WO2018199146A1 - オキシム・ヒドロキシアミンを基質とするエステルからアミドへの変換触媒 - Google Patents

オキシム・ヒドロキシアミンを基質とするエステルからアミドへの変換触媒 Download PDF

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山本　尚
渉 村松
裕章 辻
英彦 児玉
勇斗 赤井
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学校法人中部大学
日本理化学工業株式会社
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an amide compound.
  • Non-Patent Documents 1 to 6 Non-Patent Documents 1 to 6
  • a reagent that generates a by-product and peptide synthesis that repeats a multi-step reaction is a very inefficient synthesis from the viewpoint of atom economy (atomic yield).
  • the amount is enormous and there are few effective purification means. As a result, the cost of disposal and purification of by-products occupies most of the necessary costs for peptide synthesis and is one of the biggest barriers in the development of this field.
  • peptide synthesis using amino acids or their derivatives as raw materials it is required to perform an amidation reaction with high stereoselectivity.
  • the highly stereoselective amidation reaction include an in vivo enzyme reaction.
  • in vivo peptides are synthesized with extremely high stereoselectivity by skillfully utilizing enzymes and hydrogen bonds.
  • enzymatic reactions are not suitable for mass production, and enormous financial and time costs are required when applied to synthetic chemistry.
  • the main object of the present invention is to provide a novel method for producing an amide compound with high stereochemical selectivity.
  • the present inventors have intensively studied to solve the above problems.
  • an amidation step in which an amino ester compound represented by the following general formula (1) is reacted with an amino compound in the presence of a catalyst composed of a metal compound to amidate the ester group of the amino ester compound. It has been found that according to the method for producing a novel amide compound provided, the amidation reaction proceeds with high stereochemical selectivity.
  • the present invention has been completed by further studies based on such knowledge.
  • the group R 1 is an aliphatic group which may have a substituent, an aromatic group which may have a substituent, and an alicyclic which may have a substituent.
  • the heterocyclic group which may have a group or a substituent is shown.
  • the group R 2 and the group R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an aliphatic group that may have a substituent, an aromatic group that may have a substituent, or a substituent.
  • the alicyclic group which may have or the heterocyclic group which may have a substituent is shown.
  • the group R 3 does not exist.
  • the group A represents a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent.
  • p is 0 or 1.
  • the group R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an aliphatic group which may have a substituent, an aromatic group which may have a substituent, or an alicyclic ring which may have a substituent.
  • the formula group or the heterocyclic group which may have a substituent is shown.
  • the group R 4 is an electron pair.
  • This invention provides the invention of the aspect hung up below.
  • Item 1 An amidation step in which an amino ester compound represented by the following general formula (1) is reacted with an amino compound in the presence of a catalyst composed of a metal compound to amidate the ester group of the amino ester compound; A method for producing an amide compound.
  • the group R 1 has an aliphatic group which may have a substituent, an aromatic group which may have a substituent, an alicyclic group which may have a substituent, or a substituent.
  • the heterocyclic group which may be carried out is shown.
  • the group R 2 and the group R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an aliphatic group that may have a substituent, an aromatic group that may have a substituent, or a substituent.
  • the alicyclic group which may have or the heterocyclic group which may have a substituent is shown. However, when the bond between the ⁇ -position carbon atom and the ⁇ -position nitrogen atom is a double bond, the group R 3 does not exist.
  • the group A represents a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent. p is 0 or 1.
  • the group R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an aliphatic group which may have a substituent, an aromatic group which may have a substituent, or an alicyclic ring which may have a substituent.
  • the formula group or the heterocyclic group which may have a substituent is shown. However, when the bond between the ⁇ -position carbon atom and the ⁇ -position nitrogen atom is a double bond, the group R 4 is an electron pair.
  • the obtained amide compound further comprises a reduction step of converting a ⁇ -position group N—O—H derived from the amino ester compound represented by the general formula (1) into an amino group. Item 2.
  • Item 3. In the presence of a catalyst comprising a metal compound, the amino ester compound represented by the general formula (1) and the amide compound having an amino group obtained in Item 2 are reacted to form an ester group of the amino ester compound.
  • Item 3. The method for producing an amide compound according to Item 2, further comprising an amidation step of amidating the compound.
  • Item 4. Item 4.
  • Item 5. Item 4.
  • Item 7. The method for producing an amide compound according to Item 6, wherein the amino compound is an amino acid or a salt thereof, or an amino acid ester or a salt thereof.
  • Item 8. The method for producing an amide compound according to any one of Items 1 to 7, wherein the amount of the catalyst used is 12 mol% or less when the aminoester compound is 100 mol%.
  • Item 9. Item 9.
  • the method for producing an amide compound according to any one of Items 1 to 9, wherein the amide compound obtained by the amidation reaction is represented by the following general formula (4).
  • the group R 2 , the group R 3 , the group R 4 and the group A are the same as those in the general formula (1), respectively, and the group R a and the group R b are each independently It has a hydrogen atom, an aliphatic group which may have a substituent, an aromatic group which may have a substituent, an alicyclic group which may have a substituent, or a substituent.
  • R a and R b may form a saturated or unsaturated heterocycle together with the nitrogen atom to be bonded.
  • the heterocyclic group may have a substituent.
  • Item 11 According to the following reaction formula, in an acidic solvent, the oxime group of the oxime compound having an asymmetric carbon atom to which the group R 5 and the group R 6 represented by the following general formula (21) are bonded is stereoselectively converted to an amino group. And a method for producing an amino compound represented by the following general formula (22).
  • the group R 2 is a halogen atom, a hydroxyl group, an aliphatic group which may have a substituent, an aromatic group which may have a substituent, an alicyclic group which may have a substituent, Or the heterocyclic group which may have a substituent is shown.
  • the group A represents a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent.
  • p is 0 or 1.
  • the group R 5 and the group R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an aliphatic group which may have a substituent, an aromatic group which may have a substituent, or a substituent.
  • the alicyclic group which may have or the heterocyclic group which may have a substituent is shown.
  • the group R 7 is a hydroxyl group, a group OR 7a , an amino group, an aliphatic group which may have a substituent, an aromatic group which may have a substituent, or an aliphatic group which may have a substituent.
  • the group R 7a has an aliphatic group which may have a substituent, an aromatic group which may have a substituent, an alicyclic group which may have a substituent, or a substituent.
  • the heterocyclic group which may be carried out is shown. ]
  • a novel method for producing an amide compound with high stereochemical selectivity can be provided.
  • an amino ester compound represented by the following general formula (1) is reacted with an amino compound in the presence of a catalyst composed of a metal compound to thereby convert the ester group of the amino ester compound. It is characterized by comprising an amidation step for amidation.
  • an amide bond is formed by the reaction of the ester group of the amino ester compound represented by the general formula (1) with the amino group of the amino compound.
  • the amide compound of the present invention is produced.
  • the indication of “to” indicating a numerical range indicates that it is greater than or equal to the numerical value attached to the left side thereof and less than or equal to the numerical value attached to the right side thereof.
  • the notation means X or more and Y or less.
  • the group R 1 is an aliphatic group optionally substituted.
  • the group R 2 and the group R 3 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an aliphatic group which may have a substituent, an aromatic group which may have a substituent, or a substituent.
  • the alicyclic group which may have a group, or the heterocyclic group which may have a substituent is shown. However, when the bond between the ⁇ -position carbon atom and the ⁇ -position nitrogen atom is a double bond, the group R 3 does not exist.
  • the group A represents a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent.
  • p is 0 or 1.
  • the group R 4 may have a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an aliphatic group which may have a substituent, an aromatic group which may have a substituent, or a substituent.
  • An alicyclic group or a heterocyclic group which may have a substituent is shown. However, when the bond between the ⁇ -position carbon atom and the ⁇ -position nitrogen atom is a double bond, the group R 4 is an electron pair.
  • Examples of the substituent that the group R 1 , group R 2 , group R 3 , and group R 4 may have include amidation of the present invention.
  • an alkyl group for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • an alkenyl group for example, having 1 to 10 carbon atoms
  • alkenyl groups 10 straight-chain or branched alkenyl groups
  • alkynyl groups eg straight-chain or branched alkynyl groups having 1 to 10 carbon atoms
  • alkoxy groups eg 1 to 10 carbon atoms
  • Linear or branched alkoxy groups hydroxyl groups, halogen atoms, nitro groups, thiol groups, cyano groups, groups —COOR1 (R 1 is the same as above), phenyl groups, and the like.
  • the number of substituents Is not particularly limited, and examples thereof include 1 to 10, 1 to 5, 1 to 3, 1 to 2, and 1 independently. Moreover, when it has two or more substituents, 1 type may be sufficient as a substituent and 2 or more types may be sufficient as it. Note that each of the aliphatic group and the aromatic group may contain a hetero atom. In addition, each of the aliphatic group, alicyclic group, and heterocyclic group may be saturated or unsaturated.
  • the group R 1 includes an aliphatic group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aromatic group having 4 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent. It is preferably an alicyclic group having 3 to 20 carbon atoms which may be substituted, or a heterocyclic group having 2 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and having a substituent. May be an aliphatic group having 1 to 10 carbon atoms, an aromatic group having 4 to 10 carbon atoms which may have a substituent, and 3 to 10 carbon atoms which may have a substituent. It is more preferably an alicyclic group or a heterocyclic group having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent.
  • the group R 1 include straight chain or branched chain having 1 to 10 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, propargyl group and the like.
  • a linear alkyl group such as a chain alkyl group, a phenyl group, or a benzyl group having 1 to 10 carbon atoms or a branched alkyl group such as a phenylalkyl group or an allyl group, or a straight chain of 1 to 10 Examples include branched alkenyl groups.
  • the substituent for the group R 1 is as described above.
  • the group R 2 and the group R 3 bonded to the ⁇ -position carbon atom may each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a substituent.
  • group R 2 and the group R 3 are independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a thiol group, a cyano group, a phenyl group; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom; Straight chain or branched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group and tert-butyl group; carbon such as ethylene group, propylene group and butylene group Linear or branched alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms; alkynyl group having 1 to 10 carbon atoms such as propargyl group; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, sec-butoxy group, tert- A straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 10
  • the substituents of the group R 2 and the group R 3 are as described above. Further, as described above, when the bond between the carbon atom at the ⁇ -position and the nitrogen atom at the ⁇ -position is a double bond (that is, the oxime represented by the general formula (11) described later) In the case of compounds) the group R 3 is absent.
  • the group R 4 bonded to the ⁇ -position nitrogen atom is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a fatty acid having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent.
  • a heterocyclic group having 2 to 10 carbon atoms is more preferable.
  • group R 4 examples include hydrogen atom, hydroxyl group, benzyl group, phenyl group; halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom; methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group A linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as an ethylene group, a propylene group, or a butylene group; a linear or branched alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms; a propargyl group A linear or branched alkynyl group having 1 to 10 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group and the like having 1 to 10 carbon atoms Examples thereof include a linear or branched alkoxy group.
  • the substituents for the group R 4 are as described above. As described above, when the bond between the ⁇ -position carbon atom and the ⁇ -position nitrogen atom is a double bond (that is, the amino ester compound (1) is represented by the general formula (11) described later)
  • the group R 4 is an electron pair.
  • examples of the linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent include a methylene group, an ethylene group, and a propylene group.
  • substituent group examples of the substituent group, the group R 1, radicals R 2, the same substituents exemplified in group R 3, and groups R 4.
  • the aminoester compound (1) may be subjected to an amidation step in the form of a salt such as hydrochloride.
  • the amino ester compound represented by the general formula (1) when the bond between the ⁇ -position carbon atom and the ⁇ -position nitrogen atom is a double bond, the amino ester compound is represented by the following general formula (11). Oxime compound.
  • the group R 1 , the group R 2 , and the group A are the same as those in the general formula (1).
  • the amino ester compound (1) when the bond between the ⁇ -position carbon atom and the ⁇ -position nitrogen atom is a single bond, the amino ester compound (1) is a hydroxyamino compound represented by the following general formula (12). A compound.
  • the group R 1 , the group R 2 , the group R 3 , the group R 4 , and the group A are the same as those in the general formula (1).
  • the amino compound is not particularly limited as long as it can react with the amino ester compound (1) to form an amide group.
  • the reactivity with the ester group is high, for example, primary Amines and secondary amines are preferred.
  • the group R a and the group R b may each independently have a hydrogen atom or a substituent.
  • a good aliphatic group, an aromatic group which may have a substituent, an alicyclic group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent are shown.
  • R a and R b may form a saturated or unsaturated heterocycle together with the nitrogen atom to be bonded.
  • the heterocyclic group may have a substituent.
  • the substituent in the heterocyclic ring formed together with the group R a and the group R b and the nitrogen atom to which it is bonded is not particularly limited as long as it can react with the amino ester compound (1) to form an amide group.
  • an alkyl group for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • an alkenyl group for example, a linear or branched alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • An alkynyl group for example, a linear or branched alkynyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • an alkoxy group for example, a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms
  • Hydroxyl group halogen atom, nitro group, thiol group, cyano group, linear or branched alkyl mercapto group having 1 to 10 carbon atoms, linear or branched chain having 1 to 10 carbon atoms in the alky
  • an amino group which may have a substituent an amide group which may have a substituent, a guadinyl group which may have a substituent, an aryl which may have a substituent
  • the substituent in the heterocyclic group which may have a group and a substituent is the same as the definition of the group R a and the group R b , and examples of the aryl group include a phenyl group.
  • the number of substituents is not particularly limited, and examples thereof include 1 to 10, 1 to 5, 1 to 3, 1 to 2, and 1 independently.
  • 1 type may be sufficient as a substituent and 2 or more types may be sufficient as it.
  • each of the aliphatic group and the aromatic group may contain a hetero atom.
  • each of the aliphatic group, alicyclic group, and heterocyclic group may be saturated or unsaturated.
  • the group R a and the group R b of the amino compound (3) may each independently have a hydrogen atom, an aliphatic group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent.
