CN110662736A - 酰胺化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供高立体化学选择性地制造酰胺化合物的新的方法。本发明的酰胺化合物的制造方法包括：在含有金属化合物的催化剂的存在下，使下述通式(1)表示的氨基酯化合物与氨基化合物反应，将上述氨基酯化合物的酯基进行酰胺化的酰胺化工序。

Description

酰胺化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及酰胺化合物的制造方法。
背景技术
以往，以肽为代表的酰胺化合物被应用于药品、化妆品、功能性食品等广泛的领域，其合成方法的开发作为合成化学中的重要研究课题，得以大力开展(非专利文献1～6)。但是，几乎不存在对其肽合成最重要的酰胺化反应来说有效的催化剂。因此，必须使用当量的产生副产物的试剂，而且从原子经济性(原子收率)的观点考虑，重复多步反应的肽合成是非常没有效率的合成，副产物的生成量巨大，另外有效的精制手段也少。其结果，副产物的废弃和精制的成本占据了肽合成的大部分必需经费，成为该领域发展的最大障碍之一。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Annu.Rev.Biophys.Biomol.Struct.，2005，34，91-118
非专利文献2：Tetrahedron，2005，6，10827-10852
非专利文献3：Chem.Rev.，2007，107，5759-5812
非专利文献4：Chem.Rev.，2011，111，6557-6602
非专利文献5：Org.Process Res.Dev.，2016，20(2)，140-177
非专利文献6：Chem.Rev.，2016，116，12029-12122
发明内容
发明要解决的课题
在以氨基酸或其衍生物为原料的肽合成中，要求以高立体选择性进行酰胺化反应。作为高立体选择性的酰胺化反应，可举出体内的酶反应。例如，在生物体内，通过熟练地利用酶和氢键，以极高的立体选择性合成肽。但是，酶反应不适合大规模生产，在应用于合成化学时，需要巨大的金钱和时间成本。
在合成化学中，正在研究使用催化剂的酰胺化反应，在以往的方法中，主要通过将羧酸活化的方法来形成酰胺键，外消旋化迅速进行，难以高立体选择性地合成肽。这样，在合成化学中，使用催化剂高立体选择性地合成肽的方法尚未实用化，这是现状。在这样的背景下，期望开发高立体化学选择性的酰胺化反应。
在这样的状况下，本发明的主要目的是提供，以高立体化学选择性制造酰胺化合物的新的方法。
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究。结果发现，根据一种新的酰胺化合物的制造方法，能够以高立体化学选择性进行酰胺化反应，所述新的酰胺化合物的制造方法包括：在含有金属化合物的催化剂的存在下，使下述通式(1)表示的氨基酯化合物与氨基化合物反应，将上述氨基酯化合物的酯基进行酰胺化的酰胺化工序。基于这些知识，通过进一步的研究完成了本发明。
[化1]
Figure BDA0002246939190000021
式(1)中，基团R1表示可具有取代基的脂族基、可具有取代基的芳族基、可具有取代基的脂环式基、或可具有取代基的杂环式基。基团R2和基团R3各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可具有取代基的脂族基、可具有取代基的芳族基、可具有取代基的脂环式基、或可具有取代基的杂环式基。基团PG表示氨基的保护基。A表示可具有取代基的碳数1～3的直链或支链的亚烷基。p为0或1。
即，本发明提供以下所示实施方式的发明。
项目1、酰胺化合物的制造方法，其包括：在含有金属化合物的催化剂的存在下，使下述通式(1)表示的氨基酯化合物与氨基化合物反应，将上述氨基酯化合物的酯基进行酰胺化的酰胺化工序，
[化2]
Figure BDA0002246939190000031
[在式(1)中，基团R1表示可具有取代基的脂族基、可具有取代基的芳族基、可具有取代基的脂环式基、或可具有取代基的杂环式基。基团R2和基团R3各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可具有取代基的脂族基、可具有取代基的芳族基、可具有取代基的脂环式基、或可具有取代基的杂环式基。
基团PG表示氨基的保护基。A表示可具有取代基的碳数1～3的直链或支链的亚烷基。p为0或1。]
项目2、上述项目1所述的酰胺化合物的制造方法，其还包括：在上述酰胺化工序之后，在得到的酰胺化合物中，将来自上述通式(1)表示的氨基酯化合物的保护基PG脱保护而变换成氨基的脱保护工序。
项目3、上述项目2所述的酰胺化合物的制造方法，其还包括：在含有金属化合物的催化剂的存在下，使上述通式(1)表示的氨基酯化合物与项目2得到的具有氨基的酰胺化合物反应，将上述氨基酯化合物的酯基进行酰胺化的酰胺化工序。
项目4、上述项目1～3任一项所述的酰胺化合物的制造方法，其中，上述基团PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)、烯丙氧羰基(Alloc)、2,4-二硝基苯基(2,4-DNP)、邻苯二甲酰基(Phth)、对甲氧基苯甲酰基(PMPCO)、肉桂酰基、甲苯磺酰基(Ts)、2或4-硝基苯磺酰基(Ns)、或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。
项目5、上述项目1～4任一项所述的酰胺化合物的制造方法，其中，上述氨基化合物为下述通式(3)表示的氨基化合物，
[化3]
Figure BDA0002246939190000041
[基团Ra和基团Rb各自独立地表示氢原子、可具有取代基的脂族基、可具有取代基的芳族基、可具有取代基的脂环式基、或可具有取代基的杂环式基。另外，Ra和Rb可与所键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的杂环。该杂环基可具有取代基。]
项目6、上述项目1～4任一项所述的酰胺化合物的制造方法，其中，上述氨基化合物为氨基酸或其盐、或氨基酸酯或其盐。
项目7、上述项目1～6任一项所述的酰胺化合物的制造方法，其中，以上述氨基酯化合物为100mol％时，上述催化剂的使用量为20mol％以下。
项目8、上述项目1～7任一项所述的酰胺化合物的制造方法，其中，酰胺化反应在碱的存在下进行。
项目9、上述项目1～8任一项所述的酰胺化合物的制造方法，其中，酰胺化反应得到的酰胺化合物为下述通式(4)，
