WO2013118751A1 - エステルとアミンとの触媒的アミド化反応 - Google Patents

エステルとアミンとの触媒的アミド化反応 Download PDF

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WO2013118751A1
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catalyst
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田辺　陽
皓太 林
佑也 三木
田中　章裕
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住友化学株式会社
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a carboxylic acid amide compound.
  • Non-Patent Document 1 reports a method for producing an amide compound by subjecting a carboxylic acid ester and a primary amine to microwave treatment at 135 ° C. in DMF.
  • it is not a satisfactory method because microwaves that are difficult to use for industrial production on a large scale are used and the reaction yield is low.
  • An object of the present invention is to provide a method for efficiently producing an amide compound from a carboxylic acid ester compound and a primary or secondary monoamine compound.
  • this invention provides the following manufacturing methods.
  • An amide compound comprising reacting a carboxylic acid ester compound and a primary or secondary monoamine compound in the presence of a catalyst in which at least one alkoxy group is bonded to a metal or metalloid atom.
  • Manufacturing method [Item 2] The method according to Item 1, wherein the metal or metalloid atom constituting the catalyst is Ti, Zr, Al, B, or Mg.
  • the production method according to Item 1 or 2 which is a compound represented by the formula: [Item 4] The production method according to any one of Items 1 to 3, wherein the reaction is further performed in the presence of molecular sieves.
  • ITEM 5 The manufacturing method of claim
  • ITEM 6 The manufacturing method of claim
  • ITEM 7 The manufacturing method of claim
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a halo lower alkyl group, a halo lower alkenyl group, a halo lower alkynyl group, or a cyclic hydrocarbon group.
  • cyclic hydrocarbon group and the heterocyclic group are each a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a halo-lower alkyl group, a halo-lower group.
  • R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, or a C1-3 alkyl group, and r is 1, 2 or 3) , R is 2 or 3, each of R 5 and R 6 may be the same or different, and R 1 and R 4 are the same as above.
  • the primary or secondary monoamine compound is represented by the general formula (3a):
  • Item 12 (Wherein R 1 , R 5 , R 6 , r, s, W, Z and q are the same as above) Item 12.
  • a compound in which at least one alkoxy group is bonded to a metal or metalloid atom is used as a catalyst, and it is efficiently produced from a carboxylic acid ester compound and a primary or secondary monoamine compound.
  • An amide compound can be produced.
  • molecular sieve in addition to the catalyst, an amide compound can be produced more efficiently. Therefore, it is useful as a method for producing an amide compound on an industrial scale.
  • FIG. 7 is a graph showing the relationship between reaction time and yield for entries 1 ( ⁇ ), 3 ( ⁇ ), and 4 ( ⁇ ) listed in Table 6.
  • a halo lower alkynyl group, and a lower alkylenedioxy group which may be substituted with at least one group selected from the group consisting of a lower alkylenedioxy group
  • V is an alkylene group or an alkenylene group, each of which is a halogen atom , Oxo group, hydroxyl group, cyano group, vinyl group, ethynyl group and alkoxy group.
  • p is 0 or 1
  • R 4 is a lower alkyl group.
  • Examples of the halogen atom represented by R 1 include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Examples of the “lower alkyl group” represented by R 1 include linear or branched C1-6 alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group.
  • Examples of the “lower alkoxy group” represented by R 1 include linear or branched C 1-6 alkyl groups such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group and the like.
  • Examples of the “lower alkenyl group” represented by R 1 include linear or branched C1-6 alkenyl groups such as vinyl group, 1-propenyl group, 1-butenyl group, 1-pentenyl group, 1-hexenyl group and the like. Is mentioned.
  • halo lower alkyl group represented by R 1 is a group in which at least one hydrogen atom is substituted with a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.) in the above lower alkyl group.
  • a halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.
  • examples thereof include a trifluoromethyl group and a pentafluoroethyl group.
  • the “halo lower alkynyl group” represented by R 1 is a group obtained by substituting at least one hydrogen atom with a halogen atom (for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.) in the above lower alkynyl group.
  • a halogen atom for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.
  • 2-fluoroethynyl group, 3,3-difluoro-1-propynyl group, 3,3,3-trifluoro-1-propynyl group, 4,4,4-trifluoro-1-butynyl group, 3, A 3,4,4,4-pentafluoro-1-butynyl group may be mentioned.
  • Examples of the “cyclic hydrocarbon group” represented by R 1 include monocyclic or bicyclic hydrocarbon groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, phenyl, and the like. 3 to 7-membered monocyclic hydrocarbon group such as a group; 9 to 10-membered bicyclic hydrocarbon group such as naphthyl group, tetralinyl group and indenyl group.
  • a 10-membered bicyclic heterocyclic group is mentioned.
  • the cyclic hydrocarbon group and the heterocyclic group are respectively a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a halo lower alkyl group, a halo lower alkenyl group, a halo lower alkynyl group and a lower alkylene group. It may be substituted with at least one (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) group selected from the group consisting of oxy groups.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • lower alkenyl group examples include linear or branched C1-6 alkenyl groups such as vinyl group, 1-propenyl group, 1-butenyl group, 1-pentenyl group and 1-hexenyl group.
  • the halo lower alkyl group is a group in which at least one hydrogen atom is substituted with a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.) in the above lower alkyl group, for example, a trifluoromethyl group And pentafluoroethyl group.
  • a halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.
  • the halo lower alkenyl group is a group in which at least one hydrogen atom in the above lower alkenyl group is substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.), such as 2-fluorovinyl.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.
  • 2-fluorovinyl such as 2-fluorovinyl.
  • the halo-lower alkynyl group is a group in which at least one hydrogen atom in the above-described lower alkynyl group is substituted with a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.), for example, 2-fluoroethynyl Group, 3,3-difluoro-1-propynyl group, 3,3,3-trifluoro-1-propynyl group, 4,4,4-trifluoro-1-butynyl group, 3,3,4,4,4 -Pentafluoro-1-butynyl group.
  • a halogen atom eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.
  • Examples of the lower alkylenedioxy group include C1-3 alkylenedioxy groups such as methylenedioxy group and ethylenedioxy group.
  • alkylene group represented by V include linear or branched C1-10 alkylene groups such as methylene group, ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group and hexamethylene group. .
  • alkenylene group represented by V includes, for example, a linear or branched C2-20 alkenylene group having at least one (preferably 1 to 3) double bond.
