JPWO2019239879A1 - アミドの製造方法 - Google Patents
アミドの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2019239879A1 JPWO2019239879A1 JP2020525410A JP2020525410A JPWO2019239879A1 JP WO2019239879 A1 JPWO2019239879 A1 JP WO2019239879A1 JP 2020525410 A JP2020525410 A JP 2020525410A JP 2020525410 A JP2020525410 A JP 2020525410A JP WO2019239879 A1 JPWO2019239879 A1 JP WO2019239879A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- producing
- group
- amide
- reaction
- amine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 77
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 69
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 85
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 53
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 53
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 53
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 16
- QJWQYVJVCXMTJP-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=NC=C1 QJWQYVJVCXMTJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 8
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1 XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 48
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- -1 carboxylate ion Chemical class 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 17
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XETRHNFRKCNWAJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoyl 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoate Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)F XETRHNFRKCNWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004338 2,2,3-trimethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- QJQKBRUTBCTBKE-NISRATJUSA-N feglymycin Chemical compound C1([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C=2C=C(O)C=C(O)C=2)C=2C=C(O)C=C(O)C=2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=2C=C(O)C=C(O)C=2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=2C=C(O)C=C(O)C=2)C=2C=C(O)C=C(O)C=2)=CC=C(O)C=C1 QJQKBRUTBCTBKE-NISRATJUSA-N 0.000 description 1
- 108010068745 feglymycin Proteins 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/10—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using coupling agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/003—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by transforming the C-terminal amino acid to amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
- C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
- C07K1/063—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for alpha-amino functions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
本願は、2018年6月15日に日本に出願された特願2018−114577に基づく優先権を主張し、その内容をここに援用する。
