WO2019239879A1 - アミドの製造方法 - Google Patents

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布施　新一郎
中村　浩之
佑磨 小竹
潤一 小川
宮崎　俊一
伊東　篤志
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国立大学法人東京工業大学
横河電機株式会社
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Definitions

  • Non-Patent Documents 1 and 2 disclose a method for synthesizing an amide using a symmetric acid anhydride as an active species of carboxylic acid.
  • the symmetric acid anhydride method disclosed in Non-Patent Documents 1 and 2 is A first step of producing a symmetric anhydride by a condensation reaction between carboxylic acids; A second step of performing a coupling reaction between the symmetric anhydride and an amine; It can be said that the method comprises
  • Non-Patent Document 3 discloses a method for synthesizing amides using a mixed acid anhydride as an active species of carboxylic acid.
  • carboxylic acid and isopropyl chloroformate are mixed with a first micromixer to synthesize a mixed acid anhydride in a short time, and then, immediately, the synthesized mixed acid anhydride is not racemized. It is described that a solution containing a mixed acid anhydride, an amine and a catalyst (base) are mixed with a second micromixer to perform amidation.
  • the mixed acid anhydride method disclosed in Non-Patent Document 3 is: A first step of reacting a carboxylic acid with a chloroformate to obtain a mixed acid anhydride; A second step of adding a base to the mixed anhydride to obtain an acylpyridinium species; Performing a coupling reaction of the acylpyridinium species with an amine to obtain an amide; It can be said that the method comprises
  • this invention has the following aspects.
  • a method for producing an amide comprising dehydrating condensation of carboxylic acids, followed by reacting with a base and reacting with an amine.
  • a method for producing an amide comprising mixing a product obtained by reacting a mixture obtained by mixing a first carboxylic acid and a second carboxylic acid, a base, and an amine.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing a schematic configuration of a flow system reaction apparatus 1.
  • the manufacturing method of the amide of embodiment includes making it react with a base after making dehydration condensation of carboxylic acids, and making it react with an amine.
  • the method for producing an amide according to the embodiment is a method including mixing a product obtained by reacting a mixture obtained by mixing a first carboxylic acid and a second carboxylic acid, a base, and an amine. May be.
  • the method for producing an amide according to an embodiment is a product obtained by reacting a mixture obtained by mixing a first carboxylic acid, a second carboxylic acid and phosgene or a phosgene equivalent that decomposes in a reaction system to produce phosgene.
  • R 1 is a hydrogen atom or a monovalent organic group.
  • the carboxylic acid may be deprotonated to become a carboxylate ion and can be represented by the following general formula (1i).
  • R 1 is a hydrogen atom or a monovalent organic group.
  • the deprotonation of the carboxylic acid can be achieved by placing the carboxylic acid in the presence of a low nucleophilic base such as N, N-diisopropylethylamine (DIEA) in the reaction system.
  • a low nucleophilic base such as N, N-diisopropylethylamine (DIEA)
  • DIEA diisopropylethylamine
  • the presence of a base means, for example, in a solvent to which a base has been added.
  • the kind of the base is not particularly limited as long as it enables deprotonation of the carboxylic acid in the reaction system.
  • Step 1 of the method for producing an amide according to the embodiment comprises dehydration condensation of a carboxylic acid represented by the following general formula (1) and a carboxylic acid represented by the following general formula (1) ′ to form the following general formula ( An acid anhydride represented by 2) is obtained.
  • the acid anhydride can be obtained, for example, by reacting a carboxylic acid with phosgene or a phosgene equivalent that decomposes in a reaction system to produce phosgene.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or a monovalent organic group.
  • the phosgene equivalent is one that decomposes in the reaction system to produce phosgene, and can be used as a substance substantially equivalent to phosgene in the synthesis reaction.
  • Examples of phosgene equivalents include diphosgene and triphosgene.
  • R 1 and R 2 in the formulas (1) and (1) ′ may be the same or different from each other.
  • the acid anhydride represented by the general formula (2) is a symmetric acid anhydride.
  • the counter anion of the cationic active species generated in Step 2 described later is the same as the carboxylate ion before activation.
  • the counter anion may self-react with the cationic active species, but if the counter anion is the same as the carboxylate ion before activation, the product is activated to the cationic active species even if self-reacting. It is the same as the symmetric acid anhydride before. Therefore, when R 1 and R 2 are the same, there is an advantage that the type of amide obtained in the reaction system is homogenized and the planned acquisition of the desired type of reaction product is easy. is there.
  • the amino acids may be 20 types of amino acids that constitute peptides or proteins in vivo and are encoded as genetic information. These amino acids include alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valine. Further, the amino acid may be a kind of amino acid that is not encoded as genetic information such as cystine.
  • R 0 in the formula (1-1) is “—CH 3 ” when the amino acid is alanine, “—H” when the amino acid is glycine, and “ ⁇ ” when valine is used. CH (CH 3 ) 2 ”, and in the case of isoleucine,“ —CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ”.
  • —R 1 and —R 2 may each be —CH (R 0 ) NH 2 .
  • the amino acid may not be an ⁇ -amino acid.
  • it may be a ⁇ -amino acid such as ⁇ -alanine.
  • the carboxylic acid may be an amino acid derivative.
  • An amino acid derivative may be a compound having substantially the same properties as an amino acid, may be a naturally occurring natural type, and is different from the natural type, such as modifications, additions, functional group substitutions, etc. Etc. may be included. As an example of the case where it has substantially the same properties as an amino acid, it can be incorporated into an enzyme using an amino acid as a substrate or can bind to a molecule that binds to an amino acid.
  • Examples of amino acid derivatives include amino acids in which one or more hydrogen atoms or groups are substituted with other groups (substituents).
  • An example of an amino acid derivative is a protected amino acid having a functional group protected with a protecting group.
  • the protecting group has a function of inactivating a reactive functional group. It is also possible to deprotect the protecting group and return the protected functional group to its pre-protected state.
  • that the functional group is protected means that an atom constituting the functional group is substituted with a protective group.
  • Examples of the site protected by the protecting group include one or more sites selected from the group consisting of an amino group, a carboxyl group, and a side chain.
  • the functional group contained in the side chain may be protected at one site or two or more sites with a protecting group. In the said process 1, it is preferable that the functional group of an amino group and / or a side chain is protected so that reaction of reactive functional groups other than a carboxyl group may be prevented.
  • the kind of the protecting group is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the kind of the functional group to be protected.
  • the protecting group for amino group includes, but is not limited to, carbamate-based, sulfonamide-based, acyl-based, and alkyl-based protecting groups.
  • the carbamate-based protecting group includes a 2-benzyloxycarbonyl group (sometimes abbreviated as -Z or -Cbz), a tert-butoxycarbonyl group (sometimes abbreviated as -Boc), allyloxy.
  • a carbonyl group (sometimes abbreviated as -Alloc), a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group (sometimes abbreviated as -Troc), a 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl group (-Teoc and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group (may be abbreviated as -Fmoc), p-nitrobenzyloxycarbonyl group (-Z (NO 2 )) And p-biphenylisopropyloxycarbonyl group (sometimes abbreviated as -Bpoc).
  • sulfonamide-based protecting group examples include a p-toluenesulfonyl group (sometimes abbreviated as -Ts or -Tos), a 2-nitrobenzenesulfonyl group (sometimes abbreviated as -Ns), 2 , 2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl (sometimes abbreviated as -Pbf), 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl (-Pmc) And 1,2-dimethylindole-3-sulfonyl (sometimes abbreviated as -MIS).
