WO2022265115A1 - ペプチド化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2022265115A1
WO2022265115A1 PCT/JP2022/024418 JP2022024418W WO2022265115A1 WO 2022265115 A1 WO2022265115 A1 WO 2022265115A1 JP 2022024418 W JP2022024418 W JP 2022024418W WO 2022265115 A1 WO2022265115 A1 WO 2022265115A1
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group
formula
amino
substituents
groups
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PCT/JP2022/024418
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尚 山本
渉 村松
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学校法人中部大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing peptide compounds.
  • Non-Patent Documents 1-3 Non-Patent Documents 1-3.
  • carboxylic acid activators for amidation which is most important for peptide synthesis. Therefore, it is necessary to use a reaction mode that produces a large amount of by-products, and moreover, peptide synthesis that repeats multi-step reactions is extremely inefficient synthesis from the viewpoint of atom economy (atomic yield). is a huge amount, and there are few effective purification means.
  • the cost of disposal and purification of by-products accounts for most of the costs involved in peptide synthesis and constitutes one of the greatest barriers to the development of this field.
  • a peptide formed by linking a plurality of amino acids or derivatives thereof is further ligated with an amino acid or a derivative thereof via an amide bond (Chemical Ligation), or two or more peptides are ligated via an amide bond.
  • Examples of amidation methods for ligation to such peptides include a method of using an amino acid having a sulfur atom and performing ligation by utilizing the high reactivity of the sulfur atom (Non-Patent Document 4), and a method of synthesizing hydroxyamine of an amino acid.
  • Non-Patent Document 5 a method of ligation using the high reactivity of hydroxylamine is known (Non-Patent Document 5), but the former is difficult to synthesize amino acids having a sulfur atom, and the latter requires several steps to synthesize hydroxylamine. is required separately.
  • the present inventors have proposed a method of amidating a carboxylic acid/ester compound having a hydroxy group at the ⁇ -position in the presence of a specific metal catalyst (Patent Document 1), using a hydroxyamino/imino compound as an amino acid precursor. is amidated in the presence of a specific metal catalyst and then reduced in the presence of a specific metal catalyst (Patent Document 2), and a method of amidating a carboxylic acid/ester compound in the presence of a specific metal catalyst (A technique for synthesizing an amide compound with high chemoselectivity has been developed, for example, in Patent Document 3).
  • Non-Patent Documents 6-8 In recent years, attempts have been made to synthesize peptides using unprotected amino acids (Non-Patent Documents 6-8), but none of them were satisfactory in terms of the types of usable amino acids and reaction efficiency.
  • the present inventors have found that by using an amino-protected lactam compound in which the amino group portion is protected with a specific protecting group as a substrate together with an amino acid ester or peptide ester compound, high stereoselectivity and The present inventors have arrived at the present invention based on the finding that amidation reaction can be caused with high efficiency and that peptide compounds composed of various amino acids can be synthesized inexpensively and efficiently.
  • the gist of the present invention relates to, for example, the following.
  • [Item 1] A method for producing a polypeptide compound, comprising an amide formation reaction between an amino-protected lactam compound represented by the following formula (R1) and an amino acid ester or peptide ester compound represented by the following formula (R2).
  • a production method comprising obtaining a peptide compound represented by the following formula (P) by allowing
  • R a is a monovalent represents the substituent of A 11 and A 12 each independently represents a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms which may have one or more substituents
  • p11 and p12 each independently represent 0 or 1
  • L 1 represents a divalent linking group
  • q1 represents 0 or 1, provided that the ring containing (A 11 ), (L 1 ) and (A 12 ) has 4 to 17 members.
  • the divalent linking group L 1 may combine with A 11 and/or A 12 to form a 4- to 8-membered heterocyclic ring condensed with the lactam ring of formula (R1).
  • PG b represents a carboxyl-protecting group
  • R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a nitro group, a cyano group, or a thiol group, or an amino group optionally having one or more substituents.
  • R 23 represents a hydrogen atom, a carboxyl group, a hydroxyl group, or a monovalent aliphatic hydrocarbon group optionally having one or more substituents, an aromatic hydrocarbon group, or a heterocyclic group; , where, in the case of a monovalent aliphatic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group, or heterocyclic group, it may be bonded to the nitrogen atom via a linking group, Alternatively, R 21 and R 23 are bonded to each other to form a heterocyclic ring optionally having one or more substituents together with the carbon atom to which R 21 is bonded and the nitrogen atom to which R 23 is bonded.
  • a 21 and A 22 each independently represents a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms which may have one or more substituents; p21 and p22 each independently represent 0 or 1, n2 is an integer of 1 or more and represents the number of structural units represented by the structure in [ ]. However, when n 2 is 2 or more, the plurality of structural units represented by the structures in [ ] may be the same or different.
  • PG b , A 11 , A 12 , L 1 , p11, p12, and q1 represent the same groups as defined in the formula (R1);
  • PG b , R 21 , R 22 , R 23 , A 21 , A 22 , p21, p22 and n 2 represent the same groups as defined in formula (R2).
  • PG a is a tert-butoxycarbonyl group (Boc), a benzyloxycarbonyl group (Cbz), a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) group, an allyloxycarbonyl (Alloc ) group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) group, 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl (Teoc) group, benzoyl (Bz) group, phthaloyl (Phth) group, paramethoxybenzoyl group (PMPCO), cinnamoyl group , a toluenesulfonyl (Ts) group, and a 2- or 4-nitrobenzenesulfonyl (Ns) group.
  • Boc tert-butoxycarbonyl group
  • Cbz benzyloxycarbonyl group
  • Troc 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl
  • an amino-protected lactam compound in which the amino group portion is protected with a specific protecting group is used as a substrate together with an amino acid ester or peptide ester compound to open the ring of the amino-protected lactam compound, and It is possible to cause highly stereoselective and/or highly efficient amidation reaction between these steps, and to inexpensively and efficiently synthesize peptide compounds composed of various amino acids.
  • amino acid means a compound having a carboxyl group and an amino group.
  • the type of amino acid is not particularly limited. For example, from the viewpoint of optical isomerism, it may be D-, L-, or racemic. From the viewpoint of the relative positions of the carboxyl group and the amino group, any of ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid and the like may be used.
  • amino acids include, but are not limited to, natural amino acids that constitute proteins, and specific examples include valine, leucine, isoleucine, alanine, arginine, glutamine, lysine, aspartic acid, and glutamic acid. , proline, cysteine, threonine, methionine, histidine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, asparagine, glycine, serine and the like.
  • peptide means a compound in which multiple amino acids are linked via peptide bonds. Unless otherwise specified, a plurality of amino acid units constituting a peptide may be the same type of amino acid unit, or may be two or more different types of amino acid units. The number of amino acids that constitute the peptide is not particularly limited as long as it is two or more. Examples include 2 (also referred to as “dipeptide”), 3 (also referred to as “tripeptide”), 4 (also referred to as “tetrapeptide”), 5 (also referred to as "pentapeptide"), 6, 7, 8, 9 , 10, 15, 20, 30, 40, 50, 100, or more. In some cases, the term “polypeptide” refers to a peptide that is more than a tripeptide.
  • amino group refers to the formulas -NH 2 , -NRH, or -NRR' (wherein R and R' each means a substituent.).
  • the hydrocarbon group may be aliphatic or aromatic.
  • the aliphatic hydrocarbon group may be chain or cyclic.
  • a chain hydrocarbon group may be linear or branched.
  • Cyclic hydrocarbon groups may be monocyclic, bridged, or spirocyclic.
  • Hydrocarbon groups may be saturated or unsaturated, in other words may contain one or more carbon-carbon double bonds and/or triple bonds. That is, the hydrocarbon group is a concept including an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkynyl group, an aryl group and the like.
  • one or more hydrogen atoms in the hydrocarbon group may be substituted with any substituent, and one or more carbon atoms in the hydrocarbon group may be Any heteroatom may be substituted.
  • the "hydrocarbon oxy group” means a group in which the hydrocarbon group defined above is linked to one bond of the oxy group (-O-). That is, the hydrocarbonoxy group is a concept including an alkyloxy group, an alkenyloxy group, an alkynyloxy group, a cycloalkyloxy group, a cycloalkenyloxy group, a cycloalkynyloxy group, an aryloxy group and the like.
  • heterocyclic group may be saturated or unsaturated, in other words, it may contain one or more carbon-carbon double bonds and/or triple bonds.
  • heterocyclic groups may be monocyclic, bridged, or spirocyclic.
  • the heteroatoms included in the heterocyclic ring-constituting atoms of the heterocyclic group are not limited, but examples thereof include nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, silicon and the like.
  • heterocyclic oxy group means a group in which the heterocyclic group defined above is linked to one bond of the oxy group (-O-).
  • the “metaloxy group” (which may have one or more substituents) means a group represented by the formula (R) n —MO—.
  • M means any metal element
  • R means any substituent
  • n means an integer of 0 or more and 8 or less that can be taken according to the coordination number of the metal element M. do.
  • substituteduents means any substituent independently, unless otherwise specified, and is not particularly limited as long as the amidation step in the production method of the present invention proceeds. Examples include, but are not limited to, halogen atoms, hydroxyl groups, carboxyl groups, nitro groups, cyano groups, thiol groups, sulfonic acid groups, amino groups, amido groups, imino groups, imido groups, hydrocarbon groups.
  • heterocyclic group hydrocarbonoxy group, hydrocarboncarbonyl group (acyl group), hydrocarbonoxycarbonyl group, hydrocarboncarbonyloxy group, hydrocarbon-substituted amino group, hydrocarbon-substituted aminocarbonyl group, hydrocarboncarbonyl-substituted amino group, hydrocarbon-substituted thiol group, hydrocarbon sulfonyl group, hydrocarbon oxysulfonyl group, hydrocarbon sulfonyloxy group, heterocyclic oxy group, heterocyclic carbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group, heterocyclic carbonyloxy group, heterocyclic amino group, heterocyclic aminocarbonyl group, heterocyclic carbonyl-substituted amino group, heterocyclic-substituted thiol group, heterocyclic sulfonyl group, heterocyclic oxysulfonyl group, heterocyclic thiol group, heterocyclic sulfonyl group, heterocyclic oxy
  • amino acids and their residues may be referred to by their three letter abbreviations well known to those of skill in the art.
  • Three-letter abbreviations for the primary amino acids used in this disclosure are shown in the table below.
  • ⁇ -homoamino acids and residues thereof may be denoted by adding "Ho" before the three-letter abbreviation of the corresponding ⁇ -amino acid.
  • One aspect of the present invention is a method for producing a polypeptide compound, comprising an amino-protected lactam compound represented by the following formula (R1) and an amino acid ester or peptide ester compound represented by the following formula (R2): to obtain a peptide compound represented by the following formula (P) by an amide formation reaction with (The definition of the substituents in each formula will be described later.).
  • Non-Patent Document 9 Farren et al., J. Pept. Sci., 2009, 15:474-478
  • This reaction was first discovered by
  • the amidation reaction according to the production method of the present invention is not limited, it may have the following various advantages.
  • Due to the structural features of the substrate compound (R1) (lactam), racemization via an oxazolone intermediate as observed in conventional peptide synthesis does not occur.
  • a reaction solvent is not required (however, a solvent may be used).
  • a catalyst for example, a Lewis acid catalyst, etc.) is unnecessary (however, a catalyst may be used).
  • R a represents a monovalent substituent.
  • R a is preferably a monovalent hydrocarbon group or heterocyclic group optionally having one or more substituents.
  • the type thereof is as described above. Specific examples of the number of substituents are, for example, 5, 4, 3, 2, 1, or 0.
  • Specific examples thereof include, but are not limited to, a benzoyl (Bz) group, an orthomethoxybenzoyl group, a 2,6-dimethoxybenzoyl group, a paramethoxybenzoyl (PMPCO) group, a phthaloyl (Phth) group, a cinnamoyl group, and the like. is mentioned.
  • Ms methanesulfonyl
  • Ts toluenesulfonyl
  • Ns 2- or 4-nitrobenzenesulfonyl
  • Preferred specific examples of the protecting group PG a include, but are not limited to, a tert-butoxycarbonyl group (Boc), a benzyloxycarbonyl group (Cbz), a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) group, 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl (Teoc) group, benzoyl (Bz) group, phthaloyl (Phth) group, paramethoxybenzoyl group ( PMPCO), cinnamoyl group, toluenesulfonyl (Ts) group, or 2- or 4-nitrobenzenesulfonyl (Ns) group.
  • a tert-butoxycarbonyl group Boc
  • a benzyloxycarbonyl group Cbz
  • Troc 2,2,2-trich
  • a 11 and A 12 each independently represents a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms which may have one or more substituents. Specific examples include divalent aliphatic hydrocarbons obtained by removing arbitrary hydrogen atoms from monovalent aliphatic hydrocarbon groups described later for R 21 , R 22 and R 23 in formula (R2) described later. groups. Other details are the same as those described later for R 21 , R 22 and R 23 in formula (R2) described later.
  • p11 and p12 each independently represent 0 or 1;
  • the numbers of p11 and p12 define the presence or absence of divalent aliphatic hydrocarbon groups A 11 and A 12 in the lactam ring of formula (R1). That is, when p11 is 0, there is no divalent aliphatic hydrocarbon group for A 11 in the lactam ring of formula (R1). On the other hand, when p11 is 1, the divalent aliphatic hydrocarbon group of A 11 is present in the lactam ring of formula (R1). Similarly, when p12 is 0, there is no divalent aliphatic hydrocarbon group for A 12 in the lactam ring of formula (R1). On the other hand, when p12 is 1, the divalent aliphatic hydrocarbon group of A 12 is present in the lactam ring of formula (R1).
  • L 1 represents a divalent linking group.
  • Such linking groups are each independently selected from, for example, but not limited to, the structures shown below.
  • the direction of each linking group below is not limited to the direction shown in the chemical formulas below. That is, the bond shown on the right side of the following chemical formula may be connected to the (A 11 ) side of the formula (R1), and the bond shown on the left side may be connected to the (A 12 ) side of the formula (R1), Alternatively, the bond shown on the right side of the chemical formula below may be linked to the (A 12 ) side of the formula (R1), and the bond shown on the left side may be linked to the (A 11 ) side of the formula (R1).
  • Each R x in the following formula independently represents a hydrogen atom, a carboxyl group, or a monovalent hydrocarbon or heterocyclic group optionally having one or more substituents.
  • substituent when it has a substituent, it is as having described the kind previously. Examples of numbers of substituents are, for example, 5, 4, 3, 2, 1, or 0. The details of the monovalent hydrocarbon group or heterocyclic group will be described later.
  • the divalent linking group L 1 may combine with A 11 and/or A 12 to form a 4- to 8-membered heterocyclic ring condensed with the lactam ring of formula (R1).
  • the divalent linking group L 1 exemplified above has a carboxyl group as R x , or a monovalent hydrocarbon group or heterocyclic group optionally having one or more substituents , these groups may be combined with A 11 and/or A 12 to form a 4- to 8-membered heterocyclic ring fused with the lactam ring of formula (R1).
  • q1 represents 0 or 1;
  • the number of q1 defines the presence or absence of the divalent linking group L1 in the lactam ring of formula ( R1 ). That is, when q1 is 0, there is no divalent linking group for L 1 in the lactam ring of formula (R1). On the other hand, when q1 is 1, the divalent linking group of L 1 is present in the lactam ring of formula (R1).
  • the number of members of the lactam ring including (A 11 ), (L 1 ) and (A 12 ) in formula (R1) is usually 4-17.
  • the lactam ring of formula (R1) is a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-membered ring. It is a membered ring, 13-membered ring, 14-membered ring, 15-membered ring, 16-membered ring, or 17-membered ring.
  • the lactam ring of formula (R1) is a 4-, 5-, 6-, 7-, or 13-membered ring.
  • R 21 and R 22 each independently represent a monovalent hydrocarbon group or heterocyclic group optionally having one or more substituents.