[化4]
Figure BDA0002246939190000042
[式(4)中，基团R2和基团R3分别与上述通式(1)中的定义相同，基团Ra和基团Rb各自独立地表示氢原子、可具有取代基的脂族基、可具有取代基的芳族基、可具有取代基的脂环式基、或可具有取代基的杂环式基。另外，Ra和Rb可与所键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的杂环。该杂环基可具有取代基。A表示可具有取代基的碳数1～3的直链或支链的亚烷基。p为0或1。]
项目10、酰胺化合物的制造方法，其包括：在含有金属化合物的催化剂的存在下，使下述通式(11)表示的氨基羧酸化合物与氨基化合物，经由金属羧酸酯，将上述氨基羧酸化合物的上述羧基进行酰胺化的酰胺化工序，
[化5]
Figure BDA0002246939190000051
[式(11)中，基团R2和基团R3各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可具有取代基的脂族基、可具有取代基的芳族基、可具有取代基的脂环式基、或可具有取代基的杂环式基。基团PG表示氨基的保护基。A表示可具有取代基的碳数1～3的直链或支链的亚烷基。p为0或1。]
发明效果
根据本发明，可以提供高立体化学选择性地制造酰胺化合物的新的方法。
具体实施方式
本发明的酰胺化合物的制造方法的特征在于，包括在含有金属化合物的催化剂的存在下，使下述通式(1)表示的氨基酯化合物与氨基化合物反应，将上述氨基酯化合物的酯基进行酰胺化的酰胺化工序。
[化6]
Figure BDA0002246939190000052
另外，本发明的酰胺化合物的制造方法可以包括：在含有金属化合物的催化剂的存在下，使下述通式(11)表示的氨基羧酸化合物与氨基化合物，经由金属羧酸酯，将上述氨基羧酸化合物的上述羧基进行酰胺化的酰胺化工序。即，对于该酰胺化合物的制造方法而言，其是使用氨基羧酸化合物作为起始原料，在体系中使氨基羧酸化合物的羧基通过金属试剂生成金属羧酸酯，使氨基羧酸化合物与氨基化合物反应而酰胺化的方法。如后所述，在该方法中，可以通过经由金属羧酸酯，使氨基羧酸化合物与氨基化合物反应而酰胺化。
[化7]
Figure BDA0002246939190000061
以下，详述本发明的酰胺化合物的制造方法。予以说明，如后所述，在本发明中，通过使上述通式(1)表示的氨基酯化合物的酯基(或由上述通式(11)表示的氨基羧酸化合物的羧基生成的金属羧酸酯)与氨基化合物具备的氨基反应，形成酰胺键，能够制造本发明的酰胺化合物。
本说明书中，表示数值范围的符号“～”表示其左侧的数值以上且其右侧的数值以下，例如，数值范围“X～Y”的表述是指X以上Y以下。
在上述通式(1)表示的氨基酯化合物(以下，有时称为氨基酯化合物(1))中，基团R1表示可具有取代基的脂族基、可具有取代基的芳族基、可具有取代基的脂环式基、或可具有取代基的杂环式基。
另外，上述通式(1)和(11)表示的基团R2和基团R3各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可具有取代基的脂族基、可具有取代基的芳族基、可具有取代基的脂环式基、或可具有取代基的杂环式基。
作为基团R1、基团R2和基团R3可具有的上述取代基(脂族基、脂环式基、和杂环式基的取代基)，只要能使本发明的酰胺化工序进行，就没有特殊限制，各自独立地例如可举出：烷基(例如，碳数1～10的直链或支链状的烷基)、烯基(例如，碳数1～10的直链或支链状的烯基)、炔基(例如，碳数1～10的直链或支链状的炔基)、烷氧基(例如，碳数1～10的直链或支链状的烷氧基)、羟基、卤原子、硝基、硫醇基、氰基等。另外，基团R1、基团R2、和基团R3中的脂族基、芳族基、脂环式基、或杂环式基在具有取代基时，作为取代基的数目，没有特殊限制，各自独立地例如可举出1～10、1～5、1～3、1～2、1。另外，在具有多个取代基的情况下，取代基可以为1种或2种以上。予以说明，脂族基和芳族基可以分别含有杂原子。另外，脂族基、脂环式基、和杂环式基可以分别为饱和或不饱和的。
作为基团R1，优选为可具有取代基的碳数1～20的脂族基、可具有取代基的碳数4～20的芳族基、可具有取代基的碳数3～20的脂环式基、或可具有取代基的碳数2～20的杂环式基，更优选为可具有取代基的碳数1～10的脂族基、可具有取代基的碳数4～10的芳族基、可具有取代基的碳数3～10的脂环式基、或可具有取代基的碳数2～10的杂环式基。作为基团R1的具体例，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、炔丙基等碳数1～10的直链或支链状的烷基、苯基、苄基等的烷基部分的碳数为1～10的直链或支链状的烷基的苯基烷基、烯丙基等碳数1～10的直链或支链状的烯基等。予以说明，关于基团R1的取代基，如上所述。
另外，在通式(1)和(11)中，作为与碳原子键合的基团R2和基团R3，各自独立地优选为氢原子、卤原子、羟基、可具有取代基的碳数1～20的脂族基、可具有取代基的碳数4～20的芳族基、可具有取代基的碳数3～20的脂环式基、或可具有取代基的碳数2～20的杂环式基，更优选为氢原子、卤原子、羟基、可具有取代基的碳数1～10的脂族基、可具有取代基的碳数4～10的芳族基、可具有取代基的碳数3～10的脂环式基、或可具有取代基的碳数2～10的杂环式基。作为基团R2和基团R3的具体例，各自独立地可举出：氢原子、羟基、硝基、硫醇基、氰基、苯基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳数1～10的直链或支链状的烷基；乙烯基、丙烯基、丁烯基等碳数1～10的直链或支链状的烯基；丙炔基等碳数1～10的炔基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等碳数1～10的直链或支链状的烷氧基等。
A表示可具有取代基的碳数1～3的直链或支链的亚烷基。具体地可举出亚甲基、亚乙基、亚丙基等。另外，p为0或1。作为取代基，与上述基团R1、基团R2和基团R3所例示的取代基相同。
基团PG为氨基的保护基。作为氨基的保护基，在酰胺化合物的制造方法中，可以保护氨基以使其不反应，只要能在反应后脱保护而变成氨基，就没有特殊限制。作为氨基的保护基，已知有各种各样的公知的保护基。作为保护基的碳数，通常可举出1～20左右，优选为3～15左右。