高活性な活性化剤を使って前記カルボキシル基を活性化させる方法として、酸塩化物法や酸無水物法がある。これら酸塩化物法や、酸無水物法は、活性化度の弱い縮合剤を使った活性法と比較して、活性化剤の構造が簡単であるため、単価が安く、更には活性化剤由来の副生成物の生成が少ない等の利点がある。
非特許文献1〜2で開示される対称酸無水物法は、
カルボン酸同士の縮合反応による対称酸無水物の生成の第1のステップと、
前記対称酸無水物とアミンとのカップリング反応を行う第2のステップと、
を備える方法ということができる。
非特許文献3には、カルボン酸とクロロギ酸イソプロピルを第1のマイクロミキサーで混合し、混合酸無水物を短時間で合成し、続いて、合成した混合酸無水物がラセミ化しないよう、すぐさま混合酸無水物を含む溶液とアミンおよび触媒(塩基)を第二のマイクロミキサーで混合しアミド化を行うことが記載されている。
非特許文献3で開示される混合酸無水物法は、
カルボン酸とクロロギ酸エステルとを反応させて混合酸無水物を得る第1のステップと、
前記混合酸無水物に塩基を添加してアシルピリジニウム種を得る第2のステップと、
前記アシルピリジニウム種とアミンとのカップリング反応を行い、アミドを得る第3のステップと、
を備える方法ということができる。
(1)カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、塩基と反応させ、アミンと反応させることを含む、アミドの製造方法。
(2)第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させた生成物と、塩基と、アミンとを混合させることを含む、アミドの製造方法。
(3)ホスゲン、又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を反応させて、前記カルボン酸同士を脱水縮合させる、前記(1)又は(2)に記載のアミドの製造方法。
(4)同じ種類のカルボン酸同士を脱水縮合させる、前記(1)〜(3)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(5)前記カルボン酸が、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、前記(1)〜(4)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(6)前記塩基が、ピリジン、ピリジン誘導体、イミダゾール、イミダゾール誘導体及び1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンからなる群より選択されるいずれか一種以上である、前記(1)〜(5)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(7)前記塩基が、4−モルホリノピリジン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピリジン、4−メトキシピリジン、イミダゾール、N−メチルイミダゾール及び1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンからなる群より選択されるいずれか一種以上である前記(1)〜(6)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(8)前記アミンが、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、前記(1)〜(7)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(9)前記アミンの求核性が、タンパク質を構成し遺伝情報としてコードされる20種のアミノ酸からバリン及びイソロイシンを除いた18種のアミノ酸の求核性よりも低い、前記(1)〜(8)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(10)前記アミンが、バリン、イソロイシン若しくはN−アルキル化されたアミノ酸、又はそれらの誘導体である、前記(8)又は(9)に記載のアミドの製造方法。
(11)前記アミンと反応させることを、流通系反応装置で行う、前記(1)〜(10)のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
(12)さらに、前記カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、前記塩基と反応させることを、流通系反応装置で行う、前記(11)に記載のアミドの製造方法。
実施形態のアミドの製造方法は、カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、塩基と反応させ、アミンと反応させることを含むものである。
実施形態のアミドの製造方法は、第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させた生成物と、塩基と、アミンとを混合させることを含む方法であってもよい。実施形態のアミドの製造方法は、第一のカルボン酸、第二のカルボン酸及びホスゲン又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を混合して得られた混合物を反応させた生成物と、塩基と、アミンとを混合させることを含む方法であってもよい。ここで、第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させた生成物は、第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を脱水縮合させた酸無水物を含むことができる。
なお、当該塩基は、カチオン性活性種を生成させるものであってよく、塩基(ただし、当該アミンを除く)であってよい。
なお、ここでいう混合とは、反応系に原料等の物質を添加する動作を指すものであり、反応系内でこれらが混合されたときには、原料等が添加前とは別の物質に変化していてもよい。
当該製造方法は、以下の工程1〜3を含んでいてもよい。