  • a good aromatic group having 4 to 20 carbon atoms, an alicyclic group having 3 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or 2 to 20 carbon atoms which may have a substituent It is preferably a heterocyclic group, a hydrogen atom, an aliphatic group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, and an aromatic group having 4 to 10 carbon atoms which may have a substituent.
  • the group R a and the group R b are hydrogen atoms (that is, the case where the amino compound (3) is ammonia) is not preferable because it has a low boiling point.
  • the substituents of the group R a and the group R b are as described above.
  • saturated or unsaturated heterocycle formed with the nitrogen atom to which R a and R b are bonded include pyrrolinyl, pyrrolyl, 2,3-dihydro-1H-pyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholino Thiomorpholino, 1,2,4,6-tetrahydropyridyl, hexahydropyrimidyl, hexahydropyridyl, 1,2,4,6-tetrahydropyridyl, 1,2,4,6-tetrahydropyridyl 3,4-dihydropyridyl, imidazolyl, 4,5-dihydro-1H-imidazolyl, 2,3-dihydro-1H-imidazolyl, pyrazolyl, 4,5-dihydro-1H-pyrazolyl, 2,3-dihydro-1H-pyrazolyl, oxazolyl, 4,5
  • the amino compound is particularly preferably an amino acid or a salt thereof, or an amino acid ester or a salt thereof. Since the method for producing an amide compound of the present invention can produce an amide compound with high stereochemical selectivity, the amino ester compound (1) and an amino acid or salt thereof having an asymmetric center, or an amino acid ester or its By reacting with a salt, a peptide can be synthesized with high stereochemical selectivity.
  • the amino compound (3) includes an amino acid or a salt thereof, or an amino acid ester or a salt thereof.
  • the amino acid is not particularly limited, and alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valine, Among these, known amino acids such as multimers of amino acids containing at least one kind (usually dimers to decamers) can be mentioned.
  • amino acid esters the carboxyl group of these amino acids is a straight chain or branched chain having 1 to 10 carbon atoms such as a straight chain or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a propargyl group. Examples thereof include those esterified with a chain alkynyl group, an aryl group, and the like.
  • amino acid salts or amino acid ester salts include hydrochlorides, sulfates, oxalates, and phosphates of these amino acids or amino acid esters.
  • the reaction between the amino ester compound (1) and the amino compound (3) can be represented by the following reaction formula.
  • the amide compound (4) can be preferably produced by the following reaction.
  • the molar ratio of the amino ester compound (1) to the amino compound in the method for producing an amide compound of the present invention is not particularly limited, but the amino compound is used in an amount of 0.1 mol to 1 mol per 1 mol of the amino ester compound (1).
  • About 10 moles, preferably about 0.1 to 5 moles, about 1 to 10 moles, and about 1 to 5 moles may be used.
  • the ⁇ -position group N derived from the aminoester compound represented by the general formula (1) Through the reduction step of converting —O—H to an amino group, an amino compound is produced, and the amino compound is reacted with the amino ester compound (1) to produce a dipeptide.
  • an oligopeptide is produced by forming a peptide bond, it is advantageous in terms of cost to use an amino ester compound in excess of the amino compound used in the reaction.
  • the amino ester compound (1) can be used as an amino acid unit to be sequentially bonded to the amino compound, and the amino ester compound (1) (oxime compound or hydroxyamino compound) derived from an amino acid is It can be prepared relatively inexpensively.
  • the metal compound used as a catalyst is not particularly limited as long as it can promote an amidation step of amidating an ester group of an aminoester compound.
  • the metal compound is preferably a metal compound that functions as a Lewis acid.
  • Examples of the metal constituting the metal compound include a wide range of metals located in Groups 2 to 15 of the Periodic Table of Elements. Specific examples of the metal constituting the metal compound include boron, magnesium, aluminum, gallium, indium, silicon, calcium, lead, bismuth, mercury, transition metals, and lanthanoid elements.
  • transition metals include scandium, titanium, vanadium, chromium, manganese, iron, cobalt, nickel, copper, zinc, yttrium, zirconium, niobium, molybdenum, technetium, ruthenium, rhodium, palladium, silver, cadmium, hafnium, Examples include tantalum, tungsten, rhenium, osmium, iridium, platinum, and gold.
  • the lanthanoid element include lanthanum, cerium, neodymium, samarium, europium, gadolinium, holmium, erbium, thulium, ytterbium, and the like.
  • tantalum, boron, vanadium, tungsten, hafnium, niobium, neodymium, iron, lead, cobalt, copper, silver from the viewpoint of producing excellent amide compounds with high stereochemical selectivity, exhibiting excellent reaction promoting effects
  • Particularly preferred are palladium and the like.
  • the catalyst may contain one of these metal compounds alone or two or more of them.
  • the catalyst preferably includes at least one metal compound of a niobium compound, a vanadium compound, a tungsten compound, a hafnium compound, a neodymium compound, an iron compound, a lead compound, a cobalt compound, and a copper compound, and at least one of a tantalum compound and a niobium compound. More preferably, one kind is included in the catalyst.
  • the ligand of the metal compound is appropriately selected according to the type of metal.
  • the ligand include linear or branched alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group; fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine A halogen atom such as an atom; an allyloxy group having 1 to 10 carbon atoms, an acetylacetonate group (acac), an acetoxy group (AcO), a trifluoromethanesulfonate group (TfO), a linear or branched group having 1 to 10 carbon atoms Examples include a branched alkyl group, a phenyl group, an oxygen atom, a sulfur atom, a group: —SR, a group: —NRR ′, a cyclopentadienyl (Cp) group, and the like.
  • R in —SR is a linear or branched alkyl group, alkenyl group, aryl group or the like having about 1 to 10 carbon atoms.
  • R: R ′ and R ′ of the group —NRR ′ are each independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group, an alkenyl group, an aryl group or the like having about 1 to 10 carbon atoms.
  • the tantalum compound represented is mentioned.
  • the alkoxy group for X 1 is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, still more preferably Examples thereof include straight-chain or branched alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms.
  • the allyloxy group is preferably an allyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, more preferably an allyloxy group having 1 to 15 carbon atoms, and still more preferably an allyloxy group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a halogen atom Preferably a chlorine atom and a bromine atom are mentioned.
  • tantalum alkoxide compounds e.g., X 1 is an alkoxy group
  • X 1 is an alkoxy group
  • tantalum alkoxide compounds is preferably, for example, Ta (OMe) 5, Ta ( OEt) 5, Ta (OBu) 5, Ta (NMe 2) 5, Ta ( acac) (OEt) 4 , TaCl 5 , TaBr 5 , TaCl 4 (THF), Ta (OCH 2 CCH) 5 and the like are preferable.
  • niobium compounds include NbX 2 5 (wherein 5 X 2 are each independently the ligands exemplified above. Usually, 5 X 2 are the same group).
  • the niobium compound represented is mentioned.
  • the alkoxy group for X 2 is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, still more preferably Examples thereof include straight-chain or branched alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms.
  • the allyloxy group is preferably an allyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, more preferably an allyloxy group having 1 to 15 carbon atoms, and still more preferably an allyloxy group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a halogen atom Preferably a chlorine atom and a bromine atom are mentioned.
  • niobium alkoxide compounds (for example, X 2 is an alkoxy group) are preferable, and for example, NbCl 5 , NbCl 4 (THF), Nb (OEt) 5 and the like are preferable.
  • preferred vanadium compounds include VX 3 3 (wherein three X 3 are each independently the ligands exemplified above. Usually, the three X 3 are the same group), And a vanadium compound represented by VO (X 4 ) 5 (wherein five X 4 are each independently the ligands exemplified above. Usually, five X 4 are the same group). For example, VO (OEt) 5 is preferable.
  • hafnium compounds include, for example, HfX 5 4 (four X 5 are each independently the ligands exemplified above. Usually, the four X 5 are the same group.)
  • the hafnium compound represented by these is mentioned.
  • the alkoxy group for X 5 is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, still more preferably Examples thereof include linear or branched alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • the allyloxy group is preferably an allyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, more preferably an allyloxy group having 1 to 15 carbon atoms, and still more preferably an allyloxy group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a halogen atom Preferably a chlorine atom and a bromine atom are mentioned.
  • WX 6 6 (6 X 6 are each independently the ligand exemplified above. Usually, 6 X 6 are the same group.)
  • the tungsten compound represented by these is mentioned.
  • the alkoxy group for X 6 is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, still more preferably Examples thereof include linear or branched alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • the allyloxy group is preferably an allyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, more preferably an allyloxy group having 1 to 15 carbon atoms, and still more preferably an allyloxy group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a halogen atom Preferably a chlorine atom and a bromine atom are mentioned.
  • a tungsten alkoxide compound for example, X 6 is an alkoxy group
  • W (OEt) 6 is preferable.
  • preferable neodymium compounds include, for example, NdX 7 5 (5 X 7 are each independently the ligands exemplified above. Usually, 5 X 7 are the same group.)
  • the tungsten compound represented by these is mentioned.
  • the alkoxy group for X 7 is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, still more preferably Examples thereof include linear or branched alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • the allyloxy group is preferably an allyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, more preferably an allyloxy group having 1 to 15 carbon atoms, and still more preferably an allyloxy group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a halogen atom Preferably a chlorine atom and a bromine atom are mentioned.
  • neodymium alkoxide compounds e.g., X 7 is an alkoxy group
  • is preferably, for example, Nd (OEt) 5 and the like are preferable.
  • preferable iron compounds include FeX 8 2 (wherein two X 8 are each independently the ligands exemplified above. Usually, the two X 8 are the same group), An iron compound represented by FeX 9 3 (wherein three X 9 are each independently the ligands exemplified above. Usually, the three X 9 are the same group).
  • Fe (OAc) 2 , Fe (OTf) 2 , Fe (OTf) 3 and the like are preferable.
  • preferable lead compounds include PbX 10 2 (wherein, two X 10 are independently the ligands exemplified above. Usually, the two X 10 are the same group), A lead compound represented by PbX 11 4 (wherein, four X 11 are independently the ligands exemplified above. Usually, the four X 11 are the same group).
  • Pb (OTf) 2 and Pb (OAc) 4 are preferable.
  • preferred copper compounds include CuX 12 2 (wherein two X 12 are each independently the ligands exemplified above. Usually, the two X 12 are the same group), Examples thereof include a copper compound represented by CuX 13 (where X 13 is the ligand exemplified above). Among these, for example, Cu (Et) 2 , Cu (OAc) 2 , Cu (acac) 2 , CuO, CuOAc, CuS and the like are preferable.
  • preferred cobalt compounds include CoX 14 2 (wherein two X 14 are each independently the ligands exemplified above. Usually, the two X 14 are the same group), Examples thereof include a copper compound represented by CoX 15 3 (where X 15 is the ligand exemplified above. Usually, three X 15 are the same group). Among these, for example, CoCl 2 and CoBr 2 are preferable.
  • preferable palladium compounds include PdX 15 2 (wherein two X 15 are each independently the ligands exemplified above. Usually, two X 15 are the same group).
  • the palladium compound represented is mentioned. Among these, for example, Pd (OAc) 2 is preferable.
  • metal compound examples include AgOAc, Pd (OAc) 2 , Pd (OCOCF 3 ) 2 , Mg (OAc) 2 , Mg (OTf) 2 , AlCl 3 , Ca (OTf) 2 , Sc (OTf).
  • the amino ester compound (1) is a hydroxyamino compound (12)
  • a metal compound used as a catalyst from the viewpoint of exhibiting a particularly excellent reaction promoting effect and producing an amide compound with high stereochemical selectivity.
  • a boron compound is preferable.
  • preferred boron compounds include 3,4,5-F 3 C 6 H 2 B (OH) 2 , 3,5- (CF 3 ) 2 C 6 H 3 B (OH) 2 , 4- (CF 3) C 6 H 4 B ( OH) 2, 3-NO 2 C 6 H 4 B (OH) 2, 4-NO 2 C 6 H 4 B (OH) 2, 2-IC 6 H 4 B (OH) 2 and aromatic boric acid compounds such as PhB (OH) 2 , dichlorophenylborane (PhBCl 2 ), and the like.
  • the catalyst may be supported on a carrier.
  • the carrier for supporting the catalyst is not particularly limited, and known ones can be used. Moreover, a well-known method is employable also as a method of carrying a catalyst on a support
  • the amount of the catalyst used is not particularly limited, but is preferably 20 mol% or less, more preferably about 0.1 mol% to 10 mol%, when the aminoester compound (1) is 100 mol%.
  • the base is not particularly limited, but for example, straight chain or branched having 1 to 10 carbon atoms such as triethylamine (Et 3 N), diisopropylamine (i-Pr 2 NH), diisopropylethylamine (i-Pr 2 EtN), etc.
  • Examples include amines having 1 to 3 chain alkyl groups.
  • the amount of the base used is not particularly limited, but is preferably about 20 to 120 mol%, more preferably about 50 to 100 mol% when the aminoester compound (1) is 100 mol%.
  • the organic solvent include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, pentane, petroleum ether, 1-methyltetrahydrofuran (1-MeTHF), diisopropyl ether (i-Pr 2 O), diethyl ether. (Et 2 O), ethers such as cyclopentyl methyl ether (CPME), and esters such as ethyl acetate (AcOEt).
  • An organic solvent may be used individually by 1 type and may be used in combination of 2 or more types.
  • the concentration of the amino ester compound (1) in the reaction system is not particularly limited, but is preferably 2% by volume to 70% by volume from the viewpoint of increasing the reaction efficiency.
  • the reaction temperature in the method for producing an amide compound of the present invention is not particularly limited, but is preferably about 0 ° C. to 150 ° C. from the viewpoint of increasing the reaction efficiency.
  • the reaction time is not particularly limited, and for example, about 10 minutes to 50 hours can be mentioned.
  • the method for producing the amide compound of the present invention can be carried out under normal pressure, reduced pressure, or increased pressure, but from the viewpoint of simply carrying out the reaction, it may be carried out under normal pressure.