予以说明，在本发明中，基团PG中既可以含有羟基，也可以不含羟基。另外，在基团R2和R3中，也可以分别含有羟基或不含羟基。在上述通式(1)中，将与酯基相邻的位置设为α位(碳原子)，将依次的位置设为β位(氮原子)，将β位的依次位置设为γ位，将依次的位置设为δ位，此时，在基团PG、基团R2和R3中的至少1个基团中含有羟基的情况下，在α位、β位、γ位、和δ位的原子可以均不与羟基键合，羟基可以与其他位置的原子键合。即，通式(1)表示的氨基酯化合物也可以不相当于α-羟基酯化合物、β-羟基酯化合物、γ-羟基酯化合物和δ-羟基酯化合物的任一种。予以说明，当通式(1)表示的氨基酯化合物为α-羟基酯化合物、β-羟基酯化合物、γ-羟基酯化合物、或δ-羟基酯化合物时，通过使与α位、β位、γ位、和δ位键合的羟基与酯基通过金属催化剂配位，使氨基化合物高选择性地与羰基碳反应。在上述通式(11)中，也是同样的。
作为这样的保护基的典型例，可举出取代或非取代的酰基、氨基甲酸酯、酰胺、芳基、芳烷基、烯基等。予以说明，作为保护基的名称，除了与氨基的N原子键合的基团的名称以外，也存在包括N原子的名称，在以下的名称中两者都包括。作为酰基的具体例，可举出苯甲酰基(Bz)、邻甲氧基苯甲酰基、2,6-二甲氧基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基(PMPCO)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)、烯丙氧羰基(Alloc)、肉桂酰基、邻苯二甲酰基(Phth)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)等。作为氨基甲酸酯的具体例，可举出叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯、2-苯基乙基氨基甲酸酯、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯、1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、p-甲氧基苄基氨基甲酸酯、p-硝基苄基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)甲基氨基甲酸酯、m-硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、o-硝基苄基氨基甲酸酯等。作为酰胺的具体例，可举出乙酰胺、o-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、2-[(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基]苯甲酰胺、2-甲苯磺酰胺、4-甲苯磺酰胺、2-硝基苯磺酰胺、4-硝基苯磺酰胺、叔丁基亚磺酰胺、4-甲苯磺酰胺、2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰胺、苄基磺酰胺等由芳族或杂环式的羧酸或磺酸衍生的酰基。作为芳基的具体例，可举出2,4-二硝基苯基(2,4-DNP)等。作为芳烷基的具体例，可举出苄基(Bn)、苯乙基等。作为烯基的具体例，可举出乙烯基、烯丙基、己烯基等。
另外，从脱保护的方法的观点考虑，可举出采用如下方法中的至少1种方法可脱保护的保护基：通过氢化进行脱保护、通过弱酸进行脱保护、通过氟离子进行脱保护、通过单电子氧化剂进行脱保护、通过肼进行脱保护、通过氧进行脱保护等。
作为优选的保护基的具体例，可举出叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)、烯丙氧羰基(Alloc)、2,4-二硝基苯基(2,4-DNP)、邻苯二甲酰基(Phth)、对甲氧基苯甲酰基(PMPCO)、肉桂酰基、甲苯磺酰基(Ts)、2或4-硝基苯磺酰基(Ns)、或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)等。
另外，本发明中，作为氨基化合物，只要可与氨基酯化合物(1)或氨基羧酸化合物(11)反应而形成酰胺基，就没有特殊限制，从与酯基的反应性高的观点考虑，例如优选为伯胺、仲胺。
当将优选的氨基化合物用通式表示时，例如可由下述通式(3)表示。
[化8]
Figure BDA0002246939190000091
在通式(3)表示的氨基化合物(以下，有时称为氨基化合物(3))中，基团Ra和基团Rb各自独立地表示氢原子、可具有取代基的脂族基、可具有取代基的芳族基、可具有取代基的脂环式基、或可具有取代基的杂环式基。另外，Ra和Rb可与所键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的杂环。该杂环基可具有取代基。
作为基团Ra、基团Rb和与它们所键合的氮原子一起形成的杂环中的上述取代基，只要可与氨基酯化合物(1)或氨基羧酸化合物(11)反应而形成酰胺基，就没有特殊限制，各自独立地例如可举出烷基(例如，碳数1～10的直链或支链状的烷基)、烯基(例如，碳数1～10的直链或支链状的烯基)、炔基(例如，碳数1～10的直链或支链状的炔基)、烷氧基(例如，碳数1～10的直链或支链状的烷氧基)、羟基、卤原子、硝基、硫醇基、氰基、碳数1～10的直链或支链状的烷硫基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的酰胺基、可具有取代基的胍基、基团-COOR1(R1与上述相同)、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂环基等。(在此，可具有取代基的氨基、可具有取代基的酰胺基、可具有取代基的胍基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂环基中的取代基与上述基团Ra和基团Rb的定义中的相同。作为芳基，可举出苯基等。作为杂环基，可举出吲哚基、咪唑基等。)。另外，基团Ra和基团Rb键合而形成的环结构中的脂族基、芳族基、脂环式基、或杂环式基在具有取代基的情况下，作为取代基的数目，没有特殊限制，各自独立地例如可举出1～10、1～5、1～3、1～2、1。另外，在具有多个取代基的情况下，取代基可以为1种或2种以上。予以说明，脂族基和芳族基可以分别含有杂原子。另外，脂族基、脂环式基和杂环式基分别可以是饱和或不饱和的。
氨基化合物(3)的基团Ra和基团Rb各自独立地优选为氢原子、可具有取代基的碳数1～20的脂族基、可具有取代基的碳数4～20的芳族基、可具有取代基的碳数3～20的脂环式基、或可具有取代基的碳数2～20的杂环式基，更优选为氢原子、可具有取代基的碳数1～10的脂族基、可具有取代基的碳数4～10的芳族基、可具有取代基的碳数3～10的脂环式基、或可具有取代基的碳数2～10的杂环式基。但是，当基团Ra和基团Rb均为氢原子时(即，氨基化合物(3)为氨时)，由于为低沸点，因而不优选。予以说明，关于基团Ra和基团Rb的取代基，分别如上所述。