  • a p-toluenesulfonyl group sometimes abbreviated as -Ts or -Tos
  • 2-nitrobenzenesulfonyl group sometimes abbreviated as -Ns
  • 2 2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfony
  • the base in Step 2 reacts with the acid anhydride to generate a cationic active species, and preferably has a high nucleophilicity, such as pyridine, pyridine derivative, imidazole, imidazole derivative and 1,4-diazabicyclo. More preferably, it is one or more selected from the group consisting of [2,2,2] octane.
  • the pyridine derivative is not particularly limited as long as one or more hydrogen atoms of pyridine are substituted with other groups and has basic properties, but pyridine and pyridine derivatives are as follows.
  • a compound represented by the general formula (3-1) is preferable.
  • X 1 represents a hydrogen atom or any group selected from the group represented by the following formulas (a) to (c)).
  • R 31 , R 32 , R 33 and R 34 each independently represents an alkyl group.
  • R 33 and R 34 may be bonded to each other to form a ring, , One methylene group not directly bonded to R 33 or R 34 may be substituted with an oxygen atom.
  • X 1 represents the same meaning as X 1 in formula (3-1)).
  • acylpyridinium species are characterized by high electrophilicity. Therefore, even with a reaction with an amine having a low nucleophilicity, which will be described later, the reaction can proceed at a very high rate, and the generation of side reaction products can be significantly reduced.
  • the imidazole derivative is not particularly limited as long as one or more hydrogen atoms of imidazole may be substituted with other groups and has a basic property.
  • a compound represented by the general formula (3-2) is preferable.
  • R 35 and R 36 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group.
  • pyridine derivatives in addition to pyridine, pyridine derivatives, imidazole, and imidazole derivatives, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO) can be exemplified as a preferable example.
  • DABCO 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane
  • Step 3 is a step of producing an amide by reacting the cationic active species obtained in Step 2 with an amine.
  • Step 3 of the method for producing an amide according to the embodiment comprises reacting a cationic active species represented by the following general formula (4) with an amine represented by the following general formula (6) to produce the following general formula ( The amide represented by 7) is obtained.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a monovalent organic group.
  • the amine is preferably an amino acid or an amino acid derivative.
  • amino acids and amino acid derivatives include those exemplified for the carboxylic acid.
  • —R 3 and —R 4 may be, for example, —H and —CH (R 0 ) COOH.
  • An example of an amino acid derivative is a protected amino acid having a functional group protected with a protecting group.
  • the site protected by the protecting group include one or more sites selected from the group consisting of an amino group, a carboxyl group, and a side chain.
  • the functional group contained in the side chain may be protected at one site or two or more sites with a protecting group.
  • it is preferable that the carboxyl group and / or the side chain functional group is protected so as to prevent the reaction of a reactive functional group other than the amino group.
  • the type of the protecting group is not particularly limited and can be appropriately selected according to the type of the functional group to be protected.
  • the carboxyl group may be protected by neutralization to form a salt form, but is usually protected in the form of an ester.
  • the esters include, but are not limited to, alkyl esters such as methyl and ethyl, benzyl esters (sometimes abbreviated as Bn or BZl), and the like.
  • the method for producing an amide according to the embodiment in Step 3, the cationic active species is reacted with an amine.
  • the method for producing an amide of the embodiment has an advantage that the reaction rate does not depend on the nucleophilicity of the amine because the cationic active species has high electrophilicity. Therefore, the method for producing an amide according to the embodiment is suitable for a reaction with an amine having low nucleophilicity.
  • an amine having a low nucleophilicity is an amine having a lower nucleophilicity than 18 amino acids obtained by removing valine and isoleucine from 20 amino acids constituting a protein and encoded as genetic information.
  • valine, isoleucine, N-alkylated amino acids, or derivatives thereof can be exemplified.
  • An N-alkylated amino acid is an amino group in which one or two hydrogen atoms of an amino group bonded to the ⁇ -carbon are substituted with an alkyl group, and one hydrogen atom is substituted with a methyl group.
  • -Methyl amino acids are preferred.
  • the nucleophilicity of the amine here is, for example, by performing the acid anhydride method under the conditions shown in Example 1, and reacting the acid anhydride produced in Example 1 with the amine for which nucleophilicity is desired. , From the degree of reaction efficiency.
  • the amount of each compound used in the reactions of Steps 1 to 3 may be appropriately adjusted according to the target reaction in consideration of the types of these compounds.
  • the molar equivalent ratio of activated carboxylic acid to amine in the reaction system (activated carboxylic acid: amine) may be 10: 1 to 1/10: 1, and 5: 1 to 1/5: 1 or 3: 1 to 1/3: 1.
  • the activated carboxylic acid is, for example, a compound represented by the general formula (4). According to the method for producing an amide of the embodiment, an amide can be produced with high efficiency even when a relatively small amount of amine close to an equivalent amount is reacted with the activated carboxylic acid.
  • the reaction time of each step may be appropriately adjusted according to other conditions such as reaction temperature.
  • the reaction time in Step 1 may be 0.05 seconds to 30 minutes, 0.1 seconds to 5 minutes, or 0.5 seconds to 30 seconds.
  • the reaction time of step 2 and step 3 may be 1 second to 60 minutes, 5 seconds to 30 minutes, 1 minute to 10 minutes, Also good.
  • the temperature (reaction temperature) at the time of the reaction in Steps 1 to 3 may be appropriately adjusted according to the type of compound used in Steps 1 to 3.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 0 to 100 ° C., more preferably in the range of 20 to 50 ° C.
  • the reaction of Step 1 to Step 3 may be performed in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited, but a solvent that does not interfere with the reaction of the compound is preferable, and a solvent having high solubility of the raw material used in the reaction is preferable.
  • N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane and the like can be mentioned.
  • reaction of Step 1 to Step 3 may further include other compounds not corresponding to the compounds exemplified above in the reaction system as long as the amide formation can be achieved.
  • the reactions in Step 1 to Step 3 may be performed separately or simultaneously. From the viewpoint of more effectively suppressing the formation of side reaction products, it is preferable to perform Step 2 and Step 3 simultaneously.
  • the amide can be produced with very high efficiency. Even the acid anhydride obtained in step 1 is in a state of accepting a nucleophilic species (amine) as an active species.
  • a cationic active species is further formed in step 2, and an amine is reacted for the first time. Since the cationic active species produced here are significantly more active than acid anhydrides, the reaction can proceed at a very high rate, and by-products can also be produced compared to conventional methods. It can be dramatically suppressed. Furthermore, the reaction can easily proceed even with a low-reactivity amine that was difficult to react in the conventional method.
  • the carboxylic acid includes a polypeptide
  • the amino acid or amino acid derivative (carboxylic acid) according to the embodiment includes an amino acid or amino acid derivative (carboxylic acid) located at the C-terminal as a structural unit of the polypeptide.
  • the amide production method of the embodiment is suitable as a peptide or protein production method.
  • the manufacturing method of the amide of embodiment can be implemented using a flow-type reaction apparatus.
  • the flow system reaction apparatus include a flow path for transporting a fluid containing a raw material or an intermediate used in the reaction in the method for producing an amide according to the embodiment, and a mixer for mixing the fluid.
  • the reaction with the amine at least in the step 3 may be performed in the flow system reactor, and the base is reacted with the amine in the steps 2 and 3 to be reacted with the amine.