  • the amide compound is preferably produced in an atmosphere of an inert gas such as argon or nitrogen.
  • an amide compound is suitably produced by the production method of the present invention.
  • the amide compound produced by the method for producing an amide compound of the present invention can be purified according to a conventional method, and can be isolated and used for various applications.
  • the ⁇ -position group N—O—H derived from the amino ester compound (1) is used as the amino group. You may further provide the reduction process to convert. By this reduction step, an amino group can be introduced into the amide compound.
  • an amide compound into which an amino group has been introduced by the reduction step that is, an amide compound having an amino group
  • the amino ester compound (1) and the amino group are converted in the presence of the catalyst composed of the aforementioned metal compound.
  • the amidation process which amidates the ester group of aminoester compound (1) by making it react with the amide compound which has can be performed.
  • an amine compound in which amino acid units having a desired structure are linked by peptide bonds by variously selecting the structure of the amino ester compound (1) to be repeatedly added and performing an amidation step.
  • the desired oligopeptide can be produced with high stereochemical selectivity.
  • the reduction method is not particularly limited, and a known reduction method can be employed.
  • a reduction method using a reduction catalyst in the presence of hydrogen gas can be mentioned.
  • the reduction catalyst include metal catalysts such as palladium, palladium hydroxide-carbon, palladium oxide, platinum oxide, platinum-carbon, Rh-carbon, and iridium black.
  • the amino ester compound (1) is a hydroxyamino compound (12)
  • a reduction method using a metal catalyst such as palladium as a reduction catalyst in the presence of hydrogen gas can be mentioned.
  • the amino ester compound (1) is an oxime compound (11)
  • the oxime group can be stereoselectively converted to an amino group as described below.
  • an oxime compound having an asymmetric carbon atom to which the group R 5 and the group R 6 represented by the following general formula (21) are bonded in an acidic solvent hereinafter referred to as the oxime compound (21).
  • the obtained amino compound (22) can also be utilized as an amino compound made to react with an amino ester compound (1) in the manufacturing method of the amide compound of this invention.
  • the reduction reaction can be carried out in an acidic solvent according to the above reaction formula, even when the solubility of the oxime compound to be reduced in a solvent (a general organic solvent such as an alcohol) is low, it is acidic. About a thing with high solubility in a solvent, a reduction reaction can be advanced suitably. Moreover, since an acidic solvent generally has a high boiling point, it can be reacted in a high temperature environment. Furthermore, after the reduction reaction is completed, if the reaction solution is mixed with water, the product is precipitated, so that purification is easy.
  • a solvent a general organic solvent such as an alcohol
  • the acidic solvent is not particularly limited as long as the reduction reaction can proceed in an acidic environment.
  • a solvent comprising a mineral acid such as hydrochloric acid, an organic acid having a carboxy group
  • a solvent comprising an organic acid having a carboxy group Etc include organic acids such as hydrochloric acid, acetic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, isovaleric acid, and pivalic acid. Only one type of acidic solvent may be used, or two or more types may be mixed and used.
  • D-tartaric acid, D, L-tartaric acid, L-tartaric acid, D-lactic acid, D, L-lactic acid, L-lactic acid, D-mandelic acid, D, L-mandelic acid, L-mandelic acid Acids such as may be used as additives.
  • the additive is preferably used in an amount of about 0.1 to 10 equivalents relative to the compound to be reduced.
  • organic solvent may contain other organic solvents.
  • organic solvents include lower alcohols such as methanol and ethanol, esters such as ethyl acetate, petroleum ether, 1-methyltetrahydrofuran (1-MeTHF), diisopropyl ether (i-Pr 2 O), diethyl ether (Et 2 O) and ethers such as cyclopentyl methyl ether (CPME).
  • An organic solvent may be used individually by 1 type and may be used in combination of 2 or more types.
  • a metal catalyst such as palladium, palladium hydroxide-carbon, palladium oxide, platinum oxide, platinum-carbon, Rh-carbon, and iridium black is used as a reduction catalyst in the presence of hydrogen gas.
  • the method of reducing using can be used.
  • the steric structure of the asymmetric carbon atom to which the groups R 5 and R 6 of the oxime compound (21) are bonded is changed to the steric structure of the ⁇ -position carbon atom during the reduction of the oxime group.
  • the amino group can be introduced stereoselectively at the ⁇ -position.
  • the stereo structure of the asymmetric carbon atom to which the group R 5 and the group R 6 are bonded together with the stereo structure of the asymmetric carbon atom at the ⁇ -position. can also be controlled.
  • an amino group can be introduced using the ⁇ -position carbon atom as the R isomer or S isomer.
  • the asymmetric carbon atom to which the group R 5 and the group R 6 are bonded is S-form
  • an amino group can be introduced with the carbon atom at the ⁇ -position as R-form or S-form.
  • a known catalyst can be easily obtained.
  • the group R 5 and the group R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an aliphatic group which may have a substituent, an aromatic group which may have a substituent, or a substituent.
  • the alicyclic group which may have a group, or the heterocyclic group which may have a substituent is shown.
  • the group R 7 may have a hydroxyl group, a group OR 7a , an amino group, an aliphatic group which may have a substituent, an aromatic group which may have a substituent, or a substituent. Represents a good alicyclic group or a heterocyclic group which may have a substituent, and the group R 7a may have an aliphatic group which may have a substituent or a substituent.
  • An aromatic group, an alicyclic group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent is shown.
  • the substituent (substituent of aliphatic group, alicyclic group, and heterocyclic group) that the group R 5 , the group R 6 , and the group R 7 may have is particularly limited as long as the reduction reaction proceeds.
  • a phenylalkylmercapto group an amino group which may have a substituent, an amide group which may have a substituent, a guanidine group which may have a substituent, a group —COOR 1 (R 1 is The same as the above), an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, and the like.
  • an amino group which may have a substituent an amide group which may have a substituent, a guadinyl group which may have a substituent, an aryl which may have a substituent
  • the substituent in the heterocyclic group which may have a group and a substituent is the same as the definition of the groups R 5 , R 6 and R 7.
  • the aryl group includes a phenyl group and the like.
  • Examples of the cyclic group include an indolyl group, an imidazolyl group, etc.)
  • the number of substituents is not particularly limited, and examples thereof include 1 to 10, 1 to 5, 1 to 3, 1 to 2, and 1 independently.
  • 1 type may be sufficient as a substituent and 2 or more types may be sufficient as it.
  • each of the aliphatic group and the aromatic group may contain a hetero atom.
  • each of the aliphatic group, alicyclic group, and heterocyclic group may be saturated or unsaturated.
  • the group R 5 and the group R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an aliphatic group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent.
  • a good aromatic group having 4 to 20 carbon atoms, an alicyclic group having 3 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or 2 to 20 carbon atoms which may have a substituent It is preferably a heterocyclic group, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted aliphatic group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted carbon number.
  • the group R 5 and the group R 6 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a thiol group, a cyano group, a phenyl group; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom;
  • An alkyl linear or branched group having 1 to 10 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a butyl group; an ethylene group, a propylene group or a butylene group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a linear or branched alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms such as a propargyl group; a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a sec-butoxy group And straight-chain or branched alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms such as tert-butoxy group.
  • the group R 7 includes a hydroxyl group, a group OR 7a , an amino group, an aliphatic group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and a carbon number having 4 to 20 which may have a substituent.
  • An aromatic group, an alicyclic group having 3 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or a heterocyclic group having 2 to 20 carbon atoms which may have a substituent. are preferably a hydroxyl group, a group OR 7a , an amino group, an aliphatic group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or an aromatic group having 4 to 10 carbon atoms which may have a substituent. More preferably an alicyclic group having 3 to 10 carbon atoms which may have a group or a substituent, or a heterocyclic group having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent. .
  • R 7a in the group OR 7a examples include linear or branched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, and butyl group, and phenyl groups.
  • the group R 7 are each independently a hydroxyl group, amino group, phenyl group; halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom; methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl A linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as a group; a linear or branched alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms such as an ethylene group, a propylene group or a butylene group; a propargyl group A linear or branched alkynyl group having 1 to 10 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group and the like having 1 to 10 carbon atoms Examples thereof include a linear or branched alkoxy group and a phenyl group.
  • the amount of the reduction catalyst to be used is not particularly limited.
  • the oxime compound (21) is 100 wt%, it is preferably 30 wt% or less, and 0.1 wt% to 10 wt%. More preferably, it is about%.
  • the concentration of the oxime compound (21) in the reaction system is not particularly limited, but is preferably 2% by volume to 70% by volume from the viewpoint of increasing the reaction efficiency.
  • the reaction temperature in the production of the amino compound (22) is not particularly limited, but is preferably about 0 ° C. to 150 ° C. from the viewpoint of increasing the reaction efficiency.
  • the reaction time is not particularly limited, and for example, about 10 minutes to 60 hours can be mentioned.
  • the method for producing the amide compound of the present invention can be carried out under normal pressure, reduced pressure, or increased pressure, but from the viewpoint of simply carrying out the reaction, it may be carried out under normal pressure.
  • cat is a catalyst, r. t. Means room temperature (about 23 ° C.).
  • yield is isolated using a GC analysis method using dodecane as an internal standard, or a 1 H NMR analysis method using tetramethylsilane or deuterated chloroform as an internal standard, or chromatography. It is the value obtained by doing.
  • the product was identified by 1 H NMR analysis and liquid chromatogram mass spectrometry (LC-MS).
  • Example 1 Amidation reaction of oxime compound and alanine methyl ester (examination of catalyst)> As shown in the following formula, in a nitrogen gas atmosphere, in the presence of a metal compound (10 mol%) shown in Table 1 as a catalyst and a toluene solvent (2.5 mL), oxime compound 1 (0.5 mmol) and an amino compound was reacted with 3.0 equivalents of L-alanine methyl ester (L-Ala-OMe) at 100 ° C. for 24 hours to synthesize an amide compound (dipeptide precursor) represented by the following formula 6a. The yield is shown in Table 1.
  • Example 2 Amidation reaction of oxime compound and alanine t-butyl ester hydrochloride (examination of catalyst)> Under the conditions shown in the following formula, in the presence of Ta (OEt) 5 (2 mol%) as a catalyst and 1 equivalent of triethylamine (Et 3 N) as a base in an atmosphere of nitrogen gas, an oxime compound 1 (1 .05 equivalents) and 1.0 mmol of L-alanine t-butyl ester hydrochloride (HL-Ala-Ot-Bu.HCl) as an amino compound are reacted at 50 ° C. for 24 hours to obtain the following formula: An amide compound (dipeptide precursor) represented by 6b was synthesized. The yield is shown in Table 2.
  • Example 3 Amidation reaction of oxime compound and phenylalanine methyl ester (examination of catalyst)> As shown in the following formula, in a nitrogen gas atmosphere, in the presence of the metal compound (10 mol%) and toluene solvent (2.5 mL) shown in Table 3 as a catalyst, oxime compound 1 (0.5 mmol) and as an amino compound was reacted with 3.0 equivalents of L-phenylalanine methyl ester (L-Phe-OMe) at 100 ° C. for 24 hours to synthesize an amide compound (dipeptide precursor) represented by the following formula 6c. The yield is shown in Table 3.
  • Example 3 Amidation reaction of oxime compound and L-phenylalanine methyl ester (no catalyst)>
  • an amidation reaction between an oxime compound and L-phenylalanine methyl ester was carried out in the same manner as in Example 3 except that no catalyst was used.
  • the yield of the amide compound was less than 1%. It was.
  • Example 4 Amidation reaction using microwave between oxime compound and L-alanine t-butyl ester hydrochloride> As shown in the following formula, Nb (OEt) 5 (2.0 mol%) as a catalyst and triethylamine (Et 3 N) 1 as a base under the reaction conditions (additional conditions) described in Table 4 under a nitrogen gas atmosphere In the presence of an equivalent amount, oxime compound 1 and 1.0 mmol of L-alanine t-butyl ester hydrochloride (HL-Ala-Ot-Bu ⁇ HCl) as an amino compound were placed under microwave at 50 ° C. ( Amide) (dipeptide precursor) represented by the following formula 6b was synthesized. The yield is shown in Table 4.
  • Example 5 Amidation reaction of oxime compound and L-alanine t-butyl ester hydrochloride (examination of base)> As shown in the following formula, Ta (OEt) 5 (2 mol%) as a catalyst under a nitrogen gas atmosphere And oxime compound 1 (1.05 equivalents) and L-alanine t-butyl ester hydrochloride (HL-Ala-Ot-Bu) in the presence of 1 equivalent of diisopropylamine (i-Pr 2 NH) as a base. (HCl) 1.0 mmol was reacted at 50 ° C. for 24 hours to synthesize an amide compound represented by the following formula 6b.
  • Example 6 Amidation reaction between oxime compound and L-alanine t-butyl ester hydrochloride (examination of substrate)> As shown in the following formula, in a nitrogen gas atmosphere, Nb (OEt) 5 as a catalyst (amount described in Table 5), triethylamine (Et 3 N) as a base in the presence of 1 equivalent, oxime compound 1b, amino An amide compound represented by the following formula 6b is reacted with 1.0 mmol of L-alanine t-butyl ester hydrochloride (HL-Ala-Ot-Bu.HCl) as a compound at 50 ° C. for 24 hours. Was synthesized. The yield is shown in Table 5.
  • Example 7 Amidation reaction of oxime compound and amino acid t-butyl ester hydrochloride (examination of substrate 1)> As shown in the following reaction formula, in the presence of Nb (OEt) 5 (2 mol%) as a catalyst and 1 equivalent of triethylamine (Et 3 N) as a base in a nitrogen gas atmosphere, various oxime compounds of the following formulas (each 1.05 equivalent) and 1.0 mmol of various amino acid t-butyl ester hydrochlorides of the following formula were reacted at 50 ° C. for 24 hours to synthesize various amide compounds 2 (dipeptide precursors). The synthesized amide compounds (2b) to (2sc) are as shown below.