  • R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, or a C1-3 alkyl group, and r is 1, 2 or 3 (preferably Is 1 or 2), and when r is 2 or 3, each of R 5 and R 6 may be the same or different.)
  • the bivalent group represented by these is mentioned.
  • the “•” mark on the left side of the structural formula of the general formula (5) represents the position bonded to R 1
  • the “•” mark on the right side of the structural formula represents the position bonded to the carbonyl carbon (C ⁇ O). It includes all geometric isomers (E-form or Z-form) derived from double bonds in the structural formula of the general formula (5).
  • s is preferably an integer of 0 to 6, and r is 1 or 2.
  • halogen atom represented by R 5 and R 6 include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Examples of the “C1-3 alkyl group” represented by R 5 and R 6 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group. A methyl group is preferred.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • alkoxy group examples include C1-6 alkoxy groups such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • P is 0 or 1, preferably 1.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 4 include C1-3 alkyl groups such as a methyl group and an ethyl group.
  • the primary or secondary monoamine compound used in the present invention is a primary or secondary amine compound having one reactive nitrogen atom in the molecule, and there is no particular limitation as long as it is such a compound.
  • Examples of the primary or secondary monoamine compound include the general formula (3): HNR 2 R 3 (3) (Wherein R 2 and R 3 are each a hydrogen atom or a group represented by the formula: — (W) q —Z, W is an alkylene group, q is 0 or 1, and Z is hydrogen) An atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a halo lower alkyl group, a halo lower alkenyl group, a halo lower alkynyl group, a cyclic hydrocarbon group, or a heterocyclic group.
  • the cyclic hydrocarbon group and the heterocyclic group may each have a substituent, or R 2 and R 3 are bonded to each other to form a nitrogen-containing heterocycle with an adjacent nitrogen atom. Except that R 2 and R 3 are both hydrogen atoms.)
  • the compound represented by these is mentioned.
  • alkylene group represented by W examples include linear or branched C1 such as methylene group, ethylene group, trimethylene group, methylmethylene group, dimethylmethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group and hexamethylene group. To 10 alkylene groups (preferably C1 to 6 alkylene groups). More preferred is a methylene group.
  • halogen atom represented by Z
  • examples of the “halogen atom” represented by Z include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Examples of the “lower alkyl group” represented by Z include linear or branched C1-6 alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group.
  • Examples of the “lower alkoxy group” represented by Z include linear or branched C1-6 alkyl groups such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group and butoxy group.
  • Examples of the “lower alkenyl group” represented by Z include linear or branched C1-6 alkenyl groups such as vinyl group, 1-propenyl group, 1-butenyl group, 1-pentenyl group, 1-hexenyl group and the like. Can be mentioned.
  • Examples of the “lower alkynyl group” represented by Z include linear or branched C1-6 alkynyl groups such as ethynyl group, 1-propynyl group, 1-butynyl group, 1-pentynyl group, 1-hexynyl group and the like. Can be mentioned.
  • halo lower alkyl group represented by Z is a group in which at least one hydrogen atom is substituted with a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.) in the above lower alkyl group, For example, a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, etc. are mentioned.
  • a halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.
  • the “halo lower alkenyl group” represented by Z is a group in which at least one hydrogen atom in the above lower alkenyl group is substituted with a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.)
  • a halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.
  • Examples include 2-fluorovinyl group, 2,2-difluorovinyl group, 2,2-dichlorovinyl group, 2-fluoro-1-propenyl group, and 2,3,3,3-tetrafluoro-1-propenyl group. It is done.
  • halo-lower alkynyl group represented by Z is a group in which at least one hydrogen atom in the above-mentioned lower alkynyl group is substituted with a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.)
  • a halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.
  • 2-fluoroethynyl group 3,3-difluoro-1-propynyl group, 3,3,3-trifluoro-1-propynyl group, 4,4,4-trifluoro-1-butynyl group, 3,3 , 4,4,4-pentafluoro-1-butynyl group.
  • pyridyl group pyrimidinyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyrrolyl group, oxetanyl group, tetrahydrofuryl group, 1,3-dioxolanyl group, dioxanyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, pyrrolidylyl group, piperidyl group 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom such as piperazinyl group and morpholinyl group; benzofuryl group, benzothienyl group, indolyl group , Isoindolyl group, imidazopyridyl group, quinolyl group, isoquinolyl group 1 to 4 selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms such as a group, phthalazinyl group, naphthyrid
  • a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group containing 1 or 2 oxygen atoms such as oxetanyl group, tetrahydrofuryl group, 1,3-dioxolanyl group, tetrahydropyranyl group and the like can be mentioned.
  • R 2 and R 3 may be bonded to each other to form a nitrogen-containing heterocycle together with the adjacent nitrogen atom.
  • the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, indoline, isoindoline, and the like. Can be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (3) is preferably, for example, the general formula (3a):
  • W is preferably a linear or branched C1-6 alkylene group (further, a C1-3 alkylene group, particularly a methylene group).
  • Z is preferably a monocyclic group which may be substituted with at least one (more preferably 1 to 3, particularly 1) group selected from the group consisting of a C1-3 alkyl group (especially a methyl group) and a halogen atom.
  • a heterocyclic group is preferably a monocyclic group which may be substituted with at least one (more preferably 1 to 3, particularly 1) group selected from the group consisting of a C1-3 alkyl group (especially a methyl group) and a halogen atom.
  • Examples of the monocyclic hydrocarbon group include 3- to 7-membered monocyclic hydrocarbon groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, and phenyl group.
  • the monocyclic heterocyclic group is selected from oxygen atoms such as oxetanyl group, tetrahydrofuryl group, 1,3-dioxolanyl group, dioxanyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, nitrogen atom and sulfur atom. 5 to 6-membered monocyclic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms (particularly 1 or 2 oxygen atoms).
  • An amide compound is obtained from a carboxylic acid ester compound and a primary or secondary monoamine compound through a condensation reaction.
  • the compound represented by the general formula (4) is preferably, for example, the general formula (4a):
  • the catalyst formed by bonding at least one alkoxy group to the metal or metalloid atom used in the present invention promotes the condensation reaction between the carboxylic acid ester compound and the primary or secondary monoamine compound.
  • the metal or metalloid atom include Ti, Zr, Al, B, and Mg.
  • the number of alkoxy groups varies depending on the valence of the metal or metalloid atom, but is preferably the same as the valence.
  • alkyl group represented by R examples include linear or branched C1-6 alkyl such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group.
  • Groups. Preferred are methyl group, ethyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group and the like.