  • the tank 13 is connected to the pump 23, and by the operation of the pump 23, the liquid stored in the tank 13 moves in the flow path f3 and flows into the mixer 32, and is mixed with the first mixed liquid.
  • a second mixed liquid and sent to the flow path f5.
  • the acid anhydride obtained in Step 1 and 4-morpholinopyridine contained in the third liquid react to form a cationic active species (Step 2 of the amide production method),
  • the cationic active species obtained in this way reacts with the amine contained in the third liquid to obtain an amide (Step 3 of the amide production method).
  • the second mixed liquid containing the produced amide is stored in the tank 14.
  • the five types of compounds to be reacted are stored in three tanks. For example, each of them is stored in five separate tanks and mixed sequentially. Also good.
  • the third liquid in the above embodiment it is preferable that 4-morpholinopyridine (base) and the amine are present in the same liquid in advance. That is, step 2 and step 3 may be performed at the same time, which makes it easy to react the highly reactive cationic active species generated in step 2 with the target amine immediately, and the cationic active species are active. It is possible to shorten the time in the crystallization state, and to effectively suppress the formation of unwanted side reaction products.
  • R h represents a histidine side chain (in this example, protected by a protecting group MBom).
  • a coupling reaction between the amino acid used as the carboxylic acid and the amino acid used as the amine was performed.
  • a flow reaction system constituted by a PTFE tube (inner diameter 0.8 mm, outer diameter 1.59 mm) and a T-shaped mixer was used.
  • the solution before the reaction was prepared by dividing it into three.
  • the first solution was obtained by dissolving Fmoc-His (MBom) -OH, N-methylmorpholine, and DIEA used as carboxylic acid in DMF.
  • the second solution was obtained by dissolving isopropyl chloroformate in THF.
  • the first solution and the second solution are mixed with a T-shaped mixer and reacted for 20 seconds in the flow system reactor to perform mixed acid anhydride.
  • the reaction solution containing the mixed acid anhydride and the third solution were mixed using a new T-shaped mixer, and the mixture was allowed to react for 30 seconds in a flow reactor and about 5 minutes after dispensing into a test tube. . All of these reactions were carried out at 30 ° C., and 20 seconds was set as the time for heat exchange before the solution before each reaction reached the mixer.
  • Various solutions flowed out using a syringe pump. The flow rate of each pump was 1.2 mL / min for the first solution, 2.0 mL / min for the second solution, and 2.0 mL / min for the third solution.

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Abstract

カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、塩基と反応させ、アミンと反応させる、アミドの製造方法。

Description

アミドの製造方法
　本発明は、アミドの製造方法に関する。
　本願は、２０１８年６月１５日に日本に出願された特願２０１８－１１４５７７に基づく優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　ペプチド合成では、アミノ酸のカルボキシル基を活性化させて、アミノ酸のアミノ基と反応させ、カップリング反応を起こしてアミド結合を形成させ、これを繰り返すことでアミノ酸を逐次伸張させることが行われている。カルボキシル基を活性化させる方法としてはいくつかの方法が知られている。活性化度の弱い縮合剤を使って、異性化や副生成物の生成を抑制しつつペプチドを合成する手法や、活性化剤を使い短時間でペプチドを合成する方法がある。
　高活性な活性化剤を使って前記カルボキシル基を活性化させる方法として、酸塩化物法や酸無水物法がある。これら酸塩化物法や、酸無水物法は、活性化度の弱い縮合剤を使った活性法と比較して、活性化剤の構造が簡単であるため、単価が安く、更には活性化剤由来の副生成物の生成が少ない等の利点がある。
　酸無水物法は、対称酸無水物法と混合酸無水物法に分けられる。
　例えば非特許文献１～２では、カルボン酸の活性種として対称酸無水物を用いたアミドの合成法が開示されている。
　非特許文献１～２で開示される対称酸無水物法は、
　カルボン酸同士の縮合反応による対称酸無水物の生成の第１のステップと、
　前記対称酸無水物とアミンとのカップリング反応を行う第２のステップと、
　を備える方法ということができる。
　また、例えば非特許文献３では、カルボン酸の活性種として混合酸無水物を用いたアミドの合成法が開示されている。
　非特許文献３には、カルボン酸とクロロギ酸イソプロピルを第１のマイクロミキサーで混合し、混合酸無水物を短時間で合成し、続いて、合成した混合酸無水物がラセミ化しないよう、すぐさま混合酸無水物を含む溶液とアミンおよび触媒（塩基）を第二のマイクロミキサーで混合しアミド化を行うことが記載されている。
　非特許文献３で開示される混合酸無水物法は、
　カルボン酸とクロロギ酸エステルとを反応させて混合酸無水物を得る第１のステップと、
　前記混合酸無水物に塩基を添加してアシルピリジニウム種を得る第２のステップと、
　前記アシルピリジニウム種とアミンとのカップリング反応を行い、アミドを得る第３のステップと、
　を備える方法ということができる。
"Efficient Amide Bond Formation through a Rapid and StrongActivation of Carboxylic Acids in a Microflow Reactor", Fuse, S. Mifune, Y. Takahashi, T., Angew Chem. Int. Ed. 53, 851-855 (2014). "Total synthesis of feglymycin based on a linear/convergent hybrid approach using micro-flow amide bond formation", Fuse, S. Mifune, Y. Nakamura, H. Tanaka, H. Nat.Commun. 7, 13491 (2016). 小竹佑磨、中村浩之、布施新一郎、「マイクロフロー法を駆使するＮ－メチル化ペプチドの効率的合成」、２０１７年３月１６日、日本化学会第９７春季年会、３Ｆ４－１４
