JP7122046B2 - アミド化合物の製造用触媒及び製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、アミド化合物の製造用触媒及び製造方法に関する。

従来、ペプチドに代表されるアミド化合物は、医薬品、化粧品、機能性食品をはじめ、幅広い分野で利用されており、その合成法の開発は、合成化学における重要な研究課題として精力的に実施されてきた（非特許文献１～６）。しかし、そのペプチド合成に最も重要であるアミド化にはカルボン酸活性化剤の他には、真に有効な触媒や反応剤が殆ど存在していない。そのため、大量の副生成物を生ずる反応様式を用いざるを得ず、しかも多段階の反応を繰り返すペプチド合成はアトム・エコノミー（原子収率）の観点から極めて非効率な合成であり、副生成物は膨大な量となり、また、有効な精製手段も少ない。その結果、副生成物の廃棄と精製にかかるコストがペプチド合成の殆どの必要経費を占め、この分野の発展における最大障壁の一つとなっている。

アミノ酸又はその誘導体を原料とするペプチド合成では、高立体選択的にアミド化を行うことが求められる。高立体選択的なアミド化としては、生体内での酵素反応が挙げられる。例えば、生体内では、酵素と水素結合を巧みに利用して、極めて高立体選択的にペプチドを合成している。しかしながら、酵素反応は、大量生産には不向きであり、合成化学に適用すると、膨大な金銭的・時間的なコストが必要となる。

合成化学においても、触媒を用いたアミド化が検討されているが、従来の手法では、主にカルボン酸を活性化する手法によりアミド結合を形成しているため、ラセミ化の進行が早く、高立体選択的且つ効率的にアミド化合物を合成することは困難である。

また、従来の方法では、複数のアミノ酸又はその誘導体が連結されてなるペプチドに、更にアミノ酸又はその誘導体をアミド結合によりライゲーション（Chemical Ligation）することや、二以上のペプチドをアミド結合によりライゲーションすることは、極めて困難である。斯かるペプチドに対するライゲーションのためのアミド化法としては、硫黄原子を有するアミノ酸を用い、硫黄原子の高い反応性を利用してライゲーションを行う方法（非特許文献７）や、アミノ酸のヒドロキシアミンを合成し、ヒドロキシアミンの高い反応性を利用してライゲーションを行う方法（非特許文献８）が知られているが、前者は硫黄原子を有するアミノ酸の合成が難しく、後者は数工程に亘るヒドロキシアミン合成が別途必要となるため、何れも時間・費用がかかり、効率性の面で難がある。

本発明者等は、β位にヒドロキシ基を有するカルボン酸／エステル化合物を特定の金属触媒の存在下でアミド化する方法（特許文献１）、アミノ酸前駆体としてヒドロキシアミノ／イミノ化合物を用い、これを特定の金属触媒の存在下でアミド化した後、特定の金属触媒の存在下で還元する方法（特許文献２）、カルボン酸／エステル化合物を特定の金属触媒の存在下でアミド化する方法（特許文献３）等により、高化学選択的にアミド化合物を合成する技術を開発している。

国際公開第２０１７／２０４１４４号 国際公開第２０１８／１９９１４６号 国際公開第２０１８／１９９１４７号

Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｔｒｕｃｔ．， ２００５， ３４， ９１－１１８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２００５， ６， １０８２７－１０８５２ Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， ２００７， １０７， ５７５９－５８１２ Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， ２０１１， １１１， ６５５７－ ６６０２ Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ． Ｄｅｖ．， ２０１６， ２０（２）， １４０－１７７ Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， ２０１６， １１６， １２０２９－１２１２２ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９２， ２５６， ２２１－２２５ Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ２００６， ４５， １２４８－１２５２

しかしながら、カルボン酸エステル基とアミノ基とを有する種々の基質に対して、高効率的及び／又は高立体選択的にアミド化反応を生じさせ、アミド化合物を製造することが可能な新たな方法の開発が望まれている。

即ち、本発明の目的の一つは、カルボン酸エステル基とアミノ基とを有する種々の基質に対して、高効率的及び／又は高立体選択的にアミド化反応を生じさせ、アミド化合物を製造することが可能な新たな手段を提供することである。

本発明者らは鋭意検討の結果、ブレンステッド酸が、カルボン酸エステル基とアミノ基とのアミド化反応を生じさせる触媒作用を有すること、斯かるブレンステッド酸を触媒として用いることで、カルボン酸エステル基とアミノ基とを有する種々の基質に対して、高効率的及び／又は高立体選択的にアミド化反応を生じさせ、アミド化合物を製造することが可能となることを見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明の趣旨は、以下に存する。
［項１］カルボン酸エステル基とアミノ基とのアミド反応の触媒であって、ブレンステッド酸を含む触媒。
［項２］ブレンステッド酸が、ｐＫａ値６．０以下の化合物から選択される、項１に記載の触媒。
［項３］ブレンステッド酸が、１又は２のカルボキシル基を有する脂肪族又は芳香族炭化水素から選択される、項１又は２に記載の触媒。
［項４］一般式（１－１）により示される化合物と、一般式（１－２）により示される化合物とから、一般式（１－３）により示されるアミド化合物を製造する方法であって、
項１～３の何れかに記載のブレンステッド酸の存在下、一般式（１－１）により示される化合物と、一般式（１－２）により示される化合物とをアミド化反応させる工程を含む、製造方法。

（前記一般式（１－１）において、
Ｒ¹⁰は、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表し、
Ｒ¹¹は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる一価の基を表す。）

（前記一般式（１－２）において、
Ｒ¹²は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる一価の基を表し、
Ｒ¹³は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
ここで、Ｒ¹²とＲ¹³とが互いに結合して、Ｒ¹²及びＲ¹³が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。）

（前記一般式（１－３）において、各符号はそれぞれ、前記一般式（１－１）及び（１－２）における定義と同様の定義を表す。）
［項５］一般式（２－１）により示される化合物から、一般式（２－２）により示されるアミド化合物を製造する方法であって、
項１～３の何れかに記載のブレンステッド酸の存在下、一般式（２－１）により示される化合物を分子内アミド化反応させる工程を含む、製造方法。

（前記一般式（２－１）において、
Ｒ²⁰は、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表し、
Ｒ²¹は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい二価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる二価の基を表し、
Ｒ²²は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
ここで、Ｒ²¹とＲ²²とが互いに結合して、Ｒ²¹及びＲ²²が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。）

（前記一般式（２－２）において、各符号はそれぞれ、前記一般式（２－１）における定義と同様の定義を表す。）
［項６］一般式（３－１）により示される化合物と、一般式（３－２）により示される化合物とから、一般式（３－３）により示されるアミド化合物を製造する方法であって、
項１～３の何れかに記載のブレンステッド酸の存在下、一般式（３－１）により示される化合物と、一般式（３－２）により示される化合物とをアミド化反応させる工程を含む、製造方法。

（前記一般式（３－１）において、
Ｒ³⁰は、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表し、
Ｒ³¹及びＲ³²は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して炭素原子に結合していてもよく、
Ｒ³³は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
ここで、Ｒ³¹とＲ³³とが互いに結合して、Ｒ³¹が結合する炭素原子及びＲ³³が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
Ａ¹及びＡ²は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
Ｔ¹は、水素原子又は一価の置換基を表し、
ｐ１及びｐ２は、それぞれ独立に、０又は１を表し、
ｍは、１以上の整数であり、かつ、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｍが２以上である場合は、［ ］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。）

（前記一般式（３－２）において、
Ｒ³⁴及びＲ³⁵は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して炭素原子に結合していてもよく、
Ｒ³⁶は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
ここで、Ｒ³⁴とＲ³⁶とが互いに結合して、Ｒ³⁴が結合する炭素原子及びＲ³⁶が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
Ａ³及びＡ⁴は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
Ｔ²は、水素原子又は一価の置換基を表し、
ｐ３及びｐ４は、それぞれ独立に、０又は１を表し、
ｎは、１以上の整数であり、かつ、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｎが２以上である場合は、［ ］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。）

（前記一般式（３－３）において、各符号はそれぞれ、前記一般式（３－１）及び（３－２）における定義と同様の定義を表す。）
［項７］前記一般式（１－１）のＲ¹⁰、前記一般式（２－１）のＲ²⁰、又は前記一般式（３－１）のＲ³⁰が、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素基又は複素環式基である、項４～６の何れかに記載の製造方法。
［項８］前記反応が、バッチ反応又はフロー反応である、項３～７の何れかに記載の製造方法。

本発明の方法によれば、ブレンステッド酸を、カルボン酸エステル基とアミノ基とのアミド化反応の触媒として用いることで、カルボン酸エステル基とアミノ基とを有する種々の基質に対して、高効率的及び／又は高立体選択的にアミド化反応を生じさせ、アミド化合物を製造することが可能となる。

以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。

なお、本開示で引用する特許公報、特許出願公開公報、及び非特許文献は、何れもその全体が援用により、あらゆる目的において本開示に組み込まれるものとする。

また、以下の記載では、アミド化反応の対象となるカルボン酸エステル基を有する基質化合物を「基質化合物１」、アミド化反応の対象となるアミノ基を有する基質化合物を「基質化合物２」と呼ぶ場合がある。なお、同一の基質化合物が有するカルボン酸エステル基とアミノ基とのアミド化反応を触媒する場合（即ち後述の態様（２）の場合）、基質化合物１と基質化合物２とは同一の化合物を指すことになる。

・用語の定義：
本開示において「アミノ酸」とは、カルボキシル基及びアミノ基を有する化合物を意味する。別途明示しない限り、アミノ酸の種類は特に限定されない。例えば、光学異性の観点からは、Ｄ－アミノ酸でもＬ－アミノ酸でもよい。また、カルボキシル基とアミノ基との相対位置の観点からは、α－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δ－アミノ酸、ω－アミノ酸等の何れであってもよい。アミノ酸の例としては、これらに限定されるものではないが、タンパク質を構成する天然アミノ酸等が挙げられ、具体例としては、バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、システイン、トレオニン、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン、グリシン、セリン等が挙げられる。

本開示において「ペプチド」とは、複数のアミノ酸がペプチド結合を介して連結された化合物を意味する。別途明示しない限り、ペプチドを構成する複数のアミノ酸単位は、互いに同じ種類のアミノ酸単位であってもよく、二種類以上の異なるアミノ酸単位であってもよい。ペプチドを構成するアミノ酸の数は、２以上であれば特に制限されない。例としては、２（「ジペプチド」ともいう）、３（「トリペプチド」ともいう）、４（「テトラペプチド」ともいう）、５（「ペンタペプチド」ともいう）、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、１００、又はそれ以上が挙げられる。

本開示において「ラクタム」とは、単一の分子が有するカルボキシル基（又はカルボン酸エステル基）とアミノ基とが分子内アミド化結合することにより環を形成した化合物を意味し、「環状ペプチド」とは、単一のペプチド分子内のカルボキシル基（又はカルボン酸エステル基）とアミノ基（例えば、これに限定されるものではないが、末端カルボキシル基（又はカルボン酸エステル基）と末端アミノ基）が分子内アミド化結合することにより環を形成したペプチドをいう。

本開示において「アミノ基」とは、アンモニア、第一級アミン、又は第二級アミンから水素を除去して得られる、それぞれ式－ＮＨ₂、－ＮＲＨ、又は－ＮＲＲ’（但しＲ及びＲ’はそれぞれ置換基を意味する。）で表される官能基を意味する。

本開示において、別途明示しない限り、炭化水素基は、脂肪族でも芳香族でもよい。脂肪族炭化水素基は鎖状でも環状でもよい。鎖状炭化水素基は直鎖状でも分岐鎖状でもよい。環状炭化水素基は、単環式でも橋かけ環式でもスピロ環式でもよい。炭化水素基は、飽和でもよいが、不飽和でもよく、言い換えれば、一又は二以上の炭素－炭素二重結合及び／又は三重結合を含んでいてもよい。即ち、炭化水素基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基等を含む概念である。なお、別途明示しない限り、炭化水素基の一又は二以上の水素原子が、任意の置換基で置換されていてもよく、炭化水素基の一又は二以上の炭素原子が、価数に応じた任意のヘテロ原子に置き換えられていてもよい。

本開示において「炭化水素オキシ基」とは、前記定義の炭化水素基がオキシ基（－Ｏ－）の一方の結合手に連結された基を意味する。

本開示において「炭化水素カルボニル基」とは、前記定義の炭化水素基がカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－）の一方の結合手に連結された基を意味する。

本開示において「炭化水素スルホニル基」とは、前記定義の炭化水素基がスルホニル基（－Ｓ（＝Ｏ）₂－）の一方の結合手に連結された基を意味する。

本開示において、複素環式基は、飽和でもよいが、不飽和でもよく、言い換えれば、一又は二以上の炭素－炭素二重結合及び／又は三重結合を含んでいてもよい。また、複素環式基は単環式でも橋かけ環式でもスピロ環式でもよい。また、複素環式基の複素環構成原子に含まれるヘテロ原子は制限されないが、例としては窒素、酸素、硫黄、リン、ケイ素等が挙げられる。