  • Example 8 Amidation reaction between oxime compound and amino acid t-butyl ester hydrochloride (examination of substrate 2)> As shown in the following reaction formula, in the presence of Nb (OEt) 5 (2 mol%) as a catalyst and 1 equivalent of triethylamine (Et 3 N) as a base in a nitrogen gas atmosphere, various oxime compounds of the following formulas (each 1.05 equivalent) and 1.0 mmol of various amino acid t-butyl ester hydrochlorides of the following formula were reacted at 50 ° C. for 24 hours to synthesize various amide compounds 2 (dipeptide precursors). The synthesized amide compounds (2t) to (2y) are as shown below.
  • the catalyst was 5 mol%, the reaction time was 48 hours, and the reaction temperature was 80 ° C.
  • Example 9 Amidation reaction between oxime compound and amino acid t-butyl ester hydrochloride (examination of substrate 3)> As shown in the following reaction formula, in the presence of Nb (OEt) 5 (5 mol%) as a catalyst and 1 equivalent of triethylamine (Et 3 N) as a base in a nitrogen gas atmosphere, various oxime compounds of the following formulas (each 1.05 equivalents) and 1.0 mmol of various amino acid t-butyl ester hydrochlorides of the following formula were reacted at 50 ° C. for 24 hours to synthesize various amide compounds 21 (dipeptide precursors). Note that in the following formulas, radical R 4 of the oxime compound used as the starting material corresponds to the group R 4 of the resulting amide compound. The yield is shown together with each amide compound produced.
  • Example 10 Amidation reaction between oxime compound and amino acid t-butyl ester hydrochloride (substrate study 4)> As shown in the following reaction formula, in the presence of Nb (OEt) 5 (5 mol%) as a catalyst and 1 equivalent of triethylamine (Et 3 N) as a base, various oxime compounds (1 .05 equivalents) and 1.0 mmol of amino acid t-butyl ester hydrochloride of the following formula were reacted at 50 ° C. for 24 hours to synthesize amide compound 23 (dipeptide precursor). Note that in the following formulas, radical R 4 of the oxime compound used as the starting material corresponds to the group R 4 of the resulting amide compound. The yield is shown together with each amide compound produced.
  • Example 11 Synthesis of amino compound (dipeptide) from oxime compound (dipeptide derivative) (examination of stereoselective hydrogenation reaction)> Under the conditions shown in the following reaction formula, Pd (OH) 2 / C as a catalyst, hydrogen gas (1 atm) atmosphere, acetic acid solution, stereoselective hydrogenation reaction on the oxime group of the oxime compound 2 of the following formula As a result, amino compound 5 was synthesized.
  • the synthesized amino compounds (5a) to (5r) are as shown below.
  • the group R 1 of the oxime compound used as a raw material corresponds to the group R 1 of each of the produced amino compounds (5a) to (5r). The yield is shown with each amino compound produced.
  • the diastereo ratio of each of the above amino compounds (5a) to (5r) was measured by 1 H NMR analysis.
  • annotation b the resulting dipeptide was isolated as an acetate salt.
  • annotation c was analyzed after purification by silica gel chromatography.
  • annotation d was analyzed after recrystallization with diethyl ether.
  • the yield is an isolated yield except for Entry6. Entry 6 was measured by 1 H NMR analysis. The diastereo ratio is a value measured by chiral HPLC analysis. For Entry1, the er of the hydroxyamine compound is 95: 5.
  • Example 9 Amidation reaction of hydroxyamine compound and L-alanine methyl ester (no catalyst)>
  • an amidation reaction between a hydroxyamine compound and L-alanine methyl ester was carried out in the same manner as in Example 9 except that no catalyst was used.
  • the yield of the amide compound was less than 1%. there were.
  • Bn means a benzyl group.
  • Example 15 Synthesis of amino compound (dipeptide) from hydroxyamine compound (dipeptide derivative) (examination of stereoselective hydrogenation reaction)> Under the conditions shown in the following reaction formula, the hydroxyamino group of the hydroxyamine compound 11a of the following formula is converted to an amino group in an acetic acid solution under an atmosphere of Pd (OH) 2 / C as a catalyst and hydrogen gas (1 atm). Thus, amino compound 12a (dipeptide) was synthesized.
  • Bn means a benzyl group.
  • Example 16 Amidation reaction of oxime compound and amino acid methyl ester (examination of catalyst)> As shown in the following reaction formula, in the presence of Nb (OEt) 5 (4 mol%) as a catalyst and 1 equivalent of triethylamine (Et 3 N) as a base in an atmosphere of nitrogen gas, an oxime compound 1 (1 .05 equivalents) and 1.0 mmol of various amino acid t-butyl ester hydrochlorides of the following formula were reacted at 50 ° C. for 24 hours to synthesize various amide compounds 24 (dipeptide precursors).
  • the synthesized amide compounds (24a) to (24b) are as shown below. Note that in the following formulas, the radicals R 5 of the oxime compound used as the starting material corresponds to the group R 5 each, each amide compound produced (24a) ⁇ (24b). The yield is shown together with each amide compound produced.
  • Example 17 Amidation reaction of oxime compound and amino acid methyl ester using palladium catalyst> As shown in the following reaction formula, in a nitrogen gas atmosphere, in the presence of Pd (OAc) 2 (10 mol%) as a catalyst, 1.0 mol of an oxime compound of the following formula and 2.0 mmol of alanine methyl ester of the following formula: The mixture was reacted at 80 ° C. for 24 hours to synthesize an amide compound with a yield of 86%.
  • Pd (OAc) 2 10 mol%
  • Example 18 Synthesis of amino compound (dipeptide) from oxime compound (dipeptide derivative) (examination of asymmetric hydrogenation reaction)> Under the conditions shown in the following reaction formula, an additive (1 equivalent) is added in an atmosphere of Pd (OH) 2 / C as a catalyst and hydrogen gas (1 atm), and an oxime group of the oxime compound 2a of the following formula in an acetic acid solution Then, an asymmetric hydrogenation reaction was performed to synthesize amino compound 5a.
  • Example 19 Synthesis of cosmetic peptide (tripeptide-3)> As shown in the following formula, Ta (OMe) 5 (10 mol%), Cbz serine methyl ester (4.67 mmol, 1.18 g), and valine t-butyl ester (7 mol, 1.20 g) were used as catalysts at 60 ° C. for 24 hours. The reaction was carried out for a period of time to obtain dipeptide 25 quantitatively (1.84 g). Thereafter, 25 was hydrogenated (1 atm) in methanol solvent for 1.5 hours in the presence of Pd (OH) 2 / C (0.8 mmol, 562 mg) to deprotect the Cbz group to obtain 26 ( 76%, 786 mg).

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Abstract

高立体化学選択的にアミド化合物を製造する新規な方法を提供する。　本発明のアミド化合物の製造方法は、金属化合物からなる触媒の存在下に、下記一般式（１）で表されるアミノエステル化合物と、アミノ化合物とを反応させて、前記アミノエステル化合物のエステル基をアミド化するアミド化工程を備える。

Description

オキシム・ヒドロキシアミンを基質とするエステルからアミドへの変換触媒
　本発明は、アミド化合物の製造方法に関する。
　従来、ペプチドに代表されるアミド化合物は、医薬品、化粧品、機能性食品をはじめ、幅広い分野で利用されており、その合成法の開発は、合成化学における重要な研究課題として精力的に実施されてきた（非特許文献１～６）。しかし、そのペプチド合成に最も重要であるアミド化反応には有効な触媒が殆ど存在していない。従って、副生成物を生ずる当量の試薬を用いざるを得ず、しかも多段階の反応を繰り返すペプチド合成はアトム・エコノミー（原子収率）の観点から極めて非効率な合成であり、副生成物は膨大な量となり、また、有効な精製手段も少ない。その結果、副生成物の廃棄と精製にかかるコストがペプチド合成の殆どの必要経費を占め、この分野の発展における最大障壁の一つとなっている。
Ａｎｎｕ．　Ｒｅｖ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｂｉｏｍｏｌ．　Ｓｔｒｕｃｔ．，　２００５，　３４，　９１－１１８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，　２００５，　６，　１０８２７－１０８５２ Ｃｈｅｍ．　Ｒｅｖ．，　２００７，　１０７，　５７５９－５８１２ Ｃｈｅｍ．　Ｒｅｖ．，　２０１１，　１１１，　６５５７－６６０２ Ｏｒｇ．　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｒｅｓ．　Ｄｅｖ．，　２０１６，　２０（２），　１４０－１７７ Ｃｈｅｍ．　Ｒｅｖ．，　２０１６，　１１６，　１２０２９－１２１２２
　アミノ酸又はその誘導体を原料とするペプチド合成では、高立体選択的にアミド化反応を行うことが求められる。高立体選択的なアミド化反応としては、生体内での酵素反応が挙げられる。例えば、生体内では、酵素と水素結合を巧みに利用して、極めて高立体選択的にペプチドを合成している。しかしながら、酵素反応は、大量生産には不向きであり、合成化学に適用すると、膨大な金銭的・時間的なコストが必要となる。
　合成化学においても、触媒を用いたアミド化反応が検討されているが、従来の手法では、主にカルボン酸を活性化する手法によりアミド結合を形成しており、ラセミ化の進行が速く、高立体選択的にペプチドを合成することは困難である。このように、合成化学においては、触媒を用いて高立体選択的にペプチドを合成する方法は、未だ実用化されていないのが現状である。このような背景のもと、高立体化学選択的アミド化反応の開発が望まれている。
　このような状況下、本発明は、高立体化学選択的にアミド化合物を製造する新規な方法を提供することを主な目的とする。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、金属化合物からなる触媒の存在下に、下記一般式（１）で表されるアミノエステル化合物と、アミノ化合物とを反応させて、アミノエステル化合物のエステル基をアミド化するアミド化工程を備える、新規なアミド化合物の製造方法よれば、高い立体化学選択的にアミド化反応が進行することを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　一般式（１）において、基Ｒ1は、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。基Ｒ2及び基Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。ただし、α位の炭素原子とβ位の窒素原子との結合が二重結合である場合には、基Ｒ3は存在しない。基Ａは、置換基を有していてもよい炭素数１～３の直鎖または分岐鎖状のアルキレン基を示す。ｐは、０または１である。基Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。ただし、α位の炭素原子とβ位窒素原子との結合が二重結合である場合には、基Ｒ4は電子対である。
　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　金属化合物からなる触媒の存在下に、下記一般式（１）で表されるアミノエステル化合物と、アミノ化合物とを反応させて、前記アミノエステル化合物のエステル基をアミド化するアミド化工程を備える、アミド化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式（１）中、
基Ｒ1は、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。基Ｒ2及び基Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。ただし、α位の炭素原子とβ位の窒素原子との結合が二重結合である場合には、基Ｒ3は存在しない。