　しかし、対称酸無水物法では、対称酸無水物のアミンとの反応性が低いため、求核性の低いアミンとのカップリング反応に時間がかかる又は反応が進行しないという問題があった。
　また、混合酸無水物法では、アシルピリジニウム種と、アシルピリジニウム種のカウンターアニオンとの反応によって、望まない化合物であるエステルが生じるという問題があった。
　本発明は、上記のような問題点を解消するためになされたものであり、カルボキシル基を活性化させて、アミノ基と反応させ、カップリング反応を起こしてアミド結合を形成させる反応において、反応効率が良好であり、副反応が生じ難い、アミドの製造方法の提供を目的とする。
　すなわち、本発明は以下の態様を有する。
（１）カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、塩基と反応させ、アミンと反応させることを含む、アミドの製造方法。
（２）第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させた生成物と、塩基と、アミンとを混合させることを含む、アミドの製造方法。
（３）ホスゲン、又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を反応させて、前記カルボン酸同士を脱水縮合させる、前記（１）又は（２）に記載のアミドの製造方法。
（４）同じ種類のカルボン酸同士を脱水縮合させる、前記（１）～（３）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（５）前記カルボン酸が、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、前記（１）～（４）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（６）前記塩基が、ピリジン、ピリジン誘導体、イミダゾール、イミダゾール誘導体及び１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンからなる群より選択されるいずれか一種以上である、前記（１）～（５）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（７）前記塩基が、４－モルホリノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、４－ピロリジノピリジン、ピリジン、４－メトキシピリジン、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール及び１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンからなる群より選択されるいずれか一種以上である前記（１）～（６）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（８）前記アミンが、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、前記（１）～（７）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（９）前記アミンの求核性が、タンパク質を構成し遺伝情報としてコードされる２０種のアミノ酸からバリン及びイソロイシンを除いた１８種のアミノ酸の求核性よりも低い、前記（１）～（８）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（１０）前記アミンが、バリン、イソロイシン若しくはＮ－アルキル化されたアミノ酸、又はそれらの誘導体である、前記（８）又は（９）に記載のアミドの製造方法。
（１１）前記アミンと反応させることを、流通系反応装置で行う、前記（１）～（１０）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（１２）さらに、前記カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、前記塩基と反応させることを、流通系反応装置で行う、前記（１１）に記載のアミドの製造方法。
　本発明によれば、反応効率が良好であり、副反応が生じ難い、アミドの製造方法を提供できる。
流通系反応装置１の概略的な構成を示す模式図である。
　以下、本発明のアミドの製造方法の実施形態を説明する。
≪アミドの製造方法≫
　実施形態のアミドの製造方法は、カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、塩基と反応させ、アミンと反応させることを含むものである。
　実施形態のアミドの製造方法は、第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させた生成物と、塩基と、アミンとを混合させることを含む方法であってもよい。実施形態のアミドの製造方法は、第一のカルボン酸、第二のカルボン酸及びホスゲン又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を混合して得られた混合物を反応させた生成物と、塩基と、アミンとを混合させることを含む方法であってもよい。ここで、第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させた生成物は、第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を脱水縮合させた酸無水物を含むことができる。
　なお、当該塩基は、カチオン性活性種を生成させるものであってよく、塩基（ただし、当該アミンを除く）であってよい。
　なお、ここでいう混合とは、反応系に原料等の物質を添加する動作を指すものであり、反応系内でこれらが混合されたときには、原料等が添加前とは別の物質に変化していてもよい。
　当該製造方法は、以下の工程１～３を含んでいてもよい。
　工程１：カルボン酸同士を脱水縮合させて、酸無水物を得る工程。
　工程２：前記工程１で得られた前記酸無水物と、塩基と、を反応させてカチオン性活性種を得る工程。
　工程３：前記工程２で得られた前記カチオン性活性種と、アミンと、を反応させてアミドを製造する工程。
　以下、上記の各工程について説明する。なお、本発明に係るアミドの製造方法の反応は、下記の各工程に例示される反応に限定されるものではない。
＜工程１＞
　工程１は、カルボン酸同士を脱水縮合させて、酸無水物を得る工程である。
　カルボン酸は、分子の末端にカルボキシル基を有するものであればよく、下記一般式（１）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 　（式中、Ｒ１は水素原子又は一価の有機基である。）
　カルボン酸は、脱プロトン化されてカルボキシラートイオンとなってもよく、下記一般式（１ｉ）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　（式中、Ｒ１は水素原子又は一価の有機基である。）
　カルボン酸の脱プロトン化は、例えば、反応系内のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の求核性の低い塩基の存在下に、カルボン酸を置くことで達成できる。
　塩基の存在下とは、例えば、塩基を添加した溶媒中のことを意味する。当該塩基の種類は、反応系内でカルボン酸の脱プロトン化を可能とするものであれば、特に限定されない。
　実施形態に係るアミドの製造方法の工程１は、下記一般式（１）で表されるカルボン酸及び下記一般式（１）’で表されるカルボン酸同士を脱水縮合させて、下記一般式（２）で表される酸無水物を得るものである。前記酸無水物は、例えば、カルボン酸にホスゲン又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を反応させて得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は一価の有機基である。）
　ホスゲン等価体は、反応系内で分解してホスゲンを生成するものであり、合成反応上、ホスゲンと実質的に同等なものとして使用できる。ホスゲン等価体としては、ジホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。
　前記脱水縮合は、異なる種類のカルボン酸同士を脱水縮合させてもよく、同じ種類のカルボン酸同士を脱水縮合させてもよい。即ち、前記式（１）及び（１）’におけるＲ１とＲ２とは同一でもよく、互いに異なっていてもよい。
　Ｒ１とＲ２とが同一である場合は、一般式（２）で表される酸無水物は、対称酸無水物である。Ｒ１とＲ２とが同一である場合は、後述の工程２で生成するカチオン性活性種のカウンターアニオンが活性化前のカルボキシラートイオンと同一となる。カウンターアニオンはカチオン性活性種と自己反応してしまう場合があるが、カウンターアニオンが活性化前のカルボキシラートイオンと同一であれば、自己反応しても生成物はカチオン性活性種に活性化される前の対称酸無水物と同一となる。
