JP7327858B2 - ペプチド化合物の製造方法及びアミド化反応剤 - Google Patents
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Description
[項1]
ポリペプチド化合物を製造する方法であって、(i)下記式(A)で表されるアルミニウム化合物の存在下、下記式(R1)で表されるアミノ酸又はペプチド化合物の式中右側のカルボキシル基と、下記式(R2)で表されるアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物の式中左側のアミノ基とをアミド形成反応させることにより、下記式(P1)で表されるペプチド化合物を得ることを含む製造方法。
Ra、Rb、及びRcは、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、複素環式基、脂肪族炭化水素オキシ基、芳香族炭化水素オキシ基、複素環式基置換オキシ基、若しくはメタロキシ基を表す。
T11及びTa2は、各々独立に、水素原子又は一価の置換基を表し、
R11及びR12は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、一価の脂肪族炭化水素基、一価の芳香族炭化水素基、若しくは一価の複素環式基を表し、
R13は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
或いは、R11とR13とが互いに結合して、R11が結合する炭素原子及びR13が結合する窒素原子と共に、1又は2以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
A11及びA12は、各々独立に、1又は2以上の置換基を有していてもよい炭素数1~3の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
p11及びp12は、各々独立に、0又は1を表し、
n1は、1以上の整数であり、かつ、[ ]内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、n1が2以上である場合は、[ ]内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。
PGbは、カルボキシル基の保護基を表し、
R21及びR22は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、一価の脂肪族炭化水素基、一価の芳香族炭化水素基、若しくは一価の複素環式基を表し、
R23は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
或いは、R21とR23とが互いに結合して、R21が結合する炭素原子及びR23が結合する窒素原子と共に、1又は2以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
A21及びA22は、各々独立に、1又は2以上の置換基を有していてもよい炭素数1~3の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
p21及びp22は、各々独立に、0又は1を表し、
n2は、1以上の整数であり、かつ、[ ]内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、n2が2以上である場合は、[ ]内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。
Ta、R11、R12、R13、A11、A12、p11、p12、及びn1は、前記式(R1)における定義と同じ基を表し、
PGb、R21、R22、R23、A21、A22、p21、p22、及びn2は、前記式(R2)における定義と同じ基を表す。
[項2]
前記工程(i)の後、更に(ii)下記式(R3)で表されるアミノ酸又はペプチド化合物の式中右側のカルボキシル基と、前記式(P1)で表されるペプチドエステル化合物の式中左側のアミノ基とをアミド形成反応させることにより、下記式(P2)で表されるペプチド化合物を得る工程を更に含む、項1に記載の方法。
Tcは、水素原子又は一価の置換基を表し、
Xcは、ハロゲン原子、水酸基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を表し、
R31及びR32は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、一価の脂肪族炭化水素基、一価の芳香族炭化水素基、若しくは一価の複素環式基を表し、
R33は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
或いは、R31とR33とが互いに結合して、R31が結合する炭素原子及びR33が結合する窒素原子と共に、1又は2以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
A31及びA32は、各々独立に、1又は2以上の置換基を有していてもよい炭素数1~3の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
p31及びp32は、各々独立に、0又は1を表し、
n3は、1以上の整数であり、かつ、[ ]内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、n3が2以上である場合は、[ ]内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。
R11、R12、R13、A11、A12、p11、p12、及びn1は、前記式(R1)における定義と同じ基を表し、
PGb、R21、R22、R23、A21、A22、p21、p22、及びn2は、前記式(R2)における定義と同じ基を表し、
Tc、R31、R32、R33、A31、A32、p31、p32、及びn3は、前記式(R3)における定義と同じ基を表す。
[項3]
反応系にシラン化合物を共存させる、項1又は2に記載の方法。
[項4]
前記反応がバッチ反応又はフロー反応である、項1~3の何れか一項に記載の方法。
[項5]
項1~4の何れか一項に記載の方法に使用されるアミド化反応剤であって、下記式(A)で表されるアルミニウム化合物を含むアミド化反応剤。
Ra、Rb、及びRcは、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、複素環式基、脂肪族炭化水素オキシ基、芳香族炭化水素オキシ基、若しくは複素環式基置換オキシ基を表す。
本開示において「アミノ酸」とは、カルボキシル基及びアミノ基を有する化合物を意味する。別途明示しない限り、アミノ酸の種類は特に限定されない。例えば、光学異性の観点からは、D体でもL体でもラセミ体でもよい。また、カルボキシル基とアミノ基との相対位置の観点からは、α-アミノ酸、β-アミノ酸、γ-アミノ酸、δ-アミノ酸、ω-アミノ酸等の何れであってもよい。アミノ酸の例としては、これらに限定されるものではないが、タンパク質を構成する天然アミノ酸等が挙げられ、具体例としては、バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、システイン、トレオニン、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン、グリシン、セリン等が挙げられる。