本開示において「複素環オキシ基」とは、前記定義の複素環式基がオキシ基（－Ｏ－）の一方の結合手に連結された基を意味する。

本開示において「複素環カルボニル基」とは、前記定義の複素環式基がカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－）の一方の結合手に連結された基を意味する。

本開示において「複素環スルホニル基」とは、前記定義の複素環式基がスルホニル基（－Ｓ（＝Ｏ）₂－）の一方の結合手に連結された基を意味する。

本開示において「置換基」とは、それぞれ独立に、別途明示しない限り、本発明の製造方法におけるアミド化工程が進行すれば特に制限されず、任意の置換基を意味する。例としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、イミノ基、イミド基、炭化水素基、複素環式基、炭化水素オキシ基、炭化水素カルボニル基（アシル基）、炭化水素オキシカルボニル基、炭化水素カルボニルオキシ基、炭化水素置換アミノ基、炭化水素置換アミノカルボニル基、炭化水素カルボニル置換アミノ基、炭化水素置換チオール基、炭化水素スルホニル基、炭化水素オキシスルホニル基、炭化水素スルホニルオキシ基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、複素環カルボニルオキシ基、複素環アミノ基、複素環アミノカルボニル基、複素環カルボニル置換アミノ基、複素環置換チオール基、複素環スルホニル基、複素環オキシスルホニル基、複素環スルホニルオキシ基等が挙げられる。また、これらの官能基が、その価数及び物理化学的性質が許容する限りにおいて、更にこれらの官能基により置換された官能基も、本開示における「置換基」に含まれるものとする。なお、ある官能基が置換基を有する場合、その個数は、その価数及び物理化学的性質が許容する限りにおいて、特に限定されない。また、複数の置換基が存在する場合、これらの置換基は互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。

本開示において、Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し、Ｐｒはプロピル基を表し、ｉ－Ｐｒはイソプロピル基を表し、Ｂｕはブチル基を表し、ｔ－ＢｕはＴｅｒｔ－ブチル基を表す。

本開示において、Ａｃはアセチル基を表し、ａｃａｃはアセチルアセトナートを表し、Ｃｐはシクロペンタジエニルを表し、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルを表し、Ｔｒｔはトリチル基を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。

本開示において、アミノ酸及びその残基は、当業者に周知の三文字略称で表す場合がある。主なアミノ酸の三文字略称を以下の表に示す。

本開示において、β－ホモアミノ酸及びその残基は、対応するα－アミノ酸の三文字略称の前に「Ｈｏ」を付して表す場合がある。

・本発明の触媒：
本発明の一側面は、エステルとアミノ基とのアミド反応の触媒であって、ブレンステッド酸を含む触媒（以降適宜「本発明の触媒」と称する。）に関する。

本明細書において「ブレンステッド酸」（Bronsted acid）とは、ブレンステッド－ローリー理論（Bronsted-Lawry theory）に基づく酸を意味する。ブレンステッド－ローリー理論によれば、酸とはプロトン（水素イオン）供与体として機能する化合物であり、塩基とはプロトン受容体として機能する化合物として定義される。即ち、本発明の触媒におけるブレンステッド酸とは、プロトン供与体として機能する化合物を意味する。

本発明の触媒におけるブレンステッド酸の種類は制限されず、プロトン供与体として機能する化合物であれば任意の化合物を利用できる。但し、本発明の触媒におけるブレンステッド酸は、以下の少なくとも何れかを満たす化合物であることが好ましい。

まず、本発明の触媒におけるブレンステッド酸は、プロトン供与体としての機能を十分に発揮させる観点から、そのｐＫａ値が所定値以下であることが好ましい。具体的には、通常６．０以下、中でも５．５以下であることが好ましい。

また、本発明の触媒におけるブレンステッド酸は、１又は２のカルボキシル基を有する脂肪族又は芳香族炭化水素化合物、即ちカルボン酸化合物であることが好ましい。この場合、斯かるカルボン酸化合物の酸性度の低下を防ぐ観点からは、各カルボキシル基のアルファ位に相当する炭素原子が、電子求引性の置換基を有さないことが好ましい。また、ブレンステッド酸自身がアミド化されるのを防ぐ観点からは、カルボキシル基が結合する脂肪族又は芳香族炭化水素基の分子量が大きく（例えば炭素数３以上、中でも炭素数４以上、更には炭素数５以上）、立体障害を生じやすいことも好ましい。

但し、以上に説明した物性・特性・構造を有するブレンステッド酸は、本発明の触媒として好ましいブレンステッド酸の例に過ぎず、これらの物性・特性・構造を有しないブレンステッド酸であっても、後述の実施例に示すように、高いアミド化活性を示し、本発明の触媒として好ましいブレンステッド酸も存在する。

本発明の触媒として使用可能なブレンステッド酸の具体例としては、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸、ピバル酸、イソ酪酸、ジイソプロピル酢酸、吉草酸、イソフタル酸、２，４，６－トリメチル安息香酸、プロピオン酸、アジピン酸、酢酸、ブタン酸、２－ｔｅｒｔ－ブチル－３，３－ジメチルブタン酸、２，６－ジイソプロピル安息香酸、２，４，６－トリイソプロピル安息香酸、カプロン酸、チオ酢酸、コハク酸、酢酸アンモニウム、２，６－ジメチル安息香酸、安息香酸、マロン酸、１－アダマンタンカルボン酸、４－ニトロフェノール、（Ｓ）－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、マレイン酸、トリクロロ酸、２，６－ジメトキシ安息香酸、乳酸、ブロモ酢酸、トリクロロ酢酸、カテコール、１，２－フェニレン二酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、フタル酸、１，１’－ビナフチル－２，２’－ジカルボン酸、（＋）－１０－カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、乳酸メチル、ベンゼンチオール、Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド、Ｌ－リンゴ酸、Ｎ－［２，６－ビス（１－メチルエチル）フェニル］－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド、４－メチルフェニルスルホン酸無水物、４－メトキシフェニルボロン酸、２，２，２－トリフルオロエタノール、フマル酸、乳酸エチル、Ｌ－プロリン、フェノール、４－メトキシフェノール、ｐ－トルエンボロン酸、シュウ酸、プロリンテトラゾール、トリフェニルシラノール、クエン酸、２，４，６－トリメチルフェノール、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール、Ｌ－酒石酸、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシアノール、ピロメリット酸等が挙げられる。

中でも、本発明の触媒におけるブレンステッド酸としては、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸、ピバル酸、イソ酪酸、ジイソプロピル酢酸、吉草酸、イソフタル酸、２，４，６－トリメチル安息香酸、プロピオン酸、アジピン酸、酢酸、ブタン酸、２－ｔｅｒｔ－ブチル－３，３－ジメチルブタン酸、２，６－ジイソプロピル安息香酸、２，４，６－トリイソプロピル安息香酸、カプロン酸、チオ酢酸、コハク酸、酢酸アンモニウム、２，６－ジメチル安息香酸、安息香酸、マロン酸、１－アダマンタンカルボン酸、４－ニトロフェノール、（Ｓ）－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、マレイン酸、トリクロロ酸、２，６－ジメトキシ安息香酸、乳酸、ブロモ酢酸等が好ましく、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸、ピバル酸、イソ酪酸、ジイソプロピル酢酸、吉草酸、イソフタル酸、２，４，６－トリメチル安息香酸、プロピオン酸、アジピン酸、酢酸、ブタン酸、２－ｔｅｒｔ－ブチル－３，３－ジメチルブタン酸、２，６－ジイソプロピル安息香酸、２，４，６－トリイソプロピル安息香酸、カプロン酸、チオ酢酸、コハク酸、酢酸アンモニウム、２，６－ジメチル安息香酸等がより好ましく、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸、ピバル酸、イソ酪酸、ジイソプロピル酢酸、吉草酸、イソフタル酸、２，４，６－トリメチル安息香酸、プロピオン酸、アジピン酸等が特に好ましい。

なお、本発明の触媒におけるブレンステッド酸としては、何れか１種類の化合物を単独で使用してもよく、何れか２種以上の化合物を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。

ブレンステッド酸を用いた本発明の触媒によれば、カルボン酸エステル基とアミノ基とを有する種々の基質に対して、高効率的及び／又は高立体選択的にアミド化反応を生じさせ、アミド化合物を製造することが可能となる。また、従来のアミド化に用いられていた金属触媒やその他の添加剤等が不要である上に、基質化合物との組み合わせや反応条件によっては溶媒（反応媒）も使用する必要がないため、反応後の生成物の単離・精製が格段に容易となる。

ブレンステッド酸を用いた本発明の触媒によって、こうした高効率的及び／又は高立体選択的なアミド化反応が可能となる理由は、定かではない。但し、理論に束縛されるものではないが、以下の様に推測される。即ち、本発明の触媒であるブレンステッド酸は、プロトン供与体として機能し、基質化合物１のカルボン酸エステル基と基質化合物２のアミノ基とのアミド反応を触媒しているものと推測される。また、特に１又は２以上のカルボキシル基を有するブレンステッド酸（即ちカルボン酸）の場合、ブレンステッド酸のカルボキシル基が基質化合物１のカルボン酸エステル基とカルボン酸二量体を形成し、基質化合物１のカルボキシル基を活性化することにより、基質化合物２のアミノ基とのアミド反応を触媒しているものと推測される。

・本発明の製造方法：
本発明の一側面は、前記のブレンステッド酸を反応剤として用い、カルボン酸エステル基及び／又はアミノ基を有する１又は２以上の化合物を基質として、カルボン酸エステル基とアミノ基との間にアミド化反応を生じさせることにより、アミド化合物を製造する方法（以降適宜「本発明の製造方法」と称する。）に関する。斯かる本発明の製造方法は、使用する基質化合物及びアミド化反応により製造される目的化合物の種類により、以下の態様に大別することが可能である。

（１）前記のブレンステッド酸の存在下、カルボン酸エステル基を有する第１の化合物（基質化合物１）と、アミノ基を有する第２の化合物（基質化合物２）とを基質として用い、第１の化合物のカルボン酸エステル基と第２の化合物のアミノ基との間に分子間アミド化反応を生じさせることにより、アミド結合を介してこれらの化合物が連結されてなる第３の化合物（アミド化合物）を製造する方法（以降適宜「態様（１）」と称する。）。

（２）前記のブレンステッド酸の存在下、カルボン酸エステル基及びアミノ基を有する第１の化合物（基質化合物１、２）を基質として用い、第１の化合物のカルボン酸エステル基とアミノ基との間に分子内アミド化反応（ラクタム化反応）を生じさせることにより、アミド結合を介して第１の化合物が環状化されてなる第２の化合物（ラクタム化合物）を製造する方法（以降適宜「態様（２）」と称する。）。

また、態様（１）に含まれる態様ではあるが、特に興味深い態様として以下の態様が挙げられる。

（３）前記のブレンステッド酸の存在下、カルボン酸エステル基を有する第１の化合物（基質化合物１）及びアミノ基を有する第２の化合物（基質化合物２）としてそれぞれアミノ酸又はペプチドを使用することにより、これらのアミノ酸及び／又はペプチドをアミド結合により連結して、第３の化合物としてペプチドを製造する方法（以降適宜「態様（３）」と称する。）。

また、態様（２）に含まれる一態様として、第１の化合物（基質化合物１、２）がペプチドであり、第２の化合物（ラクタム化合物）が環状ペプチドである態様も挙げられる。

以下、これらの態様（１）～（３）における基質化合物及び目的化合物の組み合わせについて、個別に説明する。

・態様（１）：
態様（１）は、前記のブレンステッド酸の存在下、下記式（１－１）で示されるカルボン酸エステル基を有する化合物（以降適宜「化合物（１－１）」と称する。）と、下記式（１－２）で示されるアミノ基を有する化合物（以降適宜「化合物（１－２）」と称する。）とを基質として用い、化合物（１－１）のカルボン酸エステル基と化合物（１－２）のアミノ基との間に分子間アミド化反応を生じさせることにより、下記式（１－３）で示されるアミド化合物（以降適宜「化合物（１－３）」と称する。）を製造する方法である。

即ち、本態様では、異なる化合物（１－１）及び（１－２）が有するカルボン酸エステル基とアミノ基とをアミド化反応させて両化合物（１－１）及び（１－２）を連結し、新たなアミド化合物（１－３）を製造する。

上記一般式（１－１）、（１－２）、及び（１－３）において、各符号の定義は以下の通りである。

Ｒ¹⁰は、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。

Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立に、（ｉ）１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、（ii）１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる一価の基を表す。なお、大まかにいえば、Ｒ¹¹及び／又はＲ¹²が（ｉ）である場合、化合物（１－１）及び／又は（１－２）は単量体又は低分子化合物となり、Ｒ¹¹及び／又はＲ¹²が（ii）である場合、化合物（１－１）及び／又は（１－２）は重合体又は高分子化合物となる。

まず、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²が、各々独立に、（ｉ）１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基である場合、その概要は以下の通りである。

Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及び／又はＲ¹²が、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基である場合、炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、特に限定はされないが、上限が例えば４０以下、３０以下、２０以下、１６以下、又は１２以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、又は４０等である。

Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及び／又はＲ¹²が、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の複素環式基である場合、複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、特に限定はされないが、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、又は４０等である。

中でも、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²としては、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、アシル基、複素環式基、若しくは複素環オキシ基等であることが好ましい。

Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；
・フラニルオキシ基、ピロリルオキシ基、インドリルオキシ基、キノリルオキシ基等の複素環オキシ基；等。

なお、上記の基のうち、カルボキシル基を有する基は、保護基を有していてもよいが、いなくてもよい。反応に用いる化合物（１－１）と化合物（１－２）との反応性により異なるが、上記の基のうち、カルボキシル基を有する基が保護基を有する場合には、通常は化合物（１－１）の式中右側のカルボン酸エステル基との反応選択性が、その他の置換基に存在するカルボキシル基との反応選択性よりも向上する。

また、Ｒ¹¹及びＲ¹²が、各々独立に、（ii）１又は２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基又は複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる一価の基である場合、その概要は以下の通りである。

まず、多価の炭化水素基又は複素環式基としては、前述の一価の炭化水素基又は複素環式基から、更に１又は２以上の水素原子を取り除いて得られる多価（例えば、二価、三価、四価、五価、又はそれ以上）の炭化水素基又は複素環式基が挙げられる。これらの多価の炭化水素基又は複素環式基が複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、又はそれ以上）連結される際には、直接結合により連結されていてもよいが、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す構造から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。

なお、前述のように、Ｒ¹¹及び／又はＲ¹²が（ii）１又は２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基又は複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる一価の基である場合、斯かる化合物（１－１）及び／又は（１－２）は概して、重合体又は高分子化合物となる。斯かる重合体・高分子化合物の例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。

・ペプチド・タンパク質（下記態様（３）において詳述する。）；
・核酸（ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）、ＲＮＡ（リボ核酸）等）；
・多糖類（セルロース、アミロース、デンプン、キチン、キトサン等）；
・複合多糖類（リポ多糖、糖タンパク質等）；
・脂質類（単純脂質、リン脂質、糖脂質等）；
・天然・合成樹脂（フェノール樹脂、シリコン樹脂、エポキシ樹脂、メラミン樹脂、尿素樹脂、不飽和ポリエステル樹脂、アルキド樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリ乳酸、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド（ナイロン等）、アクリル・メタクリル樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、天然・合成ゴム等）。

Ｒ¹³は、水素原子、カルボキシル基、若しくは水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

Ｒ¹³が、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基である場合は、斯かる炭化水素基又は複素環式基とそれが結合する窒素原子との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す構造から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。

炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

なお、Ｒ¹²とＲ¹³とが互いに結合して、Ｒ¹²が結合する炭素原子及びＲ¹³が結合する窒素原子と共に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

斯かる複素環の具体例としては、これらに限定されるものではないが、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基等が挙げられる。

・態様（２）：
態様（２）は、前記のブレンステッド酸の存在下、下記式（２－１）で示されるカルボン酸エステル基及びアミノ基を有する化合物（以降適宜「化合物（２－１）」と称する。）を基質として用い、化合物（２－１）のカルボン酸エステル基とアミノ基との間に分子間アミド化反応（ラクタム化反応）を生じさせることにより、下記式（２－２）で示されるラクタム化合物（以降適宜「化合物（２－２）」と称する。）を製造する方法である。

即ち本態様では、同一の化合物（２－１）が有するカルボン酸エステル基とアミノ基とを分子内アミド化反応（ラクタム化反応）させて本化合物（２－１）を環化し、新たなラクタム化合物（２－２）を製造する。

上記一般式（２－１）及び（２－２）において、各符号の定義は以下の通りである。

Ｒ²⁰は、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。その詳細は、前記式（１－１）のＲ¹⁰について先に説明した詳細と同様である。

Ｒ²¹は、（ｉ）１若しくは２以上の置換基を有していてもよい二価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、（ii）１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる二価の基を表す。なお、大まかにいえば、Ｒ²¹が（ｉ）である場合、化合物（２－１）は単量体化合物となり、Ｒ²¹が（ii）である場合、化合物（２－１）は重合体又は高分子化合物となる。

Ｒ²¹が、（ｉ）１又は２以上の置換基を有していてもよい二価の炭化水素基又は複素環式基である場合、その例としては、前記式（１－１）のＲ¹¹及び前記式（１－２）のＲ¹²について説明した一価の炭化水素基又は複素環式基から、任意の水素原子を除いて得られる二価の炭化水素基又は複素環式基が挙げられる。その他の詳細は、前記式（１－１）のＲ¹¹及び前記式（１－２）のＲ¹²について先に説明した詳細と同様である。

一方、Ｒ²¹が、（ii）１又は２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基又は複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる二価の基である場合、その例としては、前記式（１－１）のＲ¹¹及び前記式（１－２）のＲ¹²について説明した多価の炭化水素基又は複素環式基が複数連結されてなる一価の基から、任意の水素原子を除いて得られる二価の基が挙げられる。その他の詳細は、前記式（１－１）のＲ¹¹及び前記式（１－２）のＲ¹²について先に説明した詳細と同様である。

Ｒ²²は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。Ｒ²²の詳細は、前記式（１－２）のＲ¹³について先に説明した詳細と同様である。

ここで、Ｒ²¹とＲ²²とが互いに結合して、Ｒ²¹及びＲ²²が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。斯かる複素環の詳細は、前記式（１－２）のＲ¹²とＲ¹³とが互いに結合して形成される複素環について先に説明した詳細と同様である。

・態様（３）：
態様（３）は、前記のブレンステッド酸の存在下、下記式（３－１）で示されるアミノ酸又はペプチド（以降適宜「化合物（３－１）」と称する。）と、下記式（３－２）で示されるアミノ酸又はペプチド（以降適宜「化合物（３－２）」と称する。）とを基質として用い、化合物（３－１）の末端カルボン酸エステル基と化合物（３－２）の末端アミノ基との間に分子間アミド化反応を生じさせることにより、下記式（１－３）で示されるペプチド（以降適宜「化合物（３－３）」と称する。）を製造する方法である。

即ち本態様では、異なるアミノ酸又はペプチド（３－１）及び（３－２）が有するカルボン酸エステル基とアミノ基とをアミド化反応させて、これらのアミノ酸又はペプチド（３－１）及び（３－２）を連結し、新たなペプチド（３－３）を製造する。

上記一般式（３－１）、（３－２）、及び（３－３）において、各符号の定義は以下の通りである。

Ｒ³⁰は、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。その詳細は、前記式（１－１）のＲ¹⁰及びＲ¹¹について先に説明した詳細と同様である。

Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³⁴、及びＲ³⁶は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。なお、これらの基が置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

また、Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³⁴、及び／又はＲ³⁶が、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基である場合は、斯かる炭化水素基又は複素環式基とそれが結合する炭素原子との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す構造から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。

炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、特に限定はされないが、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、特に限定はされないが、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

中でも、Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³⁴、及びＲ³⁶としては、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、チオール基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはハロゲン原子、又は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、アシル基、複素環式基、若しくは複素環オキシ基等であることが好ましい。

Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³⁴、及びＲ³⁶の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。

・水素原子、水酸基、チオール基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基；
・フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等のアルコキシ基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フェニロキシ基、ベンジロキシ基、ナフチロキシ基等のアリーロキシ基；
・アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、パラメトキシベンゾイル基、シンナモイル基等のアシル基；
・無置換のアミノ基、及び、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフェニルメチルアミノ基等の置換アミノ基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；
・フラニルオキシ基、ピロリルオキシ基、インドリルオキシ基、キノリルオキシ基等の複素環オキシ基；等。

なお、上記の基のうち、カルボキシル基を有する基は、保護基を有していてもよいが、いなくてもよい。反応に用いる化合物（３－１）と化合物（３－２）との反応性により異なるが、上記の基のうち、カルボキシル基を有する基が保護基を有する場合には、通常は化合物（３－１）の式中右側のカルボン酸エステル基との反応選択性が、その他の置換基に存在するカルボキシル基との反応選択性よりも向上する。

Ｒ³³及びＲ³⁶は、それぞれ独立に、水素原子、カルボキシル基、若しくは水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

また、Ｒ³³及び／又はＲ³⁶が、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基である場合は、斯かる炭化水素基又は複素環式基とそれが結合する窒素原子との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す構造から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。

炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

中でも、Ｒ³³及びＲ³⁶としては、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、若しくはカルボキシル基、又は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、アシル基、複素環式基、若しくは複素環オキシ基等であることが好ましい。

Ｒ³³及びＲ³⁶の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。

・水素原子、水酸基、カルボキシル基；
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；等。

なお、Ｒ³¹とＲ³³とが互いに結合して、Ｒ³¹が結合する炭素原子及びＲ³³が結合する窒素原子と共に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、Ｒ³⁴とＲ³⁶とが互いに結合して、Ｒ³⁴が結合する炭素原子及びＲ³⁶が結合する窒素原子と共に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

斯かる複素環の具体例としては、これらに限定されるものではないが、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基等が挙げられる。

Ａ¹～Ａ⁴は、それぞれ独立に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表す。具体例としては、これらに限定されるものではないが、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、及びイソプロピレン基等、並びにこれらの基が１又は２以上の前記の置換基で置換された基が挙げられる。置換基の数の具体例は、例えば３、２、１、又は０である。

ｐ１～ｐ４は、それぞれ独立に、０又は１を表す。

ｍ及びｎは、それぞれ独立に、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す、１以上の整数である。即ち、ｍは、一般式（３－１）の［ ］内のアミノ酸単位の数を表す。ｍが１の場合、化合物（３－１）はアミノ酸となり、ｍが２以上の場合、化合物（３－１）はペプチドとなる。同様に、ｎは、一般式（３－２）の［ ］内のアミノ酸単位の数を表す。ｎが１の場合、化合物（３－２）はアミノ酸となり、ｎが２以上の場合、化合物（３－２）はペプチドとなる。ｍ及びｎの上限は、アミノ化工程が進行する限りにおいて特に制限されないが、例えば１００以下、８０以下、６０以下、５０以下、４０以下、３０以下、２０以下、１５以下、１２以下、又は１０以下等である。ｍ及びｎの具体例は、それぞれ独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００等である。

なお、言うまでもないことであるが、ｍが２以上である場合は、［ ］内の構造を規定するＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ¹、Ａ²、ｐ１、ｐ２は、複数のアミノ酸単位の間で同一であってもよく、異なっていてもよい。同様に、ｎが２以上である場合は、［ ］内の構造を規定するＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁵、Ａ³、Ａ⁴、ｐ３、ｐ４は、複数のアミノ酸単位の間で同一であってもよく、異なっていてもよい。即ち、化合物（３－１）及び／又は化合物（３－２）がペプチドの場合には、当該ペプチドを構成する複数のアミノ酸単位は同一であってもよく、異なっていてもよい。

Ｔ¹は、水素原子又は一価の置換基を表す。一価の置換基の場合、その種類は特に制限されるものではないが、Ｒ³³及びＲ³⁶として上述した各基の他、アミノ基の保護基（これを以下適宜ＰＧ¹とする）が挙げられる。アミノ基の保護基ＰＧ¹としては、アミド化工程において、当該アミノ基が反応しないように保護することができ、反応後にこれを脱保護してアミノ基に変換可能なものであれば、特に制限されない。

アミノ基の保護基ＰＧ¹としては、公知の多種多様のものが知られている。例としては、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の複素環式基等が挙げられる。中でも、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基が好ましい。但し、斯かる炭化水素基又は複素環式基と、それが保護するアミノ基の窒素原子（式（３－１）中ＰＧ¹が結合する窒素原子）との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す連結基から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。

保護基ＰＧ¹の炭素数は、通常１以上、又は３以上、また、通常２０以下、又は１５以下が挙げられる。

中でも、アミノ基の保護基ＰＧ¹は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基、アシル基、炭化水素オキシカルボニル基、及び炭化水素スルホニル基、及びアミド基からなる群より選択される１種以上の基であることが好ましい。

以下、アミノ基の保護基ＰＧ¹の具体例を列記する。なお、アミノ基の保護基の名称としては、アミノ基の窒素原子に結合している官能基の名称の他、窒素原子をも含めた名称も存在しており、以下の名称においても両者が含まれている。

非置換又は置換の炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；エテニル基、プロペニル基、アリル基、等のアルケニル基；プロパルギル基等のアルキニル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；フェニル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリル基、トリフェニルメチル基（トロック基）等のアリール基；シアノメチル基等の置換炭化水素基等が挙げられる。炭素数は、通常１以上、又は３以上、また、通常２０以下、又は１５以下が挙げられる。

非置換又は置換のアシル基の具体例としては、ベンゾイル基（Ｂｚ）、オルトメトキシベンゾイル基、２，６－ジメトキシベンゾイル基、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、シンナモイル基、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）等が挙げられる。