作为Ra和Rb与所键合的氮原子一起形成的饱和或不饱和的杂环的具体例,可举出吡咯烷基、吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、1,2,4,6-四氢吡啶基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、1,2,4,6-四氢吡啶基、1,2,4,6-四氢哒嗪基、3,4-二氢吡啶基、咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、2,3-二氢-1H-咪唑基、吡唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、2,3-二氢-1H-吡唑基、
Figure BDA0002246939190000111
唑基、4,5-二氢-1,3-唑基、2,3-二氢-1,3-
Figure BDA0002246939190000113
唑基、2,5-二氢-1,3-
Figure BDA0002246939190000114
唑基、噻唑基、4,5-二氢-1,3-噻唑基、2,3-二氢-1,3-噻唑基、2,5-二氢-1,3-噻唑基等5～6元的饱和或不饱和的杂环基。
本发明中，氨基化合物特别优选为氨基酸或其盐、或氨基酸酯或其盐。本发明的酰胺化合物的制造方法可以以高立体化学选择性地制造酰胺化合物，因此，通过使氨基酯化合物(1)或氨基羧酸化合物(11)与具有不对称中心的氨基酸或其盐、或氨基酸酯或其盐反应，可以高立体化学选择性地合成肽。上述的氨基化合物(3)中含有氨基酸或其盐、或氨基酸酯或其盐。
作为氨基酸，没有特殊限制，可举出丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、含有其中至少1种的氨基酸的多聚体(通常，二聚体至十聚体)等公知的氨基酸。另外，作为氨基酸的酯，可举出这些氨基酸的羧基被碳数1～10的直链或支链状的烷基、丙炔基等碳数1～10的直链或支链状的炔基、芳基等酯化的酯化物等。另外，作为氨基酸的盐或氨基酸酯的盐，分别可举出这些氨基酸或氨基酸酯的盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、磷酸盐等。
在本发明的酰胺化合物的制造方法中，例如，氨基酯化合物(1)与氨基化合物(3)的反应可以通过下述反应式表示。本发明中，通过下述反应，可适宜地制造酰胺化合物(4)。
[化9]
另外，在本发明的酰胺化合物的制造方法中，例如，氨基羧酸化合物(11)与氨基化合物(3)的反应可以通过下述反应式表示。本发明中，通过下述的反应，可以适宜地制造酰胺化合物(4)。在下述的反应中，使用金属试剂，使氨基羧酸化合物(11)的羧基可与氨基化合物(3)反应而生成金属羧酸酯，由此生成酰胺化合物(4)。
[化10]
Figure BDA0002246939190000122
作为本发明的酰胺化合物的制造方法中的氨基酯化合物(1)与氨基化合物的摩尔比，没有特殊限制，相对于氨基酯化合物(1)1摩尔，使用氨基化合物0.1摩尔～10摩尔左右、优选0.1摩尔～5摩尔左右、1摩尔～10摩尔左右、优选1摩尔～5摩尔左右即可。另外，关于本发明的酰胺化合物的制造方法中的氨基羧酸化合物(11)与氨基化合物的摩尔比，没有特殊限制，相对于氨基羧酸化合物(11)1摩尔，使用氨基化合物0.1摩尔～10摩尔左右、优选0.1摩尔～5摩尔左右、1摩尔～10摩尔左右、优选1摩尔～5摩尔左右即可。
但是，在酰胺化工序之后，在得到的酰胺化合物(例如，上述通式(4)表示的化合物)中，经过将来自通式(1)表示的氨基酯化合物或通式(11)表示的氨基羧酸化合物的β位的基团PG转变成氨基的脱保护工序，制造氨基化合物，将该氨基化合物与上述氨基酯化合物(1)或通式(11)表示的氨基羧酸化合物反应而制造二肽的情况，以及将其重复，形成多个肽键而制造低聚肽的情况下，相对于用于反应的氨基化合物，过量使用氨基酯化合物或氨基羧酸化合物对成本是有利的。即，在本发明中，氨基酯化合物(1)和氨基羧酸化合物(11)可以用作依次与氨基化合物键合的氨基酸单元，可以比较便宜地制备由氨基酸衍生的氨基酯化合物(1)或氨基羧酸化合物(11)。
在本发明的酰胺化合物的制造方法中，作为用作催化剂的金属化合物，只要可以促进将氨基酯化合物的酯基进行酰胺化的酰胺化工序(或者，将由氨基羧酸化合物的羧基生成的金属羧酸酯进行酰胺化的酰胺化工序)，就没有特殊限制。作为金属化合物，优选起路易斯酸作用的金属化合物。
作为构成金属化合物的金属，可举出元素周期表第2族至第15族的广范围的金属。作为构成金属化合物的金属的具体例，可举出硼、镁、铝、镓、铟、硅、钙、铅、铋、汞，以及过渡金属、镧系元素。作为过渡金属的具体例，可举出钪、钛、钒、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、钇、锆、铌、钼、锝、钌、铑、钯、锡、银、镉、铪、钽、钨、铼、锇、铱、铂、金、铊等。另外，作为镧系元素的具体例，可举出镧、铈、钕、钐、铕、钆、钬、铒、铥、镱等。其中，从发挥优异的反应促进效果、高立体化学选择性地制造酰胺化合物的观点考虑，特别优选为钽、硼、钒、钨、铪、铌、钕、铁、铅、钴、铜、银、钯、锡、铊等。
催化剂可以单独含有这些金属化合物中的1种，也可以含有2种以上。
特别是当氨基酯化合物(1)为肟化合物(11)时，从发挥优异的反应促进效果、高立体化学选择性地制造酰胺化合物的观点考虑，其中，优选在催化剂中含有选自钽化合物、铌化合物、钒化合物、钨化合物、铪化合物、钕化合物、铁化合物、铅化合物、钴化合物、和铜化合物中的至少1种金属化合物，更优选在催化剂中含有钽化合物和铌化合物中的至少1种。
作为金属化合物的配体，可根据金属的种类适宜选择。作为配体的具体例，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳数1～10的直链或支链状的烷氧基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；碳数1～10的烯丙氧基、乙酰丙酮基(acac)、乙酰氧基(AcO)、三氟甲磺酸酯基(TfO)、碳数1～10的直链或支链状的烷基、苯基、氧原子、硫原子、基团-SR、基团-NRR′、环戊二烯(Cp)基等。基团-SR的R为碳数1～10左右的直链或支链状的烷基、烯基、芳基等。基团-NRR′的R和R′各自独立地为氢原子、碳数1～10左右的直链或支链状的烷基、烯基、芳基等。