工程1:カルボン酸同士を脱水縮合させて、酸無水物を得る工程。
工程2:前記工程1で得られた前記酸無水物と、塩基と、を反応させてカチオン性活性種を得る工程。
工程3:前記工程2で得られた前記カチオン性活性種と、アミンと、を反応させてアミドを製造する工程。
以下、上記の各工程について説明する。なお、本発明に係るアミドの製造方法の反応は、下記の各工程に例示される反応に限定されるものではない。
工程1は、カルボン酸同士を脱水縮合させて、酸無水物を得る工程である。
カルボン酸は、分子の末端にカルボキシル基を有するものであればよく、下記一般式(1)で表すことができる。
塩基の存在下とは、例えば、塩基を添加した溶媒中のことを意味する。当該塩基の種類は、反応系内でカルボン酸の脱プロトン化を可能とするものであれば、特に限定されない。
したがって、R1とR2とが同一である場合には、反応系中に得られるアミドの種類が均一化され、目的とする種類の反応生成物の計画的な取得が容易であるという利点がある。
例えば、前記式(1−1)中のR0は、前記アミノ酸がアラニンの場合には「−CH3」であり、グリシンの場合には「−H」であり、バリンの場合には「−CH(CH3)2」であり、イソロイシンの場合には「−CH(CH3)CH2CH3」である。他のアミノ酸についても同様である。
前記式(1)及び(1)’がアミノ酸である場合、−R1及び−R2は、それぞれ、−CH(R0)NH2であってよい。
アミノ酸と実質的に同等の性質を有する場合の一例として、アミノ酸を基質とする酵素に取り込まれ得る、又はアミノ酸と結合する分子と結合し得る場合が挙げられる。
アミノ酸誘導体としては、アミノ酸において、1個以上の水素原子又は基が、それ以外の基(置換基)で置換されたものが挙げられる。アミノ酸誘導体の一例として、官能基が保護基で保護された、保護アミノ酸が挙げられる。保護基は、反応性の官能基を不活性化する作用を有する。保護基を脱保護して、保護された官能基を保護される前の状態に戻すことも可能である。ここで官能基が保護されたとは、前記官能基を構成する原子が、保護基で置換されていることをいう。保護基で保護される部位としては、アミノ基、カルボキシル基、及び側鎖からなる群から選択されるいずれか一種以上の部位が挙げられる。側鎖に含まれる官能基は1箇所又は2箇所以上が保護基で保護されていてもよい。当該工程1においては、カルボキシル基以外の反応性の官能基の反応を防止するよう、アミノ基及び/又は側鎖の官能基が保護されていることが好ましい。
カルバメート系の保護基としては、2−ベンジルオキシカルボニル基(−Z又は−Cbzと略されることがある。)、tert−ブトキシカルボニル基(−Bocと略されることがある。)、アリルオキシカルボニル基(−Allocと略されることがある。)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(−Trocと略されることがある。)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基(−Teocと略されることがある。)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(−Fmocと略されることがある。)、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基(−Z(NO2)と略されることがある。)、p−ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル基(−Bpocと略されることがある。)等が挙げられる。
スルホンアミド系の保護基としては、p−トルエンスルホニル基(−Ts又は−Tosと略されることがある。)や、2−ニトロベンゼンスルホニル基(−Nsと略されることがある。)、2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル(−Pbfと略されることがある。)、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル(−Pmcと略されることがある。)、1,2−ジメチルインドール−3−スルホニル(−MISと略されることがある。)等が挙げられる。
工程2は、前記工程1で得られた前記酸無水物と、塩基と、を反応させてカチオン性活性種を得る工程である。
実施形態に係るアミドの製造方法の工程2は、下記一般式(2)で表される酸無水物と、Bで表される塩基と、を反応させて下記一般式(4)で表されるカチオン性活性種を得るものである。なお、当該反応においては、カチオン性活性種のカウンターアニオンとして、下記一般式(5)で表される化合物が生成される。
工程3は、前記工程2で得られた前記カチオン性活性種と、アミンと、を反応させてアミドを製造する工程である。
実施形態に係るアミドの製造方法の工程3は、下記一般式(4)で表されるカチオン性活性種と、下記一般式(6)で表されるアミンと、を反応させて下記一般式(7)で表されるアミドを得るものである。
アミノ酸及びアミノ酸誘導体としては、前記カルボン酸において例示したものが挙げられる。
前記式(6)がアミノ酸である場合、−R3と−R4は、例えば、−Hと−CH(R0)COOHであってよい。
アミノ酸誘導体の一例として、官能基が保護基で保護された、保護アミノ酸が挙げられる。保護基で保護される部位としては、アミノ基、カルボキシル基、及び側鎖からなる群から選択されるいずれか一種以上の部位が挙げられる。側鎖に含まれる官能基は1箇所又は2箇所以上が保護基で保護されていてもよい。当該工程3においては、アミノ基以外の反応性の官能基の反応を防止するよう、カルボキシル基及び/又は側鎖の官能基が保護されていることが好ましい。