非置換又は置換の炭化水素オキシカルボニル基の具体例としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ又はＺ）、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基、２－フェニルエトキシカルボニル基、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル基、１－（３，５－ジ－ｔ－ ブチルフェニル）－１－メチルエトキシカルボニル基、ビニロキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－（１，３－ジチアニル）メトキシカルボニル、ｍ－ニトロフェノキシカルボニル基、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。

非置換又は置換の炭化水素スルホニル基の具体例としては、メタンスルホニル基（Ｍｓ）、トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２－又は４－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）基等が挙げられる。

非置換又は置換のアミド基の具体例としては、アセトアミド、ｏ－（ベンゾイロキシメチル）ベンズアミド、２－［（ｔ－ブチルジフェニルシロキシ）メチル］ベンズアミド、２－トルエンスルホンアミド、４－トルエンスルホンアミド、２－ニトロベンゼンスルホンアミド、４－ニトロベンゼンスルホンアミド、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミド、４－トルエンスルホンアミド、２－（トリメチルシリル）エタンスルホンアミド、ベンジルスルホンアミド等が挙げられる。

また、脱保護の手法の観点からは、水素化による脱保護、弱酸による脱保護、フッ素イオンによる脱保護、一電子酸化剤による脱保護、ヒドラジンによる脱保護、酸素による脱保護等のうち、少なくとも１種の手法により脱保護可能な保護基も、アミノ基の保護基ＰＧ¹の例として挙げられる。

アミノ基の保護基ＰＧ¹の好ましい具体例としては、メシル基（Ｍｓ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジル基（Ｂｎ又はＢｚｌ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、２，４－ジニトロフェニル基（２，４－ＤＮＰ）、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、シンナモイル基、トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２又は４－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、シアノメチル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。これらの保護基は、前記の通り、容易にアミノ基を保護でき、かつ比較的温和な条件で除去することができるためである。

アミノ基の保護基ＰＧ¹のより好ましい具体例としては、メシル基（Ｍｓ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ベンジル基（Ｂｎ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、シアノメチル基、シンナモイル基、２又は４－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）、２，４－ジニトロフェニル基（２，４－ＤＮＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。

アミノ基の保護基ＰＧ¹の更に好ましい具体例としては、メシル基（Ｍｓ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ベンジル基（Ｂｎ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、シアノメチル基、シンナモイル基等が挙げられる。

Ｔ²は、水素原子又は一価の置換基を表す。一価の置換基の場合、その種類は特に制限されるものではないが、Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³⁴、及びＲ³⁶として上述した各基の他、カルボキシル基の保護基（これを以下適宜ＰＧ²とする）が挙げられる。カルボキシル基の保護基ＰＧ²としては、アミド化工程において、当該カルボキシル基が反応しないように保護することができ、反応後にこれを脱保護してカルボキシル基に変換可能なものであれば、特に制限されない。

カルボキシル基の保護基ＰＧ²の例としては、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基等が挙げられる。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

カルボキシル基の保護基ＰＧ²の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。

・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；
トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基、トリｔｅｒｔ－ブチルシリル（ＴＢＳ）基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、トリス(トリアルキルシリル)シリル基等のケイ素系保護基；等。

なお、化合物（３－２）において、一般式（３－２）の式中左側のアミノ基は、他の酸と塩を形成していてもよい。この場合、他の酸としては、これらに限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸等の炭素数１～５の脂肪族カルボン酸；トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、スルホン酸等が挙げられる。

なお、態様（３）は、態様（１）の化合物（１－１）及び化合物（１－２）が共にアミノ酸又はペプチドであり、化合物（１－３）がペプチドである下位態様であると考えることもできる。ここで、態様（２）についても同様に、化合物（２－１）がアミノ酸又はペプチドであり、化合物（２－２）が環状ペプチドである下位態様を考えることもできる。こうした態様の詳細については、態様（２）及び（３）について前述した詳細を適宜勘案すれば、当業者には明らかであろう。

また、何れの態様においても、基質となる化合物の一部又は全部が、何れかの置換基において基板や樹脂等の担体に連結・固定化されていてもよい。この場合、基板や樹脂等の担体の種類は限定されない。本発明の製造方法におけるアミド結合反応を実質的に阻害することなく、且つ、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、従来公知の任意の基板や樹脂等の担体を使用することが可能である。基質化合物と基板や樹脂等の担体との連結・固定化の態様も何ら限定されるものではないが、基質化合物が有する何れかの置換基と、基板や樹脂等の担体上に存在する置換基との間に、共有結合を形成することが好ましい。各置換基の種類や共有結合の形成方法についても何ら限定されない。本発明の製造方法におけるアミド結合反応を実質的に阻害することなく、且つ、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、従来公知の任意の種類の置換基及び共有結合の形成方法を使用することが可能である。なお、態様（３）等のように基質化合物がアミノ酸又はペプチドである場合、基質化合物が有する（アミド結合反応の形成対象となるカルボン酸エステル基又はアミノ基以外の）カルボキシル基又はアミノ基を用いた共有結合により、基質化合物を基板や樹脂等の担体に連結・固定化してもよい。こうした態様は、基質化合物が有する（アミド結合反応の形成対象となるカルボン酸エステル基又はアミノ基以外の）カルボキシル基又はアミノ基を、保護基を導入することにより保護した態様と同様に捉えることが可能である。

・基質化合物の使用量：
本発明の製造方法に用いられる基質化合物の使用量は、本発明の製造方法の態様によって異なるが、以下の通りである。

即ち、態様（１）の場合、化合物（１－１）と化合物（１－２）との量比は、特に制限されないが、化合物（１－１）１モルに対して、化合物（１－２）を通常０．１モル以上、例えば０．２モル以上、０．３モル以上、又は０．５モル以上、また、通常２０モル以下、例えば１０モル以下、８モル以下、６モル以下、５モル以下、又は３モル以下の範囲で用いることができる。また、触媒として用いるブレンステッド酸の種類によっては、当該ブレンステッド酸自身がアミド化反応を生じる場合があるので、カルボン酸エステル基を有する化合物（１－１）よりもアミノ基を有する化合物（１－２）を多く用いることが、反応効率の向上の観点から好ましい。具体的には、化合物（１－１）１モルに対して、化合物（１－２）のモル比が１以上、中でも１．５以上となるように用いることができる。なお、当然ながら、製造対象となる化合物（１－３）の目標製造量に対し、基質となる化合物（１－１）及び化合物（１－２）をそれぞれ１モル以上用いる必要がある。

態様（３）の場合も、化合物（３－１）と化合物（３－２）との量比は、態様（１）と同様である。即ち、特に制限されないが、化合物（３－１）１モルに対して、化合物（３－２）を通常０．１モル以上、例えば０．２モル以上、０．３モル以上、又は０．５モル以上、また、通常２０モル以下、例えば１０モル以下、８モル以下、６モル以下、５モル以下、又は２モル以下の範囲で用いることができる。また、触媒として用いるブレンステッド酸の種類によっては、当該ブレンステッド酸自身がアミド化反応を生じる場合があるので、カルボン酸エステル基を有する化合物（３－１）よりもアミノ基を有する化合物（３－２）を多く用いることが、反応効率の向上の観点から好ましい。具体的には、化合物（３－１）１モルに対して、化合物（３－２）のモル比が１以上、中でも１．５以上となるように用いることができる。なお、当然ながら、製造対象となる化合物（３－３）の目標製造量に対し、基質となる化合物（３－１）及び化合物（３－２）をそれぞれ１モル以上用いる必要がある。

・触媒の使用量：
本発明の触媒であるブレンステッド酸の使用量は、制限されるものではないが、各基質化合物を１００ｍｏｌ％とした場合に、例えば通常１ｍｏｌ％以上、中でも３ｍｏｌ％以上、又は５ｍｏｌ％以上、又は１０ｍｏｌ％以上、また、例えば通常５００ｍｏｌ％以下、中でも３００ｍｏｌ％以下、又は２００ｍｏｌ％以下、又は１００ｍｏｌ％以下のブレンステッド酸を用いることができる。特に、他の溶媒を使用せず、ブレンステッド酸を反応媒としても機能させる場合には、各基質化合物を十分に溶解又は分散させることができるよう、十分量のブレンステッド酸を使用することができる。

・その他の成分：
本発明の製造方法によりアミド化を実施する際には、前述の基質化合物（態様（１）では化合物（１－１）及び（１－２）、態様（２）では化合物（２－１）、態様（３）では化合物（３－１）及び（３－２））及びブレンステッド酸に加えて、他の成分を共存させてもよい。

例えば、反応効率を高める観点から、塩基の存在下でアミド化を行ってもよい。塩基としては、特に制限されないが、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）、ジイソプロピルアミン（ｉ－Ｐｒ₂ＮＨ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｉ－Ｐｒ₂ＥｔＮ）等の炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を１～３個有するアミンなどが挙げられる。塩基の使用量としては、特に制限されないが、例えば、各基質化合物を１００ｍｏｌ％とした場合に、塩基の量を２０～１２０ｍｏｌ％程度とすることができ、又は５０～１００ｍｏｌ％程度とすることができる。但し、本発明ではブレンステッド酸を反応媒とし、これに各基質化合物を溶解又は分散させて反応させることが可能であるところ、反応効率の観点からは、むしろ他の溶媒は使用しないことが好ましい。

その他にも、アミド化反応に使用可能な従来の触媒、シラン化合物、リン化合物等の任意の成分を共存させてもよい。斯かる任意の成分については、例えば本発明者等による後述の先行特許出願の記載等を参照することが可能である。

・反応手順：
本発明の製造方法におけるアミド化は、前述の基質化合物及びブレンステッド酸、並びに任意により用いられる他の成分を接触させればよい。接触順は特に限定されず、全てを同時に混合してもよく、任意の順序で逐次混合してもよい。具体例としては、これらに限定されるものではないが、以下の手順が挙げられる。

例えば、所望のアミド化反応の対象となるカルボン酸エステル基及びアミノ基以外のその他のカルボキシル基やアミノ基、更にはその他の反応性基が存在しない場合や、斯かるその他のカルボキシル基やアミノ基、更にはその他の反応性基を保護基で保護する場合には、接触順は特に限定されないものの、前述の基質化合物及びブレンステッド酸他の成分を同時に混合することが、反応効率の面からは好ましい。なお、その他のカルボキシル基やアミノ基等を保護基で保護する場合には、アミド化反応前に保護基を導入する保護工程を、アミド化反応後に保護基を除去する脱保護工程を、それぞれ実施する必要がある。

なお、反応効率を高める観点からは、有機溶媒中でアミド化を行ってもよい。有機溶媒としては、特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、石油エーテル、１－メチルテトラヒドロフラン（１－ＭｅＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル（ｉ－Ｐｒ₂Ｏ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）等のエーテル類、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）等のエステル類、酢酸等の有機酸などが挙げられる。有機溶媒は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。

反応系中の各基質化合物の濃度としては、特に制限されないが、反応効率を高める観点からは、２体積％～７０体積％とすることができる。

・反応条件：
本発明の製造方法におけるアミド化反応の各条件は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、反応手順毎に例示すると以下のとおりである。
まず、前述の基質化合物及びブレンステッド酸と、任意により用いられる他の成分を同時に混合する場合、その反応条件は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、例えば以下の通りである。

反応温度は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、通常０℃以上、中でも１０℃以上、特に２０℃以上であり、また、通常１２０℃以下、中でも１００℃以下、特に８０℃以下であることができる。特に、本発明の製造方法では、例えば６０℃以下という穏和条件下でも十分にアミド化反応が進行する点で有利である。

反応圧力も、反応が進行する限りにおいて制限されず、減圧下、常圧下、加圧下の何れで行ってもよいが、通常は常圧で実施することができる。

反応雰囲気も、反応が進行する限りにおいて制限されないが、アルゴン、窒素等の不活性ガスの雰囲気下に行うことができる。

反応時間も、反応が進行する限りにおいて制限されないが、反応を十分且つ効率的に進行させる観点からは、例えば１０分間以上、中でも２０分間以上、又は３０分間以上、また、例えば１２０時間以内、中でも１００時間以内、又は８０時間以内とすることができる。

なお、何れの態様においても、本発明の製造方法（複数の工程を含む場合はその各工程）は、逐次法（バッチ法）にて実施してもよく、連続法（フロー法）にて実施してもよい。具体的な逐次法（バッチ法）及び連続法（フロー法）の実施手順の詳細は、本技術分野では公知である。

・芳香族又は複素環エステルを有する基質化合物を使用する態様：
本発明の製造方法の好ましい一態様としては、アミド化反応の対象となる前記一般式（１－１）、（２－１）、又は（３－１）の基質化合物のエステル形成基Ｒ¹⁰、Ｒ²⁰、又はＲ³⁰が、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の芳香族炭化水素基又は複素環式基である態様（即ち、Ｒ¹⁰、Ｒ²⁰、又はＲ³⁰が芳香族又は複素環エステルを形成している態様）が挙げられる。このように、Ｒ¹⁰、Ｒ²⁰、又はＲ³⁰が芳香族又は複素環エステルを形成する一般式（１－１）、（２－１）、又は（３－１）の基質化合物を用いてブレンステッド酸の存在下でのアミド化反応を実施することで、より低温及び／又は短時間でのアミド化が可能となる場合がある。