　したがって、Ｒ１とＲ２とが同一である場合には、反応系中に得られるアミドの種類が均一化され、目的とする種類の反応生成物の計画的な取得が容易であるという利点がある。
　前記カルボン酸は、アミノ酸又はアミノ酸誘導体であることが好ましい。ここでのカルボン酸とは、酸無水物の前駆体であるカルボン酸を包含する。前記アミノ酸は、前記アミノ酸はα－アミノ酸が好ましい。また、通常、生体内でのペプチド又はタンパク質を構成するアミノ酸がＬ型であることから、前記アミノ酸はＬ型であることが好ましい。前記α－アミノ酸は、下記一般式（１－１）で表される化合物であってよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　（式中、Ｒ０はアミノ酸の側鎖を表わす。）
　前記アミノ酸は、生体内でペプチド又はタンパク質を構成し遺伝情報としてコードされている２０種類のアミノ酸であってよい。これらのアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンが挙げられる。また、前記アミノ酸は、シスチン等の遺伝情報としてコードされていない種類のアミノ酸であってもよい。
　例えば、前記式（１－１）中のＲ０は、前記アミノ酸がアラニンの場合には「－ＣＨ３」であり、グリシンの場合には「－Ｈ」であり、バリンの場合には「－ＣＨ（ＣＨ３）２」であり、イソロイシンの場合には「－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３」である。他のアミノ酸についても同様である。
　前記式（１）及び（１）’がアミノ酸である場合、－Ｒ１及び－Ｒ２は、それぞれ、－ＣＨ（Ｒ０）ＮＨ２であってよい。
　前記アミノ酸はα－アミノ酸でなくともよい。例えば、β－アラニン等のβ－アミノ酸であってもよい。
　前記カルボン酸は、アミノ酸誘導体であってもよい。アミノ酸誘導体とはアミノ酸と実質的に同等の性質を有する化合物であってよく、天然に存在する天然型のものであってもよく、天然型とは異なる修飾、付加、官能基の置換等の改変等を有するものであってもよい。
　アミノ酸と実質的に同等の性質を有する場合の一例として、アミノ酸を基質とする酵素に取り込まれ得る、又はアミノ酸と結合する分子と結合し得る場合が挙げられる。
　アミノ酸誘導体としては、アミノ酸において、１個以上の水素原子又は基が、それ以外の基（置換基）で置換されたものが挙げられる。アミノ酸誘導体の一例として、官能基が保護基で保護された、保護アミノ酸が挙げられる。保護基は、反応性の官能基を不活性化する作用を有する。保護基を脱保護して、保護された官能基を保護される前の状態に戻すことも可能である。ここで官能基が保護されたとは、前記官能基を構成する原子が、保護基で置換されていることをいう。保護基で保護される部位としては、アミノ基、カルボキシル基、及び側鎖からなる群から選択されるいずれか一種以上の部位が挙げられる。側鎖に含まれる官能基は１箇所又は２箇所以上が保護基で保護されていてもよい。当該工程１においては、カルボキシル基以外の反応性の官能基の反応を防止するよう、アミノ基及び／又は側鎖の官能基が保護されていることが好ましい。
　保護基の種類としては、特に制限されず、保護される官能基の種類に応じて適宜選択することができる。例えば、アミノ基の保護基としては、カルバメート系やスルホンアミド系、アシル系、アルキル系等の保護基が挙げられ、これらに制限されない。
　カルバメート系の保護基としては、２－ベンジルオキシカルボニル基（－Ｚ又は－Ｃｂｚと略されることがある。）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（－Ｂｏｃと略されることがある。）、アリルオキシカルボニル基（－Ａｌｌｏｃと略されることがある。）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（－Ｔｒｏｃと略されることがある。）、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基（－Ｔｅｏｃと略されることがある。）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（－Ｆｍｏｃと略されることがある。）、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基（－Ｚ（ＮＯ２）と略されることがある。）、ｐ－ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル基（－Ｂｐｏｃと略されることがある。）等が挙げられる。
　スルホンアミド系の保護基としては、ｐ－トルエンスルホニル基（－Ｔｓ又は－Ｔｏｓと略されることがある。）や、２－ニトロベンゼンスルホニル基（－Ｎｓと略されることがある。）、２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル（－Ｐｂｆと略されることがある。）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホニル（－Ｐｍｃと略されることがある。）、１，２－ジメチルインドール－３－スルホニル（－ＭＩＳと略されることがある。）等が挙げられる。
＜工程２＞
　工程２は、前記工程１で得られた前記酸無水物と、塩基と、を反応させてカチオン性活性種を得る工程である。
　実施形態に係るアミドの製造方法の工程２は、下記一般式（２）で表される酸無水物と、Ｂで表される塩基と、を反応させて下記一般式（４）で表されるカチオン性活性種を得るものである。なお、当該反応においては、カチオン性活性種のカウンターアニオンとして、下記一般式（５）で表される化合物が生成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子または一価の有機基である。）
　工程２における当該塩基は、前記酸無水物と反応してカチオン性活性種を生成させるものであり、求核性の高いものが好ましく、ピリジン、ピリジン誘導体、イミダゾール、イミダゾール誘導体及び１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンからなる群より選択されるいずれか一種以上であることがより好ましい。
　ピリジン誘導体は、ピリジンの一個以上の水素原子が、他の基で置換されたものであってよく、塩基の性質を有しているものであれば特に限定されないが、ピリジン及びピリジン誘導体は、下記一般式（３－１）で表される化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　（式中、Ｘ１は水素原子、又は下記式（ａ）～（ｃ）で示される群から選択されるいずれかの基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　（式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立にアルキル基を表す。Ｒ３３及びＲ３４は相互に結合して環を形成していてもよく、前記アルキル基中の、Ｒ３３又はＲ３４に直接結合していない１個のメチレン基は、酸素原子で置換されていてもよい。）
　Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４における前記アルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでもよい。環状である場合、前記アルキル基は、単環状又は多環状のいずれでもよい。前記アルキル基は、炭素数が１～２０であってもよく、１～１５であってもよく、１～１０であってもよい。
　直鎖状又は分岐鎖状の前記アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、２，２，３－トリメチルブチル基、ｎ－オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基等が例示できる。
　一般式（３－１）で表される化合物は、下記一般式（３－１－１）で表される化合物であることが好ましい。Ｘ１が水素原子以外の前記式（ａ）～（ｃ）で示される群から選択されるいずれかの基である場合、係る位置に結合していることでＸ１は電子供与性基として効果的に作用し、ピリジン環のＮ原子の求核性がより良好なものとなる傾向がある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式（３－１－１）中、Ｘ１は、上記式（３－１）におけるＸ１と同一の意味を表す。）
　一般式（３－１）で表される化合物は、Ｘ１が前記式（ｃ）で示される基であり、Ｒ３３及びＲ３４は相互に結合して環を形成しており、前記アルキル基中の、Ｒ３３又はＲ３４に直接結合していない１個のメチレン基が酸素原子で置換されている場合として、下記式（３－１－２）で表される４－モルホリノピリジンを含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　前記ピリジン及びピリジン誘導体としては、ピリジン、上記の４－モルホリノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、４－ピロリジノピリジン及び４－メトキシピリジンを好ましいものとして例示できる。なかでも、４－モルホリノピリジン及びＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンは、これらを用いることで、単位時間当たりでのアミドの合成収率が高く、かつ、且つ副反応物の生成を著しく低減させることが可能であるという点で、特に好ましい。
