CN104945310A - 酰胺化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式（2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括在溶剂中使作为酰胺化剂的1,5,7-三氮杂双环［4.4.0］癸-5-烯与式（1）所示的化合物或其盐和NHR3R4所示的化合物作用，进行酰胺化反应的工序，式（1）：［式中，Z1、R2、l、n与说明书中的定义相同。］式（2）：［式中，Z1、l、n、R3、R4与说明书中的定义相同］。
Description
技术领域
本发明涉及将1,5,7-三氮杂双环［4.4.0］癸-5-烯作为酰胺化剂使用的有效的酰胺化合物的制造方法。
背景技术
以往，作为由下式（1）所示的羧酸化合物或酯化合物和NHR3R4所示的化合物制造下式（2）所示的酰胺化合物的方法，已知在专利文献1中记载的方法。
［式中，Z1表示硝基或保护氨基，R2表示氢原子、甲基、乙基、叔丁基、苄基或作为甲硅烷基保护基的叔丁基二甲基甲硅烷基等，l表示0～3的整数，n表示1或2。R3、R4相同或不同，表示氢原子、可以具有饱和杂环基或不饱和杂环基作为取代基的碳原子数1～6的烷基，或者R3与R4和与它们结合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基。］
即，公开了以下方法：对于例如R2为甲基、乙基等的包含酯基的化合物（1），将该酯基脱保护后，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等酰胺化剂，使其与NHR3R4所示的胺反应，由此制造酰胺化合物。但是，以现有的制造方法进行大规模生产制造时，反应生成物的分离等方面存在问题。
另一方面，已知相对于另外的具有酯基的基质，使用30mol％的1,5,7-三氮杂双环［4.4.0］癸-5-烯的酰胺化反应（非专利文献1）。
现有技术文献
专利文献1：国际公开2010/104024号公报
非专利文献1：Tetrahedron Lett.2007,No.48,3863-3866
发明内容
本发明的目的在于提供一种制造酰胺化合物的方法，该方法通过缩短反应工序数、减少酰胺化剂，从而减少废液和二氧化碳的排出量，由此减轻对环境的影响，减轻操作人员对化学物质的暴露量，并降低成本，并且以高收率再现性良好地制造目的酰胺化合物。
本发明的发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，在式（1）所示的化合物和NHR3R4所示的胺化合物的酰胺化反应中，作为酰胺化剂优选使用优选0.05～0.1当量的1,5,7-三氮杂双环［4.4.0］癸-5-烯，由此，能够减少反应工序数和酰胺化剂，从而减少废液和二氧化碳的排出量，由此减轻对环境的影响，减轻操作人员对化学物质的暴露量，并实现成本的降低，并且能够以高收率再现性良好地制造酰胺化合物，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下的酰胺化合物的制造方法。
［1］一种式（2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括在溶剂中使作为酰胺化剂的1,5,7-三氮杂双环［4.4.0］癸-5-烯与式（1）所示的化合物或其盐和NHR3R4所示的化合物作用，进行酰胺化反应的工序，
式（1）：
［式中，Z1表示硝基或保护氨基，R2表示氢原子、甲基、乙基、叔丁基、苄基或作为甲硅烷基保护基的叔丁基二甲基甲硅烷基等，l表示0～3的整数，n表示1或2。］
式（2）：
［式中，Z1、l、n与上述定义相同，R3、R4相同或不同，表示氢原子、可以具有饱和杂环基或不饱和杂环基作为取代基的碳原子数1～6的烷基，或者R3与R4和与它们结合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基。］
［2］如［1］中记载的制造方法，Z1表示硝基，R3与R4和与它们结合的氮原子一起形成吗啉代基，R2表示氢原子、甲基、乙基、叔丁基、苄基，l表示0，n表示2。
［3］如［1］或［2］中记载的制造方法，Z1表示硝基，R3与R4和与它们结合的氮原子一起形成吗啉代基，R2表示乙基，l表示0，n表示2。
［4］如［1］～［3］中任一项记载的制造方法，相对于式（1）所示的化合物或其盐，使用0.05～0.1当量的1,5,7-三氮杂双环［4.4.0］癸-5-烯。
［5］如［1］～［4］中任一项记载的制造方法，将NHR3R4原样作为溶剂使用。