本態様において、Ｒ¹⁰、Ｒ²⁰、又はＲ³⁰として用いられる芳香族炭化水素基又は複素環式基の種類は任意である。芳香環又は複素環の種類、置換基の有無・種類・数等も制限されない。例としては以下が挙げられる。

芳香族炭化水素基としては、制限されるものではないが、先に例示した各種のアリール基等が挙げられる。中でも、フェニル基等が好ましい。

複素環式基としては、制限されるものではないが、先に例示した各種の複素環式基等が挙げられる。中でも、スクシンイミド基等が好ましい。

これらの芳香族炭化水素基又は複素環式基が１又は２以上の置換基を有する場合、その種類も任意であるが、先に例示した各種の置換基が挙げられる。中でも、置換基としては電子求引性基が好ましい。置換基の具体例としては、ハロゲン基、ニトロ基、メチル基等が好ましい。

本態様において、Ｒ¹⁰、Ｒ²⁰、又はＲ³⁰が芳香族又は複素環エステルを形成する一般式（１－１）、（２－１）、又は（３－１）の基質化合物を用いることによって、アミド化反応の大幅な効率化が可能となる理由は定かではないが、反応性の高いアミノ酸脱離基を用いることにより、ブレンステッド酸との相乗効果で反応効率が飛躍的に向上するためと推測される。

本態様では、本発明の触媒であるブレンステッド酸の存在下でのアミド化反応工程の前に、アミド化反応の対象となる前記一般式（１－１）、（２－１）、又は（３－１）の基質化合物に対応するカルボン酸化合物（即ち、Ｒ¹⁰、Ｒ²⁰、又はＲ³⁰が水素原子である化合物）を、芳香族アルコール化合物又は複素環アルコール化合物でエステル化する工程を設けてもよい。

本態様において、カルボキシル基のエステル化に使用される芳香族アルコール化合物又は複素環アルコール化合物の種類は制限されず、目的とする¹⁰、Ｒ²⁰、又はＲ³⁰の構造に応じて適宜選択すればよい。

本態様において使用される芳香族アルコール化合物又は複素環アルコール化合物の具体例としては、フェノール、ニトロフェノール（ｏ－、ｍ－、又はｐ－ニトロフェノール）、ブロモフェノール（ｏ－、ｍ－、又はｐ－ブロモフェノール）、クレゾール（ｏ－、ｍ－、又はｐ－メチルフェノール）等のフェノール系化合物；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド等の含窒素複素環化合物等が挙げられる。中でもフェノール系化合物、ヒドロキシスクシンイミド系化合物等が好ましく、具体的にはフェノール、ｐ－ニトロフェノール、ｐ－ブロモフェノール、ｍ－クレゾール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド等が好ましい。

カルボキシル基のエステル化の手法も制限されず、従来公知の種々の手法を適宜選択して利用することが可能である。公知のカルボキシル基のエステル化法の例としては、シュテークリヒエステル化法等が挙げられる。シュテークリヒエステル化法は、縮合試薬としてＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用し、触媒としてＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用する方法である。また、その他の縮合試薬としては１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（水溶性カルボジイミド塩酸塩、ＷＳＣＤＨＣｌ）等を用いることが可能である。また、反応性の向上や副反応の抑制等のために、添加剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨｏＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨｏＢｔ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等を併用してもよい。

その他の添加剤の使用や、溶媒の有無・種類、反応時の温度・雰囲気・圧力・時間等の各種条件も任意であり、当業者であれば技術常識に照らして適宜決定することができる。

以上の手順によりカルボキシル基をエステル化した原料化合物を、本発明の触媒であるブレンステッド酸の存在下でのアミド化反応に供する。斯かるアミド化反応の詳細は、先に説明したとおりである。このように、カルボキシル基をエステル化してからブレンステッド酸の存在下でのアミド化反応を行うことで、反応温度を大幅に（例えば５０℃以下、中でも４０℃以下、更には３５℃以下に）低減し、及び／又は、反応時間を大幅に（例えば５時間以内、中でも４時間以内、更には３時間以内に）短縮し、反応を大幅に効率化することが可能となる。

・後処理等（精製・回収等）：
本発明の製造方法は、アミド化反応により生成されたアミド化合物に対して、更に種々の後処理を施してもよい。

例えば、生成されたアミド化合物を、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の常法に従って単離・精製することができる。

また、Ｔ¹が保護基ＰＧ¹である場合、及び／又は、Ｔ²が保護基ＰＧ²である場合には、生成されたアミド化合物に対して、任意により単離・精製を実施した後、前記ＰＧ¹により保護されたアミノ基、及び／又は、前記ＰＧ²により保護されたカルボキシル基の脱保護を行うことができる。

ＰＧ¹により保護されたアミノ基を脱保護する方法としては、特に制限されず、保護基ＰＧ¹の種類に応じて様々な方法を用いることができる。例としては、水素化による脱保護、弱酸による脱保護、フッ素イオンによる脱保護、一電子酸化剤による脱保護、ヒドラジンによる脱保護、酸素による脱保護などが挙げられる。水素化による脱保護の場合、（ａ）水素ガスの存在下に、還元触媒として、パラジウム、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム－炭素等のなどの金属触媒を用いて還元して脱保護する方法、（ｂ）パラジウム、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム－炭素等のなどの金属触媒の存在下、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン等の水素化還元剤を用いて還元して脱保護する方法等が挙げられる。

ＰＧ²により保護されたカルボキシル基を脱保護する方法としては、特に制限されず、保護基ＰＧ²の種類に応じて様々な方法を用いることができる。例としては、水素化による脱保護、塩基による脱保護、弱酸による脱保護などが挙げられる。塩基による脱保護の場合、塩基として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を用いて脱保護する方法等が挙げられる。

また、本発明の製造方法によるアミド化反応の実施後、得られたアミド化合物を（必要に応じて脱保護した上で）、新たに基質化合物として再び本発明の製造方法に供し、他の化合物とアミド結合により連結することができる。

例えば、態様（３）の場合、本発明の製造方法によるアミド化反応によって得られたペプチドの末端カルボキシル基又はアミノ基と、その他のアミノ酸又はペプチドの末端アミノ基又はカルボキシル基とを、本発明の製造方法によるアミド化反応によって連結することにより、新たなペプチドを生成することができる。こうして本発明の製造方法を逐次繰り返すことにより、原理的には任意のアミノ酸配列のペプチドを合成することが可能となる。

なお、別法として、本発明の製造方法によるアミド化の実施後、得られたペプチドに対して、他の方法を用いて、更に別のアミノ酸を結合することもできる。他の方法の例としては、本発明者等による国際公開第２０１８／１９９１４７号（前記の特許文献３）に記載の方法等が挙げられる。国際公開第２０１８／１９９１４７号に記載の方法は、特定のタンタル化合物やニオブ化合物等の金属触媒の存在下で、第１のアミノ酸又はペプチドのカルボキシル基と、第２のアミノ酸のアミノ基との間にアミド結合を形成する方法である。具体的には、態様（３）の場合、予め前記化合物（３－２）のカルボキシル基の保護基ＰＧ²を、国際公開第２０１８／１９９１４７号に記載の方法に使用される特定のタンタル化合物やニオブ化合物等の金属触媒の存在下で反応可能な保護基としておき、本発明の製造方法により化合物（３－３）を製造した上で、続いて国際公開第２０１８／１９９１４７号に記載の方法を用いて、この化合物（３－３）に別のアミノ酸を反応させ、アミド化により連結すればよい。

なお、本発明者等は種々のアミド化反応に関し、以下の先行特許出願を行っているところ、本発明の製造方法によるアミド化反応を、これらの先行特許出願に記載のアミド化反応と適宜組み合わせて実施し、及び／又は、これらの先行特許出願に記載のアミド化反応の条件を考慮して適宜改変することも可能である。なお、これらの先行特許出願の記載は、その全体が援用により本明細書に組み込まれる。
（１）国際公開第２０１７／２０４１４４号（２０１７年５月２２日出願）
（２）国際公開第２０１８／１９９１４６号（２０１８年４月２５日出願）
（３）国際公開第２０１８／１９９１４７号（２０１８年４月２５日出願）
（４）国際公開第２０１９／２０８７３１号（２０１９年４月２５日出願）
（５）国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ２０２０／０４０９５１号（２０２０年１０月３０日出願）
（６）国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ２０２０／０４０９６０号（２０２０年１０月３０日出願）

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施例にも束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。

以下の各実施例欄に記載の方法に従って、本発明の製造方法によるアミド化合物の製造を行った。

なお、以下の実施例において、別途記載なき限り、ジアステレオマー比（ｄｒ）及びエナンチオマー比（ｅｒ）は、¹Ｈ－ＮＭＲ分析（測定機器：日本電子社製ＪＥＯＬ ４００ＳＳ、測定条件：４００ＭＨｚ、溶媒：ＣＤＣｌ₃またはＤＡＩＣＥＬキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析（測定機器：島津製作所製ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ）により決定した。また、本文中のｄｒ及びｅｒは、小数点２桁を四捨五入して示す。

また、以下の実施例では、アミド化反応の対象となるカルボン酸エステル基を有する基質化合物を「基質化合物１」、アミド化反応の対象となるアミノ基を有する基質化合物を「基質化合物２」と呼ぶ場合がある。

［実施例群Ａ：種々のブレンステッド酸を用いたアミド化反応］

・一般合成手順Ａ：

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥し、撹拌子（サマリウム－コバルト）を入れた５．０ｍＬスクリューキャップバイアルに、基質化合物１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅ、基質化合物２としてＬ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを、基質化合物１＝１．０ｍｍｏｌ、基質化合物２＝２．０ｍｍｏｌの割合となるように加えた。更に、種々の酸性化合物２０ｍｏｌ％を加え、窒素雰囲気下、予熱した油浴中で、７０℃で７２時間激しく攪拌した後、反応物を周囲温度まで冷却した。反応混合物をＣＨＣｌ₃（３．０ｍＬ）で希釈し、ピペットでシリカゲルカラムに移し、使用したバイアルとピペットをＣＨＣｌ₃（１２．０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相としてヘキサン中０～６０％ＡｃＯＥｔを使用）で精製することにより、目的化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。

・実施例Ａ１：酢酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として酢酸（ｐＫａ＝４．７９、Ｍｗ＝６０．０５）を用いることにより、目的化合物を得た。収率６９％、ｄｒ＝９６．２：３．８。

・実施例Ａ２：プロピオン酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてプロピオン酸（ｐＫａ＝４．７９、Ｍｗ＝７４．０８）を用いることにより、目的化合物を得た。収率７０％、ｄｒ＝９５．０：４．９。

・実施例Ａ３：ブタン酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてブタン酸（ｐＫａ＝４．７６、Ｍｗ＝８８．１１）を用いることにより、目的化合物を得た。収率６９％、ｄｒ＝９５．０：５．０。

・実施例Ａ４：吉草酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として吉草酸（ｐＫａ＝４．７８、Ｍｗ＝１０２．１３）を用いることにより、目的化合物を得た。収率７５％、ｄｒ＝９５．５：４．５。

・実施例Ａ５：カプロン酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてカプロン酸（ｐＫａ＝４．７８、Ｍｗ＝１１６．１３）を用いることにより、目的化合物を得た。収率６４％、ｄｒ＝９６．５：３．５。

・実施例Ａ６：チオ酢酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてチオ酢酸（ｐＫａ＝３．９５、Ｍｗ＝７６．１１）を用いることにより、目的化合物を得た。収率６３％、ｄｒ＝９１．７：８．３。

・実施例Ａ７：ギ酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてギ酸（ｐＫａ＝３．７４、Ｍｗ＝４６．０３）を用いることにより、目的化合物を得た。収率２８％、ｄｒ＝９４．５：５．５。

・実施例Ａ８：トリクロロ酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてトリクロロ酸（ｐＫａ＝０．００９、Ｍｗ＝４６．０３）を用いることにより、目的化合物を得た。収率４３％、ｄｒ＝９８．１：６．１。

・実施例Ａ９：トリフルオロ酢酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてトリフルオロ酢酸（ｐＫａ＝０．０５、Ｍｗ＝４６．０３）を用いることにより、目的化合物を得た。収率３１％、ｄｒ＝９３．６：６．４。

・実施例Ａ１０：酢酸アンモニウムを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として酢酸アンモニウム（ｐＫａ＝９．９、Ｍｗ＝７７．０８）を用いることにより、目的化合物を得た。収率６２％、ｄｒ＝９６．３：３．７。

・実施例Ａ１１：イソ酪酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてイソ酪酸（ｐＫａ＝４．８５、Ｍｗ＝８８．１１）を用いることにより、目的化合物を得た。収率８０％、ｄｒ＝９５．６：４．４」。

・実施例Ａ１２：ピバル酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてピバル酸（ｐＫａ＝４．９４、Ｍｗ＝１０２．１３２）を用いることにより、目的化合物を得た。収率８５％、ｄｒ＝９５．０：５．０。