  • M is Ti or Zr
  • M is Al or B
  • zirconium tetramethoxide such as zirconium tetramethoxide, zirconium tetraethoxide, zirconium tetrapropoxide, zirconium tetraisopropoxide, zirconium tetrabutoxide, zirconium tetrasec-butoxide; chlorozirconium trimethoxide, chlorozirconium Halozirconium trialkoxides such as triethoxide, chlorozirconium tripropoxide, chlorozirconium triisopropoxide, chlorozirconium tributoxide; dichlorozirconium dimethoxide, dichlorozirconium diethoxide, dichlorozirconium dipropoxide, dichlorozirconium diisopropoxy Dihalozirconium alcohols such as dichlorozirconium dibutoxide Sid, and the like.
  • trialkoxyboranes such as trimethoxyborane, triethoxyborane, tripropoxyborane, triisopropoxyborane, tributoxyborane; chlorodimethoxyborane, chlorodiethoxyborane, chlorodipropoxyborane, chlorodiisopropoxy Examples thereof include halodialkoxyboranes such as borane and chlorodibutoxyborane. Triisopropoxyborane is preferable.
  • magnesium dialkoxides such as magnesium dimethoxide, magnesium diethoxide, magnesium dipropoxide, magnesium diisopropoxide, magnesium dibutoxide and the like can be mentioned.
  • it is magnesium diethoxide.
  • M is preferably Ti, Zr, or Al, and more preferably Ti or Zr.
  • the production method of the present invention comprises the presence of a catalyst (in particular, a catalyst represented by the general formula (1)) prepared separately or in a reaction system and having at least one alkoxy group bonded to a metal or metalloid atom.
  • a catalyst in particular, a catalyst represented by the general formula (1)
  • the carboxylic acid ester compound particularly the compound represented by the general formula (2)
  • the primary or secondary monoamine compound particularly represented by the general formula (3)
  • Compound can be reacted.
  • an aprotic organic solvent is preferable.
  • the aprotic organic solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; halogen-substituted aromatic hydrocarbon solvents such as chlorobenzene and (o-, m- or p-) dichlorobenzene; 1 , 1,1-trichloroethane, trichloroethylene, perchlorethylene, and the like.
  • the amount of the starting carboxylic acid ester compound or primary or secondary monoamine compound used is usually the number of moles of ester groups contained in the carboxylic acid ester compound relative to the number of moles of the primary or secondary monoamine compound. Is about 0.5 to 5 times mol, preferably about 0.8 to 2 times mol, more preferably about 0.9 to 1.2 times mol, still more preferably about 0.95 to 1.05 times mol, especially Preferably it can be made the same mole.
  • the reaction efficiency of the raw material is good, there is an advantage that the number of moles of the ester group and the primary or secondary monoamine compound can be made almost equal. That is, there is an advantage that raw material loss is small in an industrial large-scale reaction.
  • the amount of molecular sieves used is not particularly limited, but is usually about 10 to 1000 g, preferably about 20 to 200 g per mole of the primary or secondary monoamine compound. Preferably, it is about 30 to 100 g.
  • the reaction is preferably performed under anhydrous conditions, and is preferably performed in an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.) atmosphere.
  • an inert gas eg, nitrogen, argon, etc.
  • the target compound After completion of the reaction, the target compound can be obtained through known isolation steps (filtration, concentration, extraction, etc.) and purification steps (column chromatography, recrystallization, etc.).
  • Reaction Example 1 Reaction of ester compound and amine compound in the presence of a catalyst
  • reaction conditions of entry 1 in Table 1 are shown below.
  • Table 3 shows that a catalyst in which an alkoxy group is bonded to a metal gives an amide compound in a better yield than a catalyst in which only a hydroxyl group or a halogen atom is bonded to a metal.
  • Table 4 shows that even an ester compound having a cyano group in the molecule gives an amide compound in a high yield.
  • Table 5 shows that even an ester compound having a ketone in the molecule gives an amide compound with good yield.
  • Reaction Example 2 Reaction of ester compound and amine compound in the presence of catalyst and molecular sieve
  • the reaction conditions of entry 4 in Table 6 are shown below.