したがって、実施形態のアミドの製造方法は、求核性の低いアミンとの反応に好適である。求核性の低いアミンとは、具体的には、タンパク質を構成し遺伝情報としてコードされる20種のアミノ酸からバリン及びイソロイシンを除いた18種のアミノ酸の求核性よりも低いアミンであってもよく、より具体的には、バリン、イソロイシン若しくはN−アルキル化されたアミノ酸、又はそれらの誘導体を例示できる。N−アルキル化されたアミノ酸とは、α炭素に結合したアミノ基の1又は2つの水素原子がアルキル基に置換されているものであってよく、1つの水素原子がメチル基に置換されたN−メチルアミノ酸が好ましい。これらの求核性の低いアミンは、従来、酸無水物法で合成に用いることが困難であった。しかし、実施形態のアミドの製造方法によれば、従来、酸無水物法で合成に用いることの困難であった求核性の低いアミンであっても使用することができ、係る点においても実施形態のアミドの製造方法は画期的である。
活性化したカルボン酸とアミンとの、反応系内のモル当量比(活性化したカルボン酸:アミン)は、10:1〜1/10:1であってよく、5:1〜1/5:1であってよく、3:1〜1/3:1であってよい。活性化したカルボン酸とは、例えば前記一般式(4)で表される化合物である。実施形態のアミドの製造方法によれば、活性化したカルボン酸に対して、等当量に近い比較的少量のアミンを反応させた場合であっても、高効率でアミドを製造可能である。
実施形態のアミドの製造方法は、前記カルボン酸が、アミノ酸又はアミノ酸誘導体であり、且つ、前記アミンが、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である場合、ペプチド又はタンパク質を合成できる。ペプチド又はタンパク質の製造方法は、アミドの製造方法に包含される。
上記工程3で得られたアミドを、工程1におけるカルボン酸として用い、工程1〜3の後に、さらに工程1〜3を繰り返すことで、ポリペプチド鎖を伸長させることができる。
即ち、前記カルボン酸としてはポリペプチドも含まれ、実施形態に係るアミノ酸又はアミノ酸誘導体(カルボン酸)として、ポリペプチドの構成単位としてC末端に位置するアミノ酸又はアミノ酸誘導体(カルボン酸)も含まれる。このように、実施形態のアミドの製造方法は、ペプチド又はタンパク質の製造方法として好適である。
実施形態のアミドの製造方法は、流通系反応装置を使用して実施することができる。流通系反応装置は、実施形態のアミドの製造方法における反応に用いられる原料又は中間体を含む流体を輸送する流路と、該流体を混合するための混合機と、を備えるものを例示できる。流通系反応装置の使用について、例えば、少なくとも前記工程3における、アミンとの反応を流通系反応装置で行うのであってもよく、前記工程2及び工程3における、塩基と反応させ、アミンと反応させる反応を流通系反応装置で行うのであってもよく、前記工程1〜3における、カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、塩基と反応させ、アミンと反応させる反応を流通系反応装置で行うのであってもよい。なお、実施形態のアミドの製造方法は、流通系反応装置を使用して実施するものに限定されない。例えば、容積が小さく高速な攪拌速度が得られるバッチ容器を用いてもよい。バッチ容器の混合部の体積は、1〜100mLであってもよく、5〜50mLであってもよい。
図1は、流通系反応装置1の概略的な構成を示す模式図である。流通系反応装置1は、第1の液を収容するタンク11と、第2の液を収容するタンク12と、第3の液を収容するタンク13とを備える。
一例として、第1の液は第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を含み、第2の液はホスゲン又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を含み、第3の液は塩基及びアミンを含む。より具体的な一例としては、図1に示すように、第1の液はカルボン酸及びDIEAを含み、第2の液はトリホスゲンを含み、第3の液は4−モルホリノピリジン及びアミンを含む。
流通系反応装置の使用について、例えば、少なくとも第1の液と第2の液との混合物と、第3の液との混合を流通系反応装置で行うのであってもよく、更には、第1の液と第2の液との混合を流通系反応装置で行うのであってもよい。
上記の流路の内径とは、流路の長さ方向と直角に交わる方向での流路断面における、流路内部分(流体が通る部分)の直径とすることができる。流路内部分の形状が真円形でない場合には、上記の流路の内径とは、上記流路内部分の形状を面積基準で真円換算したときの直径とすることができる。
タンク11,12,13,14、混合機31,32及び流路f1,f2,f3,f4,f5は、一例として、プラスチックやエラストマー等の樹脂や、ガラス材、金属、セラミックなどで形成されている。
実施形態に係る流通系反応装置1によれば、流路を通じて液を連続的に流通させることで化合物の衝突の機会が向上し、より高効率に反応を進めることができ、副反応の抑制も容易となる。例えば、工程1で生じた酸無水物を、すぐさま4−モルホリノピリジン(塩基)と反応させることが可能となるので、酸無水物が活性化状態でいる時間を短くでき、異性化等の副反応が生じる確率を低減できる。
しかし、上記実施形態の第3の液として示したように、4−モルホリノピリジン(塩基)とアミンとは、あらかじめ同じ液中に存在させることが好ましい。即ち、工程2及び工程3は同時に行ってもよく、これにより、工程2で生じた反応性の高いカチオン性活性種を、すぐさま目的のアミンと反応させることが容易となり、カチオン性活性種が活性化状態でいる時間を短くでき、望まない副反応物の生成を効果的に抑制できる。
〔原料〕
カルボン酸として用いたアミノ酸には、アミノ基がFmoc基によって保護され、ヒスチジン側鎖のπ位が4−メトキシベンジルオキシメチル(MBom)基で保護されたヒスチジンである、Fmoc−His(MBom)−OH(市販品)を用いた。アミンとして用いたアミノ酸には、カルボキシル基がメチル基で保護され、かつアミノ基がメチル化されたフェニルアラニンである、H−MePhe−OMe(市販品)を用いた。