本発明の一側面は、下記式(A)で表されるアルミニウム化合物を含むアミド化反応剤(以下、適宜「本発明のアミド化反応剤」等略称する場合がある。)に関する。
・フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子;
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基;
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基;
・プロパルギル基等のアルキニル基;
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基;
・メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基等のアルコキシ基;
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基;
・フェニロキシ基、ベンジロキシ基、ナフチロキシ基等のアリーロキシ基;
・アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、パラメトキシベンゾイル基、シンナモイル基等のアシル基;
・無置換のアミノ基、及び、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフェニルメチルアミノ基等の置換アミノ基;
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1,2,4,6-テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、1,2,4,6-テトラヒドロピリジル基、1,2,4,6-テトラヒドロピリダジル基、3,4-ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、ピラゾリル基、4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾリル基、2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾリル基、オキサゾリル基、4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル基、2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル基、2,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル基、チアゾリル基、4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾリル基、2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾリル基、2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基;
・フラニルオキシ基、ピロリルオキシ基、インドリルオキシ基、キノリルオキシ基等の複素環オキシ基;
・以上の基が1又は2以上の置換基(例えばハロゲン基)で置換された基;
・以上の基を置換基Rとして有する置換アルミニウムオキシ基R2Al-O-;等。
・概要
本発明の別の側面は、ポリペプチド化合物を製造する方法であって、前記式(A)で表されるアルミニウム化合物の存在下、下記式(R1)で表されるアミノ酸又はペプチド化合物の式中右側のカルボキシル基と、下記式(R2)で表されるアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物の式中左側のアミノ基とをアミド形成反応させることにより、下記式(P1)で表されるペプチド化合物を得ることを含む製造方法(以降適宜「本発明のペプチド化合物の製造方法(1)」或いは単に「本発明の製造方法(1)」と称する。)に関する。
上記一般式(R1)及び(R2)において、各符号の定義は以下の通りである。
・フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子;
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基;
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基;
・プロパルギル基等のアルキニル基;
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基;
・メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基等のアルコキシ基;
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基;
・フェニロキシ基、ベンジロキシ基、ナフチロキシ基等のアリーロキシ基;
・アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、パラメトキシベンゾイル基、シンナモイル基等のアシル基;
・無置換のアミノ基、及び、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフェニルメチルアミノ基等の置換アミノ基;
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1,2,4,6-テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、1,2,4,6-テトラヒドロピリジル基、1,2,4,6-テトラヒドロピリダジル基、3,4-ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、ピラゾリル基、4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾリル基、2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾリル基、オキサゾリル基、4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル基、2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル基、2,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル基、チアゾリル基、4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾリル基、2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾリル基、2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基;
・フラニルオキシ基、ピロリルオキシ基、インドリルオキシ基、キノリルオキシ基等の複素環オキシ基;等。