　上記で例示したピリジン及びピリジン誘導体を用いた場合のカチオン性活性種とは、アシルピリジニウムカチオン（アシルピリジニウム種）である。アシルピリジニウム種は、求電子性が高いという特徴を持つ。そのため、後述する求核性の低いアミンとの反応であっても、非常に早い速度で反応を進めることができ、且つ副反応物の生成を著しく低減させることが可能である。
　イミダゾール誘導体は、イミダゾールの一個以上の水素原子が、他の基で置換されたものであってよく、塩基の性質を有しているものであれば特に限定されないが、イミダゾール及びイミダゾール誘導体は、下記一般式（３－２）で表される化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　（式中、Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基である。）
　Ｒ３５及びＲ３６におけるアルキル基としては、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４における前記アルキル基で例示したものが挙げられる。
　前記イミダゾール及びイミダゾール誘導体としては、イミダゾール及びＮ－メチルイミダゾールを好ましいものとして例示できる。
　また、ピリジン、ピリジン誘導体、イミダゾール、イミダゾール誘導体の他に、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を好ましいものとして例示できる。
＜工程３＞
　工程３は、前記工程２で得られた前記カチオン性活性種と、アミンと、を反応させてアミドを製造する工程である。
　実施形態に係るアミドの製造方法の工程３は、下記一般式（４）で表されるカチオン性活性種と、下記一般式（６）で表されるアミンと、を反応させて下記一般式（７）で表されるアミドを得るものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素原子または一価の有機基である。）
　前記アミンは、アミノ酸又はアミノ酸誘導体であることが好ましい。
アミノ酸及びアミノ酸誘導体としては、前記カルボン酸において例示したものが挙げられる。
　前記式（６）がアミノ酸である場合、－Ｒ３と－Ｒ４は、例えば、－Ｈと－ＣＨ（Ｒ０）ＣＯＯＨであってよい。
　アミノ酸誘導体の一例として、官能基が保護基で保護された、保護アミノ酸が挙げられる。保護基で保護される部位としては、アミノ基、カルボキシル基、及び側鎖からなる群から選択されるいずれか一種以上の部位が挙げられる。側鎖に含まれる官能基は１箇所又は２箇所以上が保護基で保護されていてもよい。当該工程３においては、アミノ基以外の反応性の官能基の反応を防止するよう、カルボキシル基及び／又は側鎖の官能基が保護されていることが好ましい。
　保護基の種類としては、特に制限されず、保護される官能基の種類に応じて適宜選択することができる。カルボキシル基の保護は、中和して塩の形にするだけでよい場合もあるが、通常はエステルの形にして保護する。エステルとしては、メチル、エチル等のアルキルエステルのほか、ベンジルエステル（Ｂｎ又はＢＺｌと略されることがある。）等が挙げられ、これらに制限されない。
　実施形態のアミドの製造方法は、工程３で前記カチオン性活性種とアミンとを反応させる。ここで実施形態のアミドの製造方法は、前記カチオン性活性種の求電子性が高いため、反応速度がアミンの求核性に左右されないという利点を有する。
　したがって、実施形態のアミドの製造方法は、求核性の低いアミンとの反応に好適である。求核性の低いアミンとは、具体的には、タンパク質を構成し遺伝情報としてコードされる２０種のアミノ酸からバリン及びイソロイシンを除いた１８種のアミノ酸の求核性よりも低いアミンであってもよく、より具体的には、バリン、イソロイシン若しくはＮ－アルキル化されたアミノ酸、又はそれらの誘導体を例示できる。Ｎ－アルキル化されたアミノ酸とは、α炭素に結合したアミノ基の１又は２つの水素原子がアルキル基に置換されているものであってよく、１つの水素原子がメチル基に置換されたＮ－メチルアミノ酸が好ましい。これらの求核性の低いアミンは、従来、酸無水物法で合成に用いることが困難であった。しかし、実施形態のアミドの製造方法によれば、従来、酸無水物法で合成に用いることの困難であった求核性の低いアミンであっても使用することができ、係る点においても実施形態のアミドの製造方法は画期的である。
　ここでのアミンの求核性は、例えば、実施例１に示す条件下で酸無水物法を行い、実施例１で生成した酸無水物と、求核性を求めたいアミンとを反応させて、その反応効率の程度から求めることができる。
　本実施形態において、工程１～３の反応時の各化合物の使用量は、これらの化合物の種類を考慮し、目的とする反応に応じて適宜調節すればよい。
　活性化したカルボン酸とアミンとの、反応系内のモル当量比（活性化したカルボン酸：アミン）は、１０：１～１／１０：１であってよく、５：１～１／５：１であってよく、３：１～１／３：１であってよい。活性化したカルボン酸とは、例えば前記一般式（４）で表される化合物である。実施形態のアミドの製造方法によれば、活性化したカルボン酸に対して、等当量に近い比較的少量のアミンを反応させた場合であっても、高効率でアミドを製造可能である。
　本実施形態において、各工程の反応時間は、反応温度等、その他の条件に応じて適宜調節すればよい。一例として、工程１の反応時間は０．０５秒～３０分であってもよく、０．１秒～５分であってもよく、０．５秒～３０秒であってもよい。工程２及び工程３を同時に行う場合、工程２及び工程３の反応時間は、１秒～６０分であってもよく、５秒～３０分であってもよく、１分～１０分であってもよい。
　本実施形態において、工程１～３の反応時の温度（反応温度）は、工程１～３で使用する化合物の種類に応じて適宜調節すればよい。一例として、反応温度は０～１００℃の範囲であることが好ましく、２０～５０℃の範囲であることがより好ましい。
　本実施形態において、工程１～工程３の反応は、溶媒の共存下で行ってもよい。前記溶媒は特に限定されないが、化合物の反応を妨げないものが好ましく、反応で用いる原料の溶解性が高いものが好ましい。例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等が挙げられる。
　本実施形態において、工程１～工程３の反応は、アミドの生成を達成可能な範囲において、上記に例示した化合物に該当しないその他の化合物を、反応系内にさらに含んでもよい。
　本実施形態において、工程１～工程３の反応は、それぞれを別々に行ってもよく、同時に行ってもよい。副反応物の生成をより効果的に抑制するという観点から、工程２及び工程３を同時に行うことが好ましい。
　以上で説明した実施形態のアミドの製造方法において、生成物の存在及び構造は、ＮＭＲ、ＩＲ、マス等の解析により得られたスペクトルの測定や、元素分析等によって確認可能である。また、必要に応じて、生成物を精製してもよく、精製方法としては、蒸留、抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって生成可能である。
　実施形態のアミドの製造方法によれば、非常に高効率にアミドを製造可能である。工程１で得られる酸無水物であっても活性種として求核種（アミン）を受け入れる状態ではある。本方法では、さらに工程２でカチオン性活性種を形成させ、これに対して初めてアミンを反応させる。ここで生成されるカチオン性活性種は、酸無水物と比較して著しく活性が高いため、非常に速い速度で反応を進行させることができ、従来法と比較して副生成物の生成をも劇的に抑制可能である。さらには、従来法では反応の困難であった反応性の低いアミンとであっても、容易に反応を進行させることが可能である。
≪ペプチドの製造方法≫
　実施形態のアミドの製造方法は、前記カルボン酸が、アミノ酸又はアミノ酸誘導体であり、且つ、前記アミンが、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である場合、ペプチド又はタンパク質を合成できる。ペプチド又はタンパク質の製造方法は、アミドの製造方法に包含される。
　上記工程３で得られたアミドを、工程１におけるカルボン酸として用い、工程１～３の後に、さらに工程１～３を繰り返すことで、ポリペプチド鎖を伸長させることができる。
即ち、前記カルボン酸としてはポリペプチドも含まれ、実施形態に係るアミノ酸又はアミノ酸誘導体（カルボン酸）として、ポリペプチドの構成単位としてＣ末端に位置するアミノ酸又はアミノ酸誘導体（カルボン酸）も含まれる。このように、実施形態のアミドの製造方法は、ペプチド又はタンパク質の製造方法として好適である。
≪流通系反応装置≫
　実施形態のアミドの製造方法は、流通系反応装置を使用して実施することができる。流通系反応装置は、実施形態のアミドの製造方法における反応に用いられる原料又は中間体を含む流体を輸送する流路と、該流体を混合するための混合機と、を備えるものを例示できる。流通系反応装置の使用について、例えば、少なくとも前記工程３における、アミンとの反応を流通系反応装置で行うのであってもよく、前記工程２及び工程３における、塩基と反応させ、アミンと反応させる反応を流通系反応装置で行うのであってもよく、前記工程１～３における、カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、塩基と反応させ、アミンと反応させる反応を流通系反応装置で行うのであってもよい。なお、実施形態のアミドの製造方法は、流通系反応装置を使用して実施するものに限定されない。例えば、容積が小さく高速な攪拌速度が得られるバッチ容器を用いてもよい。バッチ容器の混合部の体積は、１～１００ｍＬであってもよく、５～５０ｍＬであってもよい。