  • Table 9 shows that even an ester compound having a ketone in the molecule gives an amide compound in a high yield. It has been found that when a catalyst containing zirconium is used as the catalyst, the amide compound (I) is selectively obtained with good yield (entries 5 and 6). In addition, it was found that the amide compound (I) was selectively given in good yield when combined with molecular sieves compared to the case of using Al (O i Pr) 3 alone (entries 3 and 4).

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Abstract

金属又は半金属原子に少なくとも１個のアルコキシ基が結合してなる触媒の存在下、カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物を反応させることにより、アミド化合物を効率的に製造することができる。

Description

エステルとアミンとの触媒的アミド化反応
　本発明はカルボン酸アミド化合物の製造方法に関する。
　カルボン酸アミド化合物（以下、アミド化合物と表記する）は、多くの機能性有機化合物（高分子化合物、医薬、農薬等）又はその原料として有用である。このアミド化合物の製造方法としてこれまでに多くの報告例があるが、工業的スケールで効率よくアミド化合物を製造し得る方法は必ずしも多くない。
　アミド化合物の製造方法として、カルボン酸エステルと第１級又は第２級アミン化合物の縮合反応を経てアミド化合物を製造する方法が種々報告されている。
　例えば、非特許文献１には、カルボン酸エステルと第１級アミンを、ＤＭＦ中、１３５℃でマイクロ波処理することによりアミド化合物を製造する方法が報告されている。しかし、工業的に大スケールで製造するには使用困難なマイクロ波を用いており、その反応収率も低いため、満足いく方法ではない。
Organic Letters, 13(11), 2884-2887 (2011)
　本発明は、カルボン酸エステル化合物と第１級又は第２級モノアミン化合物から、効率的にアミド化合物を製造する方法を提供することを課題とする。
　本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、金属又は半金属原子に少なくとも１つのアルコキシ基が結合してなる触媒の存在下、カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物を反応させることにより、効率的にアミド化合物を製造できることを見出した。かかる知見に基づき、更に検討を重ねた結果本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は以下の製造方法を提供する。
［項１］　金属又は半金属原子に少なくとも１個のアルコキシ基が結合してなる触媒の存在下、カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物を反応させることを特徴とするアミド化合物の製造方法。
［項２］　前記触媒を構成する金属又は半金属原子がＴｉ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｂ又はＭｇである項１に記載の製造方法。
［項３］　前記触媒が、一般式（１）：
　Ｍ（ＯＲ）ｍＸｎ　　　　　（１）
（式中、ＭはＴｉ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｂ又はＭｇであり、Ｒはアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ｍ及びｎはそれぞれ０～３の整数であり、ＭがＴｉ又はＺｒのとき、ｍ＋ｎ＝４かつｍ≧１であり、ＭがＡｌ又はＢのとき、ｍ＋ｎ＝３かつｍ≧１であり、ＭがＭｇのとき、ｍ＋ｎ＝２かつｍ≧１である。）
で表される化合物である項１又は２に記載の製造方法。
［項４］　さらにモレキュラーシーブの存在下に反応させる項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
［項５］　前記触媒が、一般式（１）において、ＭがＴｉ又はＺｒである化合物である項３又は４に記載の製造方法。
［項６］　前記触媒が、一般式（１）において、ＭがＡｌ又はＢである化合物である項３又は４に記載の製造方法。
［項７］　前記触媒が、一般式（１）において、ＭがＭｇである化合物である項３又は４に記載の製造方法。
［項８］　前記第１級又は第２級モノアミン化合物１モルに対し、前記触媒を０．０５～０．３モル使用する項１～７のいずれか１項に記載の製造方法。
［項９］　前記カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物の反応を、芳香族炭化水素系溶媒又はハロゲン置換芳香族炭化水素系溶媒中で行う項１～８のいずれか１項に記載の製造方法。
［項１０］　前記カルボン酸エステル化合物が、モノカルボン酸エステル化合物である項１～９のいずれか１項に記載の製造方法。
［項１１］　前記カルボン酸エステル化合物が、一般式（２）：
　Ｒ１－（Ｖ）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ４　　　　　（２）
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、環式炭化水素基又はヘテロ環式基であり、このうち当該環式炭化水素基及びヘテロ環式基はそれぞれ、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、及び低級アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されていてもよく、Ｖは、アルキレン基又はアルケニレン基であり、これらの基はそれぞれ、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、シアノ基、ビニル基、エチニル基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されていてもよく、ｐは０又は１であり、Ｒ４は低級アルキル基である。）
で表される化合物であり、前記第１級又は第２級モノアミン化合物が、一般式（３）：
　ＨＮＲ２Ｒ３　　　　　　（３）
（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、水素原子又は式：－（Ｗ）ｑ－Ｚで表される基であり、Ｗはアルキレン基であり、ｑは０又は１であり、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、環式炭化水素基又はヘテロ環式基であり、このうち当該環式炭化水素基及びヘテロ環式基はそれぞれ置換基を有していてもよく、或いは、Ｒ２及びＲ３は、互いに結合して隣接する窒素原子と共に含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、但し、Ｒ２及びＲ３が共に水素原子の場合を除く。）
で表される化合物であり、前記アミド化合物が、一般式（４）：
　Ｒ１－（Ｖ）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ２Ｒ３　　　　　（４）
（式中、Ｒ１、Ｖ、ｐ、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）
で表される化合物である項１～１０のいずれか１項に記載の製造方法。
［項１２］　前記カルボン酸エステル化合物が、一般式（２ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
（式中、ｓは０～１０の整数であり、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１～３アルキル基であり、ｒは１、２又は３であり、ｒが２又は３の場合、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは同一又は異なっていてもよく、Ｒ１及びＲ４は前記に同じ。）
で表される化合物であり、前記第１級又は第２級モノアミン化合物が、一般式（３ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
（式中、Ｗ、Ｚ及びｑは前記に同じ。）
で表される化合物であり、一般式（４ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、ｒ、ｓ、Ｗ、Ｚ及びｑは前記に同じ。）
で表される化合物である項１１に記載の製造方法。
　本発明の製造方法によれば、金属又は半金属原子に少なくとも１個のアルコキシ基が結合してなる化合物を触媒として用いて、カルボン酸エステル化合物と第１級又は第２級モノアミン化合物から効率的にアミド化合物を製造することができる。当該触媒に加えてモレキュラーシーブを用いることにより、さらに効率的にアミド化合物を製造することができる。そのため、工業的スケールにおけるアミド化合物の製造方法として有用である。
表６に記載されたエントリー１（◆）、３（▲）及び４（■）について、反応時間と収率の関係を表したグラフである。
　本発明のアミド化合物の製造方法は、金属又は半金属原子に少なくとも１個のアルコキシ基が結合してなる触媒の存在下、必要に応じ溶媒の存在下、カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物を反応させることを特徴とする。本発明の製造方法は、多様な原料を用いて効率的にアミド化合物を製造することができる汎用性の高い方法である。