カルボン酸として用いたアミノ酸と、アミンとして用いたアミノ酸とのカップリング反応を行った。カップリング反応は、PTFE製チューブ(内径0.8mm,外径1.59mm)とT字型ミキサーで構成された流通系反応装置を用いた。反応前の溶液は3つに分けて調整した。第1の溶液は、カルボン酸として用いたFmoc−His(MBom)−OHと、DIEAとをDMFに溶解して得た。第2の溶液は、トリホスゲンをTHFに溶解して得た。第3の溶液は、アミンとして用いたH−MePhe−OMeと、4−モルホリノピリジンとをTHFに溶解して得た。流通系反応装置中でのそれぞれのモル濃度の比は、H−MePhe−OMeが1.0に対して、4−モルホリノピリジンが0.010、トリホスゲンが0.40、DIEAが3.0、Fmoc−His(MBom)−OHが2.5とした。
目的物の単離にはGPCを用い、400MHzのH1−NMRにて同定した。
サンプルの調整は以下のように行った。得られたジペプチドの保護基を外した後、ペプチド/アミノ酸誘導体を重水素塩酸中で加水分解し、メチルアルコール中の重水素化物で試料をエステル化し、試薬を蒸発させた後、残留物をトリフルオロ酢酸無水物またはペンタフルオロプロピオン酸無水物を用いてアシル化した。
得られたジペプチドのNMRデータを以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, major rotamer): δ 7.78-6.85 (m, 20H), 5.33-5.22 (m, 3H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.44-4.30 (m, 4H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H),3.72 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 5.5, 14.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 6.8, 14.5 Hz, 1H),2.95-2.85 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
〔原料〕
カルボン酸として用いたアミノ酸には、アミノ基がFmoc基によって保護され、側鎖のπ位が4−メトキシベンジルオキシメチル(MBom)基で保護されたヒスチジンである、Fmoc−His(MBom)−OHを用いた。アミンとして用いたアミノ酸には、カルボキシル基がメチル基で保護され、かつアミノ基がメチル化されたフェニルアラニンである、H−MePhe−OMeを用いた。
カルボン酸として用いたアミノ酸と、アミンとして用いたアミノ酸とのカップリング反応を行った。カップリング反応は、PTFE製チューブ(内径0.8mm,外径1.59mm)とT字型ミキサーで構成された流通系反応装置を用いた。反応前の溶液は3つに分けて調整した。第1の溶液は、カルボン酸として用いたFmoc−His(MBom)−OHと、N−メチルモルホリンと、DIEAとをDMFに溶解して得た。第2の溶液は、クロロギ酸イソプロピルをTHFに溶解して得た。第3の溶液はアミンとして用いたH−MePhe−OMeと、4−モルホリノピリジンとをTHFに溶解して得た。流通系反応装置中でのそれぞれのモル濃度の比はH−MePhe−OMeが1.0に対して、4−モルホリノピリジンが0.010、その他Fmoc−His(MBom)−OH、N−メチルモルホリン、DIEA、及びクロロギ酸イソプロピルは1.0とした。
実施例1と同様の方法により行った。
なお、エステル及び目的物の単離は、目的物とエステルが同程度の極性であったため、GPCを用いてエステルと目的物とを単離し、400MHzのH1−NMRにて同定した。エステルおよび目的物の収率は、混合物の単離収量とNMRで得られたエステルと目的物のピーク面積の比率から算出した。
反応後の生成物を分析した結果、目的物であるジペプチドは、カップリング収率が26.4%であった。原料カルボン酸のうち33.5%は、副反応であるエステル化によって消費された。
Claims (12)
- カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、塩基と反応させ、アミンと反応させることを含む、アミドの製造方法。
- 第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させた生成物と、塩基と、アミンとを混合させることを含む、アミドの製造方法。
- ホスゲン、又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を反応させて、前記カルボン酸同士を脱水縮合させる、請求項1又は2に記載のアミドの製造方法。
- 同じ種類のカルボン酸同士を脱水縮合させる、請求項1〜3のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
- 前記カルボン酸が、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
- 前記塩基が、ピリジン、ピリジン誘導体、イミダゾール、イミダゾール誘導体及び1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンからなる群より選択されるいずれか一種以上である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
- 前記塩基が、4−モルホリノピリジン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピリジン、4−メトキシピリジン、イミダゾール、N−メチルイミダゾール及び1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンからなる群より選択されるいずれか一種以上である請求項1〜6のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
- 前記アミンが、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
- 前記アミンの求核性が、タンパク質を構成し遺伝情報としてコードされる20種のアミノ酸からバリン及びイソロイシンを除いた18種のアミノ酸の求核性よりも低い、請求項1〜8のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