  • substituents when these groups have a substituent, the type thereof is as described above. Specific examples of the number of substituents are, for example, 5, 4, 3, 2, 1, or 0.
  • R 21 and R 22 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a nitro group, a cyano group, or a thiol group, or optionally have one or more substituents; represents a valent hydrocarbon group or heterocyclic group.
  • substituents when these groups have a substituent, the type thereof is as described above. Specific examples of the number of substituents are, for example, 5, 4, 3, 2, 1, or 0.
  • R 21 and/or R 22 is a monovalent hydrocarbon group or heterocyclic group which may have one or more substituents, such hydrocarbon group or heterocyclic group and the carbon atom to which it is attached may be intervened by a linking group.
  • Such linking groups are not limited, but are each independently selected, for example, from the structures shown below (where each A is independently one or more substituents in the chemical formulas below). represents a monovalent hydrocarbon group or heterocyclic group which may be optionally substituted.When two A are present in the same group, they may be the same or different.).
  • the number of carbon atoms of the hydrocarbon group is not particularly limited, but the upper limit is, for example, 20 or less, 15 or less, 10 or less, 8 or less, or 6 or less.
  • the lower limit varies depending on the type of hydrocarbon group, it is 1 or more for alkyl groups, 2 or more for alkenyl groups and alkynyl groups, and 3 or more, for example, 4 or more, or 5 or more for cycloalkyl groups.
  • Specific examples of the number of atoms are 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, etc. is.
  • the total number of carbon atoms and heteroatoms (including the substituents, if any) of the heterocyclic group is not particularly limited, but the upper limit is, for example, 20 or less, 15 or less, 10 or less, 8 or less, or 6 or less. Although the lower limit varies depending on the type of heterocyclic structure, it is usually 3 or more, for example 4 or more, or 5 or more. Specific examples of the number of atoms are, for example, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20.
  • R 21 and R 22 each independently have a hydrogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, a carboxyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, or one or more substituents.
  • An amino group, an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, an aryl group, an aryloxy group, an acyl group, a heterocyclic group, or a heterocyclic oxy group are preferred.
  • R 21 and R 22 include, but are not limited to, the following.
  • the group having a carboxyl group may or may not have a protecting group.
  • the right side of the formula of the compound (R2) is usually is improved over the reaction selectivity with carboxyl groups present in other substituents.
  • R 23 represents a hydrogen atom, a carboxyl group, a hydroxyl group, or a monovalent hydrocarbon or heterocyclic group optionally having one or more substituents.
  • substituents when it has a substituent, it is as having described the kind previously. Specific examples of the number of substituents are, for example, 5, 4, 3, 2, 1, or 0.
  • R 23 is a monovalent hydrocarbon group or heterocyclic group which may have one or more substituents, such a hydrocarbon group or heterocyclic group and A linking group may intervene between the bonding nitrogen atoms.
  • Such linking groups are not limited, but are each independently selected, for example, from the structures shown below (where each A is independently one or more substituents in the chemical formulas below). represents a monovalent hydrocarbon group or heterocyclic group which may be optionally substituted.When two A are present in the same group, they may be the same or different.).
  • the upper limit of the number of carbon atoms of the hydrocarbon group is, for example, 20 or less, 15 or less, 10 or less, 8 or less, or 6 or less.
  • the lower limit varies depending on the type of hydrocarbon group, it is 1 or more for alkyl groups, 2 or more for alkenyl groups and alkynyl groups, and 3 or more, for example, 4 or more, or 5 or more for cycloalkyl groups.
  • Specific examples of the number of atoms are 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, etc. is.
  • the upper limit of the total number of carbon atoms and heteroatoms (including the substituents if any) of the heterocyclic group is, for example, 20 or less, 15 or less, 10 or less, 8 or less, or 6 or less.
  • the lower limit varies depending on the type of heterocyclic structure, it is usually 3 or more, for example 4 or more, or 5 or more.
  • Specific examples of the number of atoms are, for example, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20.
  • R 23 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, or an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, alkoxy group, An aryl group, an aryloxy group, an acyl group, a heterocyclic group, a heterocyclic oxy group, or the like is preferable.
  • R 23 include, but are not limited to, the following.
  • R 21 and R 23 are bonded together to form a heterocyclic ring optionally having one or more substituents together with the carbon atom to which R 21 is bonded and the nitrogen atom to which R 23 is bonded.
  • when it has a substituent it is as having described the kind previously. Specific examples of the number of substituents are, for example, 5, 4, 3, 2, 1, or 0.
  • the upper limit of the total number of carbon atoms and heteroatoms (including the substituents if any) of the heterocyclic group is, for example, 20 or less, 15 or less, 10 or less, 8 or less, or 6 or less.
  • the lower limit varies depending on the type of heterocyclic structure, it is usually 3 or more, for example 4 or more, or 5 or more.
  • Specific examples of the number of atoms are, for example, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20.
  • heterocyclic rings include, but are not limited to, pyrrolinyl group, pyrrolyl group, 2,3-dihydro-1H-pyrrolyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, homopiperazinyl group, morpholino group.
  • thiomorpholino group 1,2,4,6-tetrahydropyridyl group, hexahydropyrimidyl group, hexahydropyridazyl group, 1,2,4,6-tetrahydropyridyl group, 1,2,4,6 -tetrahydropyridyl group, 3,4-dihydropyridyl group, imidazolyl group, 4,5-dihydro-1H-imidazolyl group, 2,3-dihydro-1H-imidazolyl group, pyrazolyl group, 4,5-dihydro-1H -pyrazolyl group, 2,3-dihydro-1H-pyrazolyl group, oxazolyl group, 4,5-dihydro-1,3-oxazolyl group, 2,3-dihydro-1,3-oxazolyl group, 2,5-dihydro- 1,3-oxazolyl group, thiazolyl group, 4,5
  • a 11 , A 12 , A 21 and A 22 each independently represents a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms which may have one or more substituents. Specific examples include, but are not limited to, methylene group, ethylene group, propylene group, isopropylene group, and the like, and groups in which these groups are substituted with one or more of the above substituents. mentioned. Specific examples of the number of substituents are, for example, 3, 2, 1, or 0.
  • p11, p12, p21, and p22 each independently represent 0 or 1;
  • n 1 is an integer of 1 or more representing the number of amino acid units in [ ] of the general formula (R1).
  • compound (R1) is an amino acid
  • compound (R1) is a peptide.
  • the upper limit of n 1 is not particularly limited as long as the amination step proceeds, but is, for example, 100 or less, 80 or less, 60 or less, 50 or less, 40 or less, 30 or less, 20 or less, 15 or less, 12 or less, or 10 or less. etc.
  • Specific examples of n 1 are 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30 , 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, etc.
  • n 2 is an integer of 1 or more representing the number of amino acid units in [ ] of general formula (R2).
  • compound (R2) is an amino acid
  • compound (R2) is a peptide.
  • the upper limit of n 2 is not particularly limited as long as the amination step proceeds, and examples thereof include 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 and the like.
  • n 2 is preferably 1, ie compound (R2) is preferably an amino acid.
  • the amino acid units may be the same or different. That is, when the compound (R2) is a peptide, the plurality of amino acid units constituting the peptide may be the same or different.
  • PG b means a carboxyl-protecting group.
  • the carboxyl-protecting group PG b is not particularly limited as long as it can protect the carboxyl group so that it does not react in the amidation reaction, and can be deprotected after the reaction and converted to the carboxyl group. . Details of the carboxyl-protecting group PG b will be described later.
  • the amino group on the left side of the general formula (R2) may form a salt with another acid.
  • other acids include, but are not limited to, aliphatic carboxylic acids having 1 to 5 carbon atoms such as acetic acid and propionic acid; trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid. , phosphoric acid, boric acid, sulfonic acid and the like.
  • the above substrate compounds (R1) and (R2) can be combined arbitrarily, and can be appropriately selected and combined according to the structure of the finally synthesized peptide compound (P). is.
  • the above-mentioned substrate compounds (R1) and (R2) may each independently be used alone as one compound, or two or more compounds may be used in any combination and ratio.
  • part or all of the above substrate compound (R1) or (R2) may be linked/immobilized to a carrier such as a substrate or resin at any substituent.
  • the type of carrier such as substrate or resin is not limited. Any conventionally known carrier such as substrates and resins can be used without substantially inhibiting the amide bond reaction in the production method of the present invention and within the scope of the present invention.
  • the mode of connection and immobilization between the substrate compound and a carrier such as a substrate or resin is not limited at all. It is preferable to form a covalent bond between The type of each substituent and the method of forming a covalent bond are not limited at all.
  • any type of conventionally known method for forming a substituent and a covalent bond can be used without substantially inhibiting the amide bond reaction in the production method of the present invention and within the scope of the present invention. It is possible.
  • the substrate compound is linked and fixed to a carrier such as a substrate or a resin by a covalent bond using a carboxyl group or amino group (other than the carboxylic acid ester group or amino group that forms the target of the amide bond reaction) possessed by the substrate compound. may be changed.
  • a carrier such as a substrate or a resin
  • Such an aspect can be regarded in the same way as an aspect in which the carboxyl group or amino group (other than the carboxylic acid ester group or amino group to be formed in the amide bond reaction) of the substrate compound is protected by introducing a protecting group. It is possible.
  • a wide variety of known amino group-protecting groups are known. Examples include a monovalent hydrocarbon group optionally having one or more substituents, or a monovalent heterocyclic group optionally having one or more substituents. mentioned. Among them, a monovalent hydrocarbon group optionally having one or more substituents is preferred.
  • a linking group may be interposed between such a hydrocarbon group or heterocyclic group and the nitrogen atom of the amino group it protects.
  • Such linking groups are not limited, but are each independently selected, for example, from the linking groups shown below (where each A is independently one or more substituents in the chemical formulas below). represents a monovalent hydrocarbon group or heterocyclic group which may be substituted.When two A are present in the same group, they may be the same or different.).
  • the number of carbon atoms in the protecting group is usually 1 or more, or 3 or more, and usually 20 or less, or 15 or less.
  • the amino group-protecting group is a monovalent hydrocarbon group, an acyl group, a hydrocarbon oxycarbonyl group, a hydrocarbon sulfonyl group, and an amide group, which may have one or more substituents. It is preferably one or more groups selected from the group consisting of:
  • amino-protecting groups are listed below.
  • the functional group that binds to the nitrogen atom of the amino group there are also names that include the nitrogen atom as the name of the protective group for the amino group, and the following names also include both.
  • unsubstituted or substituted hydrocarbon groups include alkyl groups such as methyl, ethyl and propyl; alkenyl groups such as ethenyl, propenyl and allyl; alkynyl groups such as propargyl; cycloalkyl groups such as group, cyclobutyl group, cyclopentyl group and cyclohexyl group; aryl groups such as phenyl group, benzyl group, paramethoxybenzyl group, tolyl group and triphenylmethyl group (troc group); substituted hydrocarbons such as cyanomethyl group and the like.
  • the number of carbon atoms is usually 1 or more, or 3 or more, and usually 20 or less, or 15 or less.
  • unsubstituted or substituted acyl groups include benzoyl group (Bz), orthomethoxybenzoyl group, 2,6-dimethoxybenzoyl group, paramethoxybenzoyl group (PMPCO), cinnamoyl group, phthaloyl group (Phth) and the like. mentioned.
  • unsubstituted or substituted hydrocarbonoxycarbonyl groups include tert-butoxycarbonyl (Boc) group, benzyloxycarbonyl (Cbz or Z) group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl (Teoc) group, 2-phenylethoxycarbonyl group, 1-(1-adamantyl)-1-methylethoxycarbonyl group, 1-(3,5-di-t-butylphenyl)-1-methylethoxycarbonyl group, vinyl roxycarbonyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, N-hydroxypiperidinyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, 2-(1,3-dithianyl)methoxycarbonyl, m-nitrophenoxycarbonyl group, 3,5-dimethoxybenzyl
  • unsubstituted or substituted hydrocarbonsulfonyl groups include a methanesulfonyl group (Ms), a toluenesulfonyl group (Ts), a 2- or 4-nitrobenzenesulfonyl group (Ns) group, and the like.
  • Ms methanesulfonyl group
  • Ts toluenesulfonyl group
  • Ns 2- or 4-nitrobenzenesulfonyl group
  • unsubstituted or substituted amide groups include acetamide, o-(benzoyloxymethyl)benzamide, 2-[(t-butyldiphenylsiloxy)methyl]benzamide, 2-toluenesulfonamide, and 4-toluenesulfonamide. , 2-nitrobenzenesulfonamide, 4-nitrobenzenesulfonamide, tert-butylsulfinylamide, 4-toluenesulfonamide, 2-(trimethylsilyl)ethanesulfonamide, benzylsulfonamide and the like.
  • Protecting groups that can be deprotected by a single method are also examples of protecting groups for amino groups.
  • amino-protecting groups include mesyl group (Ms), tert-butoxycarbonyl group (Boc), benzyl group (Bn or Bzl), benzyloxycarbonyl group (Cbz), benzoyl group (Bz), para methoxybenzyl group (PMB), 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group (Troc), allyloxycarbonyl group (Alloc), 2,4-dinitrophenyl group (2,4-DNP), phthaloyl group (Phth), paramethoxybenzoyl group (PMPCO), cinnamoyl group, toluenesulfonyl group (Ts), 2 or 4-nitrobenzenesulfonyl group (Ns), cyanomethyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group (Fmoc), 2-(trimethylsilyl) An ethoxycarbonyl (Teoc) group and the like are included. This is
  • amino-protecting groups include a mesyl group (Ms), a tert-butoxycarbonyl group (Boc), a benzyloxycarbonyl group (Cbz), a benzyl group (Bn), a paramethoxybenzyl group (PMB), 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group (Troc), allyloxycarbonyl group (Alloc), paramethoxybenzoyl group (PMPCO), benzoyl group (Bz), cyanomethyl group, cinnamoyl group, 2 or 4-nitrobenzenesulfonyl group ( Ns), toluenesulfonyl group (Ts), phthaloyl group (Phth), 2,4-dinitrophenyl group (2,4-DNP), 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group (Fmoc), 2-(trimethylsilyl)ethoxy A carbonyl (Teoc) group and the like
  • ⁇ Protecting group for carboxyl group Various carboxyl-protecting groups are known. Examples include monovalent hydrocarbon groups or heterocyclic groups, which may have one or more substituents. In addition, when it has a substituent, it is as having described the kind previously. Specific examples of the number of substituents are, for example, 5, 4, 3, 2, 1, or 0.
  • the upper limit of the number of carbon atoms of the hydrocarbon group is, for example, 20 or less, 15 or less, 10 or less, 8 or less, or 6 or less.
  • the lower limit varies depending on the type of hydrocarbon group, it is 1 or more for alkyl groups, 2 or more for alkenyl groups and alkynyl groups, and 3 or more, for example, 4 or more, or 5 or more for cycloalkyl groups.
  • Specific examples of the number of atoms are 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, etc. is.
  • the upper limit of the total number of carbon atoms and heteroatoms (including the substituents if any) of the heterocyclic group is, for example, 20 or less, 15 or less, 10 or less, 8 or less, or 6 or less.
  • the lower limit varies depending on the type of heterocyclic structure, it is usually 3 or more, for example 4 or more, or 5 or more.
  • Specific examples of the number of atoms are, for example, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20.
  • carboxyl-protecting groups include, but are not limited to, the following.
  • ⁇ Silane compounds In the production method (1) of the present invention, a silane compound may coexist in the reaction system. By carrying out the reaction in the presence of a silane compound in the reaction system, various advantages such as an improvement in reaction yield and an improvement in stereoselectivity may be obtained.