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基;
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基;
・プロパルギル基等のアルキニル基;
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基;
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基;
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1,2,4,6-テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、1,2,4,6-テトラヒドロピリジル基、1,2,4,6-テトラヒドロピリダジル基、3,4-ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、ピラゾリル基、4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾリル基、2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾリル基、オキサゾリル基、4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル基、2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル基、2,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル基、チアゾリル基、4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾリル基、2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾリル基、2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基;等。
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基;
・プロパルギル基等のアルキニル基;
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基;
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基;
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1,2,4,6-テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、1,2,4,6-テトラヒドロピリジル基、1,2,4,6-テトラヒドロピリダジル基、3,4-ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、ピラゾリル基、4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾリル基、2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾリル基、オキサゾリル基、4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル基、2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル基、2,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル基、チアゾリル基、4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾリル基、2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾリル基、2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基;
以上の各置換基における1又は2以上の水素原子が、各々独立に、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、イミノ基、イミド基等の置換基で置換された基;等。
2)複数のアミノ酸エステル又はペプチドエステルのうち一方を式(A)のアルミニウム化合物と混合し、その後に他方を混合する場合、先に式(A)のアルミニウム化合物と混合されるアミノ酸エステル又はペプチドエステルが求電子性化合物(R1)となり、後で混合されるアミノ酸エステル又はペプチドエステルが求核性化合物(R2)となる。先に式(A)のアルミニウム化合物と混合されるアミノ酸エステル又はペプチドエステルは、エステル化されたカルボニル基が活性エステルとなるため、求核攻撃を著しく受けやすい状態になるためである。
アミノ基の保護基としては、公知の多種多様のものが知られている。例としては、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい一価の複素環式基等が挙げられる。中でも、1又は2以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基が好ましい。但し、斯かる炭化水素基又は複素環式基と、それが保護するアミノ基の窒素原子との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す連結基から選択される(なお、下記化学式中、Aは各々独立に、1又は2以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にAが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。)。
カルボキシル基の保護基としては、種々のものが知られている。例としては、1又は2以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基等が挙げられる。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば5、4、3、2、1、又は0である。
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基;
・プロパルギル基等のアルキニル基;
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基;
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基;