　以下、実施形態に係る流通系反応装置の形態と、それを用いた実施形態のアミドの製造方法を、図１を参照して説明する。
　図１は、流通系反応装置１の概略的な構成を示す模式図である。流通系反応装置１は、第１の液を収容するタンク１１と、第２の液を収容するタンク１２と、第３の液を収容するタンク１３とを備える。
　一例として、第１の液は第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を含み、第２の液はホスゲン又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を含み、第３の液は塩基及びアミンを含む。より具体的な一例としては、図１に示すように、第１の液はカルボン酸及びＤＩＥＡを含み、第２の液はトリホスゲンを含み、第３の液は４－モルホリノピリジン及びアミンを含む。
　流通系反応装置の使用について、例えば、少なくとも第１の液と第２の液との混合物と、第３の液との混合を流通系反応装置で行うのであってもよく、更には、第１の液と第２の液との混合を流通系反応装置で行うのであってもよい。
　流通系反応装置１は流体を輸送するための流路ｆ１，ｆ２，ｆ３，ｆ４，ｆ５を備える。流路の内径は、一例として０．１～１０ｍｍであってもよく、０．３～８ｍｍであってもよい。流通系反応装置１は流体を混合するための混合機３１，３２を備える。混合機内部の流路の内径は、一例として０．１～１０ｍｍであってもよく、０．３～８ｍｍであってもよい。混合機としては、駆動部を有さないスタティックミキサーが挙げられる。駆動部とは、動力が与えられて動く部分のことを指す。
　上記の流路の内径とは、流路の長さ方向と直角に交わる方向での流路断面における、流路内部分（流体が通る部分）の直径とすることができる。流路内部分の形状が真円形でない場合には、上記の流路の内径とは、上記流路内部分の形状を面積基準で真円換算したときの直径とすることができる。
　タンク１１，１２，１３，１４、混合機３１，３２及び流路ｆ１，ｆ２，ｆ３，ｆ４，ｆ５は、一例として、プラスチックやエラストマー等の樹脂や、ガラス材、金属、セラミックなどで形成されている。
　タンク１１はポンプ２１に接続し、ポンプ２１の作動により、タンク１１に収容された第１の液は、流路ｆ１内を移動して混合機３１に流入する。タンク１２はポンプ２２に接続し、ポンプ２２の作動により、タンク１２に収容された第２の液は、流路ｆ２内を移動して混合機３１に流入する。そして、第１の液及び第２の液は、混合機３１により混合されて第１の混合液となり、流路ｆ４へと送られる。この混合後の過程で、第１の液に含まれるカルボン酸同士で脱水縮合が生じ、酸無水物が得られる（アミドの製造方法の工程１）。得られた酸無水物を含む第１の混合液は、混合機３２へと流入する。
　一方、タンク１３はポンプ２３に接続し、ポンプ２３の作動により、タンク１３に収容された液は、流路ｆ３内を移動して混合機３２へと流入し、第１の混合液と混合されて第２の混合液となり、流路ｆ５へと送られる。この混合後の過程で、工程１で得られた酸無水物と、第３の液に含まれる４－モルホリノピリジンとが反応してカチオン性活性種となり（アミドの製造方法の工程２）、続いて得られたカチオン性活性種と第３の液に含まれるアミンとが反応してアミドが得られる（アミドの製造方法の工程３）。製造されたアミドを含む第２の混合液は、タンク１４に貯留される。
　実施形態に係る流通系反応装置１によれば、反応溶液の体積あたりの熱交換を行う面積を大きくすることができる。加えて、流量や流路の長さによって反応時間を制御することができる。このため、反応溶液の厳密な制御を可能とし、結果、望まない副反応の進行を最小化でき、目的物の収率を向上させることができる。
　前記工程２で得られるカチオン性活性種は、活性度が高いため反応性の低いアミンであっても反応させることができるという利点がある一方、反応のコントロールが重要となる。また、工程１で得られる酸無水物であっても十分に活性度が高いため、反応のコントロールが重要となる。
　実施形態に係る流通系反応装置１によれば、流路を通じて液を連続的に流通させることで化合物の衝突の機会が向上し、より高効率に反応を進めることができ、副反応の抑制も容易となる。例えば、工程１で生じた酸無水物を、すぐさま４－モルホリノピリジン（塩基）と反応させることが可能となるので、酸無水物が活性化状態でいる時間を短くでき、異性化等の副反応が生じる確率を低減できる。
　なお、本実施形態に係る流通系反応装置では、混合機により液が混合される形態を例示したが、液の混合は流路同士が連通することのみで達成され得るため、実施形態の流通系反応装置は、必ずしも混合機を備えていなくともよい。
　ここで示したように、実施形態のアミドの製造方法は、液相法により実施できる。例えば、現在主流となっているペプチド（アミド）の製造方法は固相法であり、固相上でペプチドを合成していく。一方、液相法は、ラージスケールの合成に適しており、分子の自由度が高まるために反応性も良好である。液相法は、反応性の低いアミンとの反応にも効果を発揮する。
　なお、本実施形態に係る流通系反応装置では、反応させる５種類の化合物を３つのタンクに分けて収容したが、例えば、それぞれを計５つの別々のタンクに収容しておき、順次混合させてもよい。
　しかし、上記実施形態の第３の液として示したように、４－モルホリノピリジン（塩基）とアミンとは、あらかじめ同じ液中に存在させることが好ましい。即ち、工程２及び工程３は同時に行ってもよく、これにより、工程２で生じた反応性の高いカチオン性活性種を、すぐさま目的のアミンと反応させることが容易となり、カチオン性活性種が活性化状態でいる時間を短くでき、望まない副反応物の生成を効果的に抑制できる。
　以上、この発明の実施形態について化学式及び図面を参照して詳述してきたが、実施形態における各構成及びそれらの組み合わせ等は一例であり、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、構成の付加、省略、置換、およびその他の変更が可能である。また、本発明は各実施形態によって限定されることはなく、請求項（クレーム）の範囲によってのみ限定される。
　次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞　本発明に係るアミドの製造方法
〔原料〕
　カルボン酸として用いたアミノ酸には、アミノ基がＦｍｏｃ基によって保護され、ヒスチジン側鎖のπ位が４－メトキシベンジルオキシメチル（ＭＢｏｍ）基で保護されたヒスチジンである、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ＭＢｏｍ）－ＯＨ（市販品）を用いた。アミンとして用いたアミノ酸には、カルボキシル基がメチル基で保護され、かつアミノ基がメチル化されたフェニルアラニンである、Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＭｅ（市販品）を用いた。
〔酸アミドのフロー合成〕
　カルボン酸として用いたアミノ酸と、アミンとして用いたアミノ酸とのカップリング反応を行った。カップリング反応は、ＰＴＦＥ製チューブ（内径０．８ｍｍ，外径１．５９ｍｍ）とＴ字型ミキサーで構成された流通系反応装置を用いた。反応前の溶液は３つに分けて調整した。第１の溶液は、カルボン酸として用いたＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ＭＢｏｍ）－ＯＨと、ＤＩＥＡとをＤＭＦに溶解して得た。第２の溶液は、トリホスゲンをＴＨＦに溶解して得た。第３の溶液は、アミンとして用いたＨ－ＭｅＰｈｅ－ＯＭｅと、４－モルホリノピリジンとをＴＨＦに溶解して得た。流通系反応装置中でのそれぞれのモル濃度の比は、Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＭｅが１．０に対して、４－モルホリノピリジンが０．０１０、トリホスゲンが０．４０、ＤＩＥＡが３．０、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ＭＢｏｍ）－ＯＨが２．５とした。
　流通系反応装置中でカップリングを行うために、初めに、第１の溶液と第２の溶液とをＴ字型ミキサーにて混合し、流通系反応装置中で１秒間反応させることで対称酸無水物を得た。その後すぐさま対称酸無水物を含む反応溶液と第３の溶液とを新たなＴ字型ミキサーを用いて混合し、流通系反応装置中で３０秒、試験管に分取後約５分間反応させた。これらの反応は全て３０℃で実施し、それぞれの反応前の溶液がミキサーへ到達する前に熱交換を行うための時間として２０秒を設定した。各種溶液はシリンジポンプを用いて流出した。各ポンプの流量はそれぞれ、第１の溶液が２．０ｍＬ／ｍｉｎ、第２の溶液が１．２ｍＬ／ｍｉｎ、第３の溶液が２．０ｍＬ／ｍｉｎとした。
　実施例１における、アミドの製造方法の工程１の反応を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　〔式中、Ｒｈはヒスチジン側鎖（本実施例においては保護基ＭＢｏｍで保護されている）を表す。〕
　実施例１における、アミドの製造方法の工程２の反応を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　〔式中、Ｒｈはヒスチジン側鎖（本実施例においては保護基ＭＢｏｍで保護されている）を表す。〕
　実施例１における、アミドの製造方法の工程３の反応を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　〔式中、Ｒｈはヒスチジン側鎖（本実施例においては保護基ＭＢｏｍで保護されている）を表し、Ｒｐはフェニルアラニン側鎖を表す。〕