  • silane compounds include HSi ( OCH ( CF3 ) 2 ) 3 , HSi ( OCH2CF3 ) 3 , HSi (OCH2CF2CF2H) 3 , HSi( OCH2CF2CF2CF2CF 2 H) 3 and other tris ⁇ halo (preferably fluorine)-substituted alkyl ⁇ silanes, as well as trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TMS-OTf), 1-(trimethylsilyl)imidazole (TMSIM), dimethylethylsilylimidazole (DMESI ), dimethylisopropylsilylimidazole (DMIPSI), 1-(tert-butyldimethylsilyl)imidazole (TBSIM), 1-(trimethylsilyl)triazole, 1-(tert-butyldimethylsilyl)triazole, dimethylsilylimidazole, dimethylsilyl (2 -methyl)
  • a Lewis acid catalyst may coexist in the reaction system.
  • various advantages such as improvement in reaction yield and improvement in stereoselectivity may be obtained.
  • a Lewis acid catalyst it may be necessary to separate and remove the Lewis acid catalyst from the reaction product. Therefore, whether or not to use a Lewis acid catalyst is preferably determined appropriately in consideration of the purpose of using the production method of the present invention.
  • the type is not limited, but it is preferably a metal compound that functions as a Lewis acid.
  • Metal elements constituting the metal compound include various metals belonging to groups 2 to 15 of the periodic table. Specific examples of metal elements include boron, magnesium, gallium, indium, silicon, calcium, lead, bismuth, mercury, transition metals, and lanthanoid elements.
  • transition metals include scandium, titanium, vanadium, chromium, manganese, iron, cobalt, nickel, copper, zinc, yttrium, zirconium, niobium, molybdenum, technetium, ruthenium, rhodium, palladium, tin, silver, cadmium, hafnium, tantalum, tungsten, rhenium, osmium, iridium, platinum, gold, thallium and the like.
  • lanthanoid elements include lanthanum, cerium, neodymium, samarium, europium, gadolinium, holmium, erbium, thulium, and ytterbium.
  • titanium, zirconium, hafnium, tantalum, niobium, boron, vanadium, tungsten, neodymium, iron, lead, and cobalt are preferred from the viewpoint of producing an amide compound with high stereoselectivity by exhibiting an excellent reaction promoting effect.
  • metal compounds copper, silver, palladium, tin, thallium and the like are preferred, and one or more selected from titanium, zirconium, hafnium, tantalum, niobium and the like are preferred.
  • the number of metal elements contained in the metal compound may be one or two or more. When the metal compound contains two or more metal elements, each of these may be the same kind of element, or two or more different kinds of metal elements.
  • the ligand that constitutes the metal compound is appropriately selected according to the type of metal.
  • Specific examples of ligands include substituted or unsubstituted straight or branched chains having 1 to 10 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluoroethoxy, and trichloroethoxy groups.
  • alkoxy group halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; aryloxy group having 1 to 10 carbon atoms; TfO); substituted or unsubstituted straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 10 carbon atoms; phenyl group, oxygen atom, sulfur atom, group —SR (where R is a substituent, a substituent Examples include substituted or unsubstituted hydrocarbon groups having about 1 to 20 carbon atoms.), the group -NRR' (wherein R and R' are each independently a hydrogen atom or a substituent and examples of substituents include substituted or unsubstituted hydrocarbon groups having about 1 to 20 carbon atoms.), cyclopentadienyl (Cp) group, and the like.
  • halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom
  • titanium compounds, zirconium compounds, hafnium compounds, tantalum compounds, or niobium compounds are preferable as metal compounds. Specific examples of each are given below. Any one of these may be used alone, or two or more of them may be used in any combination and ratio.
  • TiX 14 A specific example of the titanium compound is TiX 14 (wherein the four X 1 are each independently the ligands exemplified above. The four X 1 may be the same ligand or different from each other). may be used.).
  • X 1 is an alkoxy group, it is preferably a straight or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a straight or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably 1 carbon atom to 4 linear or branched alkoxy groups, and the like.
  • X 1 is an aryloxy group, it preferably includes an aryloxy group having 1 to 20 carbon atoms, particularly an aryloxy group having 1 to 15 carbon atoms, and further an aryloxy group having 1 to 10 carbon atoms. These ligands may further have substituents.
  • X 1 is a halogen atom, it is preferably a chlorine atom, a bromine atom, or the like.
  • zirconium compound is ZrX 24 (wherein the four X 2 are each independently the ligands exemplified above.
  • the four X 2 may be the same ligand or different from each other). may be used.) and a zirconium compound represented by
  • X 2 is an alkoxy group, it is preferably a straight or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a straight or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably 1 carbon atom. to 4 linear or branched alkoxy groups, and the like.
  • X 2 is an aryloxy group, it is preferably an aryloxy group having 1 to 20 carbon atoms, particularly an aryloxy group having 1 to 15 carbon atoms, and more preferably an aryloxy group having 1 to 10 carbon atoms. These ligands may further have substituents.
  • X 2 is a halogen atom, it is preferably a chlorine atom, a bromine atom, or the like.
  • hafnium compound is HfX 3 4 (wherein the four X 3 are each independently the ligands exemplified above. The four X 3 may be the same ligand or different from each other). and hafnium compounds represented by When X 3 is an alkoxy group, it is preferably a straight or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a straight or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably 1 carbon atom to 4 linear or branched alkoxy groups, and the like.
  • X 3 is an aryloxy group, it is preferably an aryloxy group having 1 to 20 carbon atoms, particularly an aryloxy group having 1 to 15 carbon atoms, and more preferably an aryloxy group having 1 to 10 carbon atoms. These ligands may further have substituents.
  • X 3 is a halogen atom, it is preferably a chlorine atom, a bromine atom, or the like. Among these, HfCp 2 Cl 2 , HfCpCl 3 , HfCl 4 and the like are preferable.
  • tantalum compound is TaX 4 5 (wherein the five X 4 are each independently the ligands exemplified above.
  • the five X 4 may be the same ligand or different from each other).
  • X 4 is an alkoxy group, it is preferably a straight or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a straight or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably 1 carbon atom. to 3 linear or branched alkoxy groups, and the like.
  • X 4 is an aryloxy group, it is preferably an aryloxy group having 1 to 20 carbon atoms, particularly an aryloxy group having 1 to 15 carbon atoms, more preferably an aryloxy group having 1 to 10 carbon atoms. These ligands may further have substituents.
  • X 4 is a halogen atom, it is preferably a chlorine atom, a bromine atom, or the like.
  • tantalum alkoxide compounds eg, compounds in which X 4 is an alkoxy group
  • tantalum alkoxide compounds such as Ta(OMe) 5 , Ta(OEt) 5 , Ta(OBu) 5 , Ta(NMe 2 ) 5 , Ta(acac)(OEt) 4 , TaCl 5 , TaCl 4 (THF), TaBr 5 and the like are preferred.
  • compounds in which X 4 is oxygen ie Ta 2 O 5 can be used.
  • NbX 55 A specific example of the niobium compound is NbX 55 (wherein the five X 5 are independently the ligands exemplified above. The five X 5 may be the same ligand or different from each other). ) can be mentioned.
  • X 5 is an alkoxy group, it is preferably a straight or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a straight or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably 1 carbon atom. to 3 linear or branched alkoxy groups, and the like.
  • X 5 When X 5 is an aryloxy group, it preferably includes an aryloxy group having 1 to 20 carbon atoms, particularly an aryloxy group having 1 to 15 carbon atoms, and more preferably an aryloxy group having 1 to 10 carbon atoms. These ligands may further have substituents.
  • X 5 When X 5 is a halogen atom, it is preferably a chlorine atom, a bromine atom, or the like.
  • niobium alkoxide compounds eg, compounds in which X 5 is an alkoxy group
  • Compounds in which X 5 is oxygen can also be used, ie Nb 2 O 5 .
  • the Lewis acid catalyst may be supported on a carrier.
  • the carrier for supporting the Lewis acid catalyst is not particularly limited, and known ones can be used. A known method can also be employed as a method for supporting the Lewis acid catalyst on the carrier.
  • the amino-protected lactam compound of formula (R1) and the amino acid ester or peptide ester compound of formula (R2) which are substrate compounds, and optionally used silane compound and/or Lewis
  • other components may coexist.
  • such other ingredients include, but are not limited to, conventional catalysts (other than Lewis acid catalysts) that can be used in the amidation reaction, bases, phosphorus compounds, solvents, and the like. Any one of these may be used alone, or two or more thereof may be used in any combination and ratio.
  • catalysts other than Lewis acid catalysts
  • MABR methylaluminum bis(4-bromo-2,6-di-tert-butylphenoxide)
  • TMS-OTf trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate
  • MAD methylaluminum bis (2,6-di-tert-butylphenoxide) and the like. Any one of these may be used alone, or two or more thereof may be used in any combination and ratio.
  • the type of base is not limited, and known bases known to improve reaction efficiency can be used.
  • bases include tetrabutylammonium fluoride (TBAF), triethylamine (Et 3 N), diisopropylamine (i-Pr 2 NH), diisopropylethylamine (i-Pr 2 EtN), and the like.
  • examples include amines having 1 to 4 linear or branched alkyl groups of 10 and inorganic bases such as cesium fluoride. mentioned. Any one of these may be used alone, or two or more thereof may be used in any combination and ratio.
  • Examples of phosphorus compounds include phosphine compounds such as trimethylphosphine, triethylphosphine, tripropylphosphine, trimethyloxyphosphine, triethyloxyphosphine, tripropyloxyphosphine, triphenylphosphine, trinaphthylphosphine, triphenyloxyphosphine, tris(4-methylphenyl)phosphine, tris(4-methoxyphenyl)phosphine, tris(4-fluorophenyl)phosphine, tris(4-methylphenyloxy)phosphine, tris(4-methoxyphenyloxy)phosphine, tris(4) -fluorophenyloxy)phosphine), phosphate compounds (e.g.
  • a solvent may be used during the reaction.
  • the solvent include, but are not limited to, aqueous solvents and organic solvents.
  • organic solvents include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, pentane, petroleum ether, tetrahydrofuran (THF), 1-methyltetrahydrofuran (1-MeTHF), diisopropyl ether (i-Pr 2 O), diethyl ether (Et 2 O), ethers such as cyclopentyl methyl ether (CPME), nitrogen-based organic solvents such as acetonitrile (MeCN), chlorine-based organic solvents such as dichloromethane (DCM), ethyl acetate (AcOEt) and organic acids such as acetic acid. These solvents may be used singly or in combination of two or more.
  • the amino-protected lactam compound of formula (R1) which is a substrate compound
  • the amino acid ester or peptide ester compound of formula (R2) may be mixed and reacted.
  • silane compounds, Lewis acid catalysts, and/or other components they are combined with the above substrate compounds and optional It can be mixed with ingredients. If a solvent is optionally used, the above components may be added to the solvent and mixed in the solvent.
  • any of the above components may be added to the system in its entirety at once, divided into multiple times, or continuously added in small amounts to the system.
  • the amount of each component to be used is not limited, but is preferably as follows.
  • the amount ratio between the amino-protected lactam compound of formula (R1) and the amino acid ester or peptide ester compound of formula (R2) is not particularly limited, but the compound of formula (R2) is used per 1 mol of the compound of formula (R1). for example 0.1 mol or more, or 0.2 mol or more, or 0.3 mol or more, or 0.4 mol or more, or 0.5 mol or more, or for example 20 mol or less, or 10 mol or less, or 5 It can be used in the range of mol or less, or 4 mol or less, or 3 mol or less. In addition, it is preferable to use the compound of the formula (R2) more than the compound of the formula (R1) in terms of increasing the efficiency of the reaction.
  • the compound of formula (R2) can be used in an amount of about 2 mol per 1 mol of the compound of formula (R1).
  • a silane compound When a silane compound is used, its usage amount is not particularly limited, but when the usage amount of the compound of formula (R1) is 100 mol %, for example, 0.1 mol % or more, or 0.2 mol % or more, or 0.3 mol % or more, and for example, 50 mol % or less, or 30 mol % or less, or 20 mol % or less, or 15 mol % or less of the silane compound can be used.
  • the usage amount of the compound of formula (R1) is 100 mol %, for example, 0.1 mol % or more, or 0.2 mol % or more, or 0.3 mol % or more, and for example, 50 mol % or less, or 30 mol % or less, or 20 mol % or less, or 15 mol % or less of the silane compound can be used.
  • the amount used is not particularly limited. % or more, or 0.3 mol % or more, and for example 50 mol % or less, or 30 mol % or less, or 20 mol % or less, or 15 mol % or less of the Lewis acid catalyst can be used.
  • the amount used may be appropriately adjusted by referring to conventional knowledge such as past patent documents (Patent Documents 1 to 6) of the present inventors.
  • reaction conditions in the production method (1) of the present invention are not limited as long as the reaction proceeds, but are exemplified below.
  • the reaction temperature is not limited as long as the reaction proceeds, but can be, for example, 0° C. or higher, or 10° C. or higher, or 20° C. or higher, or, for example, 100° C. or lower, or 80° C. or lower, or 60° C. or lower. .
  • the reaction pressure is also not limited as long as the reaction proceeds, and it may be carried out under reduced pressure, normal pressure, or increased pressure, but usually it can be carried out at normal pressure.
  • the reaction atmosphere is also not limited as long as the reaction proceeds, but it can usually be carried out in an atmosphere of an inert gas such as argon or nitrogen.
  • the reaction time is not limited as long as the reaction proceeds. It can be within 60 hours or within 50 hours.
  • the production method (1) of the present invention may be carried out by a sequential method (batch method) or a continuous method (flow method). Details of specific sequential (batch) and continuous (flow) processes are well known in the art.
  • the peptide compound (P) obtained by the production method (1) of the present invention may be further subjected to various post-treatments.
  • the produced peptide compound (P) can be isolated and purified by conventional methods such as column chromatography and recrystallization.
  • deprotection can be carried out according to the method described later.
  • the produced peptide compound (P) may be subjected directly, or after isolation/purification, to the latter step of the production method (2) of the present invention, which will be described later, to produce a polypeptide in which the amino acid residues are elongated. good.
  • polypeptide compound of formula (P) obtained by the production method described above may be further subjected to various post-treatments.
  • polypeptide compound of formula (P) obtained by the production method described above can be isolated and purified by conventional methods such as column chromatography and recrystallization.
  • the amino group protected by the protecting group can be deprotected.
  • a method for deprotecting a protected amino group is not particularly limited, and various methods can be used depending on the type of protecting group. Examples include deprotection by hydrogenation, deprotection by weak acid, deprotection by fluorine ion, deprotection by one-electron oxidants, deprotection by hydrazine, deprotection by oxygen, and the like.
  • (a) reduction is performed using a metal catalyst such as palladium, palladium-carbon, palladium hydroxide, palladium hydroxide-carbon, etc.
  • the carboxyl group protected by the protecting group can be deprotected.
  • a method for deprotecting a protected carboxyl group is not particularly limited, and various methods can be used depending on the type of protecting group. Examples include deprotection by hydrogenation, deprotection by base, deprotection by weak acid, and the like. In the case of deprotection with a base, a method of deprotection using a strong base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be mentioned.
  • polypeptide compound of formula (P) obtained by the above-described production method after undergoing treatment such as deprotection and/or conversion of substituents as necessary
  • the above formula (R1) It may be used as a peptide compound of and again subjected to the production method (1) or (2) of the present invention.
  • the polypeptide compound of formula (P) obtained by the above-described production method is subjected to other conventionally known amidation You may use for a method or a peptide manufacturing method.
  • amino acids or peptides can be linked to the polypeptide compound of formula (P) by amide bonds and amino acid residues can be extended to synthesize larger polypeptides.
  • Patent Document 4 mentioned above
  • Patent Document 5 International Publication No. 2021/085635
  • Patent Document 6 International Publication No. 2021/085636
  • Patent Document 7 International Publication No. 2021/149814
  • % value in the following description is represented by mass % unless otherwise specified.
  • the yield is a value determined by isolation using GC (gas chromatography) analysis using octane as an internal standard or chromatography. Diastereoselectivity is a value determined by 1H NMR spectroscopy. The product was identified by 1 H NMR spectrometry and liquid chromatogram mass spectrometry (LC/MS).