例如，作为优选的钽化合物的具体例，可举出TaX1 5(其中，5个X1各自独立地表示上述例示的配体。通常，5个X1为相同的基团)表示的钽化合物。作为X1的烷氧基，优选可举出碳数1～10的直链或支链状的烷氧基，更优选可举出碳数1～5的直链或支链状的烷氧基，进一步优选可举出碳数1～3的直链或支链状的烷氧基。另外，作为烯丙氧基，优选可举出碳数1～20的烯丙氧基，更优选可举出碳数1～15的烯丙氧基，进一步优选可举出碳数1～10的烯丙氧基。作为卤原子，优选可举出氯原子、溴原子。其中，优选为钽醇盐化合物(例如，X1为烷氧基)，例如优选为Ta(OMe)5、Ta(OEt)5、Ta(OBu)5、Ta(NMe2)5、Ta(acac)(OEt)4、TaCl5、TaCl4(THF)、TaBr5等。
另外，作为优选的铌化合物的具体例，可举出NbX2 5(其中，5个X2各自独立地表示上述例示的配体。通常，5个X2为相同的基团)表示的铌化合物。作为X2的烷氧基，优选可举出碳数1～10的直链或支链状的烷氧基，更优选可举出碳数1～5的直链或支链状的烷氧基，进一步优选可举出碳数1～3的直链或支链状的烷氧基。另外，作为烯丙氧基，优选可举出碳数1～20的烯丙氧基，更优选可举出碳数1～15的烯丙氧基，进一步优选可举出碳数1～10的烯丙氧基。作为卤原子，优选可举出氯原子、溴原子。其中，优选为铌醇盐化合物(例如，X2为烷氧基)，例如优选为NbCl4(THF)、NbCl5、Nb(OEt)5等。
另外，作为优选的铪化合物的具体例，例如可举出HfX3 4(4个X3各自独立地表示上述例示的配体)表示的铪化合物。作为X3的烷氧基，优选可举出碳数1～10的直链或支链状的烷氧基，更优选可举出碳数1～5的直链或支链状的烷氧基，进一步优选可举出碳数1～4的直链或支链状的烷氧基。另外，作为烯丙氧基，优选可举出碳数1～20的烯丙氧基，更优选可举出碳数1～15的烯丙氧基，进一步优选可举出碳数1～10的烯丙氧基。作为卤原子，优选可举出氯原子、溴原子。其中，例如优选为HfCp2Cl2等。
另外，作为优选的铜化合物的具体例，可举出CuX4 2(其中，2个X4各自独立地表示上述例示的配体。通常，2个X4为相同的基团)、CuX5(其中，X5为上述例示的配体)表示的铜化合物。其中，例如优选为Cu(OAc)2等。
另外，作为优选的钯化合物的具体例，可举出PdX6 2(其中，2个X6各自独立地表示上述例示的配体。通常，2个X6为相同的基团)表示的钯化合物。其中，例如优选为Pd(OAc)2等。
催化剂可以负载于载体上。作为负载催化剂的载体，没有特殊限制，可以使用公知的催化剂。另外，作为使催化剂负载于载体上的方法，可以采用公知的方法。
作为催化剂的使用量，没有特殊限制，当以氨基酯化合物(1)为100mol％(或以氨基羧酸化合物(11)为100mol％)时，优选为30mol％以下，更优选为0.1mol％～20mol％左右。
另外，作为用于使氨基羧酸化合物的羧基与氨基化合物反应而生成金属羧酸酯的金属试剂，没有特殊限制，优选可与氨基羧酸化合物一起混合，而将羧基转换为金属羧酸酯。作为金属试剂，可以使用公知的试剂，例如可举出N-三甲基甲硅烷基咪唑、芳基硼酸(ArB(OH)2)、氯化锆(ZrCl4)、二氯化二茂锆(Cp2ZrCl2)等。
作为金属试剂的使用量，没有特殊限制，相对于氨基羧酸化合物(11)100质量份，例如可举出100～300质量份左右，优选150～220质量份左右。
从提高反应效率的观点考虑，本发明的酰胺化合物的制造方法可以在碱的存在下进行。作为碱，没有特殊限制，例如可举出三乙胺(Et3N)、二异丙胺(i-Pr2NH)、二异丙基乙胺(i-Pr2EtN)等具有1～3个碳数1～10的直链或支链状的烷基的胺等。
作为碱的使用量，没有特殊限制，当以氨基酯化合物(1)为100mol％(或以氨基羧酸化合物(11)为100mol％)时，优选为20～120mol％左右，更优选为50～100mol％左右。
从提高反应效率的观点考虑，本发明的酰胺化合物的制造方法可以在有机溶剂中进行。作为有机溶剂，没有特殊限制，例如可举出甲苯、二甲苯等芳族烃类、戊烷、石油醚、1-甲基四氢呋喃(1-MeTHF)、二异丙基醚(i-Pr2O)、乙醚(Et2O)、环戊基甲基醚(CPME)等醚类、乙酸乙酯(AcOEt)等酯类、乙酸等有机酸等。有机溶剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。另外，作为反应体系中的氨基酯化合物(1)和氨基羧酸化合物(11)的浓度，没有特殊限制，从提高反应效率的观点考虑，优选为2体积％～70体积％。
另外，作为本发明的酰胺化合物的制造方法中的反应温度，没有特殊限制，从提高反应效率的观点考虑，优选为0℃～150℃左右。另外，作为反应时间，没有特殊限制，例如可举出10分钟～80小时左右。
本发明的酰胺化合物的制造方法在常压下、减压下、加压下均可，从简便进行反应的观点考虑，在常压下进行即可。另外，酰胺化合物的制造优选在氩气、氮气等非活性气体的气氛下进行。
本发明的酰胺化合物的制造方法可以在配体的存在下进行。作为配体，没有特殊限制，例如可举出2,2′-联吡啶、8-羟基喹啉、[2,2′-双喹啉]-8,8′-二醇、2,2'：6'，2”：6”,2”'-四联吡啶(quarter pyridine)等。根据配体的杂原子的位置不同，用作催化剂的金属化合物的金属的配位形态也不同，发生各种各样距离下的酰胺化反应。
作为配体的使用量，没有特殊限制，当以氨基酯化合物(1)为100mol％(或以氨基羧酸化合物(11)为100mol％)时，优选为20mol％以下，更优选为0.1mol％～10mol％左右。
因此，通过本发明的制造方法，可适宜生成酰胺化合物。
通过本发明酰胺化合物的制造方法生成的酰胺化合物可以根据常规方法精制，并且可以分离而用于各种用途。
另外，在本发明的酰胺化合物的制造方法中，在上述酰胺化工序之后，还包括：在得到的酰胺化合物中，将来自上述通式(1)表示的氨基酯化合物或上述通式(11)表示的氨基羧酸化合物的保护基PG进行脱保护而转变为氨基的脱保护工序。通过该脱保护工序，可以向酰胺化合物引入氨基。
进而，使用通过脱保护还原工序而引入氨基的酰胺化合物(即，具有氨基的酰胺化合物)，在上述的含有金属化合物的催化剂的存在下，使氨基酯化合物(1)与具有该氨基的酰胺化合物反应，可以进行将氨基酯化合物(1)的酯基进行酰胺化的酰胺化工序。同样地，使用通过脱保护还原工序而引入氨基的酰胺化合物(即，具有氨基的酰胺化合物)，在上述的含有金属化合物的催化剂和金属试剂的存在下，使氨基羧酸化合物(11)与该具有氨基的酰胺化合物反应，可以进行将金属羧酸酯进行酰胺化的酰胺化工序。
