドを含む反応混合物２１．８４ｇを得た。反応混合物を高速液体クロマトグラフィーで分析し、別途調製したトランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸アミド標品を用いて定量したところ、得られた混合物には、トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸アミド１．１８ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）が含まれていた。収率は９０％であった。
実施例８ （Ｎ−メチルバレルアミドの製造）
攪拌翼を装着した２００ｍＬオートクレーブ内を窒素置換し、そこへ、吉草酸メチル５．００ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルホルムアミド１．７８ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液３．３２ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）及び４０％メチルアミンメタノール溶液１２．５０ｇ（１６１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。得られた混合物を８０℃に加熱し、同温度で５時間攪拌し、Ｎ−メチルバレルアミドを含む反応混合物２２．８７ｇを得た。反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析し、別途調製したＮ−メチルバレルアミド標品を用いて定量したところ、得られた反応混合物には、Ｎ−メチルバレルアミド４．７５ｇ（４１．２ｍｍｏｌ）が含まれていた。収率は９６％であった。
カルボン酸アミドは、医農薬原体、電子材料をはじめとする各種化学製品及びそれらの合成中間体等として重要な化合物である。本発明は、カルボン酸アミドを製造する方法として利用することができる。
Claims (8)
- カルボン酸エステル、アミン、及び該アミンに対応するホルムアミド化合物を金属アルコキシドの存在下で反応させるカルボン酸アミドの製造方法。
- 金属アルコキシドの存在下、式（１）
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１~Ｃ２０炭化水素基又は置換基を有していてもよいＣ３~Ｃ２０複素環基を表し、
Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ１~Ｃ２０炭化水素基を表す。）
で示されるカルボン酸エステル、
式（２）
（式中、Ｒ３は、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１~Ｃ２０炭化水素基を表す。）
で示されるアミン、及び
式（３）
（式中、Ｒ３は上記で定義したとおり。）
で示されるホルムアミド化合物
を反応させる工程を有する式（４）
（式中、Ｒ１及びＲ３は上記で定義したとおり。）
で示されるカルボン酸アミドの製造のための請求項１に記載の方法。 - 工程が、溶媒中で反応させる工程である請求項２に記載の方法。
- 溶媒が、アルコール溶媒である請求項２又は３に記載の方法。
- 金属アルコキシドが、アルカリ金属アルコキシドである請求項２又は３に記載の方法。
- 工程が、加圧条件下で行われる工程である請求項２又は３に記載の方法。
- 式（２）、（３）及び（４）におけるＲ３が水素原子又はＣ１~Ｃ１２アルキル基である請求項２に記載の方法。
- 式（１）におけるＲ２がＣ１~Ｃ１２アルキル基である請求項２に記載の方法。
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