〔分析法〕
　目的物の単離にはＧＰＣを用い、４００ＭＨｚのＨ１－ＮＭＲにて同定した。
　異性化率の分析はＧＣ－ＭＳを用いて行った。
　サンプルの調整は以下のように行った。得られたジペプチドの保護基を外した後、ペプチド/アミノ酸誘導体を重水素塩酸中で加水分解し、メチルアルコール中の重水素化物で試料をエステル化し、試薬を蒸発させた後、残留物をトリフルオロ酢酸無水物またはペンタフルオロプロピオン酸無水物を用いてアシル化した。
　目的物の収率は、単離精製した目的物の重量から算出した。即ち、アミンのモル当量比を１．０とし、単離されたジペプチドの重量から、アミンがカップリングした割合を算出した。
〔結果〕
　得られたジペプチドのＮＭＲデータを以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, major rotamer): δ 7.78-6.85 (m, 20H), 5.33-5.22 (m, 3H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.44-4.30 (m, 4H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H),3.72 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 5.5, 14.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 6.8, 14.5 Hz, 1H),2.95-2.85 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
　反応後の生成物を分析した結果、目的物であるジペプチドは、カップリング収率が８４％であり、そのうちＨｉｓ部位が異性化した割合は１．１％であった。また、異性化以外の副反応物は検出されなかった。
　実施例１の方法によれば、アミンに対するカルボン酸のモル濃度の比が１：２．５であるにもかかわらず、５分という短い時間で、８０％以上と高いカップリング収率が達成できた。また目的物に含まれるエピマーの生成率は１％程度であり、かつその他の副生成物は検出されなかった。
＜比較例１＞　混合酸無水物法
〔原料〕
　カルボン酸として用いたアミノ酸には、アミノ基がＦｍｏｃ基によって保護され、側鎖のπ位が４－メトキシベンジルオキシメチル（ＭＢｏｍ）基で保護されたヒスチジンである、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ＭＢｏｍ）－ＯＨを用いた。アミンとして用いたアミノ酸には、カルボキシル基がメチル基で保護され、かつアミノ基がメチル化されたフェニルアラニンである、Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＭｅを用いた。
〔酸アミドのフロー合成〕
　カルボン酸として用いたアミノ酸と、アミンとして用いたアミノ酸とのカップリング反応を行った。カップリング反応は、ＰＴＦＥ製チューブ（内径０．８ｍｍ，外径１．５９ｍｍ）とＴ字型ミキサーで構成された流通系反応装置を用いた。反応前の溶液は３つに分けて調整した。第１の溶液は、カルボン酸として用いたＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ＭＢｏｍ）－ＯＨと、Ｎ－メチルモルホリンと、ＤＩＥＡとをＤＭＦに溶解して得た。第２の溶液は、クロロギ酸イソプロピルをＴＨＦに溶解して得た。第３の溶液はアミンとして用いたＨ－ＭｅＰｈｅ－ＯＭｅと、４－モルホリノピリジンとをＴＨＦに溶解して得た。流通系反応装置中でのそれぞれのモル濃度の比はＨ－ＭｅＰｈｅ－ＯＭｅが１．０に対して、４－モルホリノピリジンが０．０１０、その他Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（ＭＢｏｍ）－ＯＨ、Ｎ－メチルモルホリン、ＤＩＥＡ、及びクロロギ酸イソプロピルは１．０とした。
　流通系反応装置中でカップリングを行うために、初めに、第１の溶液と第２の溶液をＴ字型ミキサーにて混合し、流通系反応装置中で２０秒間反応させることで混合酸無水物を得た。その後すぐさま混合酸無水物を含む反応溶液と第３の溶液とを新たなＴ字型ミキサーを用いて混合し、流通系反応装置中で３０秒、試験管に分取後約５分間反応させた。これらの反応は全て３０℃で実施し、それぞれの反応前の溶液がミキサーへ到達する前に熱交換を行うための時間として２０秒を設定した。各種溶液はシリンジポンプを用いて流出した。各ポンプの流量はそれぞれ、第１の溶液が１．２ｍＬ／ｍｉｎ、第２の溶液が２．０ｍＬ／ｍｉｎ、第３の溶液が２．０ｍＬ／ｍｉｎとした。
〔分析法〕
　実施例１と同様の方法により行った。
　なお、エステル及び目的物の単離は、目的物とエステルが同程度の極性であったため、ＧＰＣを用いてエステルと目的物とを単離し、４００ＭＨｚのＨ１－ＮＭＲにて同定した。エステルおよび目的物の収率は、混合物の単離収量とＮＭＲで得られたエステルと目的物のピーク面積の比率から算出した。
〔結果〕
　反応後の生成物を分析した結果、目的物であるジペプチドは、カップリング収率が２６．４％であった。原料カルボン酸のうち３３．５％は、副反応であるエステル化によって消費された。
　活性化したカルボン酸である、アシルピリジニウム種（カチオン性活性種）は、本来目的物を得るためにアミンからの求核攻撃を受けるべきである。しかしながら、比較例１の方法では、アシルピリジニウム種（カチオン性活性種）は、そのカウンターアニオンによる求核攻撃をアミンと同等またはそれ以上の割合で受けたと考えられる。カウンターアニオンとの反応で得られる副反応物であるエステルは、カルボン酸を同反応中に３３．５％消費しており、その結果、目的物であるジペプチドの収率が２６．４％に低下したと考えられる。
１…流通系反応装置、１１，１２，１３，１４…タンク、２１，２２，２３…ポンプ、３１，３２…混合機、ｆ１，ｆ２，ｆ３，ｆ４，ｆ５…流路

Claims (12)

  1. 　カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、塩基と反応させ、アミンと反応させることを含む、アミドの製造方法。
  2. 　第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させた生成物と、塩基と、アミンとを混合させることを含む、アミドの製造方法。
  3. 　ホスゲン、又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を反応させて、前記カルボン酸同士を脱水縮合させる、請求項１又は２に記載のアミドの製造方法。
  4. 　同じ種類のカルボン酸同士を脱水縮合させる、請求項１～３のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
  5. 　前記カルボン酸が、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、請求項１～４のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
  6. 　前記塩基が、ピリジン、ピリジン誘導体、イミダゾール、イミダゾール誘導体及び１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンからなる群より選択されるいずれか一種以上である、請求項１～５のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
  7. 　前記塩基が、４－モルホリノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、４－ピロリジノピリジン、ピリジン、４－メトキシピリジン、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール及び１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンからなる群より選択されるいずれか一種以上である請求項１～６のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
  8. 　前記アミンが、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、請求項１～６のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
  9. 　前記アミンの求核性が、タンパク質を構成し遺伝情報としてコードされる２０種のアミノ酸からバリン及びイソロイシンを除いた１８種のアミノ酸の求核性よりも低い、請求項１～８のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
  10. 　前記アミンが、バリン、イソロイシン若しくはＮ－アルキル化されたアミノ酸、又はそれらの誘導体である、請求項８又は９に記載のアミドの製造方法。
  11. 　前記アミンと反応させることを、流通系反応装置で行う、請求項１～１０のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
  12. 　さらに、前記カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、前記塩基と反応させることを、流通系反応装置で行う、請求項１１に記載のアミドの製造方法。
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