［カルボン酸エステル化合物］
　本発明で用いるカルボン酸エステル化合物は、分子内にカルボン酸エステル基（例えば、カルボン酸低級アルキルエステル基、好ましくはカルボン酸Ｃ１～３アルキルエステル基）を有する化合物であれば特に限定はない。カルボン酸エステル基は、通常、分子内に少なくとも１個有していればよく、好ましくは１～３個、より好ましくは１個である。
　カルボン酸エステル化合物としては、例えば、一般式（２）：
　Ｒ１－（Ｖ）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ４　　　　　（２）
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、環状炭化水素基又はヘテロ環式基であり、このうち当該環状炭化水素基及びヘテロ環式基はそれぞれ、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、及び低級アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されていてもよく、Ｖは、アルキレン基又はアルケニレン基であり、これらの基はそれぞれ、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、シアノ基、ビニル基、エチニル基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されていてもよく、ｐは０又は１であり、Ｒ４は低級アルキル基である。）
で表される化合物が挙げられる。
　Ｒ１で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
　Ｒ１で示される「低級アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１～６アルキル基が挙げられる。
　Ｒ１で示される「低級アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１～６アルキル基が挙げられる。
　Ｒ１で示される「低級アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、１－ペンテニル基、１－ヘキセニル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１～６アルケニル基が挙げられる。
　Ｒ１で示される「低級アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、１－ブチニル基、１－ペンチニル基、１－ヘキシニル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１～６アルキニル基が挙げられる。
　Ｒ１で示される「ハロ低級アルキル基」としては、上記の低級アルキル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基が挙げられる。
　Ｒ１で示される「ハロ低級アルケニル基」としては、上記の低級アルケニル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、２－フルオロビニル基、２，２－ジフルオロビニル基、２，２－ジクロロビニル基、２-フルオロ－１－プロペニル基、２，３，３，３－テトラフルオロ－１－プロペニル基が挙げられる。
　Ｒ１で示される「ハロ低級アルキニル基」としては、上記の低級アルキニル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、２－フルオロエチニル基、３，３－ジフルオロ－１－プロピニル基、３，３，３－トリフルオロ－１－プロピニル基、４，４，４－トリフルオロ－１－ブチニル基、３，３，４，４，４－ペンタフルオロ－１－ブチニル基が挙げられる。
　Ｒ１で示される「環式炭化水素基」としては、単環式又は二環式の炭化水素基が挙げられ、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基等の３～７員単環式炭化水素基；ナフチル基、テトラリニル基、インデニル基等の９～１０員二環式炭化水素基が挙げられる。
　Ｒ１で示される「ヘテロ環式基」としては、単環式又は二環式のヘテロ環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピロリル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、１，３－ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロ環式基；ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、イミダゾピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ジヒドロベンゾピラニル基等の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む９～１０員二環式ヘテロ環式基が挙げられる。好ましくは、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、１，３－ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基等の酸素原子を１又は２個含む５～６員単環式ヘテロ環式基が挙げられる。
　当該環状炭化水素基及びヘテロ環式基はそれぞれ、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基及び低級アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個）の基で置換されていてもよい。
　ここで、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
　低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１～６アルキル基が挙げられる。
　低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１～６アルキル基が挙げられる。
　低級アルケニル基としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、１－ペンテニル基、１－ヘキセニル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１～６アルケニル基が挙げられる。
　低級アルキニル基としては、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、１－ブチニル基、１－ペンチニル基、１－ヘキシニル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１～６アルキニル基が挙げられる。
　ハロ低級アルキル基としては、上記の低級アルキル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基が挙げられる。
　ハロ低級アルケニル基としては、上記の低級アルケニル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、２－フルオロビニル基、２，２－ジフルオロビニル基、２，２－ジクロロビニル基、２-フルオロ－１－プロペニル基、２，３，３，３－テトラフルオロ－１－プロペニル基が挙げられる。
　ハロ低級アルキニル基としては、上記の低級アルキニル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、２－フルオロエチニル基、３，３－ジフルオロ－１－プロピニル基、３，３，３－トリフルオロ－１－プロピニル基、４，４，４－トリフルオロ－１－ブチニル基、３，３，４，４，４－ペンタフルオロ－１－ブチニル基が挙げられる。
　低級アルキレンジオキシ基としては、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等のＣ１～３アルキレンジオキシ基が挙げられる。
　Ｖで示される「アルキレン基」としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１～１０のアルキレン基が挙げられる。
　Ｖで示される「アルケニレン基」としては、例えば、少なくとも１個（好ましくは、１～３個）の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖のＣ２～２０のアルケニレン基が挙げられる。好ましくは、例えば、一般式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
（式中、ｓは０～１０の整数であり、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１～３アルキル基であり、ｒは１、２又は３（好ましくは１又は２）であり、ｒが２又は３の場合、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは同一又は異なっていてもよい。）
で表される二価の基が挙げられる。
　一般式（５）の構造式の左側の「・」印がＲ１と結合する位置を表し、構造式の右側の「・」印がカルボニル炭素（Ｃ＝Ｏ）と結合する位置を表す。一般式（５）の構造式において二重結合に由来する幾何異性体（Ｅ体又はＺ体）の全てを包含する。
　一般式（５）において好ましくは、ｓは０～６の整数であり、ｒが１又は２である。
　Ｒ５及びＲ６で示される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
　Ｒ５及びＲ６で示される「Ｃ１～３アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。好ましくはメチル基である。