・実施例Ａ１３：ジイソプロピル酢酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてジイソプロピル酢酸（ｐＫａ＝４．７４、Ｍｗ＝１４４．２１）を用いることにより、目的化合物を得た。収率７９％、ｄｒ＝９３．１：６．９。

・実施例Ａ１４：２－ｔｅｒｔ－ブチル－３，３－ジメチルブタン酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として２－ｔｅｒｔ－ブチル－３，３－ジメチルブタン酸（ｐＫａ＝４．８３、Ｍｗ＝１７２．２６）を用いることにより、目的化合物を得た。収率６９％、ｄｒ＝９０．６：９．４。

・実施例Ａ１５：シュウ酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてシュウ酸（ｐＫａ＝１．３８、Ｍｗ＝９０．０３）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１３％、ｄｒ＝９８．６：１．４。

・実施例Ａ１６：マロン酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてマロン酸（ｐＫａ＝２．９２、Ｍｗ＝１０４．０６）を用いることにより、目的化合物を得た。収率５５％、ｄｒ＝９４．７：５．３。

・実施例Ａ１７：コハク酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてコハク酸（ｐＫａ＝４．２４、Ｍｗ＝１１８．０９）を用いることにより、目的化合物を得た。収率６３％、ｄｒ＝９４．６：５．４。

・実施例Ａ１８：Ｌ－リンゴ酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてＬ－リンゴ酸（ｐＫａ＝３．６１、Ｍｗ＝１３４．０９）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１８％、ｄｒ＝９７．８：２．２。

・実施例Ａ１９：アジピン酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてアジピン酸（ｐＫａ＝４．３９、Ｍｗ＝１４６．１４）を用いることにより、目的化合物を得た。収率７０％、ｄｒ＝９５．９：４．１。

・実施例Ａ２０：フマル酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてフマル酸（ｐＫａ＝３．１５、Ｍｗ＝１１６．０７）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１５％、ｄｒ＝９８．７：１．３。

・実施例Ａ２１：乳酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として乳酸（ｐＫａ＝３．９１、Ｍｗ＝９０．０８）を用いることにより、目的化合物を得た。収率３６％、ｄｒ＝９３．９：６．１。

・実施例Ａ２１（ａ）：Ｌ－乳酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてＬ－乳酸（ｐＫａ＝３．９１、Ｍｗ＝９０．０８）を用いることにより、目的化合物を得た。収率４２％、ｄｒ＝９４．４：５．６。

・実施例Ａ２１（ｂ）：Ｄ－乳酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてＤ－乳酸（ｐＫａ＝３．９１、Ｍｗ＝９０．０８）を用いることにより、目的化合物を得た。収率４１％、ｄｒ＝９４．０：６．０。

・実施例Ａ２２：Ｌ－酒石酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてＬ－酒石酸（ｐＫａ＝３．０７、Ｍｗ＝１５０．０９）を用いることにより、目的化合物を得た。収率９％、ｄｒ＝９９．１：０．９。

・実施例Ａ２３：マレイン酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてマレイン酸（ｐＫａ＝２．３９、Ｍｗ＝１１６．０７）を用いることにより、目的化合物を得た。収率４４％、ｄｒ＝９４．９：５，１。

・実施例Ａ２４：クエン酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてクエン酸（ｐＫａ＝２．９３、Ｍｗ＝１９２．１２）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１１％、ｄｒ＝９５．３：４．７。

・実施例Ａ２５：乳酸メチルを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として乳酸メチル（ｐＫａ＝１３．０７、Ｍｗ＝１０４．１０）を用いることにより、目的化合物を得た。収率２０％、ｄｒ＝９４．１：５．９。

・実施例Ａ２６：乳酸エチルを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として乳酸エチル（ｐＫａ＝１３．２１、Ｍｗ＝１１８．１３）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１５％、ｄｒ＝９８．３：１．７。

・実施例Ａ２７：トリクロロ酢酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてトリクロロ酢酸（ｐＫａ＝０．０９、Ｍｗ＝１６３．３９）を用いることにより、目的化合物を得た。収率３９％、ｄｒ＝９８．５：１．５。

・実施例Ａ２８：ブロモ酢酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてブロモ酢酸（ｐＫａ＝２．７３、Ｍｗ＝１３８．８５）を用いることにより、目的化合物を得た。収率４０％、ｄｒ＝９１．７：８．３。

・実施例Ａ２９：１－アダマンタンカルボン酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として１－アダマンタンカルボン酸（ｐＫａ＝４．８６、Ｍｗ＝１８０．２４）を用いることにより、目的化合物を得た。収率５４％、ｄｒ＝９７．２：２．８。

・実施例Ａ３０：（＋）－１０－カンファースルホン酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として（＋）－１０－カンファースルホン酸（ｐＫａ＝１．１７、Ｍｗ＝２３２．３０）を用いることにより、目的化合物を得た。収率２１％、ｄｒ＝８１．２：１８．８。

・実施例Ａ３１：安息香酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として安息香酸（ｐＫａ＝４．２０、Ｍｗ＝４６．０３）を用いることにより、目的化合物を得た。収率５６％、ｄｒ＝９５．５：４．５。

・実施例Ａ３２：２，６－ジメチル安息香酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として２，６－ジメチル安息香酸（ｐＫａ＝３．５６、Ｍｗ＝１５０．１７）を用いることにより、目的化合物を得た。収率６２％、ｄｒ＝９４．４：５．６。

・実施例Ａ３３：２，４，６－トリメチル安息香酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として２，４，６－トリメチル安息香酸（ｐＫａ＝３．８５、Ｍｗ＝１６４．２０）を用いることにより、目的化合物を得た。収率７２％、ｄｒ＝９４．９：５．１。

・実施例Ａ３４：２，６－ジイソプロピル安息香酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として２，６－ジイソプロピル安息香酸（ｐＫａ＝３．０８、Ｍｗ＝２０６．２８）を用いることにより、目的化合物を得た。収率６９％、ｄｒ＝９２．９：７．１。

・実施例Ａ３５：２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（ｐＫａ＝２．８６、Ｍｗ＝２３４．３４）を用いることにより、目的化合物を得た。収率８７％、ｄｒ＝８４．７：１５．３。

・実施例Ａ３６：２，４，６－トリイソプロピル安息香酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として２，４，６－トリイソプロピル安息香酸（ｐＫａ＝３．０６、Ｍｗ＝２４８．３６）を用いることにより、目的化合物を得た。収率６８％、ｄｒ＝９４．６：５．４。

・実施例Ａ３７：２，６－ジメトキシ安息香酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として２，６－ジメトキシ安息香酸（ｐＫａ＝３．９８、Ｍｗ＝１８２．１７）を用いることにより、目的化合物を得た。収率４３％、ｄｒ＝９７．６：２．４。

・実施例Ａ３８：フタル酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてフタル酸（ｐＫａ＝２．９５、Ｍｗ＝１６６．１３）を用いることにより、目的化合物を得た。収率２７％、ｄｒ＝９２．８：７．２。

・実施例Ａ３９：イソフタル酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてイソフタル酸（ｐＫａ＝３．５３、Ｍｗ＝１６６．１３）を用いることにより、目的化合物を得た。収率７５％、ｄｒ＝９４．９：５．１。

・実施例Ａ４０：１，２－フェニレン二酢酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として１，２－フェニレン二酢酸（ｐＫａ＝３．９０、Ｍｗ＝１９４．１８）を用いることにより、目的化合物を得た。収率３５％、ｄｒ＝９５．１：４．９。

・実施例Ａ４１：ピロメリット酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてピロメリット酸（ｐＫａ＝１．８７、Ｍｗ＝２５４．１５）を用いることにより、目的化合物を得た。収率５％、ｄｒ＝９４．８：５．２。

・実施例Ａ４２：Ｌ－プロリンを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてＬ－プロリン（ｐＫａ＝２．３５、Ｍｗ＝１１５．１３）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１５％、ｄｒ＝９８．５：１．５。

・実施例Ａ４３：プロリンテトラゾールを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてプロリンテトラゾール（ｐＫａ＝３．７７、Ｍｗ＝１３９．１６）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１３％、ｄｒ＝９８．１：１．７。

・実施例Ａ４４：（Ｓ）－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として（Ｓ）－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ｐＫａ＝４．６６、Ｍｗ＝２３９．２７）を用いることにより、目的化合物を得た。収率４７％、ｄｒ＝９１．５：８．５。

・実施例Ａ４５：１，１’－ビナフチル－２，２’－ジカルボン酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として１，１’－ビナフチル－２，２’－ジカルボン酸（ｐＫａ＝３．６６、Ｍｗ＝３４２．３４）を用いることにより、目的化合物を得た。収率２２％、ｄｒ＝９８．５：１．５。

・実施例Ａ４６：フェノールを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてフェノール（ｐＫａ＝９．８６、Ｍｗ＝９４．１１）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１５％、ｄｒ＝９８．７：１．３。

・実施例Ａ４７：ベンゼンチオールを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてベンゼンチオール（ｐＫａ＝６．６１、Ｍｗ＝１１０．１８）を用いることにより、目的化合物を得た。収率２０％、ｄｒ＝９３．７：６．３。

・実施例Ａ４８：カテコールを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてカテコール（ｐＫａ＝９．５０、Ｍｗ＝１１０．１１）を用いることにより、目的化合物を得た。収率３７％、ｄｒ＝９８．０：２．０。

・実施例Ａ４９：４－ニトロフェノールを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として４－ニトロフェノール（ｐＫａ＝７．２３、Ｍｗ＝１３９．１１）を用いることにより、目的化合物を得た。収率５４％、ｄｒ＝９１．１：８．９。

・実施例Ａ５０：４－メトキシフェノールを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として４－メトキシフェノール（ｐＫａ＝１０．４０、Ｍｗ＝１２４．１４）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１５％、ｄｒ＝９９．１：０．９。

・実施例Ａ５１：ｐ－トルエンボロン酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてｐ－トルエンボロン酸（ｐＫａ＝８．８４、Ｍｗ＝１３５．９６）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１５％、ｄｒ＝９８．４：１．６。

・実施例Ａ５２：４－メトキシフェニルボロン酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として４－メトキシフェニルボロン酸（ｐＫａ＝８．９６、Ｍｗ＝１５１．９６）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１７％、ｄｒ＝９８．５：１．４。

・実施例Ａ５３：２，４，６－トリメチルフェノールを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として２，４，６－トリメチルフェノール（ｐＫａ＝１０．９７、Ｍｗ＝１３６．１９）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１１％、ｄｒ＝９９．１：０．９。

・実施例Ａ５４：２，６－ジ－tert－ブチル－４－メチルフェノールを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として２，６－ジ－tert－ブチル－４－メチルフェノール（ｐＫａ＝１２．７６、Ｍｗ＝２２０．３５）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１１％、ｄｒ＝９８．６：１．４。

・実施例Ａ５５：Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミドを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてＮ－（２，６－ジメチルフェニル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド（ｐＫａ＝４．７６、Ｍｗ＝２５３．２４）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１９％、ｄｒ＝９７．４：２．６。

・実施例Ａ５６：Ｎ－［２，６－ビス（１－メチルエチル）フェニル］－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミドを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてＮ－［２，６－ビス（１－メチルエチル）フェニル］－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド（ｐＫａ＝４．６７、Ｍｗ＝３０９．３５）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１８％、ｄｒ＝９１．５：８．５。

・実施例Ａ５７：４－メチルフェニルスルホン酸無水物を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として４－メチルフェニルスルホン酸無水物（ｐＫａ＝１．３６１、Ｍｗ＝３２６．３９）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１８％、ｄｒ＝９４．９：５．１。

・実施例Ａ５８：メタンスルホン酸を用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてメタンスルホン酸（ｐＫａ＝１．７５、Ｍｗ＝９６．１１）を用いることにより、目的化合物を得た。収率２１％、ｄｒ＝９４．０：６．０。

・実施例Ａ５９：tert－ブチルジメチルシアノールを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてtert－ブチルジメチルシアノール（ｐＫａ＝１５．３７、Ｍｗ＝１３２．２８）を用いることにより、目的化合物を得た。収率９％、ｄｒ＝９９．０：１．０。

・実施例Ａ６０：トリフェニルシラノールを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物としてトルフェニルシラノール（ｐＫａ＝１３．３９、Ｍｗ＝２７６．４０）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１２％、ｄｒ＝９９．３：０．７。

・実施例Ａ６１：２，２，２－トリフルオロエタノールを用いた反応

一般合成手順Ａにおいて、酸性化合物として２，２，２－トリフルオロエタノール（ｐＫａ＝１２．４６、Ｍｗ＝１００．０４）を用いることにより、目的化合物を得た。収率１６％、ｄｒ＝９８．０：２．０。