这样，在本发明中，通过选择各种反复加成的氨基酯化合物(1)或氨基羧酸化合物(11)的结构来进行酰胺化工序，能够合成具有期望结构的氨基酸单元与肽键连接的胺化合物，能够以高立体化学选择性制造期望的低聚肽。
向氨基引入保护基的方法和将该保护基进行脱保护而变成氨基的方法，根据保护基，已知有各种方法。因此，作为脱保护的方法，没有特殊限制，可以根据所使用的保护基来选用脱保护的方法。作为脱保护的方法，如上所述，可举出通过氢化进行的脱保护、通过弱酸进行的脱保护、通过氟离子进行的脱保护、通过一电子氧化剂进行的脱保护、通过肼进行的脱保护、通过氧进行的脱保护等。
在此，对于通过氢化进行的脱保护来说，可举出如下方法：(a)在氢气的存在下，作为还原催化剂，使用钯、钯-碳、氢氧化钯、氢氧化钯-碳等金属催化剂进行还原来脱保护的方法，(b)在钯、钯-碳、氢氧化钯、氢氧化钯-碳等金属催化剂的存在下，使用硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化锂、乙硼烷等氢化还原剂进行还原而脱保护的方法等。
本发明中，根据下述反应式，通过将下述通式(4)表示的酰胺化合物的保护基PG脱保护，可以制造下述通式(5)表示的氨基化合物。
[化11]
Figure BDA0002246939190000181
通式(5)中，基团R2、R3、Ra、Rb与上述通式(4)中定义的相同。
作为将保护基PG进行脱保护的方法，可举出上述的各种脱保护的方法，优选可举出通过氢化进行脱保护。关于通过氢化进行脱保护的条件，根据保护基的种类而适用的条件是公知的，可适宜选择。例如，作为用于通过氢化来进行脱保护的催化剂，可举出上述的那些。另外，作为催化剂的使用量，没有特殊限制，当以通式(4)表示的酰胺化合物为100mol％时，可以为1～20mol％左右。另外，作为溶剂，可举出甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、乙酸乙酯等酯类、四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0002246939190000182
烷等醚类等。作为反应温度，通常可举出0～100℃左右。作为反应时间，通常可举出1～48小时左右。另外，作为氢气的压力，通常可举出1～10个气压左右。
实施例
以下示出实施例和比较例详细地说明本发明。但本发明并不限定于这些实施例。予以说明，在以下的实施例中，cat表示催化剂，r.t.表示室温(约23℃)。另外，只要没有特别说明，收率是通过使用以辛烷为内标的GC分析法或者色谱法进行分离而求得的值。非对映选择性是通过1H NMR分析法求得的值。另外，产物的鉴定通过1H NMR分析法和液相色谱-质谱分析法(LC-MS)来进行。
<实施例1>
如下述式所示，在氮气气氛下，在作为碱的三乙胺(Et3N)(2.5当量)和催化剂(10mol％)的存在下，使作为氨基化合物的L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(L-Ala-Ot-Bu·HCl，0.5mmol)与氨基被苄基(Bn)保护的L-丙氨酸甲酯盐酸盐1(Bn-L-Ala-OMe)(1.5当量)在温度60℃下反应，合成下述式表示的酰胺化合物2(二肽前体)。收率示于表1。
[化12]
Figure BDA0002246939190000191
[表1]
条目 催化剂(cat) 时间(h) 2<sup>a</sup>的收率(％)
1 Ta(OEt)<sub>5</sub> 48 53
2 Nb(OEt)<sub>5</sub> 24 15
3 Ta(OEt)<sub>5</sub> 24 27
予以说明，在表1中，收率是通过以辛烷为内标的GC分析法测定的值(注释a)
<实施例2>
如下述式所示，在氮气气氛下，适当加入规定量的作为碱的三乙胺(Et3N)，在作为催化剂的Ta(OEt)5(10mol％)的存在下，使作为氨基化合物的L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(L-Ala-Ot-Bu·HCl，0.5mmol)与氨基被苄基(Bn)保护的L-丙氨酸甲酯盐酸盐1(Bn-L-Ala-OMe)(1.5当量)在温度60℃下反应24小时，合成下述式表示的酰胺化合物2(二肽前体)。收率示于表2。
[化13]
Figure BDA0002246939190000192
[表2]
条目 Et<sub>3</sub>N(eq) 2<sup>a</sup>的收率(％)
1 i)2.5，ii)0 29
2 i)1.0，ii)1.5 21
予以说明，在表2中，收率为分离收率(注释a)。
<实施例3>
如下述式所示，在氮气气氛下，在作为碱的三乙胺(Et3N)(1.0当量)和表3中记载的催化剂(10mol％)的存在下，使作为氨基化合物的L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(L-Ala-Ot-Bu·HCl，0.5mmol)与氨基被苯甲酰基(Bz)保护的L-丙氨酸甲酯3(Bz-L-Ala-OMe)(表3中记载的量)在表3中记载的温度和时间的条件下反应，合成下述式表示的酰胺化合物4(二肽前体)。收率示于表3。
[化14]
Figure BDA0002246939190000201
[表3]
Figure BDA0002246939190000211
予以说明，在表3中，收率为分离收率(注释a)。
<实施例4>
如下述式所示，在氮气气氛下，在作为碱的三乙胺(Et3N)(1.0当量)和表4中记载的催化剂(10mol％)的存在下，使作为氨基化合物的L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(L-Ala-Ot-Bu·HCl，0.5mmol)与氨基被对甲氧基苯甲酰基(PMPCO)保护的L-丙氨酸甲酯5(PMPCO-L-Ala-OMe)(1.5当量)在表4中记载的温度和时间的条件下反应，合成下述式表示的酰胺化合物(二肽前体)。收率示于表4。
[化15]
Figure BDA0002246939190000212
[表4]
条目 催化剂(cat) 温度(℃) 时间(h) 6<sup>a</sup>的收率(％)
1 Ta(OMe)<sub>5</sub> 60 24 48
2 Ta(OMe)<sub>5</sub> 60 48 75
3 Ta(OMe)<sub>5</sub> 70 48 57