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1,2,4,6-テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、1,2,4,6-テトラヒドロピリジル基、1,2,4,6-テトラヒドロピリダジル基、3,4-ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、ピラゾリル基、4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾリル基、2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾリル基、オキサゾリル基、4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル基、2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル基、2,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル基、チアゾリル基、4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾリル基、2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾリル基、2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基;
トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、トリイソプロピルシリル(TIPS)基、トリtert-ブチルシリル(TBS)基、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基、トリス(トリアルキルシリル)シリル基等のケイ素系保護基;等。
本発明の製造方法(1)では、反応系にシラン化合物を共存させてもよい。反応系にシラン化合物を共存させて反応を実施することにより、反応収率の向上や立体選択性の向上等、種々の利点が得られる場合がある。
本発明の製造方法(1)では、反応系にルイス酸触媒を共存させてもよい。反応系にルイス酸触媒を共存させて反応を実施することにより、反応収率の向上や立体選択性の向上等、種々の利点が得られる場合がある。但し一方で、ルイス酸触媒を使用した場合、反応生成物からルイス酸触媒を分離除去する作業が必要となる場合もある。よって、ルイス酸触媒の使用如何は、本発明の製造方法を使用する目的等を考慮して適宜決定することが好ましい。
本発明の製造方法(1)では、基質化合物である前記式(R1)のアミノ酸又はペプチド化合物及び前記式(R2)のアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物、並びにアミド化反応剤である前記式(A)のアルミニウム化合物、更には任意で使用されるシラン化合物及び/又はルイス酸触媒に加えて、他の成分を共存させてもよい。斯かる他の成分の例としては、制限されるものではないが、アミド化反応に使用可能な(ルイス酸触媒以外の)従来の触媒や、塩基、リン化合物、溶媒等が挙げられる。これらは何れか一種を単独で使用してもよいが、二種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。
本発明の製造方法(1)では、基質化合物である前記式(R1)のアミノ酸又はペプチド化合物、及び、前記式(R2)のアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物を、アミド化反応剤である前記式(A)のアルミニウム化合物と混合して反応させればよい。また、任意成分としてシラン化合物、ルイス酸触媒、及び/又はその他の成分(ルイス酸触媒以外の触媒、塩基、及び/又はリン化合物等)を使用する場合には、それらを上記の基質化合物及びアミド化反応剤と混合すればよい。また、任意により溶媒を使用する場合には、以上の各成分を溶媒に加えて溶媒中で混合すればよい。
本発明の製造方法(1)において、各成分の使用量は限定されるものではないが、好ましくは以下の通りである。
本発明の製造方法(1)における反応条件は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、例示すると以下のとおりである。
本発明の製造方法(1)により得られたペプチド化合物(P1)に対して、更に種々の後処理を施してもよい。例えば、生成されたペプチド化合物(P1)を、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の常法に従って単離・精製することができる。また、生成されたペプチド化合物(P1)が、保護基等により保護されたアミノ基及び/又はカルボキシル基を有する場合には、後述する手法に従って脱保護を行うことができる。また、生成されたペプチド化合物(P1)を直接、又は単離・精製後、後述する本発明の製造方法(2)の後段工程に供し、更にアミノ酸残基を伸長したポリペプチドを製造してもよい。
・概要
本発明の別の側面は、ポリペプチド化合物を製造する方法であって、工程(i)として、前述の本発明の製造方法(1)に相当する工程を実施した後、更に工程(ii)として、下記式(R3)で表されるアミノ酸又はペプチド化合物の式中右側のカルボキシル基と、前記式(P1)で表されるペプチドエステル化合物の式中左側のアミノ基とをアミド形成反応させることにより、下記式(P2)で表されるペプチド化合物を得る工程を含む製造方法(以降適宜「本発明のペプチド化合物の製造方法(2)」或いは単に「本発明の製造方法(2)」と称する。)に関する。
上記一般式(R3)において、各符号の定義は以下の通りである。
本発明の製造方法(2)では、工程(i)及び/又は(ii)において、反応系にシラン化合物を共存させてもよい。その詳細については、本発明の製造方法(1)について上述したとおりである。
本発明の製造方法(2)では、工程(i)及び/又は(ii)において、反応系にルイス酸触媒を共存させてもよい。その詳細については、本発明の製造方法(1)について上述したとおりである。
本発明の製造方法(2)では、工程(i)及び/又は(ii)において、反応系に他の成分(例えばルイス酸触媒以外の触媒や、塩基、リン化合物、溶媒等)を共存させてもよい。その詳細については、本発明の製造方法(1)について上述したとおりである。
本発明の製造方法(2)では、まず工程(i)において、基質化合物である前記式(R1)のアミノ酸又はペプチド化合物、及び、前記式(R2)のアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物を、アミド化反応剤である前記式(A)のアルミニウム化合物と混合して反応させ、次に工程(ii)において、前記式(R3)のアミノ酸又はペプチド化合物を混合して更に反応させればよい。なお、式(A)のアルミニウム化合物は、少なくとも工程(i)において混合すればよいが、工程(ii)において更に適量を追加してもよい。
本発明の製造方法(2)において、各成分の使用量は限定されるものではないが、好ましくは以下の通りである。
本発明の製造方法(2)における反応条件は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、前段の工程(i)における反応条件は、対応する本発明の製造方法(1)について先に詳述したとおりである。一方、後段の工程(ii)における反応条件は、以下に説明するとおりである。