［実施例群Ｂ：種々の基質化合物１を用いたアミド化反応］

・一般合成手順Ｂ：

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥し、撹拌子（サマリウム－コバルト）を入れた５．０ｍＬスクリューキャップバイアルに、基質化合物１としてＰＧ－ＡＡ－ＯＭｅ（式中、ＡＡはアミノ酸を、ＰＧはアミノ酸ＡＡのアミノ基の保護基を表す。）、基質化合物２としてＬ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを、下記条件［ａ］～［ｃ］の何れかの割合となるように加えた。更に、ブレンステッド酸としてピバル酸（１０２．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、予熱した油浴中で、７０℃で７２時間激しく攪拌した後、反応物を周囲温度まで冷却した。反応混合物をＣＨＣｌ₃（３．０ｍＬ）で希釈し、ピペットでシリカゲルカラムに移し、使用したバイアルとピペットをＣＨＣｌ₃（１２．０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相としてヘキサン中０～６０％ＡｃＯＥｔを使用）で精製することにより、各実施例の表題化合物を得た。
・条件［ａ］：基質化合物１＝１．０ｍｍｏｌ、基質化合物２＝２．０ｍｍｏｌ。
・条件［ｂ］：基質化合物１＝１．０ｍｍｏｌ、基質化合物２＝１．０ｍｍｏｌ。
・条件［ｃ］：基質化合物１＝２．０ｍｍｏｌ、基質化合物２＝１．０ｍｍｏｌ。
なお、本実施例群の収量、ｅｒ、及びｄｒのうち、＊を付した値はＨＰＬＣ分析にて、＊＊を付した値は¹Ｈ－ＮＭＲ分析にてそれぞれ測定した。

・実施例Ｂ１：Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｂにおいて、基質化合物１としてＢｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。
・条件［ａ］：収率＞９９％、ｅｒ＝９６： ４。
・条件［ｂ］：収率 ８３％、ｅｒ＝９３： ７。
・条件［ｃ］：収率 ９３％、ｅｒ＝９１： ９。

・実施例Ｂ２：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｂにおいて、基質化合物１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。
・条件［ａ］：収率９３％、ｄｒ＝９０：１０。
・条件［ｂ］：収率６１％、ｄｒ＝８５：１５。
・条件［ｃ］：収率８４％、ｄｒ＝８５：１５。

・実施例Ｂ３：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｂにおいて、基質化合物１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｌｅｕ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。
・条件［ａ］：収率８６％、ｄｒ＝９２： ８。
・条件［ｂ］：収率５６％、ｄｒ＝８７：１３。
・条件［ｃ］：収率５４％、ｄｒ＝８４：１６。

・実施例Ｂ３’：Ｃｂｚ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｂにおいて、基質化合物１としてＣｂｚ－Ｌ－Ｌｅｕ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｃｂｚ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。
・条件［ａ］：収率７４％、ｄｒ＝９５： ５。
・条件［ｂ］：収率５６％、ｄｒ＝８７：１３。
・条件［ｃ］：収率６５％、ｄｒ＝９０：１０。

・実施例Ｂ４：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｂにおいて、基質化合物１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｉｌｅ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。
・条件［ａ］：収率２５％、ｄｒ＝８２：１８。
・条件［ｂ］：収率２１％、ｄｒ＝８４：１６。
・条件［ｃ］：収率２２％、ｄｒ＝８７：１３。

・実施例Ｂ５：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｂにおいて、基質化合物１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。
・条件［ａ］：収率２２％、ｄｒ＝ ８９：１１。
・条件［ｂ］：収率２０％、ｄｒ＝ ７２：２８。
・条件［ｃ］：収率１２％、ｄｒ＝＞９５： １。

・実施例Ｂ６：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｂにおいて、基質化合物１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。
・条件［ａ］：収率７９％、ｄｒ＝９２： ８。
・条件［ｂ］：収率５１％、ｄｒ＝９３： ７。
・条件［ｃ］：収率６３％、ｄｒ＝９２： ８。

・実施例Ｂ７：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｂにおいて、基質化合物１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｔｒｐ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。
・条件［ａ］：収率５６％、ｄｒ＝８９：１１。
・条件［ｂ］：収率１５％、ｄｒ＝７１：２９。
・条件［ｃ］：収率１７％、ｄｒ＝７２：２８。

・実施例Ｂ８：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｂにおいて、基質化合物１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｔｈｒ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。
・条件［ａ］：収率７２％、ｄｒ＝８０：２０。
・条件［ｂ］：収率４１％、ｄｒ＝７２：２８。
・条件［ｃ］：収率３２％、ｄｒ＝７６：２４。

・実施例Ｂ９：Ｃｂｚ－Ｌ－Ｍｅｔ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｂにおいて、基質化合物１としてＣｂｚ－Ｌ－Ｍｅｔ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｃｂｚ－Ｌ－Ｍｅｔ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。
・条件［ａ］：収率８１％、ｄｒ＝９０：１０。
・条件［ｂ］：収率５１％、ｄｒ＝９４： ６。
・条件［ｃ］：収率６０％、ｄｒ＝８６：１４。

・実施例Ｂ１０：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｂにおいて、基質化合物１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｐｒｏ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。
・条件［ａ］：収率５１％、ｄｒ＝９２： ８。
・条件［ｂ］：収率５５％、ｄｒ＝８４：１６。
・条件［ｃ］：収率５５％、ｄｒ＝８３：１７。

［実施例群Ｃ：種々の基質化合物２を用いたアミド化反応］

・一般合成手順Ｃ：

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥し、撹拌子（サマリウム－コバルト）を入れた５．０ｍＬスクリューキャップバイアルに、基質化合物１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、基質化合物２としてＡＡ－Ｏｔ－Ｂｕ（式中、ＡＡはアミノ酸を表す。）を、下記条件［ａ］～［ｃ］の何れかの割合となるように加えた。更に、ブレンステッド酸としてピバル酸（１０２．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、予熱した油浴中で、７０℃で７２時間激しく攪拌した後、反応物を周囲温度まで冷却した。反応混合物をＣＨＣｌ₃（３．０ｍＬ）で希釈し、ピペットでシリカゲルカラムに移し、使用したバイアルとピペットをＣＨＣｌ₃（１２．０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相としてヘキサン中０～６０％ＡｃＯＥｔを使用）で精製することにより、各実施例の表題化合物を得た。
・条件［ａ］：基質化合物１＝１．０ｍｍｏｌ、基質化合物２＝２．０ｍｍｏｌ。
・条件［ｂ］：基質化合物１＝１．０ｍｍｏｌ、基質化合物２＝１．０ｍｍｏｌ。
・条件［ｃ］：基質化合物１＝２．０ｍｍｏｌ、基質化合物２＝１．０ｍｍｏｌ。
なお、本実施例群の収量、ｅｒ、及びｄｒのうち、＊を付した値はＨＰＬＣで、＊＊を付した値はＮＭＲにて測定した。

・実施例Ｃ１：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物２としてＧｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。
・条件［ａ］：収率９０％、ｅｒ＝＞９９： １。
・条件［ｂ］：収率５５％、ｅｒ＝＞９９： １。
・条件［ｃ］：収率７７％、ｅｒ＝＞９９： １。

・実施例Ｃ２：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物２としてＬ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。
・条件［ａ］：収率９０％、ｄｒ＝９０：１０。
・条件［ｂ］：収率７４％、ｄｒ＝８６：１４。
・条件［ｃ］：収率６６％、ｄｒ＝８５：１５。

・実施例Ｃ３：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物２としてＬ－Ｌｅｕ－Ｏｔ－Ｂｕを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。
・条件［ａ］：収率＞９９％、ｄｒ＝９４： ６。
・条件［ｂ］：収率 ９５％、ｄｒ＝８７：１３。
・条件［ｃ］：収率＞９９％、ｄｒ＝９１： ９。

・実施例Ｃ４：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物２としてＬ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。
・条件［ａ］：収率６９％、ｄｒ＝＞９５： １。
・条件［ｂ］：収率６３％、ｄｒ＝＞９５： １。
・条件［ｃ］：収率９５％、ｄｒ＝＞９５： １。

・実施例Ｃ５：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物２としてＬ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。
・条件［ａ］：収率９９％、ｄｒ＝＞９９： １。
・条件［ｂ］：収率７０％、ｄｒ＝＞９９： １。
・条件［ｃ］：収率７８％、ｄｒ＝＞９９： １。

・実施例Ｃ５’：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｄ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物２としてＤ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｄ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。
・条件［ａ］：収率８４％、ｄｒ＝９７： ３。

・実施例Ｃ６：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｈｇ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物２としてＬ－Ｐｈｇ－Ｏｔ－Ｂｕを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｈｇ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。
・条件［ａ］：収率５３％、ｄｒ＝５５：４５。
・条件［ｂ］：収率４８％、ｄｒ＝５３：４７。
・条件［ｃ］：収率８５％、ｄｒ＝５５：４５。

・実施例Ｃ７：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物２としてＬ－Ｐｈｅ－Ｏｔ－Ｂｕを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。
・条件［ａ］：収率８９％、ｄｒ＝９１： ９。
・条件［ｂ］：収率７７％、ｄｒ＝８６：１４。
・条件［ｃ］：収率８３％、ｄｒ＝８６：１４。

・実施例Ｃ８：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｔｒｐ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物２としてＬ－Ｔｒｐ－Ｏｔ－Ｂｕを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｔｒｐ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。
・条件［ａ］：収率５１％、ｄｒ＝＞９５： １。
・条件［ｂ］：収率３９％、ｄｒ＝＞９５： １。
・条件［ｃ］：収率５４％、ｄｒ＝＞９５： １。

・実施例Ｃ９：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物２としてＬ－Ｔｈｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。
・条件［ａ］：収率９８％、ｄｒ＝＞９５： １。
・条件［ｂ］：収率８６％、ｄｒ＝＞９５： １。
・条件［ｃ］：収率４５％、ｄｒ＝＞９５： １。

・実施例Ｃ１０：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｍｅｔ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物２としてＬ－Ｍｅｔ－Ｏｔ－Ｂｕを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｍｅｔ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。
・条件［ａ］：収率８９％、ｄｒ＝９０：１０。
・条件［ｂ］：収率７０％、ｄｒ＝８８：１２。
・条件［ｃ］：収率９５％、ｄｒ＝８７：１３。

・実施例Ｃ１１：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物２としてＬ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－Ｏｔ－Ｂｕを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。
・条件［ａ］：収率８７％、ｄｒ＝＞９５： １。
・条件［ｂ］：収率８７％、ｄｒ＝＞９５： １。
・条件［ｃ］：収率８３％、ｄｒ＝＞９５： １。

・実施例Ｃ１２：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物２としてＬ－Ｐｒｏ－Ｏｔ－Ｂｕを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。
・条件［ａ］：収率３２％、ｄｒ＝９９：１。
・条件［ｂ］：収率１９％、ｄｒ＝９３：７。
・条件［ｃ］：収率２５％、ｄｒ＝９９：１。

［実施例群Ｄ：種々の保護基ＰＧを有する基質化合物１を用いたアミド化反応］

・一般合成手順Ｄ：

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥し、撹拌子（サマリウム－コバルト）を入れた５．０ｍＬスクリューキャップバイアルに、基質化合物１としてＰＧ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅ（式中、ＰＧはＬ－Ａｌａのアミノ基の保護基を表す。）、基質化合物２としてＬ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを、基質化合物１＝１．０ｍｍｏｌ、基質化合物２＝２．０ｍｍｏｌの割合となるように加えた。更に、ブレンステッド酸としてピバル酸を下記条件［ａ］又は［ｂ］の割合となるように加え、窒素雰囲気下、予熱した油浴中で、７０℃で７２時間激しく攪拌した後、反応物を周囲温度まで冷却した。反応混合物をＣＨＣｌ₃（３．０ｍＬ）で希釈し、ピペットでシリカゲルカラムに移し、使用したバイアルとピペットをＣＨＣｌ₃（１２．０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相としてヘキサン中０～６０％ＡｃＯＥｔを使用）で精製することにより、各実施例の表題化合物を得た。
・条件［ａ］：ピバル酸＝１００ｍｏｌ％。
・条件［ｂ］：ピバル酸＝ ５０ｍｏｌ％。

・実施例Ｄ１：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成
一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。
・条件［ａ］：収率＞９９％、ｄｒ＝９５： ５。
・条件［ｂ］：収率＞９９％、ｄｒ＝９５： ５。

・実施例Ｄ２：Ｃｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成
一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物１としてＣｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｃｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。
・条件［ａ］：収率８３％、ｄｒ＝９３： ７。
・条件［ｂ］：収率８３％、ｄｒ＝９５： ５。

・実施例Ｄ３：Ｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成
一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物１としてＢｚ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。
・条件［ａ］：収率９５％、ｄｒ＝９５： ５。
・条件［ｂ］：収率９７％、ｄｒ＝９５： ５。

・実施例Ｄ４：Ｂｎ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成
一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物１としてＢｎ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｂｎ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。
・条件［ａ］：収率８３％、ｄｒ＝＞９５： ５。
・条件［ｂ］：収率８３％、ｄｒ＝＞９５： ５。

・実施例Ｄ５：Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成
一般合成手順Ｃにおいて、基質化合物１として保護基を有さないＨ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅを用いることにより、表題化合物Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。
・条件［ａ］：収率１６％、ｄｒ＝＞９５： ５。