4 Ta(OEt)<sub>5</sub> 60 24 14
5 Ta(OEt)<sub>5</sub> 60 48 17
予以说明，在表4中，收率为分离收率(注释a)。
<实施例5>
如下述式所示，在氮气气氛下，在作为碱的三乙胺(Et3N)(1.0当量)和催化剂(10mol％)的存在下，使作为氨基化合物的L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(L-Ala-Ot-Bu·HCl，0.5mmol)与氨基被苄氧羰基(Cbz)保护的L-丙氨酸甲酯7(Cbz-L-Ala-OMe)(表5的量)在表5中记载的温度和时间的条件下反应，合成下述式表示的酰胺化合物8(二肽前体)。收率示于表5。
[化16]
[表5]
予以说明，在表5中，收率为分离收率(注释a)。
<比较例1>
不使用催化剂，除此以外，与实施例5的条目-3同样操作，进行酰胺化反应。其结果，上述式8表示的酰胺化合物的收率为3％。
<实施例6>
如下述式所示，在氮气气氛下，在作为碱的三乙胺(Et3N)(1.0当量)和表6中记载的催化剂(10mol％)的存在下，使作为氨基化合物的L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(L-Ala-Ot-Bu·HCl，0.5mmol)与氨基被丁氧羰基(Boc)保护的L-丙氨酸甲酯9(Boc-L-Ala-OMe)(表6的量)在表6中记载的温度和时间的条件下反应，合成下述式表示的酰胺化合物10(二肽前体)。收率示于表6。
[化17]
[表6]
Figure BDA0002246939190000232
予以说明，在表6中，收率为分离收率(注释a)。
<实施例7>
如下述式所示，在氮气气氛下，在作为碱的三乙胺(Et3N)(1.0当量)和催化剂(10mol％)的存在下，使作为氨基化合物的L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(L-Ala-Ot-Bu·HCl，0.5mmol)与氨基被丁氧羰基(Boc)保护的L-丙氨酸甲酯(Boc-L-Ala-OMe)(1.5当量)在微波(MW)下，在表7中记载的温度和时间的条件下反应，合成下述式表示的酰胺化合物10(二肽前体)。收率示于表7。
[化18]
[表7]
予以说明，在表7中，收率是通过以辛烷为内标的GC分析法测定的值(注释a)。
<实施例8>
如下述式所示，在氮气气氛下，在作为碱的三乙胺(Et3N)和作为催化剂的Ta(OEt)5(5-10mol％)的存在下，使作为氨基化合物的L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(L-Ala-Ot-Bu·HCl，0.5mmol)与氨基被2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)保护的L-丙氨酸甲酯11(Troc-L-Ala-OMe)(1.5当量)在表8中记载的温度和时间的条件下反应，合成下述表示的酰胺化合物12(二肽前体)。收率示于表8。
[化19]
Figure BDA0002246939190000251
[表8]
Figure BDA0002246939190000252
予以说明，在表8中，收率为分离收率(注释a)。
<实施例9>
如下述式所示，在氮气气氛下，在作为碱的三乙胺(Et3N)和作为催化剂的Ta(OEt)5(10mol％)的存在下，使作为氨基化合物的L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(L-Ala-Ot-Bu·HCl，0.5mmol)与氨基被邻苯二甲酰基(Phth)保护的L-丙氨酸甲酯(Phth-L-Ala-OMe)(1.5当量)在温度60℃下反应24小时，合成下述表示的酰胺化合物(二肽前体)(收率60％)。
[化20]
Figure BDA0002246939190000261
<实施例10>
通过下述的各反应条件，在氢气存在下，进行各种酰胺化合物的保护基(Cbz)的脱保护反应。其结果，收率均为99％以上(粗产物)。
[化21]
Figure BDA0002246939190000281
<实施例11>
通过下述的各反应条件，在催化剂Ta(OMe)5和甲硅烷基化剂(TMS-咪唑)的存在下，使氨基羧酸化合物与氨基化合物反应，制造酰胺化合物。同时记录各反应条件下的收率。予以说明，在下述反应式中，L-Ala表示L-丙氨酸残基，L-Ile表示L-异亮氨酸残基，L-Phe表示L-苯丙氨酸残基，L-Leu表示L-亮氨酸残基，L-Val表示L-缬氨酸残基。
[化22]
Figure BDA0002246939190000291
予以说明，在实施例11中，收率为分离收率。非对映选择性是通过1H NMR分析法求得的值。
<实施例12>
通过下述的各反应条件，在催化剂Ta(OMe)5和甲硅烷基化剂(TMS-咪唑)的存在下，使氨基羧酸化合物与氨基化合物反应，制造酰胺化合物。同时记录各反应条件下的收率。予以说明，在下述反应式中，L-Ala表示L-丙氨酸残基，L-Ile表示L-异亮氨酸残基，L-Phe表示L-苯丙氨酸残基，L-Leu表示L-亮氨酸残基。另外，Boc-L-Tle-OH表示N-(叔丁氧羰基)-L-叔亮氨酸。
[化23]
Figure BDA0002246939190000301
予以说明，在实施例12中，收率为分离收率。非对映选择性是通过1H NMR分析法求得的值。
<实施例13>
通过下述的各反应条件，在催化剂Ta(OMe)5和各种配体(Ligand)的存在下，使氨基酯化合物与氨基化合物反应，制造酰胺化合物。每种配体的收率示于反应式之下。予以说明，不使用配体时的收率为41％。在下述反应式中，L-Ala表示L-丙氨酸残基。另外，Boc-(L-Ala)2-OMe表示N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸-L-丙氨酸甲酯。
[化24]
Figure BDA0002246939190000311
予以说明，在实施例13中，收率为分离收率。
<实施例14>
通过下述的各反应条件，在催化剂Ta(OMe)5和配体(ligand)的存在下，使氨基酯化合物与氨基化合物反应，制造酰胺化合物。每种产物的收率示于下述式。予以说明，在下述反应式中，L-Ala表示L-丙氨酸残基，Val表示L-缬氨酸残基，Leu表示L-亮氨酸残基，ILe表示L-异亮氨酸残基，Gly表示甘氨酸残基，Phe表示L-苯丙氨酸残基，Thr(OtBu)表示O-(叔丁基)L-苏氨酸残基。