基Ａは、置換基を有していてもよい炭素数１～３の直鎖または分岐鎖状のアルキレン基を示す。ｐは、０または１である。
基Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。ただし、α位の炭素原子とβ位窒素原子との結合が二重結合である場合には、基Ｒ4は電子対である。］
項２．　前記アミド化工程の後、得られたアミド化合物において、前記一般式（１）で表されるアミノエステル化合物に由来するβ位の基Ｎ－Ｏ－Ｈをアミノ基に変換する還元工程をさらに備えている、項１に記載のアミド化合物の製造方法。
項３．　金属化合物からなる触媒の存在下に、前記一般式（１）で表されるアミノエステル化合物と、項２で得られたアミノ基を有するアミド化合物とを反応させて、前記アミノエステル化合物のエステル基をアミド化するアミド化工程をさらに備える、項２に記載のアミド化合物の製造方法。
項４．　前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１１）で表されるオキシム化合物である、項１～３のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式（１１）中、基Ｒ1、基Ｒ2、及び基Ａは、それぞれ、前記一般式（１）と同じである。］
項５．　前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１２）で表されるヒドロキシアミノ化合物である、項１～３のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式（１２）中、基Ｒ1、基Ｒ2、基Ｒ3、基Ｒ4、及び基Ａは、それぞれ、前記一般式（１）と同じである。］
項６．　前記アミノ化合物が、下記一般式（３）で表されるアミノ化合物である、項１～５のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［基Ｒa及び基Ｒbは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。また、ＲaとＲbは、結合する窒素原子と共に飽和または不飽和の複素環を形成してもよい。該複素環基には置換基を有していてもよい。］
項７．　前記アミノ化合物が、アミノ酸もしくはその塩、又はアミノ酸エステルもしくはその塩である、項６に記載のアミド化合物の製造方法。
項８．　前記アミノエステル化合物を１００ｍｏｌ％とした場合に、前記触媒の使用量が、１２ｍｏｌ％以下である、項１～７のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
項９．　アミド化反応は、塩基の存在下で行われる、項１～８のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
項１０．　アミド化反応で得られるアミド化合物が、下記一般式（４）である、項１～９のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式（４）中、基Ｒ2、基Ｒ3、基Ｒ4、及び基Ａは、それぞれ、前記一般式（１）と同じであり、基Ｒa及び基Ｒbは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。また、ＲaとＲbは、結合する窒素原子と共に飽和または不飽和の複素環を形成してもよい。該複素環基には置換基を有していてもよい。］
項１１．　下記反応式に従い、酸性溶媒中において、下記一般式（２１）に示される基Ｒ5及び基Ｒ6の結合する不斉炭素原子を有するオキシム化合物のオキシム基を、立体選択的にアミノ基に変換して、下記一般式（２２）に示されるアミノ化合物を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式（２１）及び（２２）中、
基Ｒ2は、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。
基Ａは、置換基を有していてもよい炭素数１～３の直鎖または分岐鎖状のアルキレン基を示す。ｐは、０または１である。
基Ｒ5及び基Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。
基Ｒ7は、水酸基、基ＯＲ7a、アミノ基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示し、
基Ｒ7aは、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。］
　本発明によれば、高立体化学選択的にアミド化合物を製造する新規な方法を提供することができる。
　本発明のアミド化合物の製造方法は、金属化合物からなる触媒の存在下に、下記一般式（１）で表されるアミノエステル化合物と、アミノ化合物とを反応させて、アミノエステル化合物のエステル基をアミド化するアミド化工程を備えることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　以下、本発明のアミド化合物の製造方法について、詳述する。なお、後述の通り、本発明においては、上記一般式（１）に示されているアミノエステル化合物のエステル基と、アミノ化合物が備えているアミノ基とが反応することにより、アミド結合が形成されて、本発明のアミド化合物が製造される。
　本明細書において、数値範囲を示す「～」の表示は、その左側に付している数値以上且つその右側に付している数値以下であることを示し、例えば数値範囲「Ｘ～Ｙ」の表記はＸ以上Ｙ以下であることを意味する。
　上記一般式（１）に示されているアミノエステル化合物物（以下、アミノエステル化合物（１）ということがある）において、基Ｒ1は、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。
　また、基Ｒ2及び基Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。ただし、α位の炭素原子とβ位の窒素原子との結合が二重結合である場合には、基Ｒ3は存在しない。
　また、基Ａは、置換基を有していてもよい炭素数１～３の直鎖または分岐鎖状のアルキレン基を示す。ｐは、０または１である。
　また、基Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。ただし、α位の炭素原子とβ位窒素原子との結合が二重結合である場合には、基Ｒ4は電子対である。
　基Ｒ1、基Ｒ2、基Ｒ3、及び基Ｒ4が有し得る前記置換基（脂肪族基、脂環式基、及び複素環式基の置換基）としては、本発明のアミド化工程が進行すれば特に制限されず、それぞれ独立に、例えば、アルキル基（例えば、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基）、アルケニル基（例えば、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基）、アルキニル基（例えば、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基）、アルコキシ基（例えば、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基）、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、チオール基、シアノ基、基－ＣＯＯＲ１（Ｒ1は前記に同じ）、フェニル基などが挙げられる。また、基Ｒ1、基Ｒ2、基Ｒ3、及び基Ｒ4における脂肪族基、芳香族基、脂環式基、または複素環式基が、置換基を有する場合、置換基の数としては特に制限されないが、それぞれ独立に、例えば、１～１０、１～５、１～３、１～２、１が挙げられる。また、置換基を複数有する場合、置換基は、１種類であってもよいし、２種類以上であってもよい。なお、脂肪族基及び芳香族基は、それぞれ、ヘテロ原子を含んでいてもよい。また、脂肪族基、脂環式基、及び複素環式基は、それぞれ、飽和であってもよいし、不飽和であってもよい。
　基Ｒ1としては、置換基を有していてもよい炭素数が１～２０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４～２０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３～２０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２～２０の複素環式基であることが好ましく、置換基を有していてもよい炭素数が１～１０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４～１０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３～１０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２～１０の複素環式基であることがより好ましい。基Ｒ1の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、プロパルギル基等の炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアルキル部分の炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるフェニルアルキル基、アリル基等の１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基などが挙げられる。なお、基Ｒ1の置換基については、前述の通りである。
　また、一般式（１）において、α位の炭素原子に結合している基Ｒ2及び基Ｒ3としては、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数が１～２０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４～２０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３～２０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２～２０の複素環式基、基－ＣＯＯＲ1（Ｒ1は前記に同じ）であることが好ましく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数が１～１０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４～１０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３～１０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２～１０の複素環式基、基－ＣＯＯＲ1（Ｒ1は前記に同じ）であることがより好ましい。基Ｒ2及び基Ｒ3の具体例としては、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ニトロ基、チオール基、シアノ基、フェニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などの炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基；エチレン基、プロピレン基、ブチレン基などの炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基；プロパルギル基などの炭素数が１～１０のアルキニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基などの炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）エチル基、２－（メトキシカルボニル）エチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル基などのアルキル部分の炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状アルキル基である炭素数１～１０の直鎖または分枝鎖状アルコキシカルボニルアルキル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等の炭素数１～１０の直鎖または分枝鎖状アルコキシカルボニル基、ベンジル基等のアルキル部分の炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基などが挙げられる。
　なお、基Ｒ2及び基Ｒ3の置換基については、それぞれ、前述の通りである。また、前述の通り、α位の炭素原子とβ位の窒素原子との結合が二重結合である場合（すなわち、アミノエステル化合物（１）が、後述の一般式（１１）で表されるオキシム化合物である場合）には、基Ｒ3は存在しない。
　また、一般式（１）において、β位の窒素原子に結合している基Ｒ4としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数が１～２０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４～２０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３～２０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２～２０の複素環式基であることが好ましく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数が１～１０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４～１０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３～１０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２～１０の複素環式基であることがより好ましい。基Ｒ4の具体例としては、水素原子、水酸基、ベンジル基、フェニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基；エチレン基、プロピレン基、ブチレン基などの炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基；プロパルギル基などの炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基などの炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基などが挙げられる。
　なお、基Ｒ4の置換基については、それぞれ、前述の通りである。また、前述の通り、α位の炭素原子とβ位窒素原子との結合が二重結合である場合（すなわち、アミノエステル化合物（１）が、後述の一般式（１１）で表されるオキシム化合物である場合）には、基Ｒ4は電子対である。
　基Ａにおいて、置換基を有していてもよい炭素数１～３の直鎖または分岐鎖状のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基等が挙げられる。また、置換基としては、前記基Ｒ1、基Ｒ2、基Ｒ3、及び基Ｒ4で例示した置換基に同じである。
　本発明において、アミノエステル化合物（１）は、塩酸塩などの塩の形態でアミド化工程に供してもよい。
　前記一般式（１）で表されるアミノエステル化合物において、α位の炭素原子とβ位窒素原子との結合が二重結合である場合、当該アミノエステル化合物は、下記一般式（１１）で表されるオキシム化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　一般式（１１）において、基Ｒ1、基Ｒ2、及び基Ａは、それぞれ、前記一般式（１）と同じである。
　また、アミノエステル化合物（１）において、α位の炭素原子とβ位窒素原子との結合が単結合である場合、アミノエステル化合物（１）は、下記一般式（１２）で表されるヒドロキシアミノ化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　一般式（１２）において、基Ｒ1、基Ｒ2、基Ｒ3、及び基Ｒ4、及び基Ａは、それぞれ、前記一般式（１）と同じである。
　また、本発明において、アミノ化合物としては、アミノエステル化合物（１）と反応してアミド基を形成できるものであれば特に制限されないが、エステル基との反応性が高いことから、例えば、１級アミン、２級アミンが好ましい。
　好ましいアミノ化合物を一般式で表すと、例えば、下記一般式（３）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　一般式（３）で表されるアミノ化合物（以下、アミノ化合物（３）ということがある）において、基Ｒa及び基Ｒbは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。また、ＲaとＲbは、結合する窒素原子と共に飽和または不飽和の複素環を形成してもよい。該複素環基には置換基を有していてもよい。
　基Ｒa及び基Ｒb及び結合する窒素原子と共に形成した複素環における前記置換基としては、アミノエステル化合物（１）と反応してアミド基を形成できるものであれば特に制限されず、それぞれ独立に、例えば、アルキル基（例えば、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基）、アルケニル基（例えば、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基）、アルキニル基（例えば、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基）、アルコキシ基（例えば、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基）、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、チオール基、シアノ基、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキルメルカプト基、アルキル基部分の炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるフェニルアルキル基、アルコキシ基部分の炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基であるフェニルアルコキシカルボニル基、アルキル基部分の炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるフェニルアルキルメルカプト基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアミド基、置換基を有していてもよいグアジニル基、基－ＣＯＯＲ1（Ｒ1は前記に同じ）、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基などが挙げられる。（ここで、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアミド基、置換基を有していてもよいグアジニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基における置換基は、前記基Ｒa及び基Ｒbの定義に同じである。アリール基としては、フェニル基等が挙げられる。複素環基としては、インドリル基、イミダゾリル基等が挙げられる。）また、基Ｒa及び基Ｒb及び連結して形成した環構造における脂肪族基、芳香族基、脂環式基、または複素環式基が、置換基を有する場合、置換基の数としては特に制限されないが、それぞれ独立に、例えば、１～１０、１～５、１～３、１～２、１が挙げられる。また、置換基を複数有する場合、置換基は、１種類であってもよいし、２種類以上であってもよい。なお、脂肪族基及び芳香族基は、それぞれ、ヘテロ原子を含んでいてもよい。また、脂肪族基、脂環式基、及び複素環式基は、それぞれ、飽和であってもよいし、不飽和であってもよい。