  • Example I-1 Peptide (Boc- ⁇ -HoGly -L-Ala-OtBu) synthesis
  • N-Boc-2-piperidone (99.625 mg, 0.50 mmol) and HL-Ala- OtBu (72.6 mg, 0.50 mmol) was charged, the vial was sealed with a screw cap and allowed to react at 30° C. for 6 hours with stirring.
  • the reaction mixture was diluted with chloroform (CHCl 3 ) (3.0 mL) and pipetted onto a silica (SiO 2 ) gel column.
  • the vial and pipette used were washed with chloroform (12 mL) and the wash was added to the reaction mixture. Purification of the reaction mixture by flash column chromatography (50-100% AcOEt/hexanes) gave the title compound as a clear colorless liquid (55% yield, >99:1 er).
  • Example I-1 In the reaction procedure of Example I-1, the amount of HL-Ala-OtBu was changed to 145.2 mg (1.0 mmol), and the reaction time was changed to 12 hours. was obtained as a colorless transparent liquid (yield >99%, >99:1 er).
  • Example I-1 In the reaction procedure of Example I-1, the amount of N-Boc-2-piperidone used was changed to 199.25 mg (1.0 mmol), and the reaction time was changed to 12 hours. was obtained as a colorless transparent liquid (yield 92%, >99:1 er).
  • Example II-1 Peptide (Boc- ⁇ -HoGly-L) obtained by reacting amino-protected lactam (N-Boc-2-piperidone) with amino acid ester (HL-Ala-OtBu) in AcOEt -Ala-OtBu) synthesis
  • Example I-1 In the reaction procedure of Example I-1, the amount of HL-Ala-OtBu was changed to 145.2 mg (1.0 mmol), 0.25 mL of ethyl acetate (AcOEt) was added to the vial as a reaction solvent, and the reaction The title compound was obtained as a colorless transparent liquid (yield 53%, >99:1 er) by the same procedure except that the time was changed to 12 hours.
  • Example II-1 In the reaction procedure of Example II-1, the title compound was obtained as a colorless transparent liquid in the same manner except that the reaction solvent was changed to 0.25 mL of cyclopentyl methyl ether (CPME) and the reaction time was changed to 24 hours. (88% yield, >99:1 er).
  • CPME cyclopentyl methyl ether
  • Example II-1 In the reaction procedure of Example II-1, the title compound was obtained as a colorless transparent liquid (58% yield, >99:1 er).
  • Example II-1 In the reaction procedure of Example II-1, the title compound was converted into a colorless transparent liquid (52% yield, >99:1 er).
  • Example II-1 In the reaction procedure of Example II-1, the title compound was obtained as a colorless transparent liquid, except that the reaction solvent was changed to 0.25 mL of tert-butyl alcohol (tBuOH) and the reaction time was changed to 24 hours. (55% yield, >99:1 er).
  • tBuOH tert-butyl alcohol
  • Example II-6 Amino-protected lactam (N-Boc-2-piperidone) and amino acid ester (HL-Ala-OtBu) 2 Synthesis of peptide (Boc- ⁇ -HoGly-L-Ala-OtBu) reacted in OH
  • the title compound was obtained as a colorless transparent liquid in the same manner as in the reaction procedure of Example II-1 except that the reaction solvent was changed to 0.25 mL of diisopropyl ether (iPr 2 O) and the reaction time was changed to 24 hours. (81% yield, >99:1 er).
  • Example II-7 A peptide (Boc- ⁇ -HoGly-L-Ala-OtBu)
  • Example II-1 In the reaction procedure of Example II-1, the reaction solvent was changed to 0.25 mL of 2-methyltetrahydrofuran (2-Me-THF) and the reaction time was changed to 24 hours. Obtained as a clear liquid (69% yield, >99:1 er).
  • 2-Me-THF 2-methyltetrahydrofuran
  • Example II-8 Peptide (Boc- ⁇ -HoGly-L -Ala-OtBu) synthesis
  • Example II-1 In the reaction procedure of Example II-1, the reaction solvent was changed to 0.25 mL of tert-butyl methyl ether (TBME), and the reaction time was changed to 24 hours. obtained (76% yield, >99:1 er).
  • TBME tert-butyl methyl ether
  • Example II-9 Peptide (Boc- ⁇ -HoGly-L) obtained by reacting amino-protected lactam (N-Boc-2-piperidone) with amino acid ester (HL-Ala-OtBu) in toluene -Ala-OtBu) synthesis
  • Example II-1 In the reaction procedure of Example II-1, the title compound was obtained as a colorless transparent liquid (yield 95% , >99:1er).
  • Example Group III Synthesis of peptides by reacting amino-protected lactams having various structures with amino acid esters
  • Example III-1 A peptide (Boc- ⁇ -HoGly-L-) obtained by reacting an amino-protected four-membered ring lactam (N-Boc-2-azetidinone) with an amino acid ester (HL-Ala-OtBu) Ala-OtBu) Synthesis
  • Example III-3 Peptide (Boc- ⁇ -HoGly) obtained by reacting an amino-protected seven-membered ring lactam (N-Boc-2-azacycloheptanone) with an amino acid ester (HL-Ala-OtBu) -L-Ala-OtBu) synthesis
  • N-Boc-2-azacycloheptanone (106.64 mg, 0.5 mmol) was used as the amino-protected lactam in the reaction procedure of Example III-1. obtained the title compound as a colorless transparent liquid (yield 90%, >99:1 er) by a similar procedure.
  • Example III-4 A peptide obtained by reacting an amino-protected lactam (N-Boc-2,5-piperazinedione) having two endocyclic peptide structures with an amino acid ester (HL-Ala-OtBu) ( Boc-Gly-L-Ala-OtBu) synthesis
  • Example III-5 A peptide (Boc- Synthesis of L-Glu(L-Ala-OtBu)-OtBu)
  • Example III-6 An amino-protected lactam (N-Boc-Cyclo(L-Ala-L-Ala)) having two endocyclic peptide structures and two methyl groups was converted to an amino acid ester (H- Synthesis of peptide (Boc-L-Ala-L-Ala-L-Ala-OtBu) reacted with L-Ala-OtBu)
  • Example III-7 A peptide (Boc-Gly) obtained by reacting an amino-protected lactam having a condensed ring structure (Boc-Cyclo(Gly-L-Pro)) with an amino acid ester (HL-Ala-OtBu) -L-Pro-L-Ala-OtBu) synthesis
  • N-Boc-2-piperidone (N-Boc- ⁇ -lactam) (99.625 mg, 0.50 mmol) was used as the amino-protected lactam and HL-Thr as the amino acid ester.
  • (tBu)-OtBu (231.3 mg, 1.00 mmol) was used and the title compound was obtained as a white solid colorless transparent liquid (yield >99%, >99:1 dr).
  • Example III-9 Peptide (Boc- ⁇ -HoGly-L-) obtained by reacting an amino-protected lactam (N-Boc-2-piperidone) with another amino acid ester (HL-Ile-OtBu) Synthesis of Ile-OtBu)
  • N-Boc-2-piperidone (N-Boc- ⁇ -lactam) (99.625 mg, 0.50 mmol) was used as the amino-protected lactam and HL-Ile as the amino acid ester.
  • -OtBu (187.28 mg, 1.00 mmol) was used and the title compound was obtained as a white solid colorless transparent liquid (yield >99%, >99: 1 dr).
  • Example III-10 An amino-protected lactam (Boc-Cyclo(Gly-L-Pro)) with a fused ring structure was reacted with another amino acid ester (HL-AlaSer(tBu)-OtBu) Synthesis of peptide (Boc-Gly-L-Pro-L-AlaSer(tBu)-OtBu)
  • Example III-1 Boc-Cyclo(Gly-L-Pro) (63.57 mg, 0.25 mmol) having a condensed ring structure was used as the amino-protected lactam, and HL-Ser ( tBu)-OtBu (108.66 mg, 0.50 mmol) was used to give the title compound as a white solid (>99% yield, >99:1 dr).
  • Example Group IV Peptide synthesis by reacting amino-protected lactams having various amino-protecting groups with amino acid esters
  • Example IV-1 A lactam (N,N'-di-Boc-2,5-piperazinedione) having two amino-protecting groups was reacted with an amino acid ester (HL-Ala-OtBu) Synthesis of Boc-Gly-L-Ala-O-tB)
  • Example IV-2 A lactam (N,N'-di-Boc-2,5-piperazinedione) having two amino-protecting groups was reacted with an amino acid ester (HL-Val-OtBu) Synthesis of peptide (Boc-Gly-L-Val-OtBu)
  • Example IV-1 In the reaction procedure of Example IV-1, HL-Val-OtBu (346.6 mg, 2.0 mmol) was used as the amino acid ester, and the reaction time was changed to 24 hours. Obtained as a colorless transparent liquid (91% yield, >99:1 er).
  • Example IV-3 A lactam having a Cbz group as an amino protecting group (N-Cbz-2-piperidone (N-Cbz- ⁇ -lactam) was reacted with an amino acid ester (HL-Ala-OtBu). Synthesis of peptide (Cbz- ⁇ -HoGly-L-Ala-OtBu)
  • N-Cbz-2-piperidone having a Cbz group (N-Cbz- ⁇ -lactam) (116.63 mg, 0.50 mmol) was used as the amino-protected lactam, and the reaction time was 12
  • the title compound was obtained as a white solid (yield 43%, >99:1 er) by a similar procedure but with different times.
  • Example IV-4 A lactam (N,N'-di-Alloc-2,5-piperazinedione) having two Alloc groups as amino-protecting groups was converted to an amino acid ester (HL-Thr(tBu)- Synthesis of peptide (Alloc-Gly-L-Thr(tBu)-OtBu) reacted with OtBu)
  • Example Group V Other Synthesis Examples
  • the reaction conditions such as the type of amino-protected lactam and/or amino acid ester, reaction temperature, reaction time, presence/absence and type of solvent, presence/absence and type of catalyst, etc., were varied in accordance with the reaction procedures of the above Examples Groups I to VI. Then, we synthesized the peptide. The summary and results are shown in the table below.

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Abstract

ポリペプチド化合物を製造する方法であって、下記式（Ｒ１）で表されるアミノ保護ラクタム化合物と、下記式（Ｒ２）で表されるアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物とをアミド形成反応させることにより、下記式（Ｐ）で表されるペプチド化合物を得ることを含む。 但し、式（Ｒ１）、（Ｒ２）、及び（Ｐ）に於ける各符号の定義は、特許請求の範囲に記載の通りである。

Description

ペプチド化合物の製造方法
　本発明は、ペプチド化合物の新規な製造方法に関する。
　従来、ペプチドに代表されるアミド化合物は、医薬品、化粧品、機能性食品をはじめ、幅広い分野で利用されており、その合成法の開発は、合成化学における重要な研究課題として精力的に実施されてきた（非特許文献１～３）。しかし、そのペプチド合成に最も重要であるアミド化にはカルボン酸活性化剤の他には、真に有効な触媒や反応剤が殆ど存在していない。そのため、大量の副生成物を生ずる反応様式を用いざるを得ず、しかも多段階の反応を繰り返すペプチド合成はアトム・エコノミー（原子収率）の観点から極めて非効率な合成であり、副生成物は膨大な量となり、また、有効な精製手段も少ない。その結果、副生成物の廃棄と精製にかかるコストがペプチド合成の殆どの必要経費を占め、この分野の発展における最大障壁の一つとなっている。
　アミノ酸又はその誘導体を原料とするペプチド合成では、高立体選択的にアミド化を行うことが求められる。高立体選択的なアミド化としては、生体内での酵素反応が挙げられる。例えば、生体内では、酵素と水素結合を巧みに利用して、極めて高立体選択的にペプチドを合成している。しかしながら、酵素反応は、大量生産には不向きであり、合成化学に適用すると、膨大な金銭的・時間的なコストが必要となる。
　合成化学においても、触媒を用いたアミド化が検討されているが、従来の手法では、主にカルボン酸を活性化する手法によりアミド結合を形成しているため、ラセミ化の進行が早く、高立体選択的且つ効率的にアミド化合物を合成することは困難である。
　また、従来の方法では、複数のアミノ酸又はその誘導体が連結されてなるペプチドに、更にアミノ酸又はその誘導体をアミド結合によりライゲーション（Chemical Ligation）することや、二以上のペプチドをアミド結合によりライゲーションすることは、極めて困難である。斯かるペプチドに対するライゲーションのためのアミド化法としては、硫黄原子を有するアミノ酸を用い、硫黄原子の高い反応性を利用してライゲーションを行う方法（非特許文献４）や、アミノ酸のヒドロキシアミンを合成し、ヒドロキシアミンの高い反応性を利用してライゲーションを行う方法（非特許文献５）が知られているが、前者は硫黄原子を有するアミノ酸の合成が難しく、後者は数工程に亘るヒドロキシアミン合成が別途必要となるため、何れも時間・費用がかかり、効率性の面で難がある。
　本発明者等は、β位にヒドロキシ基を有するカルボン酸／エステル化合物を特定の金属触媒の存在下でアミド化する方法（特許文献１）、アミノ酸前駆体としてヒドロキシアミノ／イミノ化合物を用い、これを特定の金属触媒の存在下でアミド化した後、特定の金属触媒の存在下で還元する方法（特許文献２）、カルボン酸／エステル化合物を特定の金属触媒の存在下でアミド化する方法（特許文献３）等により、高化学選択的にアミド化合物を合成する技術を開発している。更には、Ｎ末端保護アミノ酸・ペプチドのカルボキシル基と、Ｃ末端保護アミノ酸・ペプチドのアミノ基を、特定のシリル化剤（及び任意により併用されるルイス酸触媒）の存在下でアミド反応させた後、脱保護することにより、種々のアミノ酸残基からなるペプチドを高効率・高選択的に合成する技術（特許文献４）や、、Ｎ末端保護若しくは無保護アミノ酸・ペプチドのカルボキシル基と、Ｃ末端保護若しくは無保護アミノ酸・ペプチドのアミノ基を、特定のシリル化剤の存在下でアミド反応させた後、脱保護することにより、種々のアミノ酸残基からなるペプチドを高効率・高選択的に合成する技術（特許文献５、６）、更にはブレンステッド酸を触媒として用いてアミド化反応を行う技術（特許文献７）も開発している。
　なお、近年では無保護アミノ酸を用いたペプチド合成の試みもなされているが（非特許文献６～８）、何れも使用可能なアミノ酸の種類や反応効率の点で満足できるものではなかった。
国際公開第２０１７／２０４１４４号 国際公開第２０１８／１９９１４６号 国際公開第２０１８／１９９１４７号 国際公開第２０１９／２０８７３１号 国際公開第２０２１／０８５６３５号 国際公開第２０２１／０８５６３６号 国際公開第２０２１／１４９８１４号
Chem. Rev., 2011, Vol.111, p.6557-6602 Org. Process Res. Dev., 2016, Vol.20, No.2, p.140-177 Chem. Rev., 2016, Vol.116, p.12029-12122 Science, 1992, Vol.256, p.221-225 Angew. Chem. Int. Ed., 2006, Vol.45, p.1248-1252 Chem. Eur. J. 2019, Vol.25, p.15091 Org. Lett. 2020, Vol.22, p.8039 Chem. Eur. J. 2018, Vol.24, p.7033 Farren et al., J. Pept. Sci., 2009, 15:474-478