［6］如［1］～［5］中任一项记载的制造方法，NHR3R4是吗啉。
［7］如［6］中记载的制造方法，相对于式（1）所示的化合物或其盐，使用1～5倍量的吗啉。
［8］如［1］～［7］中任一项记载的制造方法，相对于式（1）所示的化合物或其盐，使用2～3倍量的吗啉。
［9］如［1］～［8］中任一项记载的制造方法，在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应的工序中，反应温度为110℃～140℃。
［10］如［9］中记载的制造方法，在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应的工序中，反应温度为115℃～130℃。
［11］如［1］～［10］中任一项记载的制造方法，在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应的工序中，反应时间为6～30小时。
［12］如［11］中记载的制造方法，在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应的工序中，反应时间为20～30小时。
发明的效果
根据本发明的制造方法，能够缩短反应工序数，减少酰胺化剂，从而减少废液和二氧化碳的排出量，由此减轻对环境的影响，减轻操作人员对化学物质的暴露量并降低成本，由此能够再现性良好地制造酰胺化合物，适合于工业性制造。
另外，由本发明相关的制造方法生成的酰胺化合物作为医药品等的制造中间体极其有用。
附图说明
图1表示反应温度80℃、100℃的结果。
图2表示反应温度120℃、130℃的结果。
具体实施方式
以下，说明本发明的实施方式。需要说明的是，本发明不受以下实施方式的任何限定。
本发明提供一种式（2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括在溶剂中使作为酰胺化剂的1,5,7-三氮杂双环［4.4.0］癸-5-烯与式（1）所示的化合物或其盐和NHR3R4所示的化合物作用，进行酰胺化反应的工序，
式（1）：
［式中，Z1表示硝基或保护氨基，R2表示氢原子、甲基、乙基、叔丁基、苄基或作为甲硅烷基保护基的叔丁基二甲基甲硅烷基等，l表示0～3的整数，n表示1或2。］
式（2）：
［式中，Z1、l、n与上述定义相同，R3、R4相同或不同，表示氢原子、可以具有饱和杂环基或不饱和杂环基作为取代基的碳原子数1～6的烷基，或者R3与R4和与它们结合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基。］
在本说明书中，作为保护氨基的保护基，可以列举甲酰基、叔丁基羰基等在酸性条件下能够脱保护的保护基；苄基、苄氧羰基等能够以接触还原法脱保护的保护基。
作为碳原子数1～6的烷基，可以列举直链状或支链状的碳原子数1～6的烷基，具体而言，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
作为碳原子数1～6的烷基取代基的饱和杂环基或不饱和杂环基，可以列举优选具有1～4个氧原子、氮原子、硫原子的任意1种原子的单环性或二环性的饱和杂环基或不饱和杂环基，具体而言，可以列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基。
在本发明的制造方法中，作为酰胺化剂所使用的1,5,7-三氮杂双环［4.4.0］癸-5-烯（以下，有时简称为“TBD”）的用量，相对于1摩尔通式（1）所示的化合物为0.01～0.1当量，优选为0.05～0.1当量。
在本发明的制造方法中，作为可以使用的溶剂，只要是不会对反应带来不良影响的溶剂，就没有特别限定，例如，可以例示甲苯等芳香族烃类；吗啉、N-甲基哌嗪、二噁烷等杂环化合物；二氯乙烷等氯化烃；二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，也可以将在酰胺化中使用的胺化合物直接作为溶剂使用。对于溶剂用量而言，只要反应进行，就没有特别限定，相对于通式（1）所示的化合物质量，可以使用1～5倍量，优选2～3倍量。
作为反应时间，只要最终可以得到通式（2）所示的化合物，就没有特别限定，可以进行6～30小时，优选20～30小时。
作为反应温度，只要最终可以得到通式（2）所示的化合物，就没有特别限定，可以以80～140℃进行，优选110～140℃，更优选115～130℃。
本发明相关的制造方法根据需要可以包含其它工序。
作为在本发明中所使用的通式（1）所示的化合物的盐，可以列举盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐。