［実施例群Ｅ：芳香族又は複素環エステル化カルボン酸基を有する基質化合物１を用いたアミド化反応］

・実施例Ｅ１：Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＰｈを介したＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成
（工程Ｅ１－１）Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＰｈの合成

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥し、撹拌子（サマリウム－コバルト）を入れた５０ｍＬフラスコに、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ（ＣＡＳ番号：１５７６１－３８－３、９４６．１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ－ＯＨ（４７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．１３５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（４－ＤＭＡＰ）（６７０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解した。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で３時間にわたって激しく撹拌した。ＴＬＣ分析により反応をモニターし、反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相としてヘキサン中０～３０％ＡｃＯＥｔを使用）により精製することにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＰｈを白色固体として得た。

（工程Ｅ１－２）Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＰｈからＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥し、撹拌子（サマリウム－コバルト）を入れた５．０ｍＬスクリューキャップバイアルに、基質化合物１として（工程Ｅ－１）で製造したＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＰｈ（２６５．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、基質化合物２としてＬ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（２９０．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ブレンステッド酸としてピバル酸（１０２．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れ、乾燥ＣＨＣｌ₃（０．５ｍＬ、２Ｍ）に溶解した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で０．５時間激しく撹拌した後、反応混合物をＣＨＣｌ₃（３．０ｍＬ）で希釈し、ピペットでシリカゲルカラムに移し、使用したバイアルとピペットをＣＨＣｌ₃（１２．０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相としてヘキサン中０～６０％ＡｃＯＥｔを使用）で精製することにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。収率は＞９９％、ｄｒは＞９９：１であった。

・実施例Ｅ２：Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＮｐを介したＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

前記（工程Ｅ１－２）の手順において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＰｈをＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＮｐ（ＣＡＳ番号２４８３－４９－０、３１０．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更した他は同様の手順により、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。収率は＞９９％、ｄｒは＞９９：１であった。

・実施例Ｅ３：Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＳｕを介したＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

前記（工程Ｅ１－２）の手順において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＰｈをＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＳｕ（ＣＡＳ番号３３９２－０５－０、２８６．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更した他は同様の手順により、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを無色液体として得た。収率は＞９９％、ｄｒは＞９９：１であった。

・実施例Ｅ４：Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＰｈを介したＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｈｇ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

前記（工程Ｅ１－２）の手順において、Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－ＢｕをＬ－Ｐｈｇ－Ｏｔ－Ｂｕ（ＣＡＳ番号５３９３４－７８－４、４１４．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に変更した他は同様の手順により、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｈｇ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。収率は９８％、ｄｒは＞９９：１であった。

・実施例Ｅ５：Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＰｈを介したＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｈｇ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

前記（工程Ｅ１－２）の手順において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＰｈをＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＮｐ（ＣＡＳ番号２４８３－４９－０、３１０．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更し、Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－ＢｕをＬ－Ｐｈｇ－Ｏｔ－Ｂｕ（ＣＡＳ番号５３９３４－７８－４、４１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に変更した他は同様の手順により、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｈｇ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。収率は＞９９％、ｄｒは＞９９：１であった。

・実施例Ｅ６：Ｃｂｚ－Ａｌａ－ＯＰｈを介したＣｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成
（工程Ｅ６－１）Ｃｂｚ－Ａｌａ－ＯＰｈの合成

前記（工程Ｅ１－１）の手順において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨをＣｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ（ＣＡＳ番号：１１４２－２０－７、１．１１６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に変更した他は同様の手順により、表題化合物Ｃｂｚ－Ａｌａ－ＯＰｈを白色固体として得た。

（工程Ｅ６－２）Ｃｂｚ－Ａｌａ－ＯＰｈからＣｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

前記（工程Ｅ１－２）の手順において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＰｈを前記（工程Ｅ６－１）で得られたＣｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＰｈ（２９９．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更し、反応時間を０．５時間から１．５時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物Ｃｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。収率は＞９９％、ｄｒは＞９９：１であった。

・実施例Ｅ７：Ｃｂｚ－Ａｌａ－Ｏ（４－ＢｒＰｈ）を介したＣｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成
（工程Ｅ７－１）Ｃｂｚ－Ａｌａ－ブロモフェノールの合成

前記（工程Ｅ１－１）の手順において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨをＣｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ（ＣＡＳ番号：１１４２－２０－７、１．１１６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、Ｐｈ－ＯＨを４－ブロモフェノール（１．０３８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）に、乾燥ＤＣＭを乾燥ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、０．１Ｍ）に変更した他は同様の手順により、表題化合物Ｃｂｚ－Ａｌａ－Ｏ（４－ＢｒＰｈ）を白色固体として得た。

（工程Ｅ７－２）Ｃｂｚ－Ａｌａ－Ｏ（４－ＢｒＰｈ）からＣｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

前記（工程Ｅ１－２）の手順において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＰｈを前記（工程Ｅ７－１）で得られたＣｂｚ－Ａｌａ－Ｏ（４－ＢｒＰｈ）（３７８．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更し、反応時間を０．５時間から１．５時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物Ｃｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。収率は＞９９％、ｄｒは＞９９：１であった。

・実施例Ｅ８：Ｃｂｚ－Ａｌａ－Ｏ（２－ＭｅＰｈ）を介したＣｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成
（工程Ｅ８－１）Ｃｂｚ－Ａｌａ－Ｏ（２－ＭｅＰｈ）の合成

前記（工程Ｅ１－１）の手順において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨをＣｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ（ＣＡＳ番号：１１４２－２０－７、１．１１６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、Ｐｈ－ＯＨを２－メチルフェノール（６４８．８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）に、乾燥ＤＣＭを乾燥ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、０．１Ｍ）に変更した他は同様の手順により、表題化合物Ｃｂｚ－Ａｌａ－Ｏ（２－ＭｅＰｈ）を白色固体として得た。

（工程Ｅ８－２）Ｃｂｚ－Ａｌａ－Ｏ（２－ＭｅＰｈ）からＣｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

前記（工程Ｅ１－２）の手順において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＰｈを前記（工程Ｅ８－１）で得られたＣｂｚ－Ａｌａ－Ｏ（２－ＭｅＰｈ）（３１３．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更し、反応時間を０．５時間から１．５時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物Ｃｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。収率は８３％、ｄｒは＞９９：１であった。

・実施例Ｅ９：Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＰｈを介したＦｍｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成
（工程Ｅ９－１）Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＰｈの合成

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥し、撹拌子（サマリウム－コバルト）を入れた５０ｍＬフラスコに、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ（ＣＡＳ番号：３５６６１－３９－３、１．５５６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ－ＯＨ（４７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（水溶性カルボジイミド塩酸塩、ＷＳＣＤＨＣｌ）（１．２４５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨｏＢｔ）（８５９ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、トリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）（１．７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をアルゴン雰囲気下、－５℃で３時間にわたって激しく撹拌した。ＴＬＣ分析により反応をモニターし、反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相としてヘキサン中０～４０％ＡｃＯＥｔを使用）により精製することにより、表題化合物Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＰｈを白色固体として得た。

（工程Ｅ９－２）Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＰｈからＦｍｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

前記（工程Ｅ１－２）の手順において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＰｈを前記（工程Ｅ９－１）で得られたＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＰｈ（３８７．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更し、ＣＨＣｌ₃の使用量を１．５ｍＬから３．０ｍＬに変更し、反応時間を０．５時間から２時間に変更した他は同様の手順により、表題化合物Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。収率は＞９９％、ｄｒは９９：１であった。

・実施例Ｅ１０：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＰｈを介したＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ-Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（トリペプチド）の合成

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥し、撹拌子（サマリウム－コバルト）を入れた５．０ｍＬスクリューキャップバイアルに、基質化合物１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＰｈ、基質化合物２としてＬ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを、下記条件［ａ］又は［ｂ］の割合となるように加えた。更に、ブレンステッド酸としてピバル酸（５１．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を入れ、乾燥ＣＨＣｌ₃（０．５ｍＬ、１Ｍ）に溶解した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で０．５時間激しく撹拌した後、反応混合物をＣＨＣｌ₃（３．０ｍＬ）で希釈し、ピペットでシリカゲルカラムに移し、使用したバイアルとピペットをＣＨＣｌ₃（１２．０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相としてヘキサン中０～１００％ＡｃＯＥｔを使用）で精製することにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを白色固体として得た。
・条件［ａ］：基質化合物１＝０．５ｍｍｏｌ、基質化合物２＝０．５ｍｍｏｌ。
本条件下では、収率は２６％、ｄｒは９９：１であった。
・条件［ｂ］：基質化合物１＝１．０ｍｍｏｌ、基質化合物２＝０．５ｍｍｏｌ。
本条件下では、収率は４０％、ｄｒは９８：２であった。

Claims (8)

1. カルボン酸エステル基とアミノ基とのアミド反応の触媒であって、カルボキシル基を有するブレンステッド酸を含む触媒。
2. ブレンステッド酸が、ｐＫａ値６．０以下の化合物から選択される、請求項１に記載の触媒。
3. ブレンステッド酸が、１又は２のカルボキシル基を有する脂肪族又は芳香族炭化水素から選択される、請求項１又は２に記載の触媒。
4. 一般式（１－１）により示される化合物と、一般式（１－２）により示される化合物とから、一般式（１－３）により示されるアミド化合物を製造する方法であって、
   請求項１～３の何れか一項に記載のブレンステッド酸の存在下、一般式（１－１）により示される化合物と、一般式（１－２）により示される化合物とをアミド化反応させる工程を含む、製造方法。
   

   

   （前記一般式（１－１）において、
   Ｒ¹⁰は、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表し、
   Ｒ¹¹は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる一価の基を表す。）
   

   

   （前記一般式（１－２）において、
   Ｒ¹²は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる一価の基を表し、
   Ｒ¹³は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
   ここで、Ｒ¹²とＲ¹³とが互いに結合して、Ｒ¹²及びＲ¹³が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。）
   

   

   （前記一般式（１－３）において、各符号はそれぞれ、前記一般式（１－１）及び（１－２）における定義と同様の定義を表す。）
5. 一般式（２－１）により示される化合物から、一般式（２－２）により示されるアミド化合物を製造する方法であって、
   請求項１～３の何れか一項に記載のブレンステッド酸の存在下、一般式（２－１）により示される化合物を分子内アミド化反応させる工程を含む、製造方法。
   

   

   （前記一般式（２－１）において、
   Ｒ²⁰は、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表し、
   Ｒ²¹は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい二価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる二価の基を表し、
   Ｒ²²は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
   ここで、Ｒ²¹とＲ²²とが互いに結合して、Ｒ²¹及びＲ²²が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。）
   

   

   （前記一般式（２－２）において、各符号はそれぞれ、前記一般式（２－１）における定義と同様の定義を表す。）
6. 一般式（３－１）により示される化合物と、一般式（３－２）により示される化合物とから、一般式（３－３）により示されるアミド化合物を製造する方法であって、
   請求項１～３の何れか一項に記載のブレンステッド酸の存在下、一般式（３－１）により示される化合物と、一般式（３－２）により示される化合物とをアミド化反応させる工程を含む、製造方法。
   

   

   （前記一般式（３－１）において、
   Ｒ³⁰は、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表し、
   Ｒ³¹及びＲ³²は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して炭素原子に結合していてもよく、
   Ｒ³³は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
   ここで、Ｒ³¹とＲ³³とが互いに結合して、Ｒ³¹が結合する炭素原子及びＲ³³が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
   Ａ¹及びＡ²は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
   Ｔ¹は、水素原子又は一価の置換基を表し、
   ｐ１及びｐ２は、それぞれ独立に、０又は１を表し、
   ｍは、１以上の整数であり、かつ、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｍが２以上である場合は、［ ］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。）
   

   

   （前記一般式（３－２）において、
   Ｒ³⁴及びＲ³⁵は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して炭素原子に結合していてもよく、
   Ｒ³⁶は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
   ここで、Ｒ³⁴とＲ³⁶とが互いに結合して、Ｒ³⁴が結合する炭素原子及びＲ³⁶が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
   Ａ³及びＡ⁴は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
   Ｔ²は、水素原子又は一価の置換基を表し、
   ｐ３及びｐ４は、それぞれ独立に、０又は１を表し、
   ｎは、１以上の整数であり、かつ、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｎが２以上である場合は、［ ］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。）
   

   

   （前記一般式（３－３）において、各符号はそれぞれ、前記一般式（３－１）及び（３－２）における定義と同様の定義を表す。）
7. 前記一般式（１－１）のＲ¹⁰、前記一般式（２－１）のＲ²⁰、又は前記一般式（３－１）のＲ³⁰が、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の芳香環式基又は複素環式基である、請求項４～６の何れか一項に記載の製造方法。
8. 前記反応が、バッチ反応又はフロー反応である、請求項３～７の何れか一項に記載の製造方法。