　Ｖで示される「アルキレン基」又は「アルケニレン基」は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、シアノ基、ビニル基、エチニル基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個（好ましくは１～３個、特に１個）の基で置換されていてもよい。
　上記置換基の「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
　上記置換基の「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ１～６アルコキシ基が挙げられる。
　ｐは０又は１であり、好ましくは１である。
　Ｒ４で示される低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基等のＣ１～３アルキル基が挙げられる。
［第１級又は第２級モノアミン化合物］
　本発明で用いる第１級又は第２級モノアミン化合物は、分子内に反応性の窒素原子を１個有する第１級又は第２級アミン化合物であり、かかる化合物であれば特に限定はない。
　第１級又は第２級モノアミン化合物としては、例えば、一般式（３）：
　ＨＮＲ２Ｒ３　　　　　　（３）
（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、水素原子又は式：－（Ｗ）ｑ－Ｚで表される基であり、Ｗはアルキレン基であり、ｑは０又は１であり、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、環状炭化水素基又はヘテロ環式基であり、このうち当該環式炭化水素基及びヘテロ環式基はそれぞれ置換基を有していてもよく、或いは、Ｒ２及びＲ３は、互いに結合して隣接する窒素原子と共に含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、但し、Ｒ２及びＲ３が共に水素原子の場合を除く。）
で表される化合物が挙げられる。
　Ｗで示される「アルキレン基」としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１～１０アルキレン基（好ましくはＣ１～６アルキレン基）が挙げられる。より好ましくはメチレン基である。
　ｑは０又は１である。
　Ｚで示される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
　Ｚで示される「低級アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１～６アルキル基が挙げられる。
　Ｚで示される「低級アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１～６アルキル基が挙げられる。
　Ｚで示される「低級アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、１－ペンテニル基、１－ヘキセニル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１～６アルケニル基が挙げられる。
　Ｚで示される「低級アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、１－ブチニル基、１－ペンチニル基、１－ヘキシニル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１～６アルキニル基が挙げられる。
　Ｚで示される「ハロ低級アルキル基」としては、上記の低級アルキル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
　Ｚで示される「ハロ低級アルケニル基」としては、上記の低級アルケニル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、２－フルオロビニル基、２，２－ジフルオロビニル基、２，２－ジクロロビニル基、２-フルオロ－１－プロペニル基、２，３，３，３－テトラフルオロ－１－プロペニル基が挙げられる。
　Ｚで示される「ハロ低級アルキニル基」としては、上記の低級アルキニル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、２－フルオロエチニル基、３，３－ジフルオロ－１－プロピニル基、３，３，３－トリフルオロ－１－プロピニル基、４，４，４－トリフルオロ－１－ブチニル基、３，３，４，４，４－ペンタフルオロ－１－ブチニル基が挙げられる。
　Ｚで示される「環式炭化水素基」としては、単環式又は二環式の炭化水素基が挙げられ、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基等の３～７員単環式炭化水素基；ナフチル基、テトラリニル基、インデニル基等の９～１０員二環式炭化水素基が挙げられる。
　Ｚで示される「ヘテロ環式基」としては、単環式又は二環式のヘテロ環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピロリル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、１，３－ジオキソラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピロリジリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロ環式基；ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、イミダゾピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ジヒドロベンゾピラニル基等の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む９～１０員二環式ヘテロ環式基が挙げられる。好ましくは、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、１，３－ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基等の酸素原子を１又は２個含む５～６員単環式ヘテロ環式基が挙げられる。
　Ｚで示される「環式炭化水素基」又は「ヘテロ環式基」は、それぞれ置換基を有していてもよく、例えば、Ｃ１～３アルキル基（メチル基等）、Ｃ１～３アルコキシ基（メトキシ基等）、ハロゲン原子等からなる群より選ばれる少なくとも１個（さらに１～３個、特に１個）の基で置換されていてもよい。
　Ｒ２及びＲ３は、互いに結合して隣接する窒素原子と共に含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、当該含窒素ヘテロ環としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン等が挙げられる。
　一般式（３）で表される化合物として好ましくは、例えば、一般式（３ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
（式中、Ｗ、Ｚ及びｑは前記に同じ。）
で表される化合物が挙げられる。
　Ｗとして好ましくは、直鎖又は分岐鎖のＣ１～６アルキレン基（更に、Ｃ１～３アルキレン基、特にメチレン基）が挙げられる。
　ｑとして好ましくは、１が挙げられる。
　Ｚとして好ましくは、Ｃ１～３アルキル基（特にメチル基）及びハロゲン原子からなる群より選ばれる少なくとも１個（さらに１～３個、特に１個）の基で置換されていてもよい単環式炭化水素基、又はＣ１～３アルキル基（特にメチル基）及びハロゲン原子からなる群より選ばれる少なくとも１個（さらに１～３個、特に１個）の基で置換されていてもよい単環式ヘテロ環式基が挙げられる。
　単環式炭化水素基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、フェニル基等の３～７員単環式炭化水素基が挙げられる。
　単環式ヘテロ環式基としては、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、１，３－ジオキソラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基等の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子（特に１又は２個の酸素原子）を含む５～６員単環式ヘテロ環式基が挙げられる。
［アミド化合物］
　カルボン酸エステル化合物と第１級又は第２級モノアミン化合物から縮合反応を経てアミド化合物を与える。
　アミド化合物としては、一般式（４）：
　Ｒ１－（Ｖ）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ２Ｒ３　　　　　（４）
（式中、Ｒ１、Ｖ、ｐ、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）
で表される化合物が挙げられる。
　一般式（４）で表される化合物として好ましくは、例えば、一般式（４ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、ｒ、ｓ、Ｗ、Ｚ及びｑは前記に同じ。）
で表される化合物が挙げられる。
　一般式（４）及び一般式（４ａ）における好ましい態様は、上記一般式（２）及び一般式（２ａ）、並びに上記一般式（３）及び一般式（３ａ）に記載したものと同じである。
［触媒］
　本発明で使用する金属又は半金属原子に少なくとも１個のアルコキシ基が結合してなる触媒は、カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物との縮合反応を促進する。当該金属又は半金属原子としては、例えば、Ｔｉ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｂ又はＭｇが挙げられる。また、アルコキシ基の数は、金属又は半金属原子の価数に応じて変動するが、当該価数と同数であることが好ましい。