- 前記アミンが、バリン、イソロイシン若しくはN−アルキル化されたアミノ酸、又はそれらの誘導体である、請求項8又は9に記載のアミドの製造方法。
- 前記アミンと反応させることを、流通系反応装置で行う、請求項1〜10のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
- さらに、前記カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、前記塩基と反応させることを、流通系反応装置で行う、請求項11に記載のアミドの製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018114577 | 2018-06-15 | ||
JP2018114577 | 2018-06-15 | ||
PCT/JP2019/021106 WO2019239879A1 (ja) | 2018-06-15 | 2019-05-28 | アミドの製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2019239879A1 true JPWO2019239879A1 (ja) | 2021-02-12 |
Family
ID=68843222
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020525410A Ceased JPWO2019239879A1 (ja) | 2018-06-15 | 2019-05-28 | アミドの製造方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210130393A1 (ja) |
EP (1) | EP3808758B1 (ja) |
JP (1) | JPWO2019239879A1 (ja) |
CN (1) | CN112262149A (ja) |
AU (1) | AU2019284745B2 (ja) |
WO (1) | WO2019239879A1 (ja) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08504779A (ja) * | 1992-12-18 | 1996-05-21 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規な非環式、硫黄含有ペプチド |
JP2006502128A (ja) * | 2002-07-29 | 2006-01-19 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 抗菌性エステル−マクロサイクル |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZW6189A1 (en) * | 1988-05-09 | 1990-05-09 | Smithkline Beckman Corp | Anti-aggregatory peptides |
JPH0253734A (ja) * | 1988-08-12 | 1990-02-22 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 抗痴呆剤 |
ES2194145T3 (es) * | 1996-12-11 | 2003-11-16 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la obtencion de anhidridos mixtos. |
JP5988087B2 (ja) * | 2012-06-07 | 2016-09-07 | Dic株式会社 | 化合物の製造方法 |
JP6464205B2 (ja) | 2017-01-17 | 2019-02-06 | ファナック株式会社 | ロボット制御装置 |
-
2019
- 2019-05-28 AU AU2019284745A patent/AU2019284745B2/en active Active
- 2019-05-28 CN CN201980039282.7A patent/CN112262149A/zh active Pending
- 2019-05-28 WO PCT/JP2019/021106 patent/WO2019239879A1/ja active Application Filing
- 2019-05-28 US US17/251,096 patent/US20210130393A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-28 EP EP19820450.5A patent/EP3808758B1/en active Active
- 2019-05-28 JP JP2020525410A patent/JPWO2019239879A1/ja not_active Ceased
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08504779A (ja) * | 1992-12-18 | 1996-05-21 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規な非環式、硫黄含有ペプチド |
JP2006502128A (ja) * | 2002-07-29 | 2006-01-19 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 抗菌性エステル−マクロサイクル |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NATURE COMMUNICATIONS, 2016, VOL.7,NO.13491, DOI: 10.1038/NCOMMS13491, P.1-7, JPN6021034241, ISSN: 0004790370 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2019284745A1 (en) | 2021-01-14 |