　アミノ化合物（３）の基Ｒa及び基Ｒbは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数が１～２０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４～２０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３～２０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２～２０の複素環式基であることが好ましく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数が１～１０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４～１０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３～１０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２～１０の複素環式基であることが好ましい。ただし、基Ｒa及び基Ｒbが共に水素原子である場合（すなわち、アミノ化合物（３）がアンモニアである場合）については、低沸点であるため、好ましくない。なお、基Ｒa及び基Ｒbの置換基については、それぞれ、前述の通りである。
　ＲaとＲbとが結合する窒素原子と共に形成する飽和または不飽和の複素環の具体例としては、ピロリニル、ピロリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ピぺリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロピリミジル、ヘキサヒドロピリダジル、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル、３，４－ジヒドロピリジル、イミダゾリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル、ピラゾリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル、オキサゾリル、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル、チアゾリル、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル等の５～６員環の飽和または不飽和の複素環基を挙げることができる。
　本発明においては、アミノ化合物が、アミノ酸もしくはその塩、又はアミノ酸エステルもしくはその塩であることが特に好ましい。本発明のアミド化合物の製造方法は、高立体化学選択的にアミド化合物を製造することができるため、アミノエステル化合物（１）と、不斉中心を有する、アミノ酸もしくはその塩、又はアミノ酸エステルもしくはその塩とを反応させることにより、高立体化学選択的にペプチドを合成することができる。前述のアミノ化合物（３）には、アミノ酸もしくはその塩、又はアミノ酸エステルもしくはその塩が含まれる。
　アミノ酸としては、特に制限されず、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、これらのうち少なくとも１種を含むアミノ酸の多量体（通常、二量体から十量体）などの公知のアミノ酸が挙げられる。また、アミノ酸のエステルとしては、これらのアミノ酸のカルボキシル基が、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、プロパルギル基等の炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基、アリール基などでエステル化されたものなどが挙げられる。また、アミノ酸の塩またはアミノ酸エステルの塩としては、それぞれ、これらのアミノ酸又はアミノ酸エステルの塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩などが挙げられる。
　本発明のアミド化合物の製造方法において、例えば、アミノエステル化合物（１）と、アミノ化合物（３）との反応は、下記反応式により示すことができる。本発明では、下記の反応により、アミド化合物（４）を好適に製造することができる。
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　本発明のアミド化合物の製造方法におけるアミノエステル化合物（１）とアミノ化合物とのモル比としては、特に制限されないが、アミノエステル化合物（１）１モルに対して、アミノ化合物を０．１モル～１０モル程度、好ましくは０．１モル～５モル程度、１モル～１０モル程度、１モル～５モル程度使用すればよい。
　ただし、アミド化工程の後、得られたアミド化合物（例えば、上記一般式（４）で表される化合物）において、一般式（１）で表されるアミノエステル化合物に由来するβ位の基Ｎ－Ｏ－Ｈをアミノ基に変換する還元工程を経て、アミノ化合物を製造し、当該アミノ化合物を、上記アミノエステル化合物（１）と反応させてジペプチドを製造する場合や、これを繰り返して、複数のペプチド結合を形成してオリゴペプチドを製造する際には、反応に用いるアミノ化合物に対して、アミノエステル化合物を過剰に用いる方が、コスト的には有利である。すなわち、本発明において、アミノエステル化合物（１）は、アミノ化合物に順次結合させるアミノ酸単位として利用することができ、アミノ酸から誘導されるアミノエステル化合物（１）（オキシム化合物又はヒドロキシアミノ化合物）は、比較的安価に用意することができる。
　本発明のアミド化合物の製造方法において、触媒として用いられる金属化合物としては、アミノエステル化合物のエステル基をアミド化するアミド化工程を促進できるものであれば、特に制限されない。金属化合物としては、ルイス酸として機能する金属化合物が好ましい。
　金属化合物を構成している金属としては、元素周期律表の第２族から第１５族に位置する幅広い金属が挙げられる。金属化合物を構成している金属の具体例としては、ホウ素、マグネシウム、アルミニウム、ガリウム、インジウム、珪素、カルシウム、鉛、ビスマス、水銀の他、遷移金属、ランタノイ系元素が挙げられる。遷移金属の具体例としては、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銀、カドミウム、ハフニウム、タンタル、タングステン、レニウム、オスミウム、イリジウム、プラチナ、金などが挙げられる。また、ランタノイド系元素の具体例としては、ランタン、セリウム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウムなどが挙げられる。これらの中でも、優れた反応促進効果を発揮し、高立体化学選択的にアミド化合物を製造する観点から、タンタル、ホウ素、バナジウム、タングステン、ハフニウム、ニオブ、ネオジム、鉄、鉛、コバルト、銅、銀、パラジウムなどが特に好ましい。
　触媒は、これらの金属化合物を１種類単独で含んでいてもよいし、２種類以上含んでいてもよい。
　特に、アミノエステル化合物（１）がオキシム化合物（１１）である場合に、優れた反応促進効果を発揮し、高立体化学選択的にアミド化合物を製造する観点からは、これらの中でも、タンタル化合物、ニオブ化合物、バナジウム化合物、タングステン化合物、ハフニウム化合物、ネオジム化合物、鉄化合物、鉛化合物、コバルト化合物、及び銅化合物の少なくとも１種の金属化合物が触媒に含まれることが好ましく、タンタル化合物及びニオブ化合物の少なくとも１種が触媒に含まれることがより好ましい。
　金属化合物の配位子としては、金属の種類に応じて適宜選択される。配位子の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；炭素数が１～１０のアリロキシ基、アセチルアセトナート基（ａｃａｃ）、アセトキシ基（ＡｃＯ）、トリフルオロメタンスルホナート基（ＴｆＯ）、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、フェニル基、酸素原子、硫黄原子、基：－ＳＲ、基：－ＮＲＲ’、シクロペンタジエニル（Ｃｐ）基などが挙げられる。基：－ＳＲのＲは、炭素数が１～１０程度直鎖または分枝鎖状の、アルキル基、アルケニル基、アリール基などである。基：－ＮＲＲ’のＲ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数が１～１０程度直鎖または分枝鎖状の、アルキル基、アルケニル基、アリール基などである。
　例えば、好ましいタンタル化合物の具体例としては、ＴａＸ1 5（但し、５つのＸ1は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。通常、５つのＸ1は同じ基である）で表されるタンタル化合物が挙げられる。Ｘ1のアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、より好ましくは炭素数１～５の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、さらに好ましくは炭素数１～３の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。また、アリロキシ基としては、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、より好ましくは炭素数１～１５のアリロキシ基、さらに好ましくは炭素数１～１０のアリロキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子、臭素原子が挙げられる。これらの中でも、タンタルアルコキシド化合物（例えば、Ｘ1がアルコキシ基）であることが好ましく、例えばＴａ（ＯＭｅ）5、Ｔａ（ＯＥｔ）5、Ｔａ（ＯＢｕ）5、Ｔａ（ＮＭｅ2）5、Ｔａ（ａｃａｃ）（ＯＥｔ）4、ＴａＣｌ5、ＴａＢｒ5、ＴａＣｌ4（ＴＨＦ）、Ｔａ（ＯＣＨ2ＣＣＨ）5などが好ましい。
　また、好ましいニオブ化合物の具体例としては、ＮｂＸ2 5（但し、５つのＸ2は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。通常、５つのＸ2は同じ基である）で表されるニオブ化合物が挙げられる。Ｘ2のアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、より好ましくは炭素数１～５の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、さらに好ましくは炭素数１～３の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。また、アリロキシ基としては、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、より好ましくは炭素数１～１５のアリロキシ基、さらに好ましくは炭素数１～１０のアリロキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子、臭素原子が挙げられる。これらの中でも、ニオブアルコキシド化合物（例えば、Ｘ2がアルコキシ基）であることが好ましく、例えばＮｂＣｌ5、ＮｂＣｌ4（ＴＨＦ）、Ｎｂ（ＯＥｔ）5などが好ましい。
　また、好ましいバナジウム化合物の具体例としては、ＶＸ3 3（但し、３つのＸ3は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。通常、３つのＸ3は同じ基である）、ＶＯ（Ｘ4）5（但し、５つのＸ4は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。通常、５つのＸ4は同じ基である）で表されるバナジウム化合物が挙げられ、例えば、ＶＯ（ＯＥｔ）5などが好ましい。
　また、好ましいハフニウム化合物の具体例としては、例えば、ＨｆＸ5 4（４つのＸ5は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。通常、４つのＸ5は同じ基である。）で表されるハフニウム化合物が挙げられる。Ｘ5のアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、より好ましくは炭素数１～５の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。また、アリロキシ基としては、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、より好ましくは炭素数１～１５のアリロキシ基、さらに好ましくは炭素数１～１０のアリロキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子、臭素原子が挙げられる。これらの中でも、ハフニウムアルコキシド化合物（例えば、Ｘ5がアルコキシ基）であることが好ましく、例えば、Ｈｆ（ＯＥｔ）4などが好ましい。
　また、好ましいタングステン化合物の具体例としては、例えば、ＷＸ6 6（６つのＸ6は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。通常、６つのＸ6は同じ基である。）で表されるタングステン化合物が挙げられる。Ｘ6のアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、より好ましくは炭素数１～５の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。また、アリロキシ基としては、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、より好ましくは炭素数１～１５のアリロキシ基、さらに好ましくは炭素数１～１０のアリロキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子、臭素原子が挙げられる。これらの中でも、タングステンアルコキシド化合物（例えば、Ｘ6がアルコキシ基）であることが好ましく、例えば、Ｗ（ＯＥｔ）6などが好ましい。
　また、好ましいネオジム化合物の具体例としては、例えば、ＮｄＸ7 5（５つのＸ7は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。通常、５つのＸ7は同じ基である。）で表されるタングステン化合物が挙げられる。Ｘ7のアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、より好ましくは炭素数１～５の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。また、アリロキシ基としては、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、より好ましくは炭素数１～１５のアリロキシ基、さらに好ましくは炭素数１～１０のアリロキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子、臭素原子が挙げられる。これらの中でも、ネオジムアルコキシド化合物（例えば、Ｘ7がアルコキシ基）であることが好ましく、例えばＮｄ（ＯＥｔ）5などが好ましい。
　また、好ましい鉄化合物の具体例としては、ＦｅＸ8 2（但し、２つのＸ8は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。通常、２つのＸ8は同じ基である）、ＦｅＸ9 3（但し、３つのＸ9は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。通常、３つのＸ9は同じ基である）で表される鉄化合物が挙げられる。これらの中でも、例えばＦｅ（ＯＡｃ）2、Ｆｅ（ＯＴｆ）2、Ｆｅ（ＯＴｆ）3などが好ましい。
　また、好ましい鉛化合物の具体例としては、ＰｂＸ10 2（但し、２つのＸ10は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。通常、２つのＸ10は同じ基である）、ＰｂＸ11 4（但し、４つのＸ11は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。通常、４つのＸ11は同じ基である）で表される鉛化合物が挙げられる。これらの中でも、例えばＰｂ（ＯＴｆ）2、Ｐｂ（ＯＡｃ）4などが好ましい。
　また、好ましい銅化合物の具体例としては、ＣｕＸ12 2（但し、２つのＸ12は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。通常、２つのＸ12は同じ基である）、ＣｕＸ13（但し、Ｘ13は、前記で例示した配位子である。）で表される銅化合物が挙げられる。これらの中でも、例えばＣｕ（Ｅｔ）2、Ｃｕ（ＯＡｃ）2、Ｃｕ（ａｃａｃ）2、ＣｕＯ、ＣｕＯＡｃ、ＣｕＳなどが好ましい。
　また、好ましいコバルト化合物の具体例としては、ＣｏＸ14 2（但し、２つのＸ14は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。通常、２つのＸ14は同じ基である）、ＣｏＸ15 3（但し、Ｘ15は、前記で例示した配位子である。通常、３つのＸ15は同じ基である）で表される銅化合物が挙げられる。これらの中でも、例えばＣｏＣｌ2、ＣｏＢｒ2などが好ましい。
　また、好ましいパラジウム化合物の具体例としては、ＰｄＸ15 2（但し、２つのＸ15は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。通常、２つのＸ15は同じ基である）で表されるパラジウム化合物が挙げられる。これらの中でも、例えばＰｄ（ＯＡｃ）2などが好ましい。
　その他、金属化合物の具体例としては、ＡｇＯＡｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ＯＣＯＣＦ3）2、Ｍｇ（ＯＡｃ）2、Ｍｇ（ＯＴｆ）2、ＡｌＣｌ3、Ｃａ（ＯＴｆ）2、Ｓｃ（ＯＴｆ）3、Ｉｎ（ＯＴｆ）3、Ｌａ（ＯＴｆ）3、ＣｅＣｌ3、Ｇｄ（ＯＴｆ）3、Ｓｍ（ＯＴｆ）3、Ｈｏ（ＯＴｆ）3、Ｅｒ（ＯＴｆ）3、Ｔｍ（ＯＴｆ）3、Ｂｉ（ＯＴｆ）3、ＢＦ3ＳＭｅ2、Ｔｉ（ＯＢｕ）4、ＴｉＣｌ2（Ｏｉ－Ｐｒ）2、Ｆｅ（ＯＴｆ）2、ＺｒＣｌ4、Ｚｒ（ＯＥｔ）4、Ｓｎ（ＯＡｃ）2、ＳｂＣｌ3、ＳｂＦ3、Ｓｂ（ＯＭｅ）3、Ｓｍ（Ｏｉ－Ｐｒ）3などが挙げられる。
　また、アミノエステル化合物（１）がヒドロキシアミノ化合物（１２）である場合に、特に優れた反応促進効果を発揮し、高立体化学選択的にアミド化合物を製造する観点からは、触媒として用いる金属化合物としては、ホウ素化合物が好ましい。好ましいホウ素化合物の具体例としては、３，４，５－Ｆ3Ｃ6Ｈ2Ｂ（ＯＨ）2、３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3Ｂ（ＯＨ）2、４－（ＣＦ3）Ｃ6Ｈ4Ｂ（ＯＨ）2、３－ＮＯ2Ｃ6Ｈ4Ｂ（ＯＨ）2、４－ＮＯ2Ｃ6Ｈ4Ｂ（ＯＨ）2、２－ＩＣ6Ｈ4Ｂ（ＯＨ）2、ＰｈＢ（ＯＨ）2などの芳香族ホウ酸化合物、ジクロロフェニルボラン（ＰｈＢＣｌ2）などが挙げられる。
　触媒は、担体に担持されていてもよい。触媒を担持する担体としては、特に制限されず、公知のものが使用できる。また、触媒を担体に担持させる方法としても、公知の方法が採用できる。
　触媒の使用量としては、特に制限されないが、アミノエステル化合物（１）を１００ｍｏｌ％とした場合に、２０ｍｏｌ％以下であることが好ましく、０．１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％程度であることがより好ましい。
　本発明のアミド化合物の製造方法は、反応効率を高める観点から、塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、特に制限されないが、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、ジイソプロピルアミン（ｉ－Ｐｒ2ＮＨ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｉ－Ｐｒ2ＥｔＮ）等の炭素数１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を１～３個有するアミンなどが挙げられる。