　以上の背景から、種々のアミノ酸からなるペプチド化合物を安価且つ効率的に合成する方法が求められていた。本発明は、斯かる課題に鑑みなされたものである。
　本発明者らは鋭意検討の結果、アミノ基部分が特定の保護基で保護されたアミノ保護ラクタム化合物を、アミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物と共に基質として用いることで、両者の間に高立体選択的及び／又は高効率的にアミド化反応を生じさせ、種々のアミノ酸からなるペプチド化合物を安価且つ効率的に合成することが可能となることを見出し、本発明に到達した。
　即ち、本発明の趣旨は、例えば以下に関する。
［項１］ポリペプチド化合物を製造する方法であって、下記式（Ｒ１）で表されるアミノ保護ラクタム化合物と、下記式（Ｒ２）で表されるアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物とをアミド形成反応させることにより、下記式（Ｐ）で表されるペプチド化合物を得ることを含む製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 但し、式（Ｒ１）中、
ＰＧaは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒa、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒa、又は－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒaで表される保護基（但しＲaは一価の置換基を表す。）を表し、
Ａ11及びＡ12は、各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～５の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
ｐ１１及びｐ１２は、各々独立に、０又は１を表し、
Ｌ1は、二価の連結基を表し、
ｑ１は、０又は１を表し、
但し、（Ａ11）、（Ｌ1）、及び（Ａ12）を含む環の員数が、４～１７である。
なお、二価の連結基Ｌ1ががＡ11及び／又はＡ12と結合して、式（Ｒ１）のラクタム環と縮合する４～８員の複素環を形成していてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 但し、式（Ｒ２）中、
ＰＧbは、カルボキシル基の保護基を表し、
Ｒ21及びＲ22は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、一価の脂肪族炭化水素基、一価の芳香族炭化水素基、若しくは一価の複素環式基を表し、
Ｒ23は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
或いは、Ｒ21とＲ23とが互いに結合して、Ｒ21が結合する炭素原子及びＲ23が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
Ａ21及びＡ22は、各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
ｐ２１及びｐ２２は、各々独立に、０又は１を表し、
ｎ2は、１以上の整数であり、かつ、［　］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｎ2が２以上である場合は、［　］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 但し、式（Ｐ）中、
ＰＧb、Ａ11、Ａ12、Ｌ1、ｐ１１、ｐ１２、及びｑ１は、前記式（Ｒ１）における定義と同じ基を表し、
ＰＧb、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ａ21、Ａ22、ｐ２１、ｐ２２、及びｎ2は、前記式（Ｒ２）における定義と同じ基を表す。
［項２］式（Ｒ１）において、ＰＧaが、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）基、ベンゾイル（Ｂｚ）基、フタロイル（Ｐｈｔｈ）基、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、シンナモイル基、トルエンスルホニル（Ｔｓ）基、及び、２－又は４－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基から選択される保護基である、項１に記載の方法。
［項３］式（Ｒ１）において、ｐ１１が１であり、ｐ１２及びｑ１が何れも０であり、Ａ11が１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数２～６の二価の脂肪族炭化水素基である、項１又は２に記載の方法。
［項４］式（Ｒ１）において、ｐ１１、ｐ１２、及びｑ１が何れも１であり、Ａ11及びＡ12が各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基であり、Ｌ1が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－である、項１又は２に記載の方法。
［項５］式（Ｒ１）のラクタム化合物と式（Ｒ２）のアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物との使用モル比が１：５～５：１である、項１～４の何れか一項に記載の方法。
［項６］前記反応がバッチ反応又はフロー反応である、項１～５の何れか一項に記載の方法。
　本発明の方法によれば、アミノ基部分が特定の保護基で保護されたアミノ保護ラクタム化合物を、アミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物と共に基質として用いることで、アミノ保護ラクタム化合物を開環させると共に、両者の間に高立体選択的及び／又は高効率的にアミド化反応を生じさせ、種々のアミノ酸からなるペプチド化合物を安価且つ効率的に合成することが可能となる。
　以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。
　なお、本開示で引用する特許公報、特許出願公開公報、及び非特許文献は、何れもその全体が援用により、あらゆる目的において本開示に組み込まれるものとする。
［Ｉ．用語の定義］
　本開示において「アミノ酸」とは、カルボキシル基及びアミノ基を有する化合物を意味する。別途明示しない限り、アミノ酸の種類は特に限定されない。例えば、光学異性の観点からは、Ｄ体でもＬ体でもラセミ体でもよい。また、カルボキシル基とアミノ基との相対位置の観点からは、α－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δ－アミノ酸、ω－アミノ酸等の何れであってもよい。アミノ酸の例としては、これらに限定されるものではないが、タンパク質を構成する天然アミノ酸等が挙げられ、具体例としては、バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、システイン、トレオニン、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン、グリシン、セリン等が挙げられる。
　本開示において「ペプチド」とは、複数のアミノ酸がペプチド結合を介して連結された化合物を意味する。別途明示しない限り、ペプチドを構成する複数のアミノ酸単位は、互いに同じ種類のアミノ酸単位であってもよく、二種類以上の異なるアミノ酸単位であってもよい。ペプチドを構成するアミノ酸の数は、２以上であれば特に制限されない。例としては、２（「ジペプチド」ともいう）、３（「トリペプチド」ともいう）、４（「テトラペプチド」ともいう）、５（「ペンタペプチド」ともいう）、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、１００、又はそれ以上が挙げられる。また、トリペプチド以上のペプチドを指して「ポリペプチド」という場合もある。
　本開示において「アミノ基」とは、アンモニア、第一級アミン、又は第二級アミンから水素を除去して得られる、それぞれ式－ＮＨ2、－ＮＲＨ、又は－ＮＲＲ’（但しＲ及びＲ’はそれぞれ置換基を意味する。）で表される官能基を意味する。
　本開示において、別途明示しない限り、炭化水素基は、脂肪族でも芳香族でもよい。脂肪族炭化水素基は鎖状でも環状でもよい。鎖状炭化水素基は直鎖状でも分岐鎖状でもよい。環状炭化水素基は、単環式でも橋かけ環式でもスピロ環式でもよい。炭化水素基は、飽和でもよいが、不飽和でもよく、言い換えれば、一又は二以上の炭素－炭素二重結合及び／又は三重結合を含んでいてもよい。即ち、炭化水素基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基等を含む概念である。なお、別途明示しない限り、炭化水素基の一又は二以上の水素原子が、任意の置換基で置換されていてもよく、炭化水素基の一又は二以上の炭素原子が、価数に応じた任意のヘテロ原子に置き換えられていてもよい。
　本開示において「炭化水素オキシ基」とは、前記定義の炭化水素基がオキシ基（－Ｏ－）の一方の結合手に連結された基を意味する。即ち、炭化水素オキシ基は、アルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基等を含む概念である。
　本開示において「炭化水素カルボニル基」とは、前記定義の炭化水素基がカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－）の一方の結合手に連結された基を意味する。即ち、炭化水素カルボニル基は、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基等を含む概念である。
　本開示において「炭化水素スルホニル基」とは、前記定義の炭化水素基がスルホニル基（－Ｓ（＝Ｏ）2－）の一方の結合手に連結された基を意味する。即ち、炭化水素スルホニル基は、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基等を含む概念である。
　本開示において「複素環式基」は、飽和でもよいが、不飽和でもよく、言い換えれば、一又は二以上の炭素－炭素二重結合及び／又は三重結合を含んでいてもよい。また、複素環式基は単環式でも橋かけ環式でもスピロ環式でもよい。また、複素環式基の複素環構成原子に含まれるヘテロ原子は制限されないが、例としては窒素、酸素、硫黄、リン、ケイ素等が挙げられる。
　本開示において「複素環オキシ基」とは、前記定義の複素環式基がオキシ基（－Ｏ－）の一方の結合手に連結された基を意味する。
　本開示において「複素環カルボニル基」とは、前記定義の複素環式基がカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－）の一方の結合手に連結された基を意味する。
　本開示において「複素環スルホニル基」とは、前記定義の複素環式基がスルホニル基（－Ｓ（＝Ｏ）2－）の一方の結合手に連結された基を意味する。
　本開示において（１又は２以上の置換基を有していてもよい）「メタロキシ基」とは、式（Ｒ）n－Ｍ－Ｏ－で表される基を意味する。なお、式中、Ｍは、任意の金属元素を意味し、Ｒは、任意の置換基を意味し、ｎは、金属元素Ｍの配位数に応じて取り得る０以上８以下の整数を意味する。
　本開示において「置換基」とは、各々独立に、別途明示しない限り、本発明の製造方法におけるアミド化工程が進行すれば特に制限されず、任意の置換基を意味する。例としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、イミノ基、イミド基、炭化水素基、複素環式基、炭化水素オキシ基、炭化水素カルボニル基（アシル基）、炭化水素オキシカルボニル基、炭化水素カルボニルオキシ基、炭化水素置換アミノ基、炭化水素置換アミノカルボニル基、炭化水素カルボニル置換アミノ基、炭化水素置換チオール基、炭化水素スルホニル基、炭化水素オキシスルホニル基、炭化水素スルホニルオキシ基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、複素環カルボニルオキシ基、複素環アミノ基、複素環アミノカルボニル基、複素環カルボニル置換アミノ基、複素環置換チオール基、複素環スルホニル基、複素環オキシスルホニル基、複素環スルホニルオキシ基等が挙げられる。また、これらの官能基が、その価数及び物理化学的性質が許容する限りにおいて、更にこれらの官能基により置換された官能基も、本開示における「置換基」に含まれるものとする。なお、ある官能基が置換基を有する場合、その個数は、その価数及び物理化学的性質が許容する限りにおいて、特に限定されない。また、複数の置換基が存在する場合、これらの置換基は互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
　本開示において使用する主な略語を以下の表１－１及び表１－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　本開示において、アミノ酸及びその残基は、当業者に周知の三文字略称で表す場合がある。本開示において使用する主なアミノ酸の三文字略称を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　本開示において、β－ホモアミノ酸及びその残基は、対応するα－アミノ酸の三文字略称の前に「Ｈｏ」を付して表す場合がある。
［II．ペプチド化合物の製造方法］
・概要
　本発明の一側面は、ポリペプチド化合物を製造する方法であって、下記式（Ｒ１）で表されるアミノ保護ラクタム化合物と、下記式（Ｒ２）で表されるアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物とをアミド形成反応させることにより、下記式（Ｐ）で表されるペプチド化合物を得ることを含む製造方法（以降適宜「本発明のペプチド化合物の製造方法」或いは単に「本発明の製造方法」と称する。）に関する（なお、各式中の置換基の定義については後述する。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　Ｎ，Ｎ‘－ジ－Ｂｏｃ－２，５－ジケトピペラジン等のアミノ保護ラクタム化合物を核種の求核試薬と反応させた報告は存在するものの（一例として非特許文献９：Farren et al., J. Pept. Sci., 2009, 15:474-478）、アミノ保護ラクタム化合物をアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物とアミド化反応させてペプチドエステル化合物を合成した例は知られておらず、本発明者等が初めて見出した反応である。
　なお、本発明の製造方法に係るアミド化反応は、限定されるものではないが、以下のような種々の利点を有する可能性がある。
・基質化合物（Ｒ１）（ラクタム）の構造的特徴のため、従来のペプチド合成で観察されるようなオキサゾロン中間体を経るラセミ化が起こらない。
・基質化合物（Ｒ１）（ラクタム）と基質化合物（Ｒ２）（アミノ酸エステル又はペプチドエステル）とを１：１当量で使用し、１００％の収率で反応が進行した場合、理論上は何ら副生成物を生じない（Ｅ－ファクター＝０、アトムエコノミー（原子効率）＝１００％）。
・反応溶媒が不要である（但し、溶媒を使用してもよい。）。
・触媒（例えばルイス酸触媒等）が不要である（但し、触媒を使用してもよい。）。
・基質化合物（Ｒ１）
　上記一般式（Ｒ１）において、各符号の定義は以下の通りである。
　ＰＧaは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒa、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒa、又は－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒaで表される、アミノ酸の保護基を表す。但し、前記式中、Ｒaは一価の置換基を表す。中でもＲaとしては、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基が好ましい。なお、これらの基が置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。
　一般的なアミノ酸の保護基については後述するが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒaで表される保護基ＰＧaは、非置換又は置換の炭化水素又は複素環式オキシカルボニル基（カーバメート基）に相当する。その具体例としては、限定されるものではないが、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）基、２－フェニルエトキシカルボニル基、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル基、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエトキシカルボニル基、ビニロキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－（１，３－ジチアニル）メトキシカルボニル、ｍ－ニトロフェノキシカルボニル基、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等が挙げられる。
　また、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒaで表される保護基ＰＧaは、非置換又は置換の炭化水素又は複素環式アシル基に相当する。その具体例としては、限定されるものではないが、ベンゾイル（Ｂｚ）基、オルトメトキシベンゾイル基、２，６－ジメトキシベンゾイル基、パラメトキシベンゾイル（ＰＭＰＣＯ）基、フタロイル（Ｐｈｔｈ）基、シンナモイル基等が挙げられる。
　また、－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒaで表される保護基ＰＧaは、非置換又は置換の炭化水素又は複素環式スルホニル基に相当する。その具体例としては、限定されるものではないが、メタンスルホニル（Ｍｓ）基、トルエンスルホニル（Ｔｓ）基、又は、２－若しくは４－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基等が挙げられる。
　保護基ＰＧaの好ましい具体例としては、限定されるものではないが、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）基、ベンゾイル（Ｂｚ）基、フタロイル（Ｐｈｔｈ）基、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、シンナモイル基、トルエンスルホニル（Ｔｓ）基、又は、２－若しくは４－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基等が挙げられる。これらの保護基は、前記の通り、容易にアミノ基を保護でき、かつ比較的温和な条件で除去することができるためである。
　Ａ11及びＡ12は、各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～５の二価の脂肪族炭化水素基を表す。具体例としては、後述の式（Ｒ２）のＲ21、Ｒ22、及びＲ23について後述する一価の脂肪族炭化水素基から、任意の水素原子を除いて得られる二価の脂肪族炭化水素基が挙げられる。その他の詳細は、後述の式（Ｒ２）のＲ21、Ｒ22、及びＲ23について後述する詳細と同様である。
　ｐ１１及びｐ１２は、各々独立に、０又は１を表す。言い換えれば、ｐ１１及びｐ１２の数によって、式（Ｒ１）のラクタム環内における、二価の脂肪族炭化水素基Ａ11及びＡ12の存否が規定されることになる。即ち、ｐ１１が０の場合は、式（Ｒ１）のラクタム環内に、Ａ11の二価の脂肪族炭化水素基が存在しないことになる。一方、ｐ１１が１の場合は、式（Ｒ１）のラクタム環内に、Ａ11の二価の脂肪族炭化水素基が存在することになる。同様に、ｐ１２が０の場合は、式（Ｒ１）のラクタム環内に、Ａ12の二価の脂肪族炭化水素基が存在しないことになる。一方、ｐ１２が１の場合は、式（Ｒ１）のラクタム環内に、Ａ12の二価の脂肪族炭化水素基が存在することになる。
　Ｌ1は、二価の連結基を表す。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す構造から選択される。なお、下記の各連結基の方向は、下記の化学式に示す方向に限定されるものではない。即ち、下記の化学式の右側に示す結合手が式（Ｒ１）の（Ａ11）側に連結し、左側に示す結合手が式（Ｒ１）の（Ａ12）側に連結していてもよく、或いは、下記の化学式の右側に示す結合手が式（Ｒ１）の（Ａ12）側に連結し、左側に示す結合手が式（Ｒ１）の（Ａ11）側に連結していてもよい。また、下記式中Ｒxは各々独立に、水素原子、カルボキシル基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。一価の炭化水素基又は複素環式基の詳細については後述する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　なお、二価の連結基Ｌ1がＡ11及び／又はＡ12と結合して、式（Ｒ１）のラクタム環と縮合する４～８員の複素環を形成していてもよい。例えば、上記例示の二価の連結基Ｌ1がＲxとしてカルボキシル基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を有する場合、これらの基がＡ11及び／又はＡ12と結合して、式（Ｒ１）のラクタム環と縮合する４～８員の複素環を形成していてもよい。
　ｑ１は、０又は１を表す。言い換えれば、ｑ１の数によって、式（Ｒ１）のラクタム環内における、二価の連結基Ｌ1の存否が規定されることになる。即ち、ｑ１が０の場合は、式（Ｒ１）のラクタム環内に、Ｌ1の二価の連結基が存在しないことになる。一方、ｑ１が１の場合は、式（Ｒ１）のラクタム環内に、Ｌ1の二価の連結基が存在することになる。
　なお、式（Ｒ１）の（Ａ11）、（Ｌ1）、及び（Ａ12）を含むラクタム環の員数は、通常は４～１７員である。即ち、一態様によれば、式（Ｒ１）のラクタム環は、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、１２員環、１３員環、１４員環、１５員環、１６員環、又は１７員環である。一態様によれば、式（Ｒ１）のラクタム環は、４員環、５員環、６員環、７員環、又は１３員環である。
・基質化合物（Ｒ２）
　上記一般式（Ｒ２）において、各符号の定義は以下の通りである。
　Ｒ21及びＲ22は、それぞれ独立に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。なお、これらの基が置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。
　Ｒ21及びＲ22は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。なお、これらの基が置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。
　Ｒ21及び／又はＲ22が、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基である場合は、斯かる炭化水素基又は複素環式基とそれが結合する炭素原子との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す構造から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、特に限定はされないが、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。
　複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、特に限定はされないが、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。
　中でも、Ｒ21及びＲ22としては、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、チオール基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはハロゲン原子、又は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、アシル基、複素環式基、若しくは複素環オキシ基等であることが好ましい。
　Ｒ21及びＲ22の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。
・水素原子、水酸基、チオール基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基；
・フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等のアルコキシ基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フェニロキシ基、ベンジロキシ基、ナフチロキシ基等のアリーロキシ基；
・アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、パラメトキシベンゾイル基、シンナモイル基等のアシル基；
・無置換のアミノ基、及び、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフェニルメチルアミノ基等の置換アミノ基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；
・フラニルオキシ基、ピロリルオキシ基、インドリルオキシ基、キノリルオキシ基等の複素環オキシ基；等。
　なお、上記の基のうち、カルボキシル基を有する基は、保護基を有していてもよいが、いなくてもよい。反応に用いる化合物（Ｒ１）と化合物（Ｒ２）との反応性により異なるが、上記の基のうち、カルボキシル基を有する基が保護基を有する場合には、通常は化合物（Ｒ２）の式中右側のカルボン酸エステル基との反応選択性が、その他の置換基に存在するカルボキシル基との反応選択性よりも向上する。
　Ｒ23は、水素原子、カルボキシル基、若しくは水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。
　また、Ｒ23が、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基である場合は、斯かる炭化水素基又は複素環式基とそれが結合する窒素原子との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す構造から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。
　複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。
　中でも、Ｒ23としては、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、若しくはカルボキシル基、又は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、アシル基、複素環式基、若しくは複素環オキシ基等であることが好ましい。
　Ｒ23の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。
・水素原子、水酸基、カルボキシル基；
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；等。
　なお、Ｒ21とＲ23とが互いに結合して、Ｒ21が結合する炭素原子及びＲ23が結合する窒素原子と共に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。
　複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。
　斯かる複素環の具体例としては、これらに限定されるものではないが、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基等が挙げられる。
　Ａ11、Ａ12、Ａ21、及びＡ22は、それぞれ独立に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表す。具体例としては、これらに限定されるものではないが、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、及びイソプロピレン基等、並びにこれらの基が１又は２以上の前記の置換基で置換された基が挙げられる。置換基の数の具体例は、例えば３、２、１、又は０である。
　ｐ11、ｐ12、ｐ21、及びｐ22は、それぞれ独立に、０又は１を表す。
　ｎ1は、一般式（Ｒ１）の［　］内のアミノ酸単位の数を表す、１以上の整数である。ｎ1が１の場合、化合物（Ｒ１）はアミノ酸となり、ｎ1が２以上の場合、化合物（Ｒ１）はペプチドとなる。ｎ1の上限は、アミノ化工程が進行する限りにおいて特に制限されないが、例えば１００以下、８０以下、６０以下、５０以下、４０以下、３０以下、２０以下、１５以下、１２以下、又は１０以下等である。ｎ1の具体例は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００等である。
　ｎ2は、一般式（Ｒ２）の［　］内のアミノ酸単位の数を表す、１以上の整数である。ｎ2が１の場合、化合物（Ｒ２）はアミノ酸となり、ｎ2が２以上の場合、化合物（Ｒ２）はペプチドとなる。ｎ2の上限は、アミノ化工程が進行する限りにおいて特に制限されなず、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０等が挙げられる。但し、ｎ2は１であることが好ましく、即ち、化合物（Ｒ２）はアミノ酸であることが好ましい。
　なお、言うまでもないことであるが、ｎ2が２以上である場合は、［　］内の構造を規定するＲ21、Ｒ22、Ｒ23、Ａ21、Ａ22、ｐ21、及びｐ22は、複数のアミノ酸単位の間で同一であってもよく、異なっていてもよい。即ち、化合物（Ｒ２）がペプチドの場合には、当該ペプチドを構成する複数のアミノ酸単位は同一であってもよく、異なっていてもよい。
　ＰＧbは、カルボキシル基の保護基を意味する。カルボキシル基の保護基ＰＧbとしては、アミド化反応において当該カルボキシル基が反応しないように保護することができ、反応後にこれを脱保護してカルボキシル基に変換可能なものであれば、特に制限されない。カルボキシル基の保護基ＰＧbの詳細は後述する。
　なお、化合物（Ｒ２）において、一般式（Ｒ２）の式中左側のアミノ基は、他の酸と塩を形成していてもよい。この場合、他の酸としては、これらに限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸等の炭素数１～５の脂肪族カルボン酸；トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、スルホン酸等が挙げられる。
・基質化合物の包括的事項
　上述の基質化合物（Ｒ１）及び（Ｒ２）の組み合わせは任意であり、最終的に合成されるペプチド化合物（Ｐ）の構造に応じて、適宜選択して組み合わせることが可能である。なお、上述の基質化合物（Ｒ１）及び（Ｒ２）は、各々独立に、一種の化合物を単独で使用してもよく、二種以上の化合物を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。
　また、上述の基質化合物（Ｒ１）又は（Ｒ２）の一部又は全部が、何れかの置換基において基板や樹脂等の担体に連結・固定化されていてもよい。この場合、基板や樹脂等の担体の種類は限定されない。本発明の製造方法におけるアミド結合反応を実質的に阻害することなく、且つ、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、従来公知の任意の基板や樹脂等の担体を使用することが可能である。基質化合物と基板や樹脂等の担体との連結・固定化の態様も何ら限定されるものではないが、基質化合物が有する何れかの置換基と、基板や樹脂等の担体上に存在する置換基との間に、共有結合を形成することが好ましい。各置換基の種類や共有結合の形成方法についても何ら限定されない。本発明の製造方法におけるアミド結合反応を実質的に阻害することなく、且つ、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、従来公知の任意の種類の置換基及び共有結合の形成方法を使用することが可能である。なお、基質化合物が有する（アミド結合反応の形成対象となるカルボン酸エステル基又はアミノ基以外の）カルボキシル基又はアミノ基を用いた共有結合により、基質化合物を基板や樹脂等の担体に連結・固定化してもよい。こうした態様は、基質化合物が有する（アミド結合反応の形成対象となるカルボン酸エステル基又はアミノ基以外の）カルボキシル基又はアミノ基を、保護基を導入することにより保護した態様と同様に捉えることが可能である。
・アミノ基の保護基：
　アミノ基の保護基としては、公知の多種多様のものが知られている。例としては、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の複素環式基等が挙げられる。中でも、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基が好ましい。但し、斯かる炭化水素基又は複素環式基と、それが保護するアミノ基の窒素原子との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す連結基から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。
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　保護基の炭素数は、通常１以上、又は３以上、また、通常２０以下、又は１５以下が挙げられる。
　中でも、アミノ基の保護基は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基、アシル基、炭化水素オキシカルボニル基、及び炭化水素スルホニル基、及びアミド基からなる群より選択される１種以上の基であることが好ましい。
　以下、アミノ基の保護基の具体例を列記する。なお、アミノ基の保護基の名称としては、アミノ基の窒素原子に結合している官能基の名称の他、窒素原子をも含めた名称も存在しており、以下の名称においても両者が含まれている。
　非置換又は置換の炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；エテニル基、プロペニル基、アリル基、等のアルケニル基；プロパルギル基等のアルキニル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；フェニル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリル基、トリフェニルメチル基（トロック基）等のアリール基；シアノメチル基等の置換炭化水素基等が挙げられる。炭素数は、通常１以上、又は３以上、また、通常２０以下、又は１５以下が挙げられる。
　非置換又は置換のアシル基の具体例としては、ベンゾイル基（Ｂｚ）、オルトメトキシベンゾイル基、２，６－ジメトキシベンゾイル基、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、シンナモイル基、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）等が挙げられる。
　非置換又は置換の炭化水素オキシカルボニル基の具体例としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）基、２－フェニルエトキシカルボニル基、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル基、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエトキシカルボニル基、ビニロキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－（１，３－ジチアニル）メトキシカルボニル、ｍ－ニトロフェノキシカルボニル基、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等が挙げられる。
　非置換又は置換の炭化水素スルホニル基の具体例としては、メタンスルホニル基（Ｍｓ）、トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２－又は４－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）基等が挙げられる。
　非置換又は置換のアミド基の具体例としては、アセトアミド、ｏ－（ベンゾイロキシメチル）ベンズアミド、２－［（ｔ－ブチルジフェニルシロキシ）メチル］ベンズアミド、２－トルエンスルホンアミド、４－トルエンスルホンアミド、２－ニトロベンゼンスルホンアミド、４－ニトロベンゼンスルホンアミド、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミド、４－トルエンスルホンアミド、２－（トリメチルシリル）エタンスルホンアミド、ベンジルスルホンアミド等が挙げられる。
　また、脱保護の手法の観点からは、水素化による脱保護、弱酸による脱保護、フッ素イオンによる脱保護、一電子酸化剤による脱保護、ヒドラジンによる脱保護、酸素による脱保護等のうち、少なくとも１種の手法により脱保護可能な保護基も、アミノ基の保護基の例として挙げられる。
　アミノ基の保護基の好ましい具体例としては、メシル基（Ｍｓ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジル基（Ｂｎ又はＢｚｌ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、２，４－ジニトロフェニル基（２，４－ＤＮＰ）、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、シンナモイル基、トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２又は４－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、シアノメチル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）基等が挙げられる。これらの保護基は、前記の通り、容易にアミノ基を保護でき、かつ比較的温和な条件で除去することができるためである。
　アミノ基の保護基のより好ましい具体例としては、メシル基（Ｍｓ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ベンジル基（Ｂｎ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、シアノメチル基、シンナモイル基、２又は４－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）、２，４－ジニトロフェニル基（２，４－ＤＮＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）基等が挙げられる。
・カルボキシル基の保護基：
　カルボキシル基の保護基としては、種々のものが知られている。例としては、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基等が挙げられる。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。
　炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。
　複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。
　カルボキシル基の保護基の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；
トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基、トリｔｅｒｔ－ブチルシリル（ＴＢＳ）基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、トリス(トリアルキルシリル)シリル基等のケイ素系保護基；等。
・シラン化合物：
　本発明の製造方法（１）では、反応系にシラン化合物を共存させてもよい。反応系にシラン化合物を共存させて反応を実施することにより、反応収率の向上や立体選択性の向上等、種々の利点が得られる場合がある。
　シラン化合物の例としては、ＨＳｉ（ＯＣＨ（ＣＦ3）2）3、ＨＳｉ（ＯＣＨ2ＣＦ3）3、ＨＳｉ（ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＦ2Ｈ）3、ＨＳｉ（ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ2Ｈ）3等の各種のトリス｛ハロ（好ましくはフッ素）置換アルキル｝シランの他、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳ－ＯＴｆ）、１－（トリメチルシリル）イミダゾール（ＴＭＳＩＭ）、ジメチルエチルシリルイミダゾール（ＤＭＥＳＩ）、ジメチルイソプロピルシリルイミダゾール（ＤＭＩＰＳＩ）、１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）イミダゾール（ＴＢＳＩＭ）、１－（トリメチルシリル）トリアゾール、１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）トリアゾール、ジメチルシリルイミダゾール、ジメチルシリル（２－メチル）イミダゾール、トリメチルブロモシラン（ＴＭＢＳ）、トリメチルクロロシラン（ＴＭＣＳ）、Ｎ－メチル－Ｎトリメチルシリルトリフルオロアセタミド（ＭＳＴＦＡ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミド（ＢＳＴＦＡ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセタミド（ＢＳＡ）、Ｎ－（トリメチルシリル）ジメチルアミン（ＴＭＳＤＭＡ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）等が挙げられる。これらは何れか一種を単独で使用してもよいが、二種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。
・ルイス酸触媒：
　本発明の製造方法（１）では、反応系にルイス酸触媒を共存させてもよい。反応系にルイス酸触媒を共存させて反応を実施することにより、反応収率の向上や立体選択性の向上等、種々の利点が得られる場合がある。但し一方で、ルイス酸触媒を使用した場合、反応生成物からルイス酸触媒を分離除去する作業が必要となる場合もある。よって、ルイス酸触媒の使用如何は、本発明の製造方法を使用する目的等を考慮して適宜決定することが好ましい。
　本発明の製造方法にルイス酸触媒を使用する場合、その種類は制限されないが、ルイス酸として機能する金属化合物であることが好ましい。金属化合物を構成する金属元素としては、元素周期律表の第２族から第１５族に属する種々の金属が挙げられる。金属元素の具体例としては、ホウ素、マグネシウム、ガリウム、インジウム、珪素、カルシウム、鉛、ビスマス、水銀、遷移金属、ランタノイ系元素等が挙げられる。遷移金属の具体例としては、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、スズ、銀、カドミウム、ハフニウム、タンタル、タングステン、レニウム、オスミウム、イリジウム、プラチナ、金、タリウム等が挙げられる。ランタノイ系元素の具体例としては、ランタン、セリウム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム等が挙げられる。これらの中でも、優れた反応促進効果を発揮し、高立体選択的にアミド化合物を製造する観点からは、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブ、ホウ素、バナジウム、タングステン、ネオジム、鉄、鉛、コバルト、銅、銀、パラジウム、スズ、タリウム等から選択される１種又は２種以上が好ましく、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブ等から選択される１種又は２種以上が好ましい。なお、金属化合物に含まれる金属元素は１つでも２つ以上でもよい。金属化合物が２つ以上の金属元素を含む場合、これらはそれぞれ同じ種類の元素でもよく、２種類以上の異なる金属元素であってもよい。
　金属化合物を構成する配位子としては、金属の種類に応じて適宜選択される。配位子の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、トリフルオロエトキシ基、トリクロロエトキシ基等の、置換又は非置換の炭素数が１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；炭素数１～１０のアリロキシ基；アセチルアセトナート基（ａｃａｃ）、アセトキシ基（ＡｃＯ）、トリフルオロメタンスルホナート基（ＴｆＯ）；置換又は非置換の炭素数が１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基；フェニル基、酸素原子、硫黄原子、基－ＳＲ（ここでＲは置換基であり、置換基の例としては、置換又は非置換の炭素数が１～２０程度の炭化水素基が挙げられる。）、基－ＮＲＲ’（ここでＲ及びＲ’は、各々独立に、水素原子又は置換基であり、置換基の例としては、置換又は非置換の炭素数が１～２０程度の炭化水素基が挙げられる。）、シクロペンタジエニル（Ｃｐ）基等が挙げられる。
　中でも、金属化合物としては、チタン化合物、ジルコニウム化合物、ハフニウム化合物、タンタル化合物、又はニオブ化合物が好ましい。以下、それぞれの具体例を挙げる。なお、これらは何れか一種を単独で使用してもよいが、二種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。
　チタン化合物の具体例としては、ＴｉＸ1 4（但し、４つのＸ1は、各々独立に、前記で例示した配位子である。４つのＸ1は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるチタン化合物が挙げられる。Ｘ1がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ1がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ1がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、例えばＴｉ（ＯＭｅ）4、Ｔｉ（ＯＥｔ）4、Ｔｉ（ＯＰｒ）4、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）4、Ｔｉ（ＯＢｕ）4、Ｔｉ（Ｏｔ－Ｂｕ）4、Ｔｉ（ＯＣＨ2ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ）4、ＣｐＴｉＣｌ3、Ｃｐ2ＴｉＣｌ2、Ｃｐ2Ｔｉ（ＯＴｆ）2、（ｉ－ＰｒＯ）2ＴｉＣｌ2、（ｉ－ＰｒＯ）3ＴｉＣｌ等が好ましい。
　ジルコニウム化合物の具体例としては、ＺｒＸ2 4（但し、４つのＸ2は、各々独立に、前記で例示した配位子である。４つのＸ2は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるジルコニウム化合物が挙げられる。Ｘ2がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ2がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ2がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、例えばＺｒ（ＯＭｅ）4、Ｚｒ（ＯＥｔ）4、Ｚｒ（ＯＰｒ）4、Ｚｒ（Ｏｉ－Ｐｒ）4、Ｚｒ（ＯＢｕ）4、Ｚｒ（Ｏｔ－Ｂｕ）4、Ｚｒ（ＯＣＨ2ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ）4、ＣｐＺｒＣｌ3、Ｃｐ2ＺｒＣｌ2、Ｃｐ2Ｚｒ（ＯＴｆ）2、（ｉ－ＰｒＯ）2ＺｒＣｌ2、（ｉ－ＰｒＯ）3ＺｒＣｌ等が好ましい。
　ハフニウム化合物の具体例としては、ＨｆＸ3 4（但し、４つのＸ3は、各々独立に、前記で例示した配位子である。４つのＸ3は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるハフニウム化合物が挙げられる。Ｘ3がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ3がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ3がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、例えばＨｆＣｐ2Ｃｌ2、ＨｆＣｐＣｌ3、ＨｆＣｌ4等が好ましい。