[化25]
Figure BDA0002246939190000321
予以说明，在实施例14中，收率为分离收率。
<实施例15>
通过下述的各反应条件，在钛催化剂(Cp2TiCl2或(i-PrO)2TiCl2)和甲硅烷基化剂(TMS-咪唑)的存在下，使氨基羧酸化合物与氨基化合物反应，制造酰胺化合物。予以说明，在下述反应式中，L-Gly表示L-甘氨酸残基，L-Leu表示L-亮氨酸残基，L-Phe表示苯丙氨酸残基。
[化26]
予以说明，在实施例15中，收率为分离收率。非对映选择性是通过1H NMR分析法求得的值。
<实施例16>
通过下述的各反应条件，在催化剂Pd(OAc)2和各种配体(ligand)的存在下，使氨基酯化合物与氨基化合物反应，制造酰胺化合物。每种配体的收率示于反应式的表9。予以说明，不使用配体时的收率为35％。
[化27]
Figure BDA0002246939190000331
[表9]
Figure BDA0002246939190000332
予以说明，在表9中，收率为分离收率。
<实施例17>
通过下述的各反应条件，在各种催化剂的存在下，使氨基酯化合物与氨基化合物反应，制造酰胺化合物。每种催化剂的收率示于反应式的表10。
[化28]
Figure BDA0002246939190000341
[表10]
Figure BDA0002246939190000342
予以说明，在表10中，收率为分离收率。非对映选择性是通过1H NMR分析法求得的值。
<实施例18>
根据下述的反应条件，在催化剂Ta(OMe)5的存在下，使氨基酯化合物与各种氨基化合物反应，制造各种酰胺化合物。每种产物的收率示于反应式之下。
[化29]
Figure BDA0002246939190000351
予以说明，在实施例18中，收率为分离收率。
<实施例19>
根据下述的反应条件，在催化剂Ta(OMe)5的存在下，使氨基酯化合物与各种氨基化合物反应，制造各种酰胺化合物。每种产物的收率示于反应式之下。
[化30]
Figure BDA0002246939190000361
予以说明，在实施例19中，收率为分离收率。
<实施例20>
根据下述的反应条件，在催化剂Ta(OMe)5的存在下，使氨基酯化合物与各种氨基化合物反应，制造各种酰胺化合物。每种产物的收率示于反应式之下。
[化31]
Figure BDA0002246939190000371
予以说明，在实施例20中，收率为分离收率。

Claims (10)

1.酰胺化合物的制造方法，其包括在含有金属化合物的催化剂的存在下，使下述通式(1)表示的氨基酯化合物与氨基化合物反应，将上述氨基酯化合物的酯基进行酰胺化的酰胺化工序，
式(1)中，基团R1表示可具有取代基的脂族基、可具有取代基的芳族基、可具有取代基的脂环式基、或可具有取代基的杂环式基，基团R2和基团R3各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可具有取代基的脂族基、可具有取代基的芳族基、可具有取代基的脂环式基、或可具有取代基的杂环式基，基团PG表示氨基的保护基，A表示可具有取代基的碳数1～3的直链或支链的亚烷基，p为0或1。
2.权利要求1所述的酰胺化合物的制造方法，其还包括：在上述酰胺化工序之后，在得到的酰胺化合物中，将来自上述通式(1)表示的氨基酯化合物的保护基PG脱保护而转换成氨基的脱保护工序。
3.权利要求2所述的酰胺化合物的制造方法，其还包括：在含有金属化合物的催化剂的存在下，使上述通式(1)表示的氨基酯化合物与权利要求2得到的具有氨基的酰胺化合物反应，使上述氨基酯化合物的酯基进行酰胺化的酰胺化工序。
4.权利要求1～3任一项所述的酰胺化合物的制造方法，其中，上述基团PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)、烯丙氧羰基(Alloc)、2,4-二硝基苯基(2,4-DNP)、邻苯二甲酰基(Phth)、对甲氧基苯甲酰基(PMPCO)、肉桂酰基、甲苯磺酰基(Ts)、2或4-硝基苯磺酰基(Ns)、或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。
5.权利要求1～4任一项所述的酰胺化合物的制造方法，其中，上述氨基化合物为下述通式(3)表示的氨基化合物，
Figure FDA0002246939180000021
基团Ra和基团Rb各自独立地表示氢原子、可具有取代基的脂族基、可具有取代基的芳族基、可具有取代基的脂环式基、或可具有取代基的杂环式基，另外，Ra和Rb可与所键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的杂环，该杂环基可具有取代基。
6.权利要求1～4任一项所述的酰胺化合物的制造方法，其中，上述氨基化合物为氨基酸或其盐、或者氨基酸酯或其盐。
7.权利要求1～6任一项所述的酰胺化合物的制造方法，其中，当以上述氨基酯化合物为100mol％时，上述催化剂的使用量为20mol％以下。
8.权利要求1～7任一项所述的酰胺化合物的制造方法，其中，酰胺化反应在碱的存在下进行。
9.权利要求1～8任一项所述的酰胺化合物的制造方法，其中，酰胺化反应得到的酰胺化合物为下述通式(4)，
Figure FDA0002246939180000022
式(4)中，基团R2和基团R3分别与上述通式(1)中定义的相同，基团Ra和基团Rb各自独立地表示氢原子、可具有取代基的脂族基、可具有取代基的芳族基、可具有取代基的脂环式基、或可具有取代基的杂环式基，另外，Ra和Rb可与所键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的杂环，该杂环基可具有取代基，A表示可具有取代基的碳数1～3的直链或支链的亚烷基，p为0或1。
10.酰胺化合物的制造方法，其包括：在含有金属化合物的催化剂的存在下，使下述通式(11)表示的氨基羧酸化合物与氨基化合物，经由金属羧酸酯，将上述氨基羧酸化合物的上述羧基进行酰胺化的酰胺化工序，
Figure FDA0002246939180000031
式(11)中，基团R2和基团R3各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可具有取代基的脂族基、可具有取代基的芳族基、可具有取代基的脂环式基、或可具有取代基的杂环式基，基团PG表示氨基的保护基，A表示可具有取代基的碳数1～3的直链或支链的亚烷基，p为0或1。
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