　塩基の使用量としては、特に制限されないが、アミノエステル化合物（１）を１００ｍｏｌ％とした場合に、２０～１２０ｍｏｌ％程度であることが好ましく、５０～１００ｍｏｌ％程度であることがより好ましい。
　本発明のアミド化合物の製造方法は、反応効率を高める観点から、有機溶媒中で行ってもよい。有機溶媒としては、特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、石油エーテル、１－メチルテトラヒドロフラン（１－ＭｅＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル（ｉ－Ｐｒ2Ｏ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）等のエーテル類、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）等のエステル類などが挙げられる。有機溶媒は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。また、反応系中のアミノエステル化合物（１）の濃度としては、特に制限されないが、反応効率を高める観点からは、２体積％～７０体積％とすることが好ましい。
　また、本発明のアミド化合物の製造方法における反応温度としては、特に制限されないが、反応効率を高める観点から、０℃～１５０℃程度であることが好ましい。また、反応時間としては、特に制限されないが、例えば１０分間～５０時間程度が挙げられる。
　本発明のアミド化合物の製造方法は、常圧下、減圧下、加圧下のいずれでも行うことができるが、反応を簡便に行う観点からは、常圧下で行えばよい。また、アミド化合物の製造は、アルゴン、窒素などの不活性ガスの雰囲気下に行うことが好ましい。
　かくして、本発明の製造方法により、アミド化合物が、好適に生成される。
　本発明のアミド化合物の製造方法によって生成されたアミド化合物は、常法に従って精製することができ、単離して種々の用途に使用することができる。
　また、本発明のアミド化合物の製造方法においては、前述のアミド化工程の後、得られたアミド化合物において、アミノエステル化合物（１）に由来するβ位の基Ｎ－Ｏ－Ｈをアミノ基に変換する還元工程をさらに備えていてもよい。当該還元工程により、アミド化合物にアミノ基を導入することができる。
　さらに、還元工程によりアミノ基が導入されたアミド化合物（すなわち、アミノ基を有するアミド化合物）を用い、前述の金属化合物からなる触媒の存在下に、アミノエステル化合物（１）と、当該アミノ基を有するアミド化合物とを反応させて、アミノエステル化合物（１）のエステル基をアミド化するアミド化工程を行うことができる。
　このように、本発明においては、繰り返して付加させるアミノエステル化合物（１）の構造を種々選択してアミド化工程を行うことにより、所望の構造を有するアミノ酸単位がペプチド結合で連結されたアミン化合物を合成し、所望のオリゴペプチドを高立体化学選択的に製造することができる。
　基Ｎ－Ｏ－Ｈをアミノ基に変換する還元工程において、還元方法としては、特に制限されず、公知の還元方法を採用することができる。例えば、アミノエステル化合物（１）がオキシム化合物（１１）である場合であれば、水素ガスの存在下に、還元触媒を用いて還元する方法が挙げられる。還元触媒としては、例えば、パラジウム、水酸化パラジウム－炭素、酸化パラジウム、酸化白金、白金－炭素、Ｒｈ－炭素、イリジウムブラックなどの金属触媒が挙げられる。同様に、アミノエステル化合物（１）がヒドロキシアミノ化合物（１２）である場合にも、水素ガスの存在下に、還元触媒としてパラジウムなどの金属触媒を用いて還元する方法が挙げられる。さらに、アミノエステル化合物（１）がオキシム化合物（１１）である場合、下記のとおり、オキシム基を立体選択的にアミノ基に変換することもできる。
　本発明においては、下記反応式に従い、酸性溶媒中において、下記一般式（２１）に示される基Ｒ5及び基Ｒ6の結合する不斉炭素原子を有するオキシム化合物（以下、オキシム化合物（２１）ということがある）のオキシム基を、立体選択的にアミノ基に変換して、下記一般式（２２）に示されるアミノ化合物（以下、アミノ化合物（２２）ということがある）を製造する方法を提供することができる。そして、得られたアミノ化合物（２２）を、本発明のアミド化合物の製造方法において、アミノエステル化合物（１）と反応させるアミノ化合物として利用することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　本発明においては、上記反応式に従い、酸性溶媒中で還元反応を行うことができるため、還元に供するオキシム化合物の溶媒（アルコールなどの一般的な有機溶媒）に対する溶解性が低い場合にも、酸性溶媒中に溶解性の高いものについて、還元反応を好適に進行させることができる。また、酸性溶媒は、一般に、沸点が高いため、高温環境下で反応させることも可能となる。さらに、還元反応終了後には、反応液を水と混合すれば、生成物が析出するため、精製が容易である。
　酸性溶媒としては、酸性環境で還元反応を進行させることができれば特に制限されず、例えば、塩酸等の鉱酸、カルボキシ基を有する有機酸を含む溶媒、さらに、カルボキシ基を有する有機酸からなる溶媒などが挙げられる。好ましい酸性溶媒の具体例としては、塩酸、酢酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、などの有機酸が挙げられる。酸性溶媒は、１種類のみを用いてもよいし、２種類以上を混合して用いてもよい。
　該還元反応には、Ｄ－酒石酸、Ｄ，Ｌ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、Ｄ－乳酸、Ｄ，Ｌ－乳酸、Ｌ－乳酸、Ｄ－マンデル酸、Ｄ，Ｌ－マンデル酸、Ｌ―マンデル酸等の酸を添加剤として使用してもよい。該添加剤は、還元する化合物に対して、０．１～１０当量程度使用するのがよい。
　また、酸性溶媒中には、他の有機溶媒が含まれていてもよい。他の有機溶媒としては、メタノール、エタノール等の低級アルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、石油エーテル、１－メチルテトラヒドロフラン（１－ＭｅＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル（ｉ－Ｐｒ2Ｏ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）等のエーテル類などが挙げられる。有機溶媒は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
　当該還元反応においても、前述のように、水素ガスの存在下に、還元触媒として、パラジウム、水酸化パラジウム－炭素、酸化パラジウム、酸化白金、白金－炭素、Ｒｈ－炭素、イリジウムブラックなどの金属触媒を用いて還元する方法を用いることができる。
　当該還元反応においては、オキシム化合物（２１）の基Ｒ5及び基Ｒ6が結合している不斉炭素原子の立体構造が、オキシム基の還元の際に、α位の炭素原子の立体構造に影響を与え、α位において立体選択的にアミノ基を導入することができる。さらに、当該還元工程においては、還元触媒として不斉触媒を用いることにより、基Ｒ5及び基Ｒ6が結合している不斉炭素原子の立体構造と共に、α位の不斉炭素原子の立体構造を制御することもできる。例えば、基Ｒ5及び基Ｒ6が結合している不斉炭素原子がＲ体である場合に、α位の炭素原子をＲ体又はＳ体としてアミノ基を導入することができる。同様に、基Ｒ5及び基Ｒ6が結合している不斉炭素原子がＳ体である場合に、α位の炭素原子をＲ体又はＳ体としてアミノ基を導入することができる。水素による還元に使用する不斉触媒としては、公知のものが容易に入手可能である。
　一般式（２１）及び（２２）において、基Ｒ2及び基Ａは、それぞれ、前記の一般式（１）と同じである。
　また、基Ｒ5及び基Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。
　また、基Ｒ7は、水酸基、基ＯＲ7a、アミノ基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示し、基Ｒ7aは、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。
　基Ｒ5、基Ｒ6、及び基Ｒ7が有し得る前記置換基（脂肪族基、脂環式基、及び複素環式基の置換基）としては、還元反応が進行すれば特に制限されず、それぞれ独立に、例えば、アルキル基（例えば、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基）、アルケニル基（例えば、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基）、アルキニル基（例えば、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基）、アルコキシ基（例えば、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基）、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、チオール基、シアノ基、アルキル基部分の炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるフェニルアルキル基、炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキルメルカプト基、アルコキシ基部分の炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基であるフェニルアルコキシカルボニル基、アルキル基部分の炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるフェニルアルキルメルカプト基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアミド基、置換基を有していてもよいグアジニル基、基－ＣＯＯＲ1（Ｒ1は前記に同じ）、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基などが挙げられる。（ここで、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアミド基、置換基を有していてもよいグアジニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基における置換基は、前記基Ｒ5、Ｒ6及び基Ｒ7の定義に同じである。アリール基としては、フェニル基等が挙げられる。複素環基としては、インドリル基、イミダゾリル基等が挙げられる。）また、基Ｒ5、基Ｒ6、及び基Ｒ7における脂肪族基、芳香族基、脂環式基、または複素環式基が、置換基を有する場合、置換基の数としては特に制限されないが、それぞれ独立に、例えば、１～１０、１～５、１～３、１～２、１が挙げられる。また、置換基を複数有する場合、置換基は、１種類であってもよいし、２種類以上であってもよい。なお、脂肪族基及び芳香族基は、それぞれ、ヘテロ原子を含んでいてもよい。また、脂肪族基、脂環式基、及び複素環式基は、それぞれ、飽和であってもよいし、不飽和であってもよい。
　基Ｒ5及び基Ｒ6としては、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数が１～２０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４～２０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３～２０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２～２０の複素環式基であることが好ましく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数が１～１０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４～１０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３～１０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２～１０の複素環式基であることがより好ましい。基Ｒ5及び基Ｒ6の具体例としては、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ニトロ基、チオール基、シアノ基、フェニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの炭素数が１～１０のアルキル直鎖または分枝鎖状の基；エチレン基、プロピレン基、ブチレン基などの炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基；プロパルギル基などの炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基などの炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基などが挙げられる。
　基Ｒ7としては、水酸基、基ＯＲ7a、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数が１～２０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４～２０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３～２０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２～２０の複素環式基であることが好ましく、水酸基、基ＯＲ7a、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数が１～１０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４～１０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３～１０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２～１０の複素環式基であることがより好ましい。
　基ＯＲ7aのＲ7aとしては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、フェニル基などが挙げられる。
　基Ｒ7の具体例としては、それぞれ独立に、水酸基、アミノ基、フェニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基；エチレン基、プロピレン基、ブチレン基などの炭素数が１～１０直鎖または分枝鎖状のアルケニル基；プロパルギル基などの炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基などの炭素数が１～１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、フェニル基などが挙げられる。
　アミノ化合物（２２）の製造において、還元触媒の使用量としては、特に制限されないが、オキシム化合物（２１）を１００ｗｔ％とした場合に、３０ｗｔ％以下であることが好ましく、０．１ｗｔ％～１０ｗｔ％程度であることがより好ましい。
　また、反応系中のオキシム化合物（２１）の濃度としては、特に制限されないが、反応効率を高める観点からは、２体積％～７０体積％とすることが好ましい。
　また、アミノ化合物（２２）の製造における反応温度としては、特に制限されないが、反応効率を高める観点から、０℃～１５０℃程度であることが好ましい。また、反応時間としては、特に制限されないが、例えば１０分間～６０時間程度が挙げられる。
　本発明のアミド化合物の製造方法は、常圧下、減圧下、加圧下のいずれでも行うことができるが、反応を簡便に行う観点からは、常圧下で行えばよい。
　以下に実施例及び比較例を示して本発明を詳細に説明する。但し本発明は実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、それぞれ、ｃａｔは触媒、ｒ．ｔ．は室温（約２３℃）を意味する。また、特に断りの無い限り、収率は、ドデカンを内部標準としたＧＣ分析法、または、テトラメチルシランまたは、重クロロホルムを内部標準とした1Ｈ　ＮＭＲ分析法、または、クロマトを用いて単離することにより求めた値である。また、生成物の同定は、1Ｈ　ＮＭＲ分析法及び液体クロマトグラム質量分析法（ＬＣ―ＭＳ）により行った。
＜実施例１：オキシム化合物とアラニンメチルエステルとのアミド化反応（触媒の検討）＞
　下記式に示すように、窒素ガス雰囲気下、触媒としての表１に示す金属化合物（１０ｍｏｌ％）及びトルエン溶媒（２．５ｍＬ）の存在下、オキシム化合物１（０．５ｍｍｏｌ）と、アミノ化合物としてのＬ－アラニンメチルエステル（Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅ）３．０当量とを、１００℃下に２４時間反応させて、下記式６ａで表されるアミド化合物（ジペプチド前駆体）を合成した。収率を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
＜実施例２：オキシム化合物とアラニンｔ－ブチルエステル塩酸塩とのアミド化反応（触媒の検討）＞
　下記式に示す条件にて、窒素ガス雰囲気下、触媒としてのＴａ（ＯＥｔ）5（２ｍｏｌ％）と、塩基としてのトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）１当量の存在下、下記式のオキシム化合物１（１．０５当量）と、アミノ化合物としてのＬ－アラニンｔ－ブチルエステル塩酸塩（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ）１．０ｍｍｏｌとを、５０℃下に２４時間反応させて、下記式６ｂで表されるアミド化合物（ジペプチド前駆体）を合成した。収率を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
＜実施例３：オキシム化合物とフェニルアラニンメチルエステルのアミド化反応（触媒の検討）＞
　下記式に示すように、窒素ガス雰囲気下、触媒としての表３に示す金属化合物（１０ｍｏｌ％）及びトルエン溶媒（２．５ｍＬ）の存在下、オキシム化合物１（０．５ｍｍｏｌ）と、アミノ化合物としてのＬ－フェニルアラニンメチルエステル（Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＭｅ）３．０当量とを、１００℃下に２４時間反応させて、下記式６ｃで表されるアミド化合物（ジペプチド前駆体）を合成した。収率を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
＜比較例１：オキシム化合物とＬ－フェニルアラニンメチルエステルとのアミド化反応（触媒なし）＞
　実施例３において、触媒を用いなかったこと以外は、実施例３と同様にして、オキシム化合物とＬ－フェニルアラニンメチルエステルとのアミド化反応行ったところ、アミド化合物の収率は１％未満であった。
　表３において、注釈ａについては、反応溶媒のトルエンを２．０ｍＬ使用した。注釈ｂについては、反応溶媒のトルエンを１．５ｍＬ使用した。
＜実施例４：オキシム化合物とＬ－アラニンｔ－ブチルエステル塩酸塩とのマイクロウェーブを用いたアミド化反応＞
　下記式に示すように、窒素ガス雰囲気下、表４に記載の反応条件（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）において、触媒としてのＮｂ（ＯＥｔ）5（２．０ｍｏｌ％）、塩基としてのトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）１当量の存在下、オキシム化合物１と、アミノ化合物としてのＬ－アラニンｔ－ブチルエステル塩酸塩（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ）１．０ｍｍｏｌとを、５０℃下にマイクロウェーブ下（ＭＷ）に反応させて、下記式６ｂで表されるアミド化合物（ジペプチド前駆体）を合成した。収率を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　表４において、注釈ａについては、Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌを０．５ｍｍｏｌ用いた。また、ＣＰＭＥは、シクロペンチルメチルエーテルを意味する。