　タンタル化合物の具体例としては、ＴａＸ4 5（但し、５つのＸ4は、各々独立に、前記で例示した配位子である。５つのＸ4は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるタンタル化合物が挙げられる。Ｘ4がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～３の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ4がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ4がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、タンタルアルコキシド化合物（例えばＸ4がアルコキシ基の化合物）等であることが好ましく、例えばＴａ（ＯＭｅ）5、Ｔａ（ＯＥｔ）5、Ｔａ（ＯＢｕ）5、Ｔａ（ＮＭｅ2）5、Ｔａ（ａｃａｃ）（ＯＥｔ）4、ＴａＣｌ5、ＴａＣｌ4（ＴＨＦ）、ＴａＢｒ5等が好ましい。また、Ｘ4が酸素である化合物、即ちＴａ2Ｏ5も使用することができる。
　ニオブ化合物の具体例としては、ＮｂＸ5 5（但し、５つのＸ5は、各々独立に、前記で例示した配位子である。５つのＸ5は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるニオブ化合物が挙げられる。Ｘ5がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～３の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ5がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ5がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、ニオブアルコキシド化合物（例えばＸ5がアルコキシ基の化合物）であることが好ましく、例えばＮｂＣｌ4（ＴＨＦ）、ＮｂＣｌ5、Ｎｂ（ＯＭｅ）5、Ｎｂ（ＯＥｔ）5等が好ましい。また、Ｘ5が酸素である化合物、即ちＮｂ2Ｏ5も使用することができる。
　なお、ルイス酸触媒は、担体に担持されていてもよい。ルイス酸触媒を担持する担体としては、特に制限されず、公知のものが使用できる。また、ルイス酸触媒を担体に担持させる方法としても、公知の方法が採用できる。
・その他の成分：
　本発明の製造方法（１）では、基質化合物である前記式（Ｒ１）のアミノ保護ラクタム化合物及び前記式（Ｒ２）のアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物、並びに任意で使用されるシラン化合物及び／又はルイス酸触媒に加えて、他の成分を共存させてもよい。斯かる他の成分の例としては、制限されるものではないが、アミド化反応に使用可能な（ルイス酸触媒以外の）従来の触媒や、塩基、リン化合物、溶媒等が挙げられる。これらは何れか一種を単独で使用してもよいが、二種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。
　（ルイス酸触媒以外の）触媒の例としては、メチルアルミニウムビス（４－ブロモ－２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシド）（ＭＡＢＲ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳ－ＯＴｆ）、メチルアルミニウムビス（２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシド）（ＭＡＤ）等が挙げられる。これらは何れか一種を単独で使用してもよいが、二種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。
　塩基の種類は制限されず、反応効率を向上させることが知られている公知の塩基を使用することができる。斯かる塩基の例としては、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、ジイソプロピルアミン（ｉ－Ｐｒ2ＮＨ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｉ－Ｐｒ2ＥｔＮ）等の、炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を１～４個有するアミンや、フッ化セシウム等の無機塩基などが挙げられる。挙げられる。これらは何れか一種を単独で使用してもよいが、二種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。
　リン化合物の例としては、ホスフィン化合物（例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリメチロキシホスフィン、トリエチロキシホスフィン、トリプロピロキシホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリナフチルホスフィン、トリフェニロキシホスフィン、トリス（４－メチルフェニル）ホスフィン、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４－フルオロフェニル）ホスフィン、トリス（４－メチルフェニロキシ）ホスフィン、トリス（４－メトキシフェニロキシ）ホスフィン、トリス（４－フルオロフェニロキシ）ホスフィン等）、ホスフェート化合物（例えば、トリメチルホスフェート、トリエチルホスフェート、トリプロピルホスフェート、トリメチロキシホスフェート、トリエチロキシホスフェート、トリプロピロキシホスフェート、トリフェニルホスフェート、トリナフチルホスフェート、トリフェニロキシホスフェート、トリス（４－メチルフェニル）ホスフェート、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフェート、トリス（４－フルオロフェニル）ホスフェート、トリス（４－メチルフェニロキシ）ホスフェート、トリス（４－メトキシフェニロキシ）ホスフェート、トリス（４－フルオロフェニロキシ）ホスフェート等）、多価ホスフィン化合物又は多価ホスフェート化合物（例えば、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（ＳＥＧＰＨＯＳ）等）等が挙げられる。これらは何れか一種を単独で使用してもよいが、二種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。
　また、反応効率を高める観点から、反応時に溶媒を用いてもよい。溶媒としては、特に制限されないが、例えば水性溶媒や有機溶媒が挙げられる。有機溶媒としては、制限されるものではないが、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、石油エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１－メチルテトラヒドロフラン（１－ＭｅＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル（ｉ－Ｐｒ2Ｏ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）等のエーテル類、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）等の窒素系有機溶媒、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等の塩素系有機溶媒、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）等のエステル類、酢酸等の有機酸などが挙げられる。これらの溶媒は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
・反応手順：
　本発明の製造方法（１）では、基質化合物である前記式（Ｒ１）のアミノ保護ラクタム化合物、及び、前記式（Ｒ２）のアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物を、混合して反応させればよい。また、任意成分としてシラン化合物、ルイス酸触媒、及び／又はその他の成分（ルイス酸触媒以外の触媒、塩基、及び／又はリン化合物等）を使用する場合には、それらを上記の基質化合物及び任意成分と混合すればよい。また、任意により溶媒を使用する場合には、以上の各成分を溶媒に加えて溶媒中で混合すればよい。
　なお、上記の何れの成分についても、全量を一度に纏めて系内に加えてもよく、複数回に分けて系内に加えてもよく、少量ずつ連続的に系内に加えてもよい。
・各成分の使用量比：
　本発明の製造方法（１）において、各成分の使用量は限定されるものではないが、好ましくは以下の通りである。
　式（Ｒ１）のアミノ保護ラクタム化合物と式（Ｒ２）のアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物との量比は、特に制限されないが、式（Ｒ１）の化合物１モルに対して、式（Ｒ２）の化合物を例えば０．１モル以上、又は０．２モル以上、又は０．３モル以上、又は０．４モル以上、又は０．５モル以上、また、例えば２０モル以下、又は１０モル以下、又は５モル以下、又は４モル以下、又は３モル以下の範囲で用いることができる。なお、式（Ｒ１）の化合物よりも式（Ｒ２）の化合物を多く用いることが、反応の効率が高くなる点で好ましい。具体的には、式（Ｒ１）の化合物１モルに対して、式（Ｒ２）の化合物が概ね２モル程度となるように用いることができる。なお、当然ながら、製造対象となる式（Ｐ）の化合物の目標製造量に対し、基質となる式（Ｒ１）の化合物及び式（Ｒ２）の化合物をそれぞれ１モル以上用いる必要がある。
　シラン化合物を使用する場合、その使用量は特に制限されるものではないないが、式（Ｒ１）の化合物の使用量を１００ｍｏｌ％とした場合に、例えば０．１ｍｏｌ％以上、又は０．２ｍｏｌ％以上、又は０．３ｍｏｌ％以上、また、例えば５０ｍｏｌ％以下、又は３０ｍｏｌ％以下、又は２０ｍｏｌ％以下、又は１５ｍｏｌ％以下のシラン化合物を用いることができる。
　ルイス酸触媒を使用する場合、その使用量は特に制限されるものではないないが、式（Ｒ１）の化合物の使用量を１００ｍｏｌ％とした場合に、例えば０．１ｍｏｌ％以上、又は０．２ｍｏｌ％以上、又は０．３ｍｏｌ％以上、また、例えば５０ｍｏｌ％以下、又は３０ｍｏｌ％以下、又は２０ｍｏｌ％以下、又は１５ｍｏｌ％以下のルイス酸触媒を用いることができる。
　その他の任意成分を使用する場合、その使用量は、例えば本発明者等の過去の特許文献（特許文献１～６）等の従来の知見等を参考に、適宜調整すればよい。
・反応条件：
　本発明の製造方法（１）における反応条件は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、例示すると以下のとおりである。
　反応温度は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、例えば０℃以上、又は１０℃以上、又は２０℃以上、また、例えば１００℃以下、又は８０℃以下、又は６０℃以下とすることができる。
　反応圧力も、反応が進行する限りにおいて制限されず、減圧下、常圧下、加圧下の何れで行ってもよいが、通常は常圧で実施することができる。
　反応雰囲気も、反応が進行する限りにおいて制限されないが、通常はアルゴン、窒素等の不活性ガスの雰囲気下に行うことができる。
　反応時間も、反応が進行する限りにおいて制限されないが、反応を十分且つ効率的に進行させる観点からは、例えば１０分間以上、又は２０分間以上、又は３０分間以上、また、例えば８０時間以内、又は６０時間以内、又は５０時間以内とすることができる。
　なお、本発明の製造方法（１）は、逐次法（バッチ法）にて実施してもよく、連続法（フロー法）にて実施してもよい。具体的な逐次法（バッチ法）及び連続法（フロー法）の実施手順の詳細は、本技術分野では公知である。
・後処理等（精製・回収等）：
　本発明の製造方法（１）により得られたペプチド化合物（Ｐ）に対して、更に種々の後処理を施してもよい。例えば、生成されたペプチド化合物（Ｐ）を、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の常法に従って単離・精製することができる。また、生成されたペプチド化合物（Ｐ）が、保護基等により保護されたアミノ基及び／又はカルボキシル基を有する場合には、後述する手法に従って脱保護を行うことができる。また、生成されたペプチド化合物（Ｐ）を直接、又は単離・精製後、後述する本発明の製造方法（２）の後段工程に供し、更にアミノ酸残基を伸長したポリペプチドを製造してもよい。
［Ｖ．その他］
　上述の製造方法により得られた式（Ｐ）のポリペプチド化合物に対して、更に種々の後処理を施してもよい。
　例えば、上述の製造方法により得られた式（Ｐ）のポリペプチド化合物を、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の常法に従って単離・精製することができる。
　また、上述の製造方法により得られた式（Ｐ）のポリペプチド化合物において、保護基により保護されたアミノ基の脱保護を行うこともできる。保護アミノ基を脱保護する方法は特に制限されず、保護基の種類に応じて様々な方法を用いることができる。例としては、水素化による脱保護、弱酸による脱保護、フッ素イオンによる脱保護、一電子酸化剤による脱保護、ヒドラジンによる脱保護、酸素による脱保護などが挙げられる。水素化による脱保護の場合、（ａ）水素ガスの存在下に、還元触媒として、パラジウム、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム－炭素等のなどの金属触媒を用いて還元して脱保護する方法、（ｂ）パラジウム、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム－炭素等のなどの金属触媒の存在下、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン等の水素化還元剤を用いて還元して脱保護する方法等が挙げられる。
　また、上述の製造方法により得られた式（Ｐ）のポリペプチド化合物において、保護基により保護されたカルボキシル基の脱保護を行うこともできる。保護カルボキシル基を脱保護する方法は特に制限されず、保護基の種類に応じて様々な方法を用いることができる。例としては、水素化による脱保護、塩基による脱保護、弱酸による脱保護などが挙げられる。塩基による脱保護の場合、塩基として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を用いて脱保護する方法等が挙げられる。
　また、上述の製造方法により得られた式（Ｐ）のポリペプチド化合物を（必要に応じて脱保護及び／又は置換基の変換等の処理を施した上で）、更に前記の式（Ｒ１）のペプチド化合物として用い、再び本発明の製造方法（１）又は（２）に供してもよい。或いは、上述の製造方法により得られた式（Ｐ）のポリペプチド化合物を（必要に応じて脱保護及び／又は置換基の変換等の処理を施した上で）、従来公知の他のアミド化方法又はペプチド製造方法に供してもよい。こうして、式（Ｐ）のポリペプチド化合物に他のアミノ酸又はペプチドをアミド結合により連結し、アミノ酸残基を伸長して、より大型のポリペプチドを合成することができる。こうした手順を逐次繰り返すことにより、原理的には任意のアミノ酸残基数及びアミノ酸配列のポリペプチドを合成することが可能となる。
　なお、本発明者等はアミノ酸又はペプチドを連結するためのアミド化反応やそれによるポリペプチドの製造方法に関し、以下の先行特許出願を行っているところ、本発明の種々のポリペプチドの製造方法を、これらの先行特許出願に記載のアミド化反応やポリペプチドの製造方法と適宜組み合わせて実施し、及び／又は、これらの先行特許出願に記載のアミド化反応やポリペプチドの製造方法の条件を考慮して適宜改変することも可能である。なお、これらの先行特許出願の記載は、その全体が援用により本明細書に組み込まれる。
（１）国際公開第２０１７／２０４１４４号（前記の特許文献１）
（２）国際公開第２０１８／１９９１４６号（前記の特許文献２）
（３）国際公開第２０１８／１９９１４７号（前記の特許文献３）
（４）国際公開第２０１９／２０８７３１号（前記の特許文献４）
（５）国際公開第２０２１／０８５６３５号（前記の特許文献５）
（６）国際公開第２０２１／０８５６３６号（前記の特許文献６）
（７）国際公開第２０２１／１４９８１４号（前記の特許文献７）
　以下、本発明を実施例に則して更に詳細に説明するが、これらの実施例はあくまでも説明のために便宜的に示す例に過ぎず、本発明は如何なる意味でもこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の記載中の％値は、特に断らない限り質量％で表す。また、収率は、オクタンを内部標準としたＧＣ（ガスクロマトグラフィー）分析法、又は、クロマトグラフィーを用いて単離することにより求めた値である。ジアステレオ選択性は、１Ｈ ＮＭＲ分析法により求めた値である。また、生成物の同定は、1Ｈ ＮＭＲ分析法及び液体クロマトグラム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）により行った。
［実施例群Ｉ：アミノ保護ラクタムとアミノ酸エステルを種々の比率で用いたペプチド合成］
（１）実施例Ｉ－１：アミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン）とアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）とをモル比１；１で用いたペプチド（Ｂｏｃ－δ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　スターラーバー（Ｓｍ－Ｃｏ）を装着した５．０ｍＬスクリューキャップバイアルに、Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン（Ｎ－Ｂｏｃ－δ－ラクタム）（９９．６２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＨ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ（７２．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルをスクリューキャップで密封し、撹拌しながら３０℃で６時間反応させた。反応混合物をクロロホルム（ＣＨＣｌ3）（３．０ｍＬ）で希釈し、ピペットでシリカ（ＳｉＯ2）ゲルカラムに移した。使用したバイアルとピペットをクロロホルム（１２ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合物に加えた。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０－１００％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色透明液体として得た（収率５５％、＞９９：１ ｅｒ）。
（２）実施例Ｉ－２：アミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン）とアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）とをモル比１；２で用いたペプチド（Ｂｏｃ－δ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　実施例Ｉ－１の反応手順において、Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの使用量を１４５．２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）に変更し、反応時間を１２時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率＞９９％、＞９９：１ ｅｒ）。
（３）実施例Ｉ－３：アミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン）とアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）とをモル比２；１で用いたペプチド（Ｂｏｃ－δ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　実施例Ｉ－１の反応手順において、Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドンの使用量を１９９．２５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）に変更し、反応時間を１２時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率９２％、＞９９：１ ｅｒ）。
［実施例群II：アミノ保護ラクタムとアミノ酸エステルを種々の溶媒中で反応させたペプチド合成］
（１）実施例II－１：アミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン）とアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）とをＡｃＯＥｔ中で反応させたペプチド（Ｂｏｃ－δ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　実施例Ｉ－１の反応手順において、Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの使用量を１４５．２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）に変更し、反応溶媒として酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）０．２５ｍＬをバイアルに加え、反応時間を１２時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率５３％、＞９９：１ ｅｒ）。
（２）実施例II－２：アミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン）とアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）とをＣＰＭＥ中で反応させたペプチド（Ｂｏｃ－δ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　実施例II－１の反応手順において、反応溶媒をシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）０．２５ｍＬに変更し、反応時間を２４時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率８８％、＞９９：１ ｅｒ）。
（３）実施例II－３：アミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン）とアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）とをＤＭＥ中で反応させたペプチド（Ｂｏｃ－δ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　実施例II－１の反応手順において、反応溶媒を１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）０．２５ｍＬに変更し、反応時間を２４時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率５８％、＞９９：１ ｅｒ）。
（４）実施例II－４：アミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン）とアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）とをＤＭＦ中で反応させたペプチド（Ｂｏｃ－δ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　実施例II－１の反応手順において、反応溶媒をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．２５ｍＬに変更し、反応時間を２４時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率５２％、＞９９：１ ｅｒ）。
（５）実施例II－５：アミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン）とアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）とをｔＢｕＯＨ中で反応させたペプチド（Ｂｏｃ－δ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　実施例II－１の反応手順において、反応溶媒をtert－ブチルアルコール（ｔＢｕＯＨ）０．２５ｍＬに変更し、反応時間を２４時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率５５％、＞９９：１ ｅｒ）。