EP3808758A1 (en) | 2021-04-21 |
WO2019239879A1 (ja) | 2019-12-19 |
EP3808758B1 (en) | 2023-10-25 |
US20210130393A1 (en) | 2021-05-06 |
AU2019284745B2 (en) | 2023-05-11 |
EP3808758A4 (en) | 2021-07-21 |
CN112262149A (zh) | 2021-01-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Alfano et al. | Amide bonds meet flow chemistry: a journey into methodologies and sustainable evolution | |
JP2020083882A (ja) | アミノ酸−n−カルボン酸無水物の製造方法 | |
JPWO2020137545A1 (ja) | アミドの製造方法 | |
Konnert et al. | Solventless synthesis of N-protected amino acids in a ball mill | |
JPWO2019239879A1 (ja) | アミドの製造方法 | |
Kühl et al. | Ionic liquid 1-ethyl-3-methylimidazolium acetate: an attractive solvent for native chemical ligation of peptides | |
WO2019239880A1 (ja) | アミドの製造方法 | |
JP2003252896A (ja) | 高温高圧水を用いた環状ペプチドの合成方法 | |
Huy et al. | Practical One-Pot Double Functionalizations of Proline | |
JP7171115B1 (ja) | シラン含有縮合環ジペプチド化合物及びその製造方法、並びにそれを用いたポリペプチド化合物の製造方法 | |
JPWO2020175023A1 (ja) | アミドの製造方法 | |
JP2011513312A (ja) | 市販の安価な化学薬品からのpeg−6成分の合成 | |
Olma et al. | A convenient route to optically pure α-alkyl-β-(sec-amino) alanines | |
WO2021132336A1 (ja) | ペプチドの製造方法 | |
JP7500119B2 (ja) | シラン含有縮合環ジペプチド化合物の製造方法 | |
WO2023210692A1 (ja) | ポリペプチド化合物の製造方法 | |
Young | Synthesis and Application of N-Aryl Peptides | |
Rosa et al. | Enantiopure β3-Trifluoromethyl-β3-homoalanine Derivatives: Coupling with Boc-Protected Amino Acids and Conformational Studies of Peptides in Solid State | |
Kaudela | MASTERARBEIT/MASTER’S THESIS | |
Vasbinder | Asymmetric peptide catalysts for enantioselective acylation reactions and carbon-carbon bond-forming reactions | |
Hill | The synthesis of bicyclic guanidino amino acids | |
JP2012533536A (ja) | 高分子固体状支持体を用いたヒスチジル−プロリンアミド誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200901 |
|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20201007 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20201007 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210831 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211028 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220125 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220422 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220422 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20220506 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20220510 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20220610 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20220614 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230804 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20240528 |