　当該触媒として具体的には、一般式（１）：
　Ｍ（ＯＲ）ｍＸｎ　　　　　（１）
（式中、ＭはＴｉ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｂ又はＭｇであり、Ｒはアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ｍ及びｎはそれぞれ０～３の整数であり、ＭがＴｉ又はＺｒのとき、ｍ＋ｎ＝４かつｍ≧１であり、ＭがＡｌ又はＢのとき、ｍ＋ｎ＝３かつｍ≧１であり、ＭがＭｇのとき、ｍ＋ｎ＝２かつｍ≧１である。）
で表される化合物が挙げられる。
　Ｒで示されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１～６アルキル基が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基等である。
　Ｘで示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子である。
　ＭがＴｉ又はＺｒのとき、ｍ＋ｎ＝４かつｍ≧２が好ましく、ｍ＋ｎ＝４かつｍ≧３がより好ましく、ｍ＝４かつｎ＝０が特に好ましい。
　ＭがＡｌ又はＢのとき、ｍ＋ｎ＝３かつｍ≧２が好ましく、ｍ＝３かつｎ＝０がより好ましい。
　ＭがＭｇのとき、ｍ＝２かつｎ＝０が好ましい。
　一般式（１）の触媒の具体例としては、例えば、ＭがＴｉのとき、チタニウムテトラメトキシド、チタニウムテトラエトキシド、チタニウムテトラプロポキシド、チタニウムテトライソプロポキシド、チタニウムテトラブトキシド、チタニウムテトラｓｅｃ－ブトキシド等のチタニウムテトラアルコキシド；クロロチタニウムトリメトキシド、クロロチタニウムトリエトキシド、クロロチタニウムトリプロポキシド、クロロチタニウムトリイソプロポキシド、クロロチタニウムトリブトキシド等のハロチタニウムトリアルコキシド；ジクロロチタニウムジメトキシド、ジクロロチタニウムジエトキシド、ジクロロチタニウムジプロポキシド、ジクロロチタニウムジイソプロポキシド、ジクロロチタニウムジブトキシド等のジハロチタニウムアルコキシド等が挙げられる。好ましくは、チタニウムテトラメトキシド、チタニウムテトラエトキシド、チタニウムテトライソプロポキシド、チタニウムテトラブトキシド、チタニウムテトラｓｅｃ－ブトキシドである。
　ＭがＺｒのとき、ジルコニウムテトラメトキシド、ジルコニウムテトラエトキシド、ジルコニウムテトラプロポキシド、ジルコニウムテトライソプロポキシド、ジルコニウムテトラブトキシド、ジルコニウムテトラｓｅｃ－ブトキシド等のジルコニウムテトラアルコキシド；クロロジルコニウムトリメトキシド、クロロジルコニウムトリエトキシド、クロロジルコニウムトリプロポキシド、クロロジルコニウムトリイソプロポキシド、クロロジルコニウムトリブトキシド等のハロジルコニウムトリアルコキシド；ジクロロジルコニウムジメトキシド、ジクロロジルコニウムジエトキシド、ジクロロジルコニウムジプロポキシド、ジクロロジルコニウムジイソプロポキシド、ジクロロジルコニウムジブトキシド等のジハロジルコニウムアルコキシド等が挙げられる。好ましくは、ジルコニウムテトラメトキシド、ジルコニウムテトラエトキシド、ジルコニウムテトライソプロポキシド、ジルコニウムテトラブトキシド、ジルコニウムテトラｓｅｃ－ブトキシドである。
　ＭがＡｌのとき、アルミニウムトリメトキシド、アルミニウムトリエトキシド、アルミニウムトリプロポキシド、アルミニウムトリイソプロポキシド、アルミニウムトリブトキシド、アルミニウムトリｓｅｃ－ブトキシド等のアルミニウムトリアルコキシド；クロロアルミニウムジメトキシド、クロロアルミニウムジエトキシド、クロロアルミニウムジプロポキシド、クロロアルミニウムジイソプロポキシド、クロロアルミニウムジブトキシド等のハロアルミニウムジアルコキシド等が挙げられる。好ましくは、アルミニウムトリイソプロポキシド、アルミニウムトリｓｅｃ－ブトキシドである。
　ＭがＢのとき、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリプロポキシボラン、トリイソプロポキシボラン、トリブトキシボラン等のトリアルコキシボラン；クロロジメトキシボラン、クロロジエトキシボラン、クロロジプロポキシボラン、クロロジイソプロポキシボラン、クロロジブトキシボラン等のハロジアルコキシボラン等が挙げられる。好ましくは、トリイソプロポキシボランである。
　ＭがＭｇのとき、マグネシウムジメトキシド、マグネシウムジエトキシド、マグネシウムジプロポキシド、マグネシウムジイソプロポキシド、マグネシウムジブトキシド等のマグネシウムジアルコキシド等が挙げられる。好ましくは、マグネシウムジエトキシドである。
　Ｍとして好ましくは、Ｔｉ、Ｚｒ、Ａｌであり、より好ましくはＴｉ、Ｚｒである。
　本発明には、これら触媒の１種類又は２種類以上を任意の割合で用いることができる。
［製造方法］
　本発明の製造方法は、別途又は反応系中で調製した、金属又は半金属原子に少なくとも１個のアルコキシ基が結合してなる触媒（特に、一般式（１）で表される触媒）の存在下、必要に応じ溶媒の存在下、カルボン酸エステル化合物（特に、一般式（２）で表される化合物）及び第１級又は第２級モノアミン化合物（特に、一般式（３）で表される化合物）を反応させることにより実施できる。
　用いる溶媒としては、非プロトン性有機溶媒が好ましい。非プロトン性有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；クロロベンゼン、（o－、ｍ－又はｐ－）ジクロロベンゼン等のハロゲン置換芳香族炭化水素系溶媒；１，１，１－トリクロロエタン、トリクロロエチレン、パークロロエチレン等のハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
　原料のカルボン酸エステル化合物又は第１級又は第２級モノアミン化合物の使用量は、通常、第１級又は第２級モノアミン化合物のモル数に対し、カルボン酸エステル化合物に含まれるエステル基のモル数が約０．５～５倍モル、好ましくは約０．８～２倍モル、より好ましくは約０．９～１．２倍モル、さらに好ましくは約０．９５～１．０５倍モル、特に好ましくは同モルとすることができる。本発明の製造方法では、原料の反応効率が良好であるため、エステル基と第１級又は第２級モノアミン化合物のモル数をほぼ同等にできるというメリットがある。即ち、工業的な大規模なスケールの反応において原料ロスが少ないという利点を有する。
　触媒の使用量は、通常、原料である第１級又は第２級モノアミン化合物のモル数に対し、通常、約０．０１～０．８倍モル、好ましくは約０．０２～０．５倍モル、より好ましくは約０．０５～０．３倍モルである。
　本発明の製造方法では、さらにモレキュラーシーブを添加して、モレキュラーシーブの存在下に反応させることができる。これにより、上記のアミド化反応を飛躍的に促進できるため、アミド化合物をより効率的に製造することができる。用いるモレキュラーシーブは、アミド化反応によりエステルから脱離するアルコール（例えば、一般式（２）ではＲ４ＯＨ）や水等の反応に影響を与える物質を吸着し得る空孔サイズを有するものが好ましい。例えば、モレキュラーシーブ３Ａ、４Ａ等が好ましい。モレキュラーシーブは、その効果を有効に発揮するために、通常、粉末状、粒子状等のものが好ましい。
　モレキュラーシーブ存在下に反応させる場合、モレキュラーシーブの使用量は特に限定はないが、通常、第１級又は第２級モノアミン化合物の１モルあたり、約１０～１０００ｇ、好ましくは約２０～２００ｇ、より好ましくは約３０～１００ｇである。
　反応は、無水条件下で行うことが好ましく、また、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行うことが好ましい。
　反応温度は、通常、０～２００℃、好ましくは５０～１９０℃の範囲である。或いは、この温度範囲に沸点を有する溶媒を用いて還流させることもできる。
　反応時間は、通常、３０分～５０時間、さらに１～３０時間の範囲である。
　反応終了後は、公知の単離工程（濾過、濃縮、抽出等）及び精製工程（カラムクロマトグラフィ、再結晶化等）を経て目的化合物を得ることができる。
　以下、本発明を実施例を用いてさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
　反応例１（触媒存在下でのエステル化合物とアミン化合物の反応）
　典型的な反応条件として、表１のエントリー１の反応条件を以下に示す。
　クロロベンゼン中、メチル　３－フェニルプロパノアート（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、１３０～１３５℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却後、水（１０ｍｌ）を反応混合物に加えて、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたクルード残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、所望のアミド化合物（２１８ｍｇ、９１％）を得た。