本発明の製造方法(2)により得られたペプチド化合物(P2)に対して、更に種々の後処理を施してもよい。例えば、生成されたペプチド化合物(P2)を、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の常法に従って単離・精製することができる。また、生成されたペプチド化合物(P2)が、保護基により保護されたアミノ基及び/又はカルボキシル基を有する場合には、後述する手法に従って脱保護を行うことができる。
上述の製造方法により得られた式(P1)又は式(P2)のポリペプチド化合物に対して、更に種々の後処理を施してもよい。
(1)国際公開第2017/204144号(前記の特許文献1)
(2)国際公開第2018/199146号(前記の特許文献2)
(3)国際公開第2018/199147号(前記の特許文献3)
(4)国際公開第2019/208731号(前記の特許文献4)
(5)国際公開第2021/085635号(前記の特許文献5)
(6)国際公開第2021/085636号(前記の特許文献6)
(7)国際公開第2021/149814号(前記の特許文献7)
(実施例I-1:H-Phe-OHとH-Ala-OtBtとのアミド化によるジペプチドH-Phe-Ala-OtBuの合成)
Claims (4)
- ポリペプチド化合物を製造する方法であって、
(i)下記式(A)で表されるアルミニウム化合物の存在下、下記式(R1)で表されるアミノ酸又はペプチド化合物の式中右側のカルボキシル基又は置換カルボキシル基と、下記式(R2)で表されるアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物の式中左側のアミノ基とをアミド形成反応させることにより、下記式(P1)で表されるペプチド化合物を得る工程、及び、
(ii)前記工程(i)の後、得られた下記式(P1)で表されるペプチドエステル化合物の式中左側のアミノ基と、下記式(R3)で表されるアミノ酸又はペプチド化合物の式中右側のカルボキシル基又は置換カルボキシル基とをアミド形成反応させることにより、下記式(P2)で表されるペプチド化合物を得る工程
を含む製造方法。
Ra、Rb、及びRcは、各々独立に、炭素原子数10以下の一価の脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。
T a1 は、水素原子を表し、
T a2は、水素原子又は一価の置換基を表し、
R11及びR12は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、一価の脂肪族炭化水素基、一価の芳香族炭化水素基、若しくは一価の複素環式基を表し、
R13は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
或いは、R11とR13とが互いに結合して、R11が結合する炭素原子及びR13が結合する窒素原子と共に、1又は2以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
A11及びA12は、各々独立に、1又は2以上の置換基を有していてもよい炭素数1~3の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
p11及びp12は、各々独立に、0又は1を表し、
n1は、1以上の整数であり、かつ、[ ]内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、n1が2以上である場合は、[ ]内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。
PGbは、カルボキシル基の保護基を表し、
R21及びR22は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、一価の脂肪族炭化水素基、一価の芳香族炭化水素基、若しくは一価の複素環式基を表し、
R23は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
或いは、R21とR23とが互いに結合して、R21が結合する炭素原子及びR23が結合する窒素原子と共に、1又は2以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
A21及びA22は、各々独立に、1又は2以上の置換基を有していてもよい炭素数1~3の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
p21及びp22は、各々独立に、0又は1を表し、
n2は、1以上の整数であり、かつ、[ ]内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、n2が2以上である場合は、[ ]内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。
Ta1 、R11、R12、R13、A11、A12、p11、p12、及びn1は、前記式(R1)における定義と同じ基を表し、
PGb、R21、R22、R23、A21、A22、p21、p22、及びn2は、前記式(R2)における定義と同じ基を表す。
Tcは、水素原子又は一価の置換基を表し、
Xcは、ハロゲン原子、水素原子、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を表し、
R31及びR32は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、一価の脂肪族炭化水素基、一価の芳香族炭化水素基、若しくは一価の複素環式基を表し、
R33は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、1若しくは2以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
或いは、R31とR33とが互いに結合して、R31が結合する炭素原子及びR33が結合する窒素原子と共に、1又は2以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
A31及びA32は、各々独立に、1又は2以上の置換基を有していてもよい炭素数1~3の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
p31及びp32は、各々独立に、0又は1を表し、
n3は、1以上の整数であり、かつ、[ ]内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、n3が2以上である場合は、[ ]内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。
R11、R12、R13、A11、A12、p11、p12、及びn1は、前記式(R1)における定義と同じ基を表し、
PGb、R21、R22、R23、A21、A22、p21、p22、及びn2は、前記式(R2)における定義と同じ基を表し、
Tc、R31、R32、R33、A31、A32、p31、p32、及びn3は、前記式(R3)における定義と同じ基を表す。 - 反応系にシラン化合物を共存させる、請求項1に記載の方法。
- 前記反応がバッチ反応又はフロー反応である、請求項1又は2に記載の方法。
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