＜実施例５：オキシム化合物とＬ－アラニンｔ－ブチルエステル塩酸塩とのアミド化反応（塩基の検討）＞
　下記式に示すように、窒素ガス雰囲気下、触媒としてのＴａ（ＯＥｔ）5（２ｍｏｌ％）
と、塩基としてのジイソプロピルアミン（ｉ－Ｐｒ2ＮＨ）１当量の存在下、オキシム化合物１（１．０５当量）と、Ｌ－アラニンｔ－ブチルエステル塩酸塩（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ）１．０ｍｍｏｌとを、５０℃下に２４時間反応させて、下記式６ｂで表されるアミド化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
＜実施例６：オキシム化合物とＬ－アラニンｔ－ブチルエステル塩酸塩とのアミド化反応（基質の検討）＞
　下記式に示すように、窒素ガス雰囲気下、触媒（表５に記載の量）としてのＮｂ（ＯＥｔ）5、塩基としてのトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）１当量の存在下、オキシム化合物１ｂと、アミノ化合物としてのＬ－アラニンｔ－ブチルエステル塩酸塩（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ）１．０ｍｍｏｌとを、５０℃下に２４時間反応させて、下記式６ｂで表されるアミド化合物を合成した。収率を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
＜実施例７：オキシム化合物とアミノ酸ｔ－ブチルエステル塩酸塩とのアミド化反応（基質の検討１）＞
　下記反応式に示すように、窒素ガス雰囲気下、触媒としてのＮｂ（ＯＥｔ）5（２ｍｏｌ％）と、塩基としてのトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）１当量の存在下、下記式の各種オキシム化合物（それぞれ１．０５当量）と、下記式の各種アミノ酸ｔ－ブチルエステル塩酸塩１．０ｍｍｏｌとを、５０℃下に２４時間反応させて、各種アミド化合物２（ジペプチド前駆体）を合成した。合成した各アミド化合物（２ｂ）～（２ｓｃ）は下記に示す通りである。なお、下記式中において、原料として用いたオキシム化合物の基Ｒ2及びアミノ化合物の基Ｒ1は、それぞれ、生成した各アミド化合物（２ｂ）～（２ｓｃ）の基Ｒ2及び基Ｒ1に対応している。収率は生成した各アミド化合物と共に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　上記の各アミド化合物（２ｂ）～（２ｓｃ）の式において、各注釈は次のとおりである。ａについては８０℃で反応を行った。また、ｂについては、収率は1Ｈ　ＮＭＲ分析で測定した。ｃについては、触媒を４ｍｏｌ％使用した。ｄについては、塩基を存在させずに、アミノ化合物としてアミノ酸：Ｈ－Ｔｙｒ－Ｏｔ－Ｂｕを用い、アミノ酸の塩酸塩を用いなかった。ｅについては、７０℃で反応を行った。ｆについては、触媒を３ｍｏｌ％使用した。ｇについては、回転異性体の割合は1Ｈ　ＮＭＲ分析で測定した。ｈについては、触媒を５ｍｏｌ％使用した。
＜実施例８：オキシム化合物とアミノ酸ｔ－ブチルエステル塩酸塩とのアミド化反応（基質の検討２）＞
　下記反応式に示すように、窒素ガス雰囲気下、触媒としてのＮｂ（ＯＥｔ）5（２ｍｏｌ％）と、塩基としてのトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）１当量の存在下、下記式の各種オキシム化合物（それぞれ１．０５当量）と、下記式の各種アミノ酸ｔ－ブチルエステル塩酸塩１．０ｍｍｏｌとを、５０℃下に２４時間反応させて、各種アミド化合物２（ジペプチド前駆体）を合成した。合成した各アミド化合物（２ｔ）～（２ｙ）は下記に示す通りである。なお、下記式中において、原料として用いたオキシム化合物の基Ｒ2及びアミノ化合物の基Ｒ1は、それぞれ、生成した各アミド化合物（２ｔ）～（２ｙ）の基Ｒ2及び基Ｒ1に対応している。収率は生成した各アミド化合物と共に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　注釈ａに関しては、触媒を５ｍｏｌ％、反応時間を４８時間、反応温度を８０℃とした。
＜実施例９：オキシム化合物とアミノ酸ｔ－ブチルエステル塩酸塩とのアミド化反応（基質の検討３）＞
　下記反応式に示すように、窒素ガス雰囲気下、触媒としてのＮｂ（ＯＥｔ）5（５ｍｏｌ％）と、塩基としてのトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）１当量の存在下、下記式の各種オキシム化合物（それぞれ１．０５当量）と、下記式の各種アミノ酸ｔ－ブチルエステル塩酸塩１．０ｍｍｏｌとを、５０℃下に２４時間反応させて、各種アミド化合物２１（ジペプチド前駆体）を合成した。なお、下記式中において、原料として用いたオキシム化合物の基Ｒ4は、生成したアミド化合物の基Ｒ4に対応している。収率は生成した各アミド化合物と共に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
＜実施例１０：オキシム化合物とアミノ酸ｔ－ブチルエステル塩酸塩とのアミド化反応（基質の検討４）＞
　下記反応式に示すように、窒素ガス雰囲気下、触媒としてのＮｂ（ＯＥｔ）5（５ｍｏｌ％）と、塩基としてのトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）１当量の存在下、下記式の各種オキシム化合物（１．０５当量）と、下記式のアミノ酸ｔ－ブチルエステル塩酸塩１．０ｍｍｏｌとを、５０℃下に２４時間反応させて、アミド化合物２３（ジペプチド前駆体）を合成した。なお、下記式中において、原料として用いたオキシム化合物の基Ｒ4は、生成したアミド化合物の基Ｒ4に対応している。収率は生成した各アミド化合物と共に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
＜実施例１１：オキシム化合物（ジペプチド誘導体）からアミノ化合物（ジペプチド）の合成（立体選択的水素化反応の検討）＞
　下記反応式に示す条件にて、触媒としてのＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ、水素ガス（１ａｔｍ）雰囲気下、酢酸溶液中で下記式のオキシム化合物２のオキシム基について、立体選択的水素化反応を行ない、アミノ化合物５を合成した。合成した各アミノ化合物（５ａ）～（５ｒ）は下記に示す通りである。なお、下記式中において、原料として用いたオキシム化合物の基Ｒ1は、生成した各アミノ化合物（５ａ）～（５ｒ）の基Ｒ1に対応している。収率は生成した各アミノ化合物と共に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
　注釈ａに関して、上記の各アミノ化合物（５ａ）～（５ｒ）のジアステレオ比は、1Ｈ　ＮＭＲ分析により測定した。注釈ｂに関しては、得られたジペプチドを酢酸塩として単離した。注釈ｃに関しては、シリカゲルクロマトグラフィにより精製後分析した。注釈ｄに関しては、ジエチルエーテルで再結晶後分析した。注釈ｅに関しては、溶媒を４Ｎ－ＨＣｌ／ＣＰＭＥ：酢酸＝１：９とした。
＜実施例１２：ヒドロキシアミン化合物とＬ－アラニンメチルエステルとのアミド化反応（触媒の検討）＞
　下記式に示すように、表６に記載の触媒（１０ｍｏｌ％）の存在下、下記式のヒドロキシアミン化合物７（０．２５ｍｍｏｌ，　ｅｒ＝９８．５：１．５）と、アミノ化合物としてのＬ－アラニンメチルエステル８（０．３７５ｍｍｏｌ，１．５当量）とを、トルエン溶媒（１ｍＬ）中、１００℃で１６時間反応させて、下記式９で表されるアミド化合物（ジペプチド前駆体）を合成した。収率を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　表６において、収率は、Ｅｎｔｒｙ６以外は、単離収率である。Ｅｎｔｒｙ６は、1Ｈ　ＮＭＲ分析で測定した。ジアステレオ比は、キラルＨＰＬＣ分析により測定された値である。また、Ｅｎｔｒｙ１については、ヒドロキシアミン化合物のｅｒは９５：５である。
＜比較例２：ヒドロキシアミン化合物とＬ－アラニンメチルエステルとのアミド化反応（触媒なし）＞
　実施例９において、触媒を用いなかったこと以外は、実施例９と同様にして、ヒドロキシアミン化合物とＬ－アラニンメチルエステルとのアミド化反応行ったところ、アミド化合物の収率は１％未満であった。
＜実施例１３：ヒドロキシアミン化合物とＬ－アラニンｔ－ブチルエステルとのアミド化反応（触媒の検討）＞
　下記式に示すように、触媒としてのジクロロフェニルボラン（ＰｈＢＣｌ2）（１０ｍｏｌ％）の存在下、下記式のヒドロキシアミン化合物（０．２５ｍｍｏｌ，ｅｒ＝９５：５）と、アミノ化合物としてＬ－アラニンｔ－ブチルエステル（３．０当量）とを、トルエン溶媒（１ｍＬ）中、１００℃で１８時間反応させて、下記式で表されるアミド化合物１１ａ（ジペプチド前駆体）を合成した。なお、下記式のヒドロキシアミン化合物１１ａにおいて、Ｂｎはベンジル基を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
＜実施例１４：ヒドロキシアミン化合物と各種アミノ酸ｔ－ブチルエステルとのアミド化反応（アミノ化合物の検討）＞
　下記式に示すように、触媒としての３，４，５－トリフルオロフェニルボロン酸（１２ｍｏｌ％）の存在下、下記式のヒドロキシアミン化合物７（０．２５ｍｍｏｌ，ｅｒ＝９５：５）と、アミノ化合物としての各種アルミ酸のｔ－ブチルエステル１０ａ，１０ｂ，１０ｃ（（０．７５ｍｍｏｌ，３当量）とを、トルエン溶媒（１ｍＬ）中、１００℃で１６時間反応させて、下記式で表される各アミド化合物１１ａ，１１ｂ，１１ｃ（ジペプチド前駆体）をそれぞれ合成した。なお、下記式のヒドロキシアミン化合物において、Ｂｎはベンジル基を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
＜実施例１５：ヒドロキシアミン化合物（ジペプチド誘導体）からアミノ化合物（ジペプチド）の合成（立体選択的水素化反応の検討）＞
　下記反応式に示す条件にて、触媒としてのＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ、水素ガス（１ａｔｍ）雰囲気下、酢酸溶液中で下記式のヒドロキシアミン化合物１１ａのヒドロキシアミノ基を、アミノ基に変換して、アミノ化合物１２ａ（ジペプチド）を合成した。なお、下記式のヒドロキシアミン化合物において、Ｂｎはベンジル基を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
＜実施例１６：オキシム化合物とアミノ酸メチルエステルのアミド化反応（触媒の検討）＞
　下記反応式に示すように、窒素ガス雰囲気下、触媒としてのＮｂ（ＯＥｔ）5(４ｍｏｌ％)と、塩基としてのトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）１当量の存在下、下記式のオキシム化合物１（１．０５当量）と、下記式の各種アミノ酸ｔ－ブチルエステル塩酸塩１．０ｍｍｏｌとを、５０℃下に２４時間反応させて、各種アミド化合物２４（ジペプチド前駆体）を合成した。合成した各アミド化合物（２４ａ）～（２４ｂ）は下記に示す通りである。なお、下記式中において、原料として用いたオキシム化合物の基Ｒ5は、それぞれ、生成した各アミド化合物（２４ａ）～（２４ｂ）の基Ｒ5に対応している。収率は生成した各アミド化合物と共に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
＜実施例１７：オキシム化合物とアミノ酸メチルエステルのパラジウム触媒を用いたアミド化反応＞
　下記反応式に示すように、窒素ガス雰囲気下、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）2(１０ｍｏｌ％)存在下、下記式のオキシム化合物１．０ｍｏｌと、下記式のアラニンメチルエステル２．０ｍｍｏｌとを、８０℃下に２４時間反応させて、アミド化合物を収率８６％で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
＜実施例１８：オキシム化合物（ジペプチド誘導体）からアミノ化合物（ジペプチド）の合成（不斉水素化反応の検討）＞
　下記反応式に示す条件にて、触媒としてのＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ、水素ガス（１ａｔｍ）雰囲気下、添加剤（１当量）を加え、酢酸溶液中で下記式のオキシム化合物２ａのオキシム基について、不斉水素化反応を行ない、アミノ化合物５ａを合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
＜実施例１９：化粧品ペプチド（トリペプチド－３）の合成＞
　下記式に示すように、触媒としてＴａ（ＯＭｅ）5（１０ｍｏｌ％）、Ｃｂｚセリンメチルエステル（４．６７ｍｍｏｌ、１．１８ｇ）、バリンｔ－ブチルエステル（７ｍｏｌ、１．２０ｇ）を６０℃で２４時間反応させ、ジペプチド２５を定量的に得た（１．８４ｇ）。その後、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（０．８ｍｍｏｌ、５６２ｍｇ）存在下、２５をメタノール溶媒中、１．５時間水素添加（１ａｔｍ）することで、Ｃｂｚ基を脱保護し、２６を得た（７６％、７８６ｍｇ）。次に、窒素ガス雰囲気下、触媒として、Ｔａ（ＯＭｅ）5（１０ｍｏｌ％）、２６（０．５０ｍｍｏｌ、１３０ｍｇ）、オキシム化合物（０．５２５ｍｍｏｌ、５４．１ｍｇ）を６０℃で２４時間反応させ、トリペプチド前駆体２７を得た（６０％、１００ｍｇ）。その後、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（０．０６ｍｍｏｌ、４２．３ｍｇ）存在下、２７（０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）を酢酸溶媒中で１時間水素添加（１ａｔｍ）し、その後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（３．０ｍｍｏｌ）を加えて、２時間撹拌することで、t－ブチルエステルを脱保護し、目的のトリペプチド－３を得た（８９％、７９．２ｍｇ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050

Claims (11)

  1. 　金属化合物からなる触媒の存在下に、下記一般式（１）で表されるアミノエステル化合物と、アミノ化合物とを反応させて、前記アミノエステル化合物のエステル基をアミド化するアミド化工程を備える、アミド化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（１）中、
    基Ｒ1は、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。基Ｒ2及び基Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。ただし、α位の炭素原子とβ位の窒素原子との結合が二重結合である場合には、基Ｒ3は存在しない。
    基Ａは、置換基を有していてもよい炭素数１～３の直鎖または分岐鎖状のアルキレン基を示す。ｐは、０または１である。
    基Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。ただし、α位の炭素原子とβ位窒素原子との結合が二重結合である場合には、基Ｒ4は電子対である。］
  2. 　前記アミド化工程の後、得られたアミド化合物において、前記一般式（１）で表されるアミノエステル化合物に由来するβ位の基Ｎ－Ｏ－Ｈをアミノ基に変換する還元工程をさらに備えている、請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。
  3. 　金属化合物からなる触媒の存在下に、前記一般式（１）で表されるアミノエステル化合物と、請求項２で得られたアミノ基を有するアミド化合物とを反応させて、前記アミノエステル化合物のエステル基をアミド化するアミド化工程をさらに備える、請求項２に記載のアミド化合物の製造方法。
  4. 　前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１１）で表されるオキシム化合物である、請求項１～３のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式（１１）中、基Ｒ1、基Ｒ2、及び基Ａは、それぞれ、前記一般式（１）と同じである。］
  5. 　前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１２）で表されるヒドロキシアミノ化合物である、請求項１～３のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式（１２）中、基Ｒ1、基Ｒ2、基Ｒ3、及び基Ｒ4、及び基Ａは、それぞれ、前記一般式（１）と同じである。］
  6. 　前記アミノ化合物が、下記一般式（３）で表されるアミノ化合物である、請求項１～５のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［基Ｒa及び基Ｒbは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。また、ＲaとＲbは、結合する窒素原子と共に飽和または不飽和の複素環を形成してもよい。該複素環基には置換基を有していてもよい。］
  7. 　前記アミノ化合物が、アミノ酸もしくはその塩、又はアミノ酸エステルもしくはその塩である、請求項６に記載のアミド化合物の製造方法。
  8. 　前記アミノエステル化合物を１００ｍｏｌ％とした場合に、前記触媒の使用量が、１２ｍｏｌ％以下である、請求項１～７のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
  9. 　アミド化反応は、塩基の存在下で行われる、請求項１～８のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
  10. 　アミド化反応で得られるアミド化合物が、下記一般式（４）である、請求項１～９のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式（４）中、基Ｒ2、基Ｒ3、及び基Ｒ4、及び基Ａは、それぞれ、前記一般式（１）と同じであり、基Ｒa及び基Ｒbは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。また、ＲaとＲbは、結合する窒素原子と共に飽和または不飽和の複素環を形成してもよい。該複素環基には置換基を有していてもよい。］
  11. 　下記反応式に従い、酸性溶媒中において、下記一般式（２１）に示される基Ｒ5及び基Ｒ6の結合する不斉炭素原子を有するオキシム化合物のオキシム基を、立体選択的にアミノ基に変換して、下記一般式（２２）に示されるアミノ化合物を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式（２１）及び（２２）中、
    基Ｒ2は、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。
    基Ａは、置換基を有していてもよい炭素数１～３の直鎖または分岐鎖状のアルキレン基を示す。ｐは、０または１である。
    基Ｒ5及び基Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。
    基Ｒ7は、水酸基、基ＯＲ7a、アミノ基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示し、
    基Ｒ7aは、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。］
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