　表１～５に記載された原料化合物、触媒及び反応条件を採用すること以外は、反応例１と同様にして反応を実施した。その結果を、表１～５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表１より、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４を触媒に用いて、種々のエステル化合物及びアミン化合物から収率良くアミド化合物を製造できることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表２より、Ｚｒ（ＯｎＰｒ）４を触媒に用いて、種々のエステル化合物及びアミン化合物から収率良くアミド化合物を製造できることが示された。比較的立体障害の大きいアミン（エントリー５）でも、良好な収率で反応が進行する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表３より、アルコキシ基が金属に結合してなる触媒は、水酸基やハロゲン原子のみが金属に結合してなる触媒に比べて、良好な収率でアミド化合物を与えることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表４より、分子内にシアノ基を有するエステル化合物でも収率良くアミド化合物を与えることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　表５より、分子内にケトンを有するエステル化合物でも収率良くアミド化合物を与えることが示された。
　反応例２（触媒及びモレキュラーシーブ存在下でのエステル化合物とアミン化合物の反応）
　典型的な反応条件として、表６のエントリー４の反応条件を以下に示す。
　クロロベンゼン中、メチル　３－フェニルプロパノアート（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＭｅ）４（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（ＭＳ４Ａ）（５０ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下、１３０～１３５℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、水（１０ｍｌ）を反応混合物に加えて、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたクルード残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、所望のアミド化合物（２１７ｍｇ、９１％）を得た。
　表６～７に記載された原料化合物、触媒及び反応条件を採用すること以外は、反応例２と同様にして反応を実施した。その結果を表６～７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表６より、Ｔｉ（ＯＭｅ）４を触媒に用いさらに添加剤としてモレキュラーシーブ３Ａ又は４Ａ（ＭＳ３Ａ又はＭＳ４Ａ）を用いた場合（エントリー３及び４）には、Ｔｉ（ＯＭｅ）４のみを用いた場合（エントリー１）に比べて、飛躍的に収率が向上することが示された。
　また、エントリー１、３及び４の反応について、反応時間と収率の関係を調べたところ、図１のような傾向が確認された。図１の収率は全て時間毎に単離した収率である。これより、Ｔｉ（ＯＭｅ）４とＭＳ３Ａ又はＭＳ４Ａを併存させることにより、大幅に反応時間を短縮しかつ収率を向上できることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　表７より、Ｔｉ（ＯＭｅ）４とモレキュラーシーブ４Ａを併用した場合には、短時間に高収率でアミド化合物を与えることが示された。
　さらに、触媒としてＡｌ（ＯＲ）３（Ｒはアルキル）等を用いた場合も、表６及び７と同様に、モレキュラーシーブと併用した場合には触媒単独使用の場合に比べて、大幅に反応時間を短縮しかつ収率を向上できることが示された。
　表８～１０に記載された原料化合物、触媒及び反応条件を採用すること以外は、反応例１又は２と同様にして反応を実施した。その結果を表８～１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　表８より、触媒としてＺｒ（ＯｎＰｒ）４を使用した場合には、短時間に高収率でアミド化合物を与えることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　表９より、分子内にケトンを有するエステル化合物でも収率良くアミド化合物を与えることが示された。触媒としてジルコニウムを含む触媒を使用すると、収率良く選択的にアミド化合物（Ｉ）を与えることが分かった（エントリー５及び６）。また、モレキュラーシーブと併用した場合にはＡｌ（ＯｉＰｒ）３単独使用の場合に比べて、収率良く選択的にアミド化合物（Ｉ）を与えることが分かった(エントリー３及び４)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　表１０より、分子内にケトンを有するエステル化合物でも収率良くアミド化合物を与えることが示された。触媒としてジルコニウムを含む触媒を使用すると、収率良くアミド化合物を与えることが分かった。
　本発明の製造方法は、エステル化合物とアミン化合物から高効率でアミド化合物を製造することができるため、工業的スケールにおけるアミド化合物の製造方法として有用である。

Claims (11)

  1. 金属又は半金属原子に少なくとも１個のアルコキシ基が結合してなる触媒の存在下、カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物を反応させることを特徴とするアミド化合物の製造方法。
  2. 前記触媒を構成する金属又は半金属原子がＴｉ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｂ又はＭｇである請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記触媒が、一般式（１）：
    　Ｍ（ＯＲ）ｍＸｎ　　　　　（１）
    （式中、ＭはＴｉ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｂ又はＭｇであり、Ｒはアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ｍ及びｎはそれぞれ０～３の整数であり、ＭがＴｉ又はＺｒのとき、ｍ＋ｎ＝４かつｍ≧１であり、ＭがＡｌ又はＢのとき、ｍ＋ｎ＝３かつｍ≧１であり、ＭがＭｇのとき、ｍ＋ｎ＝２かつｍ≧１である。）
    で表される化合物である請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. さらにモレキュラーシーブの存在下に反応させる請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 前記触媒が、一般式（１）において、ＭがＴｉ又はＺｒである化合物である請求項３又は４に記載の製造方法。
  6. 前記触媒が、一般式（１）において、ＭがＡｌ又はＢである化合物である請求項３又は４に記載の製造方法。
  7. 前記触媒が、一般式（１）において、ＭがＭｇである化合物である請求項３又は４に記載の製造方法。
  8. 前記第１級又は第２級モノアミン化合物１モルに対し、前記触媒を０．０５～０．３モル使用する請求項１～７のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. 前記カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物の反応を、芳香族炭化水素系溶媒又はハロゲン置換芳香族炭化水素系溶媒中で行う請求項１～８のいずれか１項に記載の製造方法。
  10. 前記カルボン酸エステル化合物が、モノカルボン酸エステル化合物である請求項１～９のいずれか１項に記載の製造方法。
  11. 前記カルボン酸エステル化合物が、一般式（２）：
    　Ｒ１－（Ｖ）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ４　　　　　（２）
    （式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、環式炭化水素基又はヘテロ環式基であり、このうち当該環式炭化水素基及びヘテロ環式基はそれぞれ、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、及び低級アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されていてもよく、Ｖは、アルキレン基又はアルケニレン基であり、これらの基はそれぞれ、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、シアノ基、ビニル基、エチニル基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されていてもよく、ｐは０又は１であり、Ｒ４は低級アルキル基である。）
    で表される化合物であり、前記第１級又は第２級モノアミン化合物が、一般式（３）：
    　ＨＮＲ２Ｒ３　　　　　　（３）
    （式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、水素原子又は式：－（Ｗ）ｑ－Ｚで表される基であり、Ｗはアルキレン基であり、ｑは０又は１であり、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、環式炭化水素基又はヘテロ環式基であり、このうち当該環式炭化水素基及びヘテロ環式基はそれぞれ置換基を有していてもよく、或いは、Ｒ２及びＲ３は、互いに結合して隣接する窒素原子と共に含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、但し、Ｒ２及びＲ３が共に水素原子の場合を除く。）
    で表される化合物であり、前記アミド化合物が、一般式（４）：
    　Ｒ１－（Ｖ）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ２Ｒ３　　　　　（４）
    （式中、Ｒ１、Ｖ、ｐ、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）
    で表される化合物である請求項１～１０のいずれか１項に記載の製造方法。
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