（６）実施例II－６：アミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン）とアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）とをｉＰｒ 2 ＯＨ中で反応させたペプチド（Ｂｏｃ－δ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　実施例II－１の反応手順において、反応溶媒をジイソプロピルエーテル（ｉＰｒ2Ｏ）０．２５ｍＬに変更し、反応時間を２４時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率８１％、＞９９：１ ｅｒ）。
（７）実施例II－７：アミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン）とアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）とを２－Ｍｅ－ＴＨＦ中で反応させたペプチド（Ｂｏｃ－δ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　実施例II－１の反応手順において、反応溶媒を２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ－ＴＨＦ）０．２５ｍＬに変更し、反応時間を２４時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率６９％、＞９９：１ ｅｒ）。
（８）実施例II－８：アミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン）とアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）とをＴＢＭＥ中で反応させたペプチド（Ｂｏｃ－δ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　実施例II－１の反応手順において、反応溶媒をtert－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）０．２５ｍＬに変更し、反応時間を２４時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率７６％、＞９９：１ ｅｒ）。
（９）実施例II－９：アミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン）とアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）とをトルエン中で反応させたペプチド（Ｂｏｃ－δ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　実施例II－１の反応手順において、反応溶媒をトルエン０．２５ｍＬに変更し、反応時間を２４時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率９５％、＞９９：１ ｅｒ）。
［実施例群III：種々の構造を有するアミノ保護ラクタムとアミノ酸エステルを反応させたペプチド合成］
（１）実施例III－１：アミノ保護４員環ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－アゼチジノン）をアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）と反応させたペプチド（Ｂｏｃ－β－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　実施例Ｉ－１の反応手順において、アミノ保護ラクタムとして４員環のＮ－Ｂｏｃ－２－アゼチジノン（Ｎ－Ｂｏｃ－β－ラクタム）（８５．５９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用い、Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの使用量を１４５．２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）に変更し、反応時間を１２時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率７３％、＞９９：１ ｅｒ）。
（２）実施例III－２：アミノ保護５員環ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピロリジノン）をアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）と反応させたペプチド（Ｂｏｃ－γ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　実施例III－１の反応手順において、アミノ保護ラクタムとして５員環のＮ－Ｂｏｃ－２－ピロリジノン（Ｎ－Ｂｏｃ－γ－ラクタム）（９２．６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いた他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率４６％、＞９９：１ ｅｒ）。
（３）実施例III－３：アミノ保護７員環ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－アザシクロヘプタノン）をアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）と反応させたペプチド（Ｂｏｃ－ε－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　実施例III－１の反応手順において、アミノ保護ラクタムとして７員環のＮ－Ｂｏｃ－２－アザシクロヘプタノン（Ｎ－Ｂｏｃ－ε－カクロラクタム）（１０６．６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いた他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率９０％、＞９９：１ ｅｒ）。
（４）実施例III－４：環内ペチド構造を二つ有するアミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２，５－ピペラジンジオン）をアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）と反応させたペプチド（Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　実施例III－１の反応手順において、アミノ保護ラクタムとして環内ペチド構造を二つ有するＮ－Ｂｏｃ－２，５－ピペラジンジオン（１０７．１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いた他は同様の手順により、表題化合物を白色固体として得た（収率９１％、＞９９：１ ｅｒ）。
（５）実施例III－５：カルボン酸エステル基を有するアミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－ピログルタミン酸ｔ－ブチルエステル）をアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）と反応させたペプチド（Ｂｏｃ－Ｌ－Ｇｌｕ（Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　実施例III－１の反応手順において、アミノ保護ラクタムとしてカルボン酸エステル基を有するＮ－Ｂｏｃ－ピログルタミン酸（１４２．６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用い、Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの使用量を２１７．８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）に変更し、反応温度を６０℃に、反応時間を２４時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を白色固体として得た（収率９７％、＞９９：１ ｄｒ）。
（６）実施例III－６：環内ペチド構造を二つ有し、メチル基を二つ有するアミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－Ｃｙｃｌｏ（Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ））をアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）と反応させたペプチド（Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　実施例III－１の反応手順において、アミノ保護ラクタムとして環内ペチド構造を二つ有し、メチル基を二つ有するＮ－Ｂｏｃ－Ｃｙｃｌｏ（Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ）（１２１．１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用い、Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの使用量を２１７．８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）に変更し、反応時間を２４時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を白色固体として得た（収率８０％、＞９９：１ ｄｒ）。
（７）実施例III－７：縮合環構造を有するアミノ保護ラクタム（Ｂｏｃ－Ｃｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｌ－Ｐｒｏ））をアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）と反応させたペプチド（Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例III－１の反応手順において、アミノ保護ラクタムとして縮合環構造を有するＢｏｃ－Ｃｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｌ－Ｐｒｏ）（６３．５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用い、Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの使用量を７２．６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌに変更した他は同様の手順により、表題化合物を白色固体として得た（収率９６％、＞９９：１ ｒ）。
（８）実施例III－８：アミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン）を別のアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯｔＢｕ）と反応させたペプチド（Ｂｏｃ－βδ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　実施例III－１の反応手順において、アミノ保護ラクタムとしてＮ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン（Ｎ－Ｂｏｃ－δ－ラクタム）（９９．６２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、アミノ酸エステルとしてＨ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯｔＢｕ（２３１．３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、５０℃で２４時間反応させた他は同様の手順により、表題化合物を白色固体無色透明液体として得た（収率＞９９％、＞９９：１ ｄｒ）。
（９）実施例III－９：アミノ保護ラクタム（Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン）を更に別のアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ｉｌｅ－ＯｔＢｕ）と反応させたペプチド（Ｂｏｃ－βδ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ｉｌｅ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　実施例III－１の反応手順において、アミノ保護ラクタムとしてＮ－Ｂｏｃ－２－ピペリドン（Ｎ－Ｂｏｃ－δ－ラクタム）（９９．６２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、アミノ酸エステルとしてＨ－Ｌ－Ｉｌｅ－ＯｔＢｕ（１８７．２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、５０℃で２４時間反応させた他は同様の手順により、表題化合物を白色固体無色透明液体として得た（収率＞９９％、＞９９：１ ｄｒ）。
（１０）実施例III－１０：縮合環構造を有するアミノ保護ラクタム（Ｂｏｃ－Ｃｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｌ－Ｐｒｏ））を別のアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－ＡｌａＳｅｒ（ｔＢｕ）－ＯｔＢｕ）と反応させたペプチド（Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｌ－ＡｌａＳｅｒ（ｔＢｕ）－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例III－１の反応手順において、アミノ保護ラクタムとして縮合環構造を有するＢｏｃ－Ｃｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｌ－Ｐｒｏ）（６３．５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用い、アミノ酸エステルとしてＨ－Ｌ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯｔＢｕ（１０８．６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、５０℃で２４時間反応させた他は同様の手順により、表題化合物を白色固体として得た（収率＞９９％、＞９９：１ ｄｒ）。
［実施例群IV：種々のアミノ保護基を有するアミノ保護ラクタムとアミノ酸エステルを反応させたペプチド合成］
（１）実施例IV－１：アミノ保護基を二つ有するラクタム（Ｎ，Ｎ’－ジ－Ｂｏｃ－２，５－ピペラジンジオン）をアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）と反応させたＢｏｃ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏ－ｔＢ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　実施例Ｉ－１の反応手順において、アミノ保護ラクタムとしてＢｏｃ基を二つ有するＮ，Ｎ’－ジ－Ｂｏｃ－２，５－ピペラジンジオン（１５７．１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用い、Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの使用量を２９０．４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）に変更した他は同様の手順により、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ（収率９８％、＞９９：１ ｅｒ）を無色透明液体として得た。
（２）実施例IV－２：アミノ保護基を二つ有するラクタム（Ｎ，Ｎ’－ジ－Ｂｏｃ－２，５－ピペラジンジオン）をアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯｔＢｕ）と反応させたペプチド（Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　実施例IV－１の反応手順において、アミノ酸エステルとしてＨ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯｔＢｕ（３４６．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用い、反応時間を２４時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率９１％、＞９９：１ ｅｒ）。
（３）実施例IV－３：アミノ保護基としてＣｂｚ基を有するラクタム（Ｎ－Ｃｂｚ－２－ピペリドン（Ｎ－Ｃｂｚ－δ－ラクタム）をアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）と反応させたペプチド（Ｃｂｚ－δ－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　実施例IV－１の反応手順において、アミノ保護ラクタムとしてＣｂｚ基を有するＮ－Ｃｂｚ－２－ピペリドン（Ｎ－Ｃｂｚ－δ－ラクタム）（１１６．６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、反応時間を１２時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を白色固体として得た（収率４３％、＞９９：１ ｅｒ）。
（４）実施例IV－４：アミノ保護基としてＡｌｌｏｃ基を二つ有するラクタム（Ｎ，Ｎ’－ジ－Ａｌｌｏｃ－２，５－ピペラジンジオン）をアミノ酸エステル（Ｈ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯｔＢｕ）と反応させたペプチド（Ａｌｌｏｃ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯｔＢｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　実施例IV－１の反応手順において、アミノ保護ラクタムとしてＡｌｌｏｃ基を二つ有するＮ，Ｎ’－ジ－Ａｌｌｏｃ－２，５－ピペラジンジオン（１４１．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、アミノ酸エステルとしてＨ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯｔＢｕ（４６２．６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用い、反応時間を２４時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物を無色透明液体として得た（収率９１％、＞９９：１ｄｒ）。
［実施例群Ｖ：その他の合成例］
　上記実施例群Ｉ～VIの各反応手順に順じ、アミノ保護ラクタム及び／アミノ酸エステルの種類、反応温度、反応時間、溶媒の有無及び種類、触媒の有無及び種類等の反応条件を種々変更して、ペプチドの合成を行った。その概要及び結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051

Claims (6)

  1. 　ポリペプチド化合物を製造する方法であって、下記式（Ｒ１）で表されるアミノ保護ラクタム化合物と、下記式（Ｒ２）で表されるアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物とをアミド形成反応させることにより、下記式（Ｐ）で表されるペプチド化合物を得ることを含む製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     但し、式（Ｒ１）中、
    ＰＧaは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒa、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒa、又は－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒaで表される保護基（但しＲaは一価の置換基を表す。）を表し、
    Ａ11及びＡ12は、各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～５の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
    ｐ１１及びｐ１２は、各々独立に、０又は１を表し、
    Ｌ1は、二価の連結基を表し、
    ｑ１は、０又は１を表し、
    但し、（Ａ11）、（Ｌ1）、及び（Ａ12）を含む環の員数が、４～１７である。
    なお、二価の連結基Ｌ1がＡ11及び／又はＡ12と結合して、式（Ｒ１）のラクタム環と縮合する４～８員の複素環を形成していてもよい。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     但し、式（Ｒ２）中、
    ＰＧbは、カルボキシル基の保護基を表し、
    Ｒ21及びＲ22は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、一価の脂肪族炭化水素基、一価の芳香族炭化水素基、若しくは一価の複素環式基を表し、
    Ｒ23は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
    或いは、Ｒ21とＲ23とが互いに結合して、Ｒ21が結合する炭素原子及びＲ23が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
    Ａ21及びＡ22は、各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
    ｐ２１及びｐ２２は、各々独立に、０又は１を表し、
    ｎ2は、１以上の整数であり、かつ、［　］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｎ2が２以上である場合は、［　］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     但し、式（Ｐ）中、
    ＰＧb、Ａ11、Ａ12、Ｌ1、ｐ１１、ｐ１２、及びｑ１は、前記式（Ｒ１）における定義と同じ基を表し、
    ＰＧb、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ａ21、Ａ22、ｐ２１、ｐ２２、及びｎ2は、前記式（Ｒ２）における定義と同じ基を表す。
  2. 　式（Ｒ１）において、ＰＧaが、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）基、ベンゾイル（Ｂｚ）基、フタロイル（Ｐｈｔｈ）基、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、シンナモイル基、トルエンスルホニル（Ｔｓ）基、及び、２－又は４－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基から選択される保護基である、請求項１に記載の方法。
  3. 　式（Ｒ１）において、ｐ１１が１であり、ｐ１２及びｑ１が何れも０であり、Ａ11が１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数２～６の二価の脂肪族炭化水素基である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　式（Ｒ１）において、ｐ１１、ｐ１２、及びｑ１が何れも１であり、Ａ11及びＡ12が各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基であり、Ｌ1が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－である、請求項１又は２に記載の方法。
  5. 　式（Ｒ１）のラクタム化合物と式（Ｒ２）のアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物との使用モル比が１：５～５：１である、請求項１～４の何れか一項に記載の方法。
  6. 　前記反応がバッチ反応又はフロー反応である、請求項１～５の何れか一項に記載の方法。
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