在本发明中得到的通式（2）所示的化合物能够脱保护、或导入侧链和变换官能团，可以作为医药品等的制造中间体使用。例如，通式（2）所示的化合物或其盐作为具有前列腺素D合成酶抑制活性的哌嗪化合物的制造中间体特别有用。
实施例
以下，利用参考例、实施例和比较例更详细地说明本发明，但本发明不受这些例子的限定。
在实施例中使用的各种试剂在没有特别记载的情况下使用的是市售品。
实施例1
在表1中记载的试剂、用量、反应温度、反应时间等条件下进行以下的反应，用HPLC对生成物进行分析。其中，DMAP是N,N-二甲基氨基-4-吡啶。
［表1］
从表1的结果可知，酰胺化剂优选TBD。
实施例2
在表2中记载的试剂、用量、反应温度、反应时间等条件下进行以下的反应。用HPLC对生成物进行分析。
［表2］
从表2的结果可知，相对于NPEI，TBD为0.05～0.3当量为佳。
进而，使用0.1当量TBD、2.5v/w％吗啉，将反应温度设为80℃、100℃、120℃、130℃，以HPLC确认了（1’）、酯水解得到的羧酸体、（2’）随着反应时间在反应液中以怎样的程度存在。在图1、图2中表示结果。
Claims (12)
1.一种式（2）所示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于，包括：
在溶剂中使作为酰胺化剂的1,5,7-三氮杂双环［4.4.0］癸-5-烯与式（1）所示的化合物或其盐和NHR3R4所示的化合物作用，进行酰胺化反应的工序，
式（1）：
式中，Z1表示硝基或保护氨基，R2表示氢原子、甲基、乙基、叔丁基、苄基或作为甲硅烷基保护基的叔丁基二甲基甲硅烷基等，l表示0～3的整数，n表示1或2，
式（2）：
式中，Z1、l、n与上述定义相同，R3、R4相同或不同，表示氢原子、可以具有饱和杂环基或不饱和杂环基作为取代基的碳原子数1～6的烷基，或者R3与R4和与它们结合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基。
2.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于：
Z1表示硝基，R3与R4和与它们结合的氮原子一起形成吗啉基，R2表示氢原子、甲基、乙基、叔丁基、苄基，l表示0，n表示2。
3.如权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于：
Z1表示硝基，R3与R4和与它们结合的氮原子一起形成吗啉代基，R2表示乙基，l表示0，n表示2。
4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其特征在于：
相对于式（1）所示的化合物或其盐，使用0.05～0.1当量的1,5,7-三氮杂双环［4.4.0］癸-5-烯。
5.如权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其特征在于：
将NHR3R4原样作为溶剂使用。
6.如权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其特征在于：
NHR3R4是吗啉。
7.如权利要求6所述的制造方法，其特征在于：
相对于式（1）所示的化合物或其盐，使用1～5倍量的吗啉。
8.如权利要求1～7中任一项所述的制造方法，其特征在于：
相对于式（1）所示的化合物或其盐，使用2～3倍量的吗啉。
9.如权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其特征在于：
在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应的工序中，反应温度为110℃～140℃。
10.如权利要求9所述的制造方法，其特征在于：
在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应的工序中，反应温度为115℃～130℃。
11.如权利要求1～10中任一项所述的制造方法，其特征在于：
在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应的工序中，反应时间为6～30小时。
12.如权利要求11所述的制造方法，其特征在于：
在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应的工序中，反应时间